WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Проведение качественных исследований

биоэквивалентности лекарственных средств

Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ

от 10.08.2004 г.

Авторы:

д.т.н. И.Б. Бондарева, проф. В.Б. Герасимов, д.м.н. А.П. Дрожжин, проф. В.П. Жердев,

к.б.н. Г.Б. Колыванов, к.ф.н. С.Н. Кондратенко, акад. РАМН В.Г. Кукес, проф. М.В. Леонова, к.ф.н. А.А. Литвин, к.б.н. А.С. Насонов, с.н.с. Ю.А. Портной, д.ф.н. Г.В. Раменская, к.б.н. Д.В. Рейхарт, к.м.н. А.С. Румянцев, к.м.н. А.Ю. Савченко, проф. А.К. Сариев, д.б.н. А.В. Соколов, проф. А.К. Стародубцев, к.м.н. Е.А. Топорова, проф. А.А. Фирсов, член корр. РАМН В.П. Фисенко, проф. В.В. Чельцов, к.х.н. В.В. Чистяков, д.м.н. Е.В. Ших Рецензенты:

акад. РАМН Ф.И. Комаров, акад. РАМН С.Б. Середенин, акад. РАМН Р.Г. Глушков Ответственные за выпуск:

акад. РАМН В.Г. Кукес, проф. А.А. Фирсов, проф. В.П. Жердев, проф. А.К. Стародубцев Список обозначений f` – относительная степень всасывания лекарственного средства, определяемая отношением AUCt,T/AUCt,R AUC – площадь под кривой «концентрация действующего или AUC,ss,T/AUC,ss,R;

вещества – время»; f`` – отношение Cmax,T/Cmax,R;

AUCt – площадь под кривой «концентрация действующего кеl – константа элиминации лекарственного средства;

вещества – время» в интервале времени от 0 до момента R – препарат сравнения;

(t) отбора последней пробы биоматериала; Т – исследуемый препарат;

AUC – площадь под кривой «концентрация действующего t – время от момента приема (введения) лекарственного вещества – время» в интервале времени от 0 до ; препарата;

AUC,ss – площадь под кривой «концентрация действующего tmax – время достижения максимальной концентрации вещества – время» в пределах интервала дозирования действующего вещества;

в стационарных условиях (ss) при многократном T1/2 – период полувыведения лекарственного средства;

введении лекарственного средства; TCss – период времени, в течение которого концентрация С – концентрация действующего вещества; лекарственного средства превышает Css;

Сmах – максимальная концентрация действующего вещества; T75%Cmax – период времени, в течение которого концентрация Cmin – минимальная концентрация действующего вещества; лекарственного средства превышает 75% от Сmах;

µT Css – средняя концентрация действующего вещества – генеральное среднее показателя для исследуемого в стационарных условиях; препарата;





µR Сt – концентрация действующего вещества в момент t; – генеральное среднее показателя для препарата CV – коэффициент вариации; сравнения;

f – относительная степень всасывания (относительная – средний квадрат «ошибки», или остаточная биодоступность) лекарственного средства, определяемая внутрииндивидуальная вариация;

отношением AUC,T/AUC,R; – интервал дозирования.

Введение обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первич Оценка биоэквивалентности («фармакоки ной информации и в более сжатые сроки, чем при про нетической эквивалентности») лекарственных средств ведении клинических исследований.

является основным видом медико биологического Настоящие методические указания разработаны контроля воспроизведенных (генерических) лекар в соответствии со ст. 21 Конституции Российской Фе ственных средств, не отличающихся лекарственной дерации, Федеральным законом «О лекарственных формой и содержанием действующих веществ от соот средствах» от 22.06.1998 №86 ФЗ, Федеральным зако ветствующих оригинальных лекарственных средств. ном «О техническом регулировании» от 27.12.02 № Исследования биоэквивалентности позволяют сделать ФЗ, Правилами клинической практики в Российской КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА №1(2)–

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Федерации (утверждены приказом Минздрава России рственных средств, предназначенных для введения пу от 19.06.2003 №266), Хельсинкской декларацией Все тем ингаляции.

мирной медицинской ассоциации (редакция, одобрен В качестве препарата сравнения следует использо ная 52 сессией Генеральной ассамблеи в Эдинбурге, вать соответствующее оригинальное лекарственное Шотландия, 2000). средство, зарегистрированное в Российской Федера В настоящей редакции методических указаний ции.

уточнены формы лекарственных средств, для которых Содержание действующего вещества в исследуемом проводятся исследования биоэквивалентности, мето лекарственном средстве и препарате сравнения не дики исследования биоэквивалентности и принципы должно отличаться более чем на 5%.

анализа фармакокинетических данных при многократ 3. Испытуемые ном введении лекарственных средств, процедура ста тистической оценки результатов исследования биоэк вивалентности и т.д. Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением психотропных и средств, при 1. Терминология меняемых при ВИЧ инфекции, проводится на здоро вых добровольцах. Соответствующие исследования Биодоступность психотропных средств, а также средств, применяемых Биодоступность отражает количество неизмененно при ВИЧ инфекциях, могут выполняться на психичес го действующего вещества, достигающего системного ких больных в период ремиссии заболевания и ВИЧ кровотока (степень всасывания) относительно исходной инфицированных.

дозы лекарственного средства. В случае, если после однократного приема лекар Биоэквивалентность ственного средства высока вероятность возникновения Два лекарственных препарата являются биоэквивале серьезных побочных эффектов, исследования по био нтными, если они обеспечивают одинаковую биодоступ эквивалентности могут быть заменены оценкой отно ность лекарственного средства. сительной биодоступности препарата на крупных лабо раторных животных (Приложение 5).





Исследования биоэквивалентности ( ф а р 3.1. Критерии включения добровольцев макокинетической эквивалентности) не рассматрива в исследования ются как альтернатива испытаниям фармацевтической эквивалентности эквивалентности воспроизведенных В качестве здоровых добровольцев могут привле лекарственных средств по качественному и количест каться лица обоего пола в возрасте от 18 до 45 лет, отве венному составу, оцениваемой по фармакопейным тес чающие следующим критериям:

там, поскольку фармацевтическая эквивалентность не – верифицированный диагноз: «здоров» по данным гарантирует эквивалентности фармакокинетической. стандартных клинических, лабораторных и инстру Вместе с тем, исследования биоэквивалентности пред ментальных методов обследования;

полагают, что фармакокинетически эквивалентные – масса тела не выходит за пределы ±15% по весо рос (биоэквивалентные) оригиналу воспроизведенные ле товому индексу Кетле;

карственные средства обеспечивают одинаковую эф – для женщин отрицательный тест на беременность фективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что и согласие придерживаться адекватных методов они являются терапевтическими эквивалентами. контрацепции; в случае использования гормональ Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные лекарственные средства, предназначенные для приема внутрь, накожной ап – отягощенный аллергологический анамнез;

пликации, ректального введения, при условии, что их – лекарственная непереносимость;

действие опосредовано появлением действующего ве – хронические заболевания сердечно сосудистой, щества в системном кровотоке. Оценка биоэквивале бронхолегочной, нейроэндокринной системы, нтности проводится для всех лекарственных форм а также заболевания желудочно кишечного тракта, пролонгированного действия; форм, обеспечивающих печени, почек, крови;

немедленное высвобождение лекарственного средства – хирургические вмешательства на желудочно ки при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии шечном тракте (за исключением аппендэктомии);

и др., за исключением растворов); трансдермальных – острые инфекционные заболевания менее чем за терапевтических систем; ректальных и вагинальных недели до начала исследования;

суппозиториев, а также комбинированных лекарствен – регулярный прием лекарственных препаратов менее ных препаратов (по основным компонентам). Иссле чем за 2 недели до начала исследования;

дования биоэквивалентности не проводятся для лека – прием лекарственных препаратов, оказывающих

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

выраженное влияние на гемодинамику, функцию – условия страхования и вознаграждения.

печени и др. (барбитураты, омепразол, циметидин Если доброволец включается в банк данных, на не и т.д.), менее чем за 30 дней до начала исследования; го заводится индивидуальная карта, где указываются:

– донорство (450 мл крови или плазмы и более) менее – Ф.И.О., возраст, адрес, телефон, паспортные дан – прием более чем 10 ед. алкоголя в неделю (1 ед. ал – медицинский анамнез (с указанием хронических за коголя эквивалентна 1/2 л пива, 200 мл вина или болеваний и аллергологический анамнез);

50 мл спирта) или анамнестические сведения об ал – перенесенные заболевания, по поводу которых доб коголизме, наркомании, злоупотреблении лекар роволец находился на стационарном лечении.

– курение более 10 сигарет в день; добровольца во всех клинических исследованиях лека – участие в I фазе клинического испытания препара рственных средств.

тов менее чем за 3 месяца до начала исследования.

3.3. Этические аспекты исследований исследований биоэквивалентности конкретного Участие здоровых испытуемых и больных в исследо За 1 неделю до начала испытаний добровольцы, ваниях биоэквивалентности лекарственных препаратов привлекаемые к исследованиям конкретного лекар является добровольным. Доброволец (волонтер) имеет ственного препарата, приглашаются в исследовательс право отказаться от участия в проводимых исследовани кий центр. Врач исследователь проводит с ними беседу, ях на любой его стадии. Этические нормы проведения в ходе которой повторно собирается медицинский испытаний биоэквивалентности регламентированы со анамнез и проводится оценка соответствия доброволь ответствующими документами. Этическую экспертизу цев критериям включения в исследование (в соответ клинических исследований биоэквивалентности лекар ствии с пп. 3.1 и 3.2.).

ственных препаратов проводит Комитет по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных Затем добровольцу предоставляется информация о:

средств. Добровольцы, включенные в исследование би – фармакологической группе, к которой относится оэквивалентности, подписывают письменное информи исследуемое лекарственное средство;

рованное согласие, один экземпляр которого выдается – механизме его действия;

добровольцу наряду с «Информацией для добровольцев, – показаниях к применению лекарственного средства;

участвующих в исследовании биоэквивалентности лека – возможных нежелательных эффектах;

3.4. Группа исследователей клиницистов – режиме дня во время проведения исследования;

Для проведения исследований биоэквивалентности – времени прибытия в исследовательский центр;

выделяются сотрудники, контролирующие состояние – длительности исследования;

здоровья добровольцев, соблюдение режима, организа – размере вознаграждения за участие в исследовании;

цию питания, установку катетеров, отбор образцов – условиях страхования, компенсации и лечения крови и их обработку, оказывающие при необходимос в случае причинения ущерба здоровью в связи ти экстренную медицинскую помощь. В состав группы с проведением исследования.

обязательно должны входить врач исследователь (1 2) 3.5. Формирование банка добровольцев помощь как во время, так и после проведения исследо Банк добровольцев формируется в соответствии вания биоэквивалентности, а так же о том, что инфор с критериями включения в исследования и исключе мация о нем, полученная в ходе исследований, будет ния из исследований, указанными в разделах 3.1 и 3.2. иметь конфиденциальный характер. После этого доб В беседе с врачом исследователем доброволец дол роволец для участия в исследовании должен подписать жен получить следующую информацию: «Информированное согласие добровольца», копия ко – наличие разрешения на проведение исследования; для добровольцев, участвующих в исследовании биоэк – условия отбора проб крови;

– условия, в которых будет находиться доброволец во время исследования, пищевом и водном режиме;

– ограничения в приёме лекарств во время исследования; После подписания информированного согласия – возможность оказания медицинской помощи во проводится клиническое и параклиническое обследо

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

с учетом особенностей ожидаемого действия изучаемо – пробирки для отбора проб должны иметь маркиров го лекарственного средства, а также следующие лабора ку с указанием шифра испытуемого, номера пробы – биохимический анализ крови (общий белок, били – первый прием пищи должен быть не ранее, чем че рубин, креатинин, аспартатаминотрансфераза, ала рез 4 ч после приема лекарственного средства;

нинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, глю – при возникновении экстремальной ситуации (ухуд – анализ крови на ВИЧ, сифилис, вирусный гепатит лание испытуемого выйти из исследования) отбор – для женщин тест на беременность. исключающих возможность отбора крови в установ Результаты обследования заносятся в индивидуаль пытуемым продолжается, но шифрованная пробир ные карты добровольцев. По результатам клинического ка остается пустой;

осмотра и лабораторных тестов врач исследователь де – пробы крови с сопроводительным направлением, лает заключение, на основании которого доброволец в котором указываются ФИО испытуемого, пол, допускается или не допускается к исследованию биоэк возраст, масса тела, рост, соответствующие шифру вивалентности. Врач исследователь составляет список на пробирке, предоставляются в фармакокинети добровольцев и передает его лицу, ответственному за ческую лабораторию.

проведение исследования. Проводится рандомизация добровольцев, после чего каждому из них присваивает ся номер, регистрируемый в индивидуальной карте.

3.8. Подготовка клинического блока риод отбора образцов крови осуществляется врачом Клинический блок, где будут находиться доброволь исследователем и включает:

цы, должен включать следующие помещения: палаты – клинический осмотр каждые 3 8 ч (в зависимости от для проживания добровольцев, процедурная, столовая, фармакологических особенностей препарата);

комната отдыха, душевая и туалет. Перед госпитализа – измерение уровня артериального давления и часто цией в указанных помещениях должна быть проведена ты сердечных сокращений.

санитарная обработка. Обязательным требованием к проведению исследований биоэквивалентности явля Результаты обследования заносятся в индивидуаль ется наличие блока интенсивной терапии или реани ные карты добровольцев.

3.9. Организация питания добровольцев чебный осмотр добровольцев. При отсутствии откло Добровольцы в ходе исследования должны получать нений в состоянии здоровья добровольцев их отпуска доброкачественное и сбалансированное питание. Как ют домой до начала второго периода исследования.

правило, в меню включаются диетические блюда, иск Перед вторым периодом исследования проводится лючается жирная и жареная пища и напитки, содержа повторное обследование добровольцев, включающее щие кофеин. Меню составляется накануне исследова врачебный осмотр, и, при необходимости, клинико ния и подается в пищеблок. Указывается время, инструментальные исследования (ЭКГ и другие) и ла к которому должна быть готова пища, название блюд бораторные тесты:

При отборе проб крови должны соблюдаться следу – для женщин тест на беременность;

– кровь отбирается из локтевой вены через кубиталь – первая порция крови (исходная, т.е. до приема пре врач исследователь допускает или не допускает добро парата) берется утром, натощак, через 5 10 минут вольцев ко второму периоду исследования.

– испытуемый принимает исследуемый препарат или пре периода отбора образцов крови осуществляется так же, парат сравнения, запивая его 200 мл кипяченой воды; как и в первом периоде.

– время отбора последующих проб соответствует После завершения второго периода исследования

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

чебный осмотр. При отсутствии отклонений в состоя Подробнее эти вопросы рассмотрены в Приложе нии здоровья добровольцев, их отпускают домой. нии 3.

Для обеспечения безопасности исследования биоэк вивалентности врачом исследователем проводится мо ниторинг нежелательных явлений. Случаи возникнове Исследования биоэквивалентности проводятся ния нежелательных явлений регистрируются с одной дозой воспроизведенного лекарственного сред в индивидуальной карте добровольца и соответствую ства в данной лекарственной форме, даже если для ре 3.12. Интервал между периодами исследований – качественный состав лекарственной формы, содер В интервале времени между первым и вторым пери жащей различное количество действующего веще одами исследований добровольцы должны соблюдать ства, одинаков;

установленные правила. Продолжительность интерва – соотношение между содержанием действующего ве ла определяется в зависимости от фармакокинетичес щества и вспомогательных веществ в лекарственной ких свойств изучаемого препарата (обычно 7 14 дней). форме, содержащей различное количество действу В ходе подготовки к исследованию осуществляется щества (менее 5%), между содержанием вспомога также подбор дублеров на случай замены выбывших из тельных веществ);

исследования добровольцев. Дублеры до начала иссле – технология производства препаратов, содержащих дования должны подписать информированное согла различное количество лекарственного средства, сие и пройти обследование в том же объеме, что и доб одинакова;

ровольцы. Число дублеров составляет 4 6 человек. – кинетика растворения лекарственного средства для 4. Регламент фармакокинетического исследования эквивалентной (Приложение 4);

Исследования лекарственных препаратов осущес твляются по открытой, рандомизированной и перекре Биоэквивалентность препаратов в лекарственных стной сбалансированной схеме каждый испытуемый формах пролонгированного действия оценивается для последовательно получает исследуемый препарат (Т) каждой дозы.

и препарат сравнения (R) или наоборот (схема В исследованиях с многократным введением лекар В исследование должны быть включены испытуемые в количестве достаточном для обеспечения статистичес кой значимости исследования. При этом мощность ста тистического теста для проверки биоэквивалентности Интервал времени между приемом препаратов зави должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для сит от длительности циркуляции лекарственного сред выявления 20% ных различий между показателями срав ства в организме, определяемой периодом полувыведе нения. Минимальное число включенных испытуемых человек. Большее число испытуемых может потребовать ся для сравнения препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров.

При планировании эксперимента априорные значения вариации основных показателей сравнения (AUC При проведении исследований биоэквивалентности и Сmах), необходимые для расчета числа испытуемых, мо концентрация действующих веществ определяется гут быть оценены по результатам сходных исследований, в плазме, сыворотке или цельной крови.

литературным данным, результатам пилотного исследо вания, а предварительная оценка необходимого числа испытуемых может быть получена с помощью таблицы 1. Схема отбора проб определяется формой кривой Если при проведении статистического сравнения «концентрация действующего вещества время». Вы уровень мощности теста оказался ниже 80%, в тех слу бор моментов времени отбора проб должен обеспечи чаях, когда сравниваемые препараты оказались небио вать получение нескольких точек для каждого фрагмен эквивалентными, для принятия обоснованного заклю та фармакокинетической кривой не менее 2 для фазы чения о небиоэквивалентности необходимо включить первоначального возрастания концентрации и не ме в исследование большее число испытуемых. нее 5 для фазы ее снижения.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Число испытуемых, необходимых для обеспечения 80% мощности статистического критерия в случае лог нормального распределения (границы до Коэффициент *CV = [ехр(2) 1]0,5, где 2 средний квадрат «ошибки» или остаточная внутрииндивидуальная вариация, определяемая при дисперсионном анализе после логарифмической трансформации значений показателя; µт генеральное среднее показателя сравнения для исследуемого препарата; µR – генеральное среднее показателя сравнения для препарата сравнения.

Общая продолжительность наблюдения за конце нтрацией действующего вещества при однократном приеме лекарственного средства должна быть не ме нее чем в 4 раза больше периода полувыведения, а при многократном приеме препарата равной ин тервалу дозирования. При однократном приеме дли тельность наблюдения считается удовлетворитель ной, если для усредненного фармакокинетического профиля величина площади под кривой «концентра ция время» в пределах от нуля до момента отбора последней пробы составляет не менее 80% от полной площади.

Для определения концентрации действующих ве ществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико хими ческие, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения дос товерных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фар макокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям из бирательности, точности, воспроизводимости.

Если вследствие пресистемной элиминации лекар ственного средства оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармаколо гической активностью (пролекарство), необходимо оп ределять концентрацию биологически активного мета болита.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

При достаточной длительности наблюдения, когда Cmax и Cmax/AUC и нормальном распределении осталь AUCt 80% AUC (см. раздел 4.6), для оценки полноты всасывания исследуемого препарата следует использо о лог нормальном распределении, сравнение средних вать значения AUCt, а при условии, что AUCt 80% значений параметров для исследуемого препарата Последующий анализ фармакокинетических дан ликативной модели, а доверительные интервалы стро ных предусматривает вычисление индивидуальных от ятся для отношений соответствующих средних значе ношений AUCt или AUC (соответственно f и f – оцен ний. После проведения логарифмического ки относительной степени всасывания) и Стах (f ) для преобразования эти показатели анализируются с по любых лекарственных форм, отношений Cmax/AUCt мощью дисперсионного анализа (ANOVA; параметри или Cmax/AUC как характеристик скорости всасыва ческий метод).

ния – для обычных форм, а для форм пролонгирован Для обычной рандомизированной перекрестной ного действия продолжительность периода времени, схемы статистическая модель дисперсионного анализа в течение которого концентрация лекарственного сред должна включать следующие факторы, вносящие вклад ства превышает 75% от Сmах (T75%Сmах). в наблюдаемую вариацию данных:

6.2. Многократное введение лекарственных – различия между испытуемыми (межиндивидуаль В тех случаях, когда ввиду недостаточной чувстви – последовательность приема препаратов, тельности аналитического метода получить полноцен – периоды исследования.

ные фармакокинетические профили после однократ ного введения лекарственного средства невозможно, Дисперсионный анализ применяется для проверки а также когда внутрииндивидуальная вариабельность гипотез о статистической значимости вклада каждого концентрации лекарственного средства при однократ из указанных факторов в наблюдаемую вариабель ном введении выше, чем при его длительном введении, ность. Полученная с помощью дисперсионного анали оценка биоэквивалентности препаратов проводится за оценка остаточной вариации используется при рас после их многократного введения. чете доверительного интервала для отношения средних В стационарных условиях (ss), реализующихся при значений соответствующего параметра.

повторяющемся введении лекарственных препаратов Процедура статистического сравнения состоит в вы в одинаковой дозе с одним и тем же интервалом дозиро числении параметрических двусторонних 90% ных до вания (), индивидуальные фармакокинетические про верительных интервалов для отношений соответствую фили следует охарактеризовать значениями площади под щих средних значений для исследуемого препарата кривой «концентрация время» в пределах интервала до и препарата сравнения. Препараты считаются биоэк зирования после установления стационарного распреде вивалентными, если границы оцененного доверитель ления препарата AUC,ss, Cmax, Cmax/AUC,ss, значения ного интервала для AUCt или AUC, а также AUC,ss на ми минимальной концентрации (Cmin концентрация ходятся в пределах 80 125%. Для показателей Сmах в конце интервала дозирования), а также разности между и Cmax/AUCt, Cmax/AUC или Cmax/AUC,ss, характери значениями Сmах и Cmin, отнесенной к средней стацио зующихся большей вариабельностью, эти пределы сос нарной концентрации (Css = AUC,ss/). Также вычисля тавляют 75 133%.

ют индивидуальные значения отношений AUC,ss и Сmах для исследуемого препарата и препарата сравнения (со Для форм пролонгированного действия рассчиты ваются продолжительность периода времени, в течение При проведении исследования биоэквивалентнос которого концентрация лекарственного средства пре ти может быть обнаружено, что у одного или несколь вышает среднее стационарное значение Сss (TCss), ких испытуемых различия между параметрами или их Оценка биоэквивалентности проводится по пара графики индивидуальных стандартизованных разли метрам сравнения, выбранным в соответствии со схе чий (центрированных по среднему значению и норми мой введения препарата (однократное и многократное рованных по стандартному отклонению).

введение) и его лекарственной формой (обычная или Резко выделяющиеся наблюдения могут не прини Статистический анализ проводят в предположении условии, что справедливость исключения этих данных о лог нормальном распределении параметров AUC, доказана.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА

Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). М.: Медицина, 1980 423 с.

Фирсов А.А., Пиотровский В.К. Фармакокинетические методы в биоинформации. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1984. Т.14. С.114 227.

3. Bioequivalence Assessment. Methods and Applications, Ed. Steinijans V. W. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol., Vol. 30 (Suppl. 1), 1992, pp. 1 66.

4. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Commission of theEuropean Communities, III/54/89 EN, December 1991, pp. 1 20.

5. In vivo bioequivalence guidances U.S. Pharmacopeia 24 NF 19, Supplement 2, 2000, 1090, pp. 2056 2098.

6. Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. The European Agency for the Evaluation of Medical Products, Committee for Proprietary Medicinal Products, London, July 2001, pp. 1 18.

7. Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, January 8. Waiver of in vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, August 2000.

Diletti E., Hauschke D., Steinijans V. W. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. 1991, Vol. 29, Hauschke D., Steinijans V. W., Diletti E. A. Distribution free Procedure for the Statistical Analysis of Bioequivalence Studies. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1990, Vol. 28, pp. 72 78.

Hills M., Armitage P. The Two Period Cross Over Clinical Trial. Br. J. Clin. Pharmac. 1979, Vol. 8, pp. 7 20.

Lund R. E. Tables for an Approximate Test for Outliers in Linear Models.

Technometrics. 1975, Vol. 17, pp 473 476.

Schuirmann D. J. A comparison of the two one side tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability. J. Pharmacokinet. Biopharm. 1987, Vol. 15, Shein Shung Chow, Jen Pei Liu. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalent Studies. Marcel Dekker, New York, 1992.

Steinijans V. W., Diletti E. Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Intervals. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983, Vol. 24, pp 127 136.

Steinijans V. W., Sauter R., Jonkman H. G., et al. Вioequivalence Studies: Single vs Multiple Dose. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 1989, Vol. 27, pp. 261 266.

Wijnand H. P. Bioequivalence assessment of drug formulations. Non parametric versus parametric analysis. Doctor’s thesis. Leiden, 1994, pp. 1 60.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Основные принципы составления информации для добровольца Форма информированного согласия добровольца (волонтера) на участие в исследованиях биоэквивалентности лекарственного средства Я, _, проживающий по адресу _, тел.. Паспорт: серия_№_, выдан _, ознакомился с информацией о целях предстоящего исследо вания биоэквивалентности препарата и получил копию данного документа. Я имел возможность обсудить с врачом исследователем все интересующие меня воп росы и получил удовлетворяющие меня ответы.

Я предупрежден о том, что исследование биоэквивалентности лекарственного препарата _ будет вызывать некоторый дискомфорт, а также не исключена возможность вредного влияния изучаемого лекарственного препарата на мое здоровье или самочувствие.

Я добровольно соглашаюсь принять участие в исследовании биоэквивалентности вышеупомянутого лекарственного пре парата, извещен, что имею право отказаться или в любой момент прекратить участие в данном исследовании, что не пов лечет за собой изменения отношения ко мне медицинского персонала.

В случае моего решения о прекращении моего участия в исследовании биоэквивалентности, я обязуюсь информировать об этом врача исследователя для того, чтобы предоставить ему возможность оценить мое состояние и дать необходимые рекомендации.

Я согласен выполнять инструкции, добросовестно сотрудничать с врачом исследователем и немедленно сообщать ему о любого рода изменениях моего здоровья.

Я извещен, что информация, полученная в ходе исследования, является конфиденциальной. Я согласен с тем, чтобы она использовалась в полной мере и передавалась в регуляторные органы и официальные медицинские инстанции, а также уполномоченным лицам и представителям спонсора.

Я извещен, что если моему здоровью будет причинен ущерб, связанный с моим участием в исследовании, страховая компания выплатит мне компенсацию. Сумма компенсации может быть пересмотрена в случае моей вины в возникнове нии ухудшения здоровья.

Ф.И.О. добровольца Подпись добровольца: Дата Ф.И.О. врача исследователя Подпись врача исследователя:Дата Информация для добровольцев, участвующих в исследованиях биоэквивалентности лекарственного средства Исследование биоэквивалентности лекарственных средств — это сравнительное фармакокинетическое изучение лекар ственных средств, выпускаемых разными фирмами и имеющими в своем составе одно и то же лекарственное средство.

Исследования проводятся на здоровых добровольцах.

Для определения состояния здоровья добровольца проводится полное обследование, включающее клинические и лабо раторные тесты (анализы крови, мочи, исследование на ВИЧ, RW, вирусный гепатит В и С, ЭКГ). Если нет противопоказа ний, доброволец включается в группу испытуемых.

Доброволец подписывает информированное письменное согласие, в котором он дает свое согласие на участие в иссле довании.

Доброволец обязуется выполнять следующие правила:

– в течение недели до исследования и во время исследования доброволец не принимает лекарственные препараты. При необходимости приема лекарственных средств следует проконсультироваться с врачом исследователем;

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

– накануне исследования и во время исследования доброволец не употребляет кофеин содержащие продукты (чай, кофе и др.);

– за семь дней до исследования и во время проведения исследования доброволец не употребляет алкоголь и ограничива ет себя в курении;

– накануне исследования последний прием пищи должен заканчиваться не позднее 19 часов, ужин не должен включать жирную пищу;

– исследование проводится в стационарных условиях, доброволец обязан соблюдать правила пребывания в стационаре.

Принципиальная схема исследования биоэквивалентности лекарственного средства:

– Во время исследования добровольцы находятся в специальном блоке, где им созданы необходимые гигиенические ус ловия и будет предложено 3 4 разовое питание. В случае необходимости добровольцам оказывается квалифицированная медицинская помощь.

– Исследование биоэквивалентности состоит из двух равнозначных периодов.

Каждый из этих периодов начинается в часов утра, когда добровольцу устанавливают в одну из вен руки катетер, через который в процессе исследования по заранее представленной схеме будет проводиться отбор крови. Всего будет взя то не более 150 200 мл крови. При необходимости (в случае тромбоза катетера, выхода катетера из вены и др.) катетер бу дет переставлен в другую вену.

– После первого отбора крови доброволец должен принять исследуемый лекарственный препарат или его аналог. После довательность приема препаратов будет случайной.

– После отбора последней пробы крови у добровольца будет удален внутривенный катетер, и он будет отпущен домой до следующего периода исследования.

– В случае возникновения нежелательных явлений добровольцу будет оказана квалифицированная медицинская помощь.

– Перерыв между периодами исследований составляет дней. Доброволец в промежутке между ними должен соблю дать вышеизложенные требования.

– В случае неявки добровольца на 2 й период исследований, он исключается из исследований и лишается права на вознаг раждение.

Условиями прекращения участия в исследовании добровольца являются:

– желание испытуемого;

– несоблюдение правил проведения исследования;

– медицинские показания.

На время исследования добровольцы страхуются на случай возникновения возможных нежелательных явлений, связан ных с применением лекарственных препаратов.

При возникновении любых вопросов, связанных с проведением исследования или изменением в состоянии здоровья, следует обращаться к врачу.

Контактный телефон Вопросы планирования исследований биоэквивалентности Особенности статистического анализа исследований биоэквивалентности связаны со структурой перекрестной схемы RT/TR. При планировании исследований биоэквивалентности возникает проблема определения минимального числа паци ентов, необходимого для получения статистически значимого заключения в соответствии с принятыми Рекомендациями, а после завершения статистического анализа полученных данных проблема оценки мощности теста.

Пусть µT и µR генеральные средние показатели сравнения для испытуемого препарата и препарата сравнения, соотве тственно. Гипотеза о биоэквивалентности может быть сформулирована в терминах отношения сравниваемых параметров или в терминах их абсолютных различий. Для параметров, связанных с определением концентрации лекарственного веще ства (AUC, Cmax, Cmax/AUC и пр.), принято сравнение отношений (в предположении о лог нормальном распределении и муль типликативной модели данных). Если Q1 и Q2 нижняя и верхняя принятые допустимые границы биоэквивалентности, ну левая гипотеза об отсутствии эквивалентности может быть записана как:

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

а соответствующая альтернативная гипотеза о наличии биоэквивалентности формулируется как:

В случае проведения логарифмического преобразования формулировка гипотез также трансформируется:

где i = ln(Qi), при i = 1,2; в этом случае µT µR разность средних значения показателей сравнения, соответствующая логарифмической трансформации. Такой же вид гипотезы соответствует тестированию абсолютных различий в случае, ес ли предполагается нормальное распределение показателя сравнения и аддитивная модель данных. Допустимые значения границ зафиксированы в настоящих Рекомендациях.

Вывод об эквивалентности в результате тестирования гипотез может быть сделан, если 100(1 2)% доверительный ин тервал для разницы (или отношения) средних значений полностью располагается внутри выбранного интервала эквивале нтности.

Необходимость определения требуемого числа испытуемых диктуется экономическими и этическими соображениями.

Число испытуемых, необходимое для получения статистически значимого заключения о биоэквивалентности исследуемых препаратов, зависит от уровня значимости (), мощности теста (1 ), допустимой величины различий и величины диспер сии данных. Три первые величины регламентированы настоящими Рекомендациями. Вариация данных оценивается либо по прошлому опыту проведения аналогичных исследований, либо по литературным данным, либо по пилотному исследо ванию. Чем более вариабельны данные, тем больше испытуемых потребуется для демонстрации биоэквивалентности лека рственных препаратов.

При проведении исследований биоэквивалентности в соответствии с обычным перекрестным дизайном в предположе нии об отсутствии влияния периода наблюдения вычисление доверительных интервалов базируется на парном критерии Сть юдента. Поэтому самым простым способом оценки необходимого числа испытуемых (n) будет расчет по следующей фор муле в предположении равенства средних значений µ = µR µT :

где величина допустимых различий между средними значениями, число степеней свободы f = n 1 в случае вычисле ния доверительных интервалов на базе парного критерия Стьюдента, f = n 2 в случае, если учитывается влияние периода наблюдений и доверительный интервал строится на базе подходящей процедуры дисперсного анализа. В любом случае по лучается, что для определения по таблицам значения коэффициента Стьюдента t(f,) необходимо знать число включенных пациентов n, а именно его мы и пытаемся рассчитать по формуле. Для разрешения этого противоречия обычно применя ют итерационную процедуру, а в качестве первоначальной оценки значения коэффициента Стьюдента берется его соответ ствующее значение при бесконечном числе степеней свободы, то есть соответствующее значение стандартного нормально го распределения Z. В качестве значения в случае учета влияния периода наблюдений обычно используют среднее квадратичное отклонение, оцененное с помощью анализа вариации для перекрестного дизайна (оценка значения квад ратный корень из среднего квадрата «ошибки», или остаточной внутрииндивидуальной вариации).

Последнее уравнение может быть модифицировано и выражено в терминах коэффициента вариации, CV= /µ и = /µ как:

В соответствии с настоящими рекомендациями при этом определении величина не должна превышать значение 0, (20%).

Приведенные формулы для оценки необходимого числа испытуемых применимы как в случае аддитивной, так и в слу чае мультипликативной модели данных. Различия заключаются в оценки величины дисперсии 2, или коэффициента вари ации CV. Так, в случае предположения о лог нормальном распределении данных и сравнения отношения средних значений коэффициент вариации оценивается по значению среднего квадрата ошибки 2, полученному в результате дисперсионного анализа для трансформированных данных Рассмотрим случай, когда известно, что предположение о равенстве средних значений показателей µ = µR = µT наруша ется. Пусть теперь = µT µR. Поскольку кривые мощности процедуры проверки двух односторонних тестов симметричны относительно нуля, рассмотрим случай 0 = 0 0,2µR.

Тогда необходимое число испытуемых в исследовании для поддержания мощности на уровне 80% и допустимых разли чиях % (обычно 20%) определяется по формуле:

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Стьюдента, f число степеней свободы (f= n 1). Наличие в правой части формулы значения n опять приводит к необходи мости применения итерационной процедуры поиска.

Может быть также решена и обратная задача по числу испытуемых n, коэффициенту вариации CV, величине различий и уровня значимости оценить мощность статистического теста оценки биоэквивалентности. Для этого, пользуясь таб лицей распределения Стьюдента, определяют вероятность ошибки второго рода по значению коэффициента Стьюдента, вычисленного по следующей формуле (в предположении равенства средних значений показателя сравнения):

В случае нарушения предположения о равенстве средних значений последняя формула может быть записана как:

Мощность статистического теста должна быть не меньше 80%.

Исследования кинетики растворения лекарственных средств Для лекарственного средства, заявленного для регистрации в нескольких дозировках, проводится оценка эквивалентнос ти кинетики перехода действующего вещества в раствор для каждой дозировки. Методически степень перехода действующе го вещества в раствор определяют в условиях, описанных для данного препарата в соответствующей фармакопейной статье, для нескольких (не менее трех) временных точек, расположенных равномерно в интервале времени исследования. Послед няя точка профиля должна соответствовать моменту перехода в раствор не менее 90% лекарственного средства или фазе насыщения процесса.

Эквивалентность кинетики растворения лекарственного средства оценивают, исходя из фактора сходимости (f2), который рассчитывают по уравнению:

где n число временных точек;

Ri количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из препарата сравнения в i той временной точке (в сред нем, в процентах);

Ti, количество лекарственного средства, перешедшее в раствор из исследуемого препарата в i той временной точке (в среднем, в процентах).

Оценку эквивалентности кинетики растворения проводят при следующих условиях:

– для каждой временной точки для каждого препарата проводят не менее 12 параллельных определений;

– только одно из рассчитанных средних значений для каждого препарата может быть больше 85%;

– величина стандартного отклонения для каждого среднего значения, за исключением первой временной точки, не долж на быть больше 10%.

Кинетика растворения лекарственного средства считается эквивалентной, если значение f2 лежит в пределах от 50 до 100. В том случае, когда более 85% лекарственного средства переходит в раствор в течение 15 мин, кинетика растворения считается эквивалентной без математической оценки.

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Перечень лекарственных средств, для которых допускается проведение исследованиий биоэквивалентности на крупных лабораторных животных Средства, применяемые в рамках XII Российского национального Конгресса «Человек и лекарство» в здании проведения Конгресса.

Более подробную информацию можно получить в программе Конгресса или по тел. 104 1206.

СЕМИНАР

«Популяционное ФК/ФД моделирование: последние достижения и перспективы развития»

Руководитель: академик РАМН, профессор Сергиенко Валерий Иванович Председатели: Джеллифф Роджер, проф., Университет Южной Калифорнии, США;

Жердев Владимир Павлович, проф., д.м.н, Институт фармакологии РАМН;

Бондарева Ирина Борисовна, д.б.н., НИИ ФХМ МЗ РФ (104 12 06; 500 37 42; i_bondareva@yahoo.com ) ПРОГРАММА:

• Джеллифф Р. (США) «Программа USC*PACK для ФК/ФД моделирования: новая версия, последние разработки, клинические при меры использования».

• Бондарева И.Б. «Программа USC*PACK: 10 летний опыт работы в России».

• Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. «Роль фармакокинетических и биофармацевтических исследований в оптимизации ле карственных форм препаратов с анксиолитическим действием».

• Джеллифф Р. (США) «Нелинейные модели фармакодинамики (моделирование нефротоксичности аминогликозидов)».

• Фирсов А.А., Лубенко И.Ю., Смирнова М.В. «Фармакокинетически обоснованное изучение фармакодинамики новых антибиоти ков: даптомицин и стафилококки».

• Тотолян А.А., Афанасьев Б.В., Пчелинцев М.В. «Роль лекарственного мониторинга циклоспорина у онкогематологических боль ных после трансплантации для РТПХ».

• Сариев А.К., Кравцова О.Ю. «Экспериментальные и клинические исследования процесса глюкуроноконъюгации мексидола в раз личных популяциях».



 
Похожие работы:

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования АМУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра информационных и управляющих систем УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ МУЛЬТИМЕДИА-ТЕХНОЛОГИИ основной образовательной программы по специальности 230201.65 – информационные системы и технологии Благовещенск 2012 УМКД разработан старшим преподавателем, Назаренко Натальей Викторовной...»

«ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОСТАВА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИЗИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И СОСТОЯНИЯ ГРУНТОВ Омск 2010 Федеральное агентство по образованию ГОУ ВПО Сибирская государственная автомобильно-дорожная академия (СибАДИ) Кафедра инженерной геологии, оснований и фундаментов ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОСТАВА, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФИЗИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И СОСТОЯНИЯ ГРУНТОВ Методические указания к лабораторной работе по инженерной геологии Составители: В.А. Гриценко, А.К.Туякова, А.В. Гриценко Омск СибАДИ УДК 624. ББК 38. Рецензент канд. техн. наук,...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ЛЕСНОГО ХОЗЯЙСТВА **** УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР ПАРТНЕР МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по администрированию платежей за пользование лесным фондом, поступающих в бюджетную систему Российской Федерации Москва, 2005 Настоящие Методические рекомендации разработаны Учебнометодическим и образовательным центром ПАРТНЕР по заданию Федерального агентства лесного хозяйства в помощь работникам территориальных органов Рослесхоза, лесхозов и лесничеств в целях организации...»

«Система учебников ПЕРСПЕКТИВНАЯ НАЧАЛЬНАЯ ШКОЛА Система учебников входит в федеральный перечень учебников, рекомендованных к использованию в общеобразовательных учреждениях Н. А. ЧУРАКОВА, О. В. МАЛАХОВСКАЯ МУЗЫКА ЛИТЕРАТУРНОЕ ЧТЕНИЕ Т.М.РАГОЗИНА А.А.ГРИНЕВА И.Л.ГОЛОВАНОВА Т.М.РАГОЗИНА А.А.ГРИНЕВА И.Л.КУЗНЕЦОВА ТЕХНОЛОГИЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛИТЕРАТУРНОЕ МУЗЫКА РУССКИЙ ЯЗЫК Н.А. ЧУРАКОВА Т.В. ЧЕЛЫШЕВА, В.В. КУЗНЕЦОВА Н.Г.АГАРКОВА,Ю.А.АГАРКОВ АЗБУКА ЧТЕНИЕ ОБ Т.М. РАГОЗИНА А.А. ГРИНЕВА МЕТОДИЧЕСКОЕ...»

«Конституционные акты Франции (текст приводится по сборнику Конституции зарубежных государств: Учебное пособие/Сост. проф. В.В.Маклаков. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Волтерс Клувер, 2003) Конституционный закон от 3 июня 1958 г. Конституция Французской Республики от 4 октября 1958 г. Декларация прав человека и гражданина от 26 августа 1789 г. Преамбула Конституции от 27 октября 1946 г. Циркуляр от 13 декабря 1999 г. о применении статьи 88-4 Конституции Конституционный закон от 3 июня 1958...»

«Н.Д. АРУТЮНОВА ТрудносТи перевода с испанского языка на русский Учебное пособие КНОРУС • МОСКВА • 2014 УДК 811.134.2(075.8) ББК 81.2Исп.я73 А86 Арутюнова Н.Д. Трудности перевода с испанского языка на русский : учебное пособие / А86 Н.Д. Арутюнова. — М. : КНОРУС, 2014. — 120 с. ISBN 978-5-406-03278-7 Ставит своей целью научить анализировать грамматическую структуру испанского предложения, выявлять ту модель, по которой оно построено. Правильность анализа обеспечивает правильность понимания...»

«ПРИБЫЛИ ДЛЯ ФАСОНЫХ ОТЛИВОК Хабаровск Издательство ТОГУ 2012 УДК 621.74 Прибыли для фасонных отливок: Учебное пособие к практическим работам, курсовому и дипломному проектированию. / Сост. А.Ф. Мащенко, А.В.Щекин. – Хабаровск: Изд-во Тихоок. гос. ун-та, 2012. – 30 с. Учебное пособие разработано на кафедре Литейное производство и технология металлов в соответствии с учебным планом на основании рабочих программ дисциплин Производство отливок из стали, Теория литейных процессов, Производство...»

«1 Содержание 1. Цели учебной программы подготовки специалистов 4 2. Виды и задачи профессиональной деятельности выпускника 6 3. Перечень специализаций подготовки специалиста 21 4. Содержание дисциплин учебных циклов 22 5. Взаимосвязи видов и задач профессиональной деятельности выпускника с формируемыми компетенциями, проектируемыми результатами и изучаемыми дисциплинами 101 6. Межпредметные связи изучаемых дисциплин 335 7. Аннотация видов практической подготовки 346 8. Аннотация проведения...»

«ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ КОМИССИЯ ОРЕНБУРГСКОЙ ОБЛАСТИ Участие средств массовой информации при проведении выборов Губернатора Оренбургской области в единый день голосования 14 сентября 2014 года МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ г. Оренбург 2014 год Избирательная комиссия Оренбургской области ул. 9 Января, д.64, г. Оренбург, 460046 тел. (3532) 77-70-74, факс (3532) 77-48-68 E-mail: orbelect@gmail.com Используемые сокращения: Закон Оренбургской области от 25 июня – Закон области 2012 года № 883/250-V-ЗО О выборах...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральский государственный университет им. А. М. Горького Институт управления и предпринимательства ИОНЦ Студенческий инкубатор инновационных бизнес- и социальных проектов Кафедра государственного и муниципального управления Управление проектом Методические указания по изучению дисциплины Руководитель ИОНЦ _ 2008 Екатеринбург 2008 1 УТВЕРЖДАЮ Руководитель ИОНЦ Студенческий...»

«Федеральное агентство по образованию Российской Федерации АМУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ (ГОУ ВПО “АмГУ”) УТВЕРЖДАЮ Зав. кафедрой Религиоведения _А.П. Забияко __2007 г. СРАВНИТЕЛЬНОЕ РЕЛИГИОВЕДЕНИЕ УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ПО ДИСЦИПЛИНЕ для специальности 031801- Религиоведение Составители: А.П. ЗАБИЯКО, С.Э. АНИХОВСКИЙ Благовещенск 2007 г. Печатается по решению редакционно-издательского совета факультета социальных наук Амурского государственного университета А.П. Забияко, С.Э....»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра Геологии и природопользования УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ БИБЛИОГРАФИЯ И ПАТЕНТОВЕДЕНИЕ Основной образовательной программы по специальности 130101.65 – Прикладная геология специализации Геологическая съемка, поиски и разведка месторождений полезных ископаемых Благовещенск 2012 г. 3...»

«МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ КОНТРОЛИРУЕМОЙ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ ПО КУРСУ СТАТИСТИКА ПРЕДПРИЯТИЙ ОТРАСЛИ Введение В современной методике преподавания в ВУЗе самостоятельная контролируемая работа является неотъемлемой частью изучения дисциплины без непосредственного участия преподавателя, но под его руководством, контролем и по предлагаемым заданиям. Самостоятельная контролируемая работа позволяет дополнить и расширить получаемые студентами знания в процессе аудиторной работы. Данный...»

«Министерство образования РФ Сибирская государственная автомобильно-дорожная академия (СибАДИ) Кафедра организации перевозок и управления на транспорте Методические указания для проведения лабораторных занятий по дисциплинам Основы теории транспортных систем, Технологические процессы транспортного производства для студентов специальности 240100 Составители С.М. Мочалин, О.В. Демиденко Омск Издательство СибАДИ 2003 УДК 656:385 ББК 39.38:65.9(2)40 Рецензент канд. техн. наук, доцент В. И. Белых...»

«УДК 004:001.8(075) ББК 32.973+20я73 И74 Электронный учебно-методический комплекс по дисциплине Информационнокоммуникационные технологии в естественнонаучных исследованиях подготовлен в рамках реализации Программы развития федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Сибирский федеральный университет (СФУ) на 2007–2010 гг. Рецензенты: Красноярский краевой фонд науки; Экспертная комиссия СФУ по подготовке учебно-методических комплексов дисциплин...»

«Р. Н. Абалуев, Н. Е. Астафьева, Н. И. Баскакова, Е. Ю. Бойко, О. В. Вязовова, Н. А. Кулешова, Л. Н. Уметский, Г. А. Шешерина ИНТЕРНЕТ-ТЕХНОЛОГИИ В ОБРАЗОВАНИИ ИЗДАТЕЛЬСТВО ТГТУ Министерство образования Российской Федерации Тамбовский региональный центр Федерации Интернет-Образования Тамбовский областной институт повышения квалификации работников образования Р. Н. Абалуев, Н. Е. Астафьева, Н. И. Баскакова, Е. Ю. Бойко, О. В. Вязовова, Н. А. Кулешова, Л. Н. Уметский, Г. А. Шешерина...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра медико-социальной работы УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ Организация опеки, попечительства и усыновления Основной образовательной программы по специальности 040101.65 – Социальная работа Благовещенск 2012 г. УМКД разработано: Еремеева Т.С., канд. пед. наук, доцент Рассмотрен и...»

«Томский межвузовский центр дистанционного образования Е.В. Дерябина ОРГАНИЗАЦИЯ, НОРМИРОВАНИЕ И ОПЛАТА ТРУДА НА ПРЕДПРИЯТИЯХ ОТРАСЛИ Учебное пособие 2006 Корректор: Осипова Е.А. Дерябина Е.В. Организация, нормирование и оплата труда на предприятиях отрасли: Учебное пособие. — Томск: Томский межвузовский центр дистанционного образования, 2006. — 224 с. Дерябина Е.В., 2006 Томский межвузовский центр дистанционного образования, 2006 3 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ 1 ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ И СОДЕРЖАНИЕ КУРСА 1.1...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Казанский государственный технологический университет Г.О. Ежкова, В.Я. Пономарев, Р.Э. Хабибуллин, Х.Р. Хусаинова, О.А. Решетник ОБЩАЯ ТЕХНОЛОГИЯ МЯСНОЙ ОТРАСЛИ Учебное пособие Казань КГТУ 2008 2 УДК 663.18, 664 Ежкова, Г.О. Общая технология мясной отрасли: учебное пособие/ Г.О. Ежкова, [и др.]. Казань: Изд-во Казан. гос. технол. Ун-та, 2008. - 170 с. ISBN Учебное пособие...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра Дизайн УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛИГРАФИИ Основной образовательной программы по специальности 070601.65 Дизайн. Специализация Графический дизайн Благовещенск 2012 УМКД разработан старшим преподавателем, Левковской Екатериной Сергеевной Рассмотрен и рекомендован на...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.