WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«Методическое пособие для слушателей кафедры детской и подростковой гинекологии ФПК СПбГПМА Оглавление Предисловие 1. Наследственные болезни с нарушением первичной половой дифференцировки ...»

-- [ Страница 1 ] --

ГЕНЕТИКА

В ПРАКТИКЕ ГИНЕКОЛОГА

В. Н. Горбунова, Г. Ф. Кутушева

Методическое пособие

для слушателей

кафедры детской и подростковой гинекологии

ФПК СПбГПМА

Оглавление

Предисловие

1. Наследственные болезни с нарушением первичной половой

дифференцировки

1.1. Генетика пола 1.2. Реверсия пола, гермафродитизм 1.3. Дизгенезия гонад без реверсии пола 1.4. Мужское бесплодие 2. Наследственные болезни с нарушением репродуктивной функции 2.1. Хромосомные болезни 2.1.1. Болезнь Шерешевского-Тернера 2.1.2. Болезнь Клайнфельтера 2.2. Моногенные болезни 2.2.1 Адреногенитальный синдром 3. Генетический контроль остеопороза 4. Генетический контроль эндометриоза 5. Вклад генетических составляющих в этиологию онкологических заболеваний, затрагивающих половую сферу 5.1. Молекулярные основы канцерогенеза 5.2. Рак молочной железы 5.3. Рак шейки матки 5.4. Рак яичников и эндометрия 5.5. Герминогенные опухоли 6. Основные положения классической генетики 6.1. Законы Менделя 6.2. Хромосомная теория наследственности 6.3. Спонтанный и индуцированный мутагенез 6.4. Цитогенетические карты 6.5. Наследственные болезни и типы наследования 6.6. Генетические основы развития 6.7. Генетика популяций 6.8. Структура ДНК 6.9. Наследственная информация и пути ее передачи 6.10. Структура и экспрессия генов эукариот 6.11. Мутации генов 6.12. Обратная генетика, генная инженерия Словарь генетических терминов Список Литературы Предисловие Фундаментальными свойствами живой природы, отличающими ее от неживой материи, являются способность к размножению и наследственность, которая заключается в том, что особи любых видов рождают только себе подобных и их потомки, в среднем, более похожи на своих родственников, чем на других представителей того же вида. При этом каждый вид характеризуется определенным уровнем изменчивости, и даже братья и сестры никогда не являются точными копиями друг друга и своих родителей.

Генетика это наука о наследственности и изменчивости. Как любая другая биологическая наука генетика состоит из общих и частных разделов. Общие разделы посвящены изучению материальных основ наследственности и изменчивости. В частных разделах исследуются особенности проявления общих теоретических закономерностей у разных видов организмов. Среди них ведущее положение занимает генетика человека. Те ее направления, которые посвящены патологии человека, являются предметом медицинской генетики. Данное пособие посвящено тем вопросам медицинской генетики, с которыми чаще всего приходится сталкиваться врачу гинекологу.

В настоящее время насчитывается более 4500 наследственных заболеваний. Их суммарная частота достигает 1,5%, из них на долю хромосомных болезней приходится 0,5% и на долю моногенных – до 1%. В этиологии подавляющего большинство наиболее распространенных болезней человека также имеется генетическая составляющая, которая определяется индивидуальными особенностями комплекса генов, продукты которых, как правило, являются участниками соответствующих патологических метаболических циклов. Эти заболевания называются мультифакториальными или болезнями с наследственной предрасположенностью.

В первом параграфе рассмотрены генетические основы детерминации пола и наследственные заболевания, обусловленные нарушениями половой дифференцировки. Подробно изложены молекулярно-генетические основы адреногенитального синдрома. Практически все хромосомные болезни сопровождаются различными нарушениями репродуктивной функции, однако большинство таких больных не доживают до репродуктивного возраста. Исключение составляют синдром Дауна (трисомия по хромосоме) и болезни, обусловленные числовыми аномалиями половых хромосом, такие как синдромы Шерешевского-Тернера и Клайнфельтера.

Описанию двух последних синдромов и посвящен следующий раздел. На примере значимых для гинекологов заболеваний – остеопороза и эндометриоза – показано, как проводится поиск и анализ генетических факторов риска, предрасполагающих к развитию мультифакториальной патологии. Следующий параграф посвящен генетическим основам канцерогенеза применительно к онкологическим заболеваниям, затрагивающим половую сферу (рак молочной железы, шейки матки, яичников, эндометрия, герминогенные опухоли). В заключительном разделе в конспективной форме изложены материальные основы наследственности и изменчивости от законов Менделя до расшифровки структуры генома человека. Надеемся, что по мере освоения практических аспектов медицинской генетики у врача-гинеколога появится желаннее подробнее узнать об основных положениях этой интереснейшей науки. Вот тогда он и откроет эту часть пособия. Для облегчения восприятия материала в конце книги дан алфавитный словарь употреблявшихся генетических терминов.

Надеемся, что знания, полученные в ходе знакомства с материалом данного пособия, помогут врачу-гинекологу более тесно и продуктивно общаться с пациентами и своевременно разрабатывать меры профилактики с учетом вклада наследственных факторов в этиологию и патогенез заболевания. Во многих случаях врач-гинеколог может дать квалифицированные рекомендации по консультированию и лечению больных лишь в тех случаях, если он овладел относительно простыми принципами медицинской генетики. Сложные случаи требуют обращения к специалисту.

1. Наследственные болезни с нарушением первичной половой дифференцировки 1.1. Генетика пола Очевидно, что дифференцировка пола происходит на нескольких уровнях. Можно говорит о поле: 1) генетическом; 2) гонадном; 3) гаметном;

4) гормональном; 5) анатомическом; 6) поведенческом (самосознание и выбор сексуального партнера); 7) воспитания; 8) гражданском (паспортном).

Следствием нарушения генетического контроля любого из первых шести уровней половой дифференцировки может быть снижение репродуктивной функции.

происходит по женскому типу. Это свойство Y-хромосомы определяется наличием в ней гена SRY (от англ. sex-determing region Y). При мужском кариотипе (46, XY) и делеции гена SRY развитие идет по женскому типу, хотя при этом оно сопровождается дисгенезией гонад. С другой стороны перенос на X-хромосому локуса Yp11.3, содержащего ген SRY, может привести к формированию мужского фенотипа при женском кариотипе (46, XX). У таких мужчин также будут наблюдаться различные пороки развития половых органов и нарушения репродуктивной функции, обусловленные, в частности, отсутствием расположенного в длинном плече Y-хромосомы локуса AZF, участвующего в генетическом контроле сперматогенеза.

Но не только гены Y-хромосомы, но также аутосомные и Ххромосомные гены, участвуют в детерминации пола. До 6-недельного возраста зачатки гонад у эмбриона развиваются как бипотенциальные образования. Наличие в них первичных половых клеток (гоноцитов) не является обязательным для формирования мужских гонад (яичек). Но при отсутствии гоноцитов нарушается дифференцировка яичников. В настоящее время идентифицировано несколько десятков генов, участвующих в контроле развития либо яичек, либо яичников. Среди первой группы SRY-родственный ген SOX9, локализованный в длинном плече хромосомы 17. Ко второй группе относится ген DAX1, локализованный в коротком плече Х-хромосомы. В морфогенезе гонад на ранней бипотенциальной стадии участвует также ген WT1, трансактивирующий ген SRY.

Однако, половая дифференцировка гонад сама по себе недостаточна для формирования мужского или женского фенотипа. Вторичная детерминация пола происходит под действием гормонов, вырабатываемых яичками или яичниками. До начала половой дифференцировки выводящая система эмбриона представлена вольфовыми и мюллеровыми протоками.

Обособление наружных половых органов начинается с пятой недели эмбриогенеза. У женщин мюллеровы протоки преобразуются в фаллопиевы трубы, матку и верхнюю треть влагалища, а вольфовы протоки атрофируются. У мужчин наоборот, мюллеровы протоки атрофируются, а вольфовы преобразуются в семявыносящие протоки и семенные пузырьки. В формировании мужского фенотипа участвуют два гормона: антимюллеров, вызывающий регрессию мюллеровых протоков, и тестостерон или андроген, под влиянием которого формируются не только половые органы, но и вторичные мужские половые признаки. Ген антимюллерова гормона (AMH), локализованный в области 19p13.2-3, активируется геном SRY на 7ой неделе беременности, и его экспрессия продолжается до пубертатного периода. Важную роль в формировании мужских половых признаков играет не только андроген, но и его рецептор, кодируемый расположенным в области Xq11 геном AR. Биосинтез тестостерона активируется продуктом гена SF1, локализованного в области 9q33. Важную роль в детерминации пола играют также эстрогены и их рецепторы. Однако при недостаточности мужских половых гормонов наружные половые органы формируются по женскому типу независимо от наличия или отсутствия эстрогенов.

дифференцировки. На самом деле количество генов, участвующих в контроле развития репродуктивной системы, очень велико: для яичка – более 1200, для яичника – более 500, для матки – более 1800 и для молочных желез – около 700. Функциональные взаимоотношения между этими генами определяют особенности репродуктивной системы в целом, а нарушения их работы ассоциированы с развитием наследственных заболеваний, затрагивающих половую сферу.

наследственных заболеваний, обусловленных нарушением первичной половой дифференцировки.

Таблица 1. Наследственные нарушения половой дифференцировки белок, функции SRY, Yp11.3;

транскрипционный фактор с мутации в HMG- XY-женщины с дисгенезией гонад, SF1, 9q33;

стероидогенный фактор 1, мутации пола, XY-женщины с дисгенезией вовлеченный в стероидогенез и недостаточностью надпочечников, и трансактивирует ген DAX1 недостаточность без дефектов DAX1, Xp21.3-p21.2;

ядерный рецептор с новым и делеции со надпочечников у мальчиков в ДНК-связывающим доменом сдвигом рамки сочетании с гипогонадотропным WT1, 11p13;

транскрипционный фактор, мутации наследственные синдромы (Денисучаствующий в морфогенезе Драш, Фрайзера и др.), в структуре мочеполовой системы и гонад которых имеются генитальные на ранней бипотенциальной аномалии (реверсия пола при SF1; супрессор опухолей псевдогермафродитизм), почечная SOX9, 17q24.3-q25.1;

транскрипционный фактор с мутации с (нанизм с резким искривлением ДНК-связывающим HMG- преждевременной конечностей); у мужчин часто боксом; его трансактивация терминацией наблюдаются варьирующие по геном SRY необходима для трансляции или степени тяжести порки развития образования яичек из затрагивающие вторичных половых признаков недифференцированных ДНК- вплоть до полной реверсии пола половых гонад; ранний тестис- связывающий специфический маркер; домен трансактивирует ген COL2A AMH, 19p13.2-3;

антимюллеров гормон, мутации с протоков – мужской трансактивируется геном SRY преждевременной псевдогермафродитизм на 7-ой неделе беременности терминацией (при наличии мужских половых AMHR2, 12q13;

рецептор антимюллерова AR, Xq11;

андрогеновый рецептор мутации тестикулярной феминизации DHH, ;

ген сегментной полярности Desert hedgehog FSHR, 2p21-p16;

BMP15, Xp11.2;

костный морфогенетический мутации недостаточность яичников, регуляции фолликулогенеза яичников (дизгенезия яичников SRA2, 9p24;

аутосомно-доминантный транслокации гермафродитизм или реверсия пола фактор AZF, Yq11.2;

район локализации нескольких необструктивная, Y-сцепленная (факторов азооспермии) Insr, Igf1r и Irr; трансгенные при кариотипе XY развитие по инсулиновые рецепторы мыши с женскому типу с формированием Выделим основные группы этих болезней.

1.2. Реверсия пола, гермафродитизм Реверсия пола при кариотипе 46,XY, сочетающаяся с дисгенезией гонад, может быть обусловлена инактивацией гена SRY, кодирующего основной триггер дифференцировки пола по мужскому типу. Кроме того, подобное состояние, иногда сочетающееся с первичной недостаточностью надпочечников, может быть обусловлено присутствием доминантных мутаций в гене стероидогенного фактора 1 (SF1), участвующего в ранней дифференцировке гонад. Однако врожденная гипоплазия надпочечников у мальчиков без реверсии пола, но в сочетании с гипогонадотропным гипогонадизмом чаще всего объясняется присутствием мутаций не в гене SF1, а в гене DAX1, расположенном в коротком плече Х-хромосомы. Ген DAX1 является прямой мишенью гена стероидогенного фактора 1.

Реверсия пола при мужском кариотипе может наблюдаться у больных кампомелической дисплазией, обусловленной мутациями в гене SOX9, кодирующем один из наиболее ранних маркеров дифференцировки яичек.

Подчеркнем еще раз, что ген SOX9 активируется продуктом гена SRY. А сам ген SRY, также как ген SF1, на ранней бипотенциальной стадии развития гонад активируется продуктом гена WT1 – ключевым регулятором морфогенеза мочеполовой системы. Поэтому неудивительно, что некоторые мутации в гене WT1 сопровождаются генитальными аномалиями у мужчин, вплоть до полной реверсии пола, причем эти аномалии сочетаются с почечной недостаточностью и высокой предрасположенностью к возникновению опухолей почек (опухоли Вильмса) и гонад. По-видимому инсулиновый сигнальный путь также участвуют в активации гена SRY, так как одновременный «нокаут» трех генов инсулиновых рецепторов у трансгенных мышей приводит к резкому снижению экспрессии генов SRY и SOX9 при наличии Y-хромосомы и формированию женского фенотипа у XY-животных.

транслокации гена SRY на Х-хромосому, а также делеции и транслокации проксимального отдела короткого плеча хромосомы 9, где, по-видимому, расположен еще один ген, участвующий в контроле дифференцировки яичек.

Некоторые мутации в перечисленных выше генах приводят не к полной реверсии пола, а к различным формам гермафродитизма. Подобные состояния могут наблюдаться при многих наследственных заболеваниях, обусловленных, в частности мутациями в генах антимюллерова гормона и его рецептора, а также андрогенового рецептора.

1.3. Дизгенезия гонад без реверсии пола Дизгенезия гонад XY-типа у мужчин обусловлена мутациями в аутосомном гене сегментной полярности Desert hedgehog (DHH).

Гипергонадотропная дисгенезия яичников при нормальном женском кариотипе в сочетании с тяжелым остеопорозом и некоторыми другими аномалиями, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, связана с мутациями в гене рецептора фолликуло-стимулирующего гормона. Это моногенное заболевание особенно часто встречается в Финляндии. А сцепленный с полом вариант гипергонадотропной дисгенезии яичников участвующим в регуляции фолликулогенеза. Напомним, что дизгенезия яичников объясняет около половины случаев первичной аменореи, и часто она связана с крупными перестройками в Х-хромосоме.

1.4. Мужское бесплодие Причины мужского бесплодия достаточно разнообразны. Геномные и сбалансированные хромосомные перестройки часто сопровождаются нарушением сперматогенеза. Аномалии кариотипа встречаются у 10-15% мужчин с азооспермией и у 5-8% – с олигозооспермией.

До 30% необструктивной азооспермии и тяжелой олигозооспермии микроделециями, расположенными в Y-хромосоме в области Yq11.2. В дистальной части Yq11.2 идентифицирован локус AZF, получивший название «фактора азооспермии». В дальнейшем этот локус был разделен на 3 участка AZFa, AZFb и AZFc, и в каждом из них были идентифицированы гены, участвующие в контроле сперматогенеза. Чаще всего наблюдаются микроделеции в локусе AZFc, и они вызывают нарушения сперматогенеза различной степени тяжести. Делеции в AZFb связывают с более тяжелыми нарушениями. Делеции в AZFa обычно обнаруживаются при синдроме «только клетки Сертоли» I типа. В среднем, частота микроделеций в локусе AZF при азооспермии составляет 15% и при тяжелой олигозооспермии – 6%.

Конечно, AZF не единственный локус, связанный со сперматогенезом.

При муковисцидозе наблюдается прогрессирующая непроходимость семявыносящих протоков и нарушения сперматогенеза. Некоторые мутации в гене муковисцидоза (CFTR) приводят к врожденному билатеральному отсутствию vas deferens и аспермии (CBAVD) иногда без проявления других признаков муковисцидоза. Оказалось, что частота гетерозиготных носителей мутаций в гене CFTR среди пациентов с CBAVD составляет 47%. Более того, по крайней мере, 14% мужчин с азооспермией и 17% – с олигозооспермией являются гетерозиготными носителями мутаций в гене CFTR.

2. Наследственные болезни с нарушением репродуктивной функции 2.1. Хромосомные болезни Все хромосомные болезни сопровождаются нарушением репродуктивной функции, и за редким исключением такие больные не оставляют потомства. Довольно часто числовые аномалии затрагивают половые хромосомы. Так, отсутствие одной из Х-хромосом у женщин приводит к синдрому Шерешевского-Тернера, а присутствие дополнительной Х-хромосомы у мужчин – к синдрому Клайнфельтера. Оба эти заболевания характеризуются бесплодием и различными отклонениями от нормального развития.

2.1.1. Синдром Шерешевского-Тернера Синдром Шерешевского-Тернера или моносомия по Х-хромосоме наблюдается только у женщин. Первым описал это заболевание наш соотечественник Н. А. Шерешевский в 1925 году, затем в 1938 году американский эндокринолог Х. Тернер. Наличие моносомии-Х можно предположить у новорожденных девочек с массой тела не более 2500 г., с крыловидными складками кожи на шее сзади и лимфатическим отеком кистей и стоп. Подобные клинические проявления наблюдается у половины новорожденных с синдромом Шерешевского-Тернера. Происхождение лимфатического отека объясняется сердечно-сосудистой недостаточностью, развивающейся вследствие врожденного порока сердца, нередко наблюдаемого у этих больных. Примерно у четверти больных диагностируются пороки развития внутренних органов, чаще всего сердца и почек.

До 9-10 лет больные девочки развиваются без особенностей. Затем у них отмечается отставание в росте и легкая степень задержки психического развития. Малыми признаками дизэмбриогенеза при этом заболевании является эпикант, реже птоз (опущение верхнего века), косоглазие, помутнение хрусталика и/или роговицы глаз.

Рисунок 1. Больная синдромом Шерешевского-Тернера Ведущим симптомом болезни Шерешевского-Тернера является половой инфантилизм, связанный с дисгенезией гонад, что в полной мере раскрывается в пубертатном периоде и старше. Гениталии имеют женское строение со значительной степенью недоразвития. Половой инфантилизм, первичная аменорея и бесплодие являются следствием изменений в гонадах, которые вызваны отсутствием одной Х-хромосомы. У больных не происходит нормального образования примордиальных фолликул.

Рисунок 2. Кариотип больной синдромом Шерешевского-Тернера Герминальные и фолликулярные клетки дегенерируют и почти не вырабатывают эстрогены. Следствием этого является первичная аменорея, недоразвитость молочных желез, скудное оволосение на лобке и в подмышечных впадинах. У больных наблюдается гормонозависимое снижение роста. В возрасте 16-23 лет рост больных обычно не превышает 135 см – рис. 1.

Маленький рост девушки в сочетании с первичной аменореей является обязательным показанием к ее кариотипированию, при котором наблюдается отсутствие одной Х-хромосомы – 45,Х (рис. 2). Частота заболевания равна 1:2000 – 1:5000 новорожденных, а при росте взрослых женщин 130 – 145 см эта частота возрастает до 1:14У части девушек, которым клинически поставлен диагноз этой хромосомной болезни, может наблюдаться мозаичный вариант заболевания. В этом случае у больных наряду с клетками, имеющими нормальный кариотип, наблюдаются клетки с патологическим кариотипом, то есть без одной Х-хромосомы. Кариотип в этих случаях выглядит так: 46,ХХ/45,Х. У некоторых женщин с мозаичным вариантом болезни Шерешевского-Тернера наблюдается нормальное развитие вторичных половых признаков, включая гениталии. Более того, такие женщины способны в отдельных случаях беременеть традиционным способом. Некоторым из них применяются методы экстракорпорального оплодотворения. Конечно, таким беременным нужно проводить пренатальное кариотипирование для исключения хромосомной аномалии у плода.

2.1.2 Синдром Клайнфельтера описан в 1942 году. Характерными симптомами этого заболевания являются бесплодие, атрофия яичек, олигоспермия (маленький объем эякулята) и азооспермия (отсутствие сперматозоидов в сперме), выявляемые при исследовании спермограммы, гинекомастия и нередко умственная отсталость. Клиническая симптоматика болезни наиболее выражена в препубертатном и пубертатном возрасте. Чаще такие больные выявляются медицинской комиссией в военкомате при осмотре допризывников. Юноши с синдромом Клайнфельтера отличаются от сверстников высоким ростом и несоответствием роста и размера размаха рук, который иногда превышает рост не менее чем на 10 см, евнухоидным телосложением (длинные ноги, высокая талия, относительно широкий таз) со склонностью к ожирению. Половой член нормальных размеров, яички опущены в мошонку, но мягкие на ощупь и очень маленькие. Диаметр яичек редко превышает 1,5 см, в то время как у здорового юноши эта величина равна 5 см. Частота синдрома среди новорожденных мальчиков составляет 1:850, в популяции равна 1:18000 здоровых мужчин, среди мальчиков, у которых наблюдается отставание психического развития, – 1:100 и такая же частота наблюдается среди мужчин, страдающих бесплодием.

При лечении больных синдромом Клайнфельтера применяются мужские половые гормоны (тестостерон пропионат и его аналоги). При гинекомастии – хирургическое вмешательство. По показаниям могут быть рекомендованы психостимуляторы и нейрометаболические препараты, как это общепринято при других формах олигофрении. При создании семьи показано применение вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорской спермы.

В 1958 году в работе П. Е. Полани с соавторами впервые при цитогенетическом исследовании больных синдромом Клайнфельтера были выявлены две Х-хромосомы наряду с Y-хромосомой. В дальнейшем оказалось, что самым распространенным вариантом кариотипа при синдроме Клайнфелтера является 47, ХХУ, но встречаются больные, у которых число Х-хромосом доходит до 4-х и более. Таким образом, указанные выше симптомы являются основанием для исследования кариотипа пациента.

2.2. Моногенные болезни.

В настоящее время описано несколько десятков моногенных заболеваний, затрагивающих репродуктивные функции. Наиболее известными из них являются адреногенитальный синдром, синдром тестикулярной феминизации и другие наследственные заболевания, обусловленные нарушением первичной половой дифференцировки.

2.2.1. Адреногенитальный синдром.

Примером наследственного нарушения обмена стероидных и глюкокортикоидных гормонов является адреногенитальный синдром или врожденная гиперплазия надпочечников. Заболевание впервые описано в 1886 году J. Phillips. Частота адреногенитального синдрома по данным разных авторов составляет 1 на 5000 – 15000 новорожденных, частота гетерозиготного носительства 1 на 20-50 человек. Только в середине прошлого века были раскрыты патогенез и характер гормональных нарушений при этом заболевании.

Рисунок Метаболизм стероидов и генетические варианты адреногенитального синдрома При адреногенитальном синдроме наблюдается гиперплазия коры надпочечников, что ведет к патологической концентрации кортизола в ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона. Это связано с уменьшением или отсутствием ферментативной активности на некоторых стадиях синтеза стероидов – рис. 3. За дефицитом каждого из ферментов следует специфическая для данного нарушения клиническая картина заболевания. В настоящее время описано 5 клинических вариантов адреногенитального синдрома.

Около 90% всех случаев заболевания относится к дефициту ключевого фермента биосинтеза гормонов коры надпочечников – 21-гидроксилазы, обусловленному мутациями в гене CYP21A2 (так называемый синдром дефицита 21-гидроксилазы – СД21-Г). В редких случаях у больных идентифицированы мутации в генах, кодирующих другие ферменты биосинтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов. При этом варианте наблюдается уменьшение уровня кортизола в плазме крови, вызванное нарушением превращения 17-гидрооксипролина в 11-дезоксикортизол. Это в свою очередь вызывает избыточную секрецию адренокортикотропного гормона и далее повышение продукции предшественников кортизола, андрогенов и половых стероидов.

Подобные дефекты гормонального метаболизма приводят, прежде всего, к нарушениям развития в области половой сферы. Заболевание характеризуется значительной клинической гетерогенностью. Классические варианты делятся на тяжелую сольтеряющую и более легкую простую вирильную формы. В первом случае у больных наблюдаются выраженные нарушения солевого обмена в виде гипонатриемии и гиперкалиемии, которые у новорожденных или в раннем неонатальном периоде могут приводить к летальным сольтеряющим кризам.

Нарушения солевого метаболизма сопровождаются различными пороками развития наружных половых органов, выраженность которых зависит от степени остаточной активности дефектного фермента. При простой форме заболевания, которая клинически проявляется в виде изолированной вирилизации наружных половых органов, не наблюдается грубых нарушений гормонального метаболизма, так как происходит компенсация частичной недостаточности 21-гидроксилазы. Неклассические или взрослые варианты включают различные нарушения полового созревания в подростковом или пубертатном возрасте в виде гирсутизма, акне, аменореи, бесплодия. В некоторых случаях подобные патологические состояния у больных женщин развиваются после рождения ребенка.

Выделяют также позднюю неклассическую и латентную бессимптомную формы заболевания.

Простая форма составляет 1/3 всех случаев заболевания. У девочек с рождения наблюдаются признаки маскулинизации вплоть до трудности определения пола ребенка, что диктует немедленное исследование кариотипа или хотя бы полового хроматина. У мальчиков вирильная форма диагностируется с 5 лет и старше при появлении признаков преждевременного полового развития. Опережение физического и полового развития может быть причиной неадекватного поведения, психических нарушений, преимущественно эмоционально-волевой сферы. У взрослых больных наблюдается олигоспермия (пониженный объем эякулята) и бесплодие. У девочек – гиперпигментация в области гениталий и грудных желез.

При сольтеряющей форме кроме вышеуказанных симптомов уже в периоде новорожденности ребенка наблюдаются срыгивания, упорная рвота, потеря веса, признаки эксикоза; характерно развитие коллаптоидных кризов с цианозом и бледностью, потливостью, потеря сознания, иногда судороги.

Характерна внезапность возникновения кризов, длительность которых может варьировать от нескольких минут до получаса. Необходимо отметить, что данные кризы, протекающие с недостаточностью кровообращения, могут приводить к гибели больного. В крови отмечается гиперкалиемия, метаболический ацидоз, может быть гипогликемия.

При третьей поздней неклассической форме у новорожденных девочек отсутствуют признаки вирилизации. Первые проявления патологии манифестируют в подростковом возрасте. Для девочек характерно ранние менархе (возраст наступления первой менструации), до развития молочных желез, гирсутизм, маскулинное телосложение. Для мальчиков - ускорение костного возраста с ранним закрытием ростовых зон, преждевременное оволосение лобковой области. Клинические проявления четвертой латентной формы заболевания отсутствуют, хотя, как и при других формах, в сыворотке крови наблюдается умеренное повышение предшественников кортизола, включая 17-гидрооксипролин.

Ген CYP21A2 расположен в коротком плече хромосомы 6 (6p21.3) в области локализации HLA-генов класса III. Эта область отличается высокими рекомбиногенной и мутагенной активностями. В частности, в непосредственной близости от гена CYP21A2 расположен псевдоген CYP21A1P, неактивный вследствие наличия целой серии мутаций. Спектр мутаций в гене CYP21A2 у больных адреногенитальным синдромом хорошо изучен. Широкое распространение в разных популяциях имеют крупные делеции, включающие весь ген CYP21A2, мутации, гомологичные тем, которые присутствуют в псевдогене CYP21A1P и «химерные» конструкции, состоящие из фрагментов гена CYP21A2 и псевдогена CYP21A1P. На рис. представлен пример молекулярной диагностики мажорных мутаций в гене CYP21A2. При различных классических вариантах адреногенитального синдрома – сольтеряющей и простой – выявляются разные мажорные мутации. В первом случае самой частой является делеция всего гена (delA2), присутствующая почти у половины отечественных больных, в то время как во втором случае на первое место выступает сплайсинговая мутация (28%).

Среди пациентов с подозрением на неклассический вариант врожденной гиперплазии коры надпочечников мутации идентифицируются примерно в 10% хромосом больных.

Интересно отметить, что у больных адреногенитальным синдромом идентифицированы два типа химерных конструкций между геном CYP21A и псевдогеном CYP21A1P, причем одна из них является полиморфной, так как ее частота в отечественной популяции достигает 6%. Но еще выше – около 15% – эта частота оказывается среди больных с неклассической формой врожденной гиперплазии коры надпочечников, подтвержденной биохимическим тестированием.

Рисунок 4. Диагностика мажорных мутаций в гене CYP21A2 у больных адреногенитальным синдромом (данные лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний ИАГ им. Д. О. Отта РАМН, зав. лаб. чл-корр.

РАМН проф. В. С. Баранов, любезно предоставленные к.б.н. Н. С. Осиновской).

При этом общая частота двух «химерных» конструкций в хромосомах этой группы больных составляет 25%. Еще более высокая частота полиморфной «химерной» конструкции обнаруживается в хромосомах женщин с идиопатической андрогенизацией – 28,5%, а суммарная частота обеих «химерных» конструкций в хромосомах этих больных составляет 38%, что, безусловно, указывает на ассоциацию этого состояния с присутствием гетерозиготных «химерных» конструкций между геном CYP21А2 и псевдогеном CYP21A1P.

Во многих медико-генетических центрах страны проводится скрининг среди новорожденных на содержание в крови 17-гидрооксипрогестерона с целью раннего выявления больных адреногенитальным синдромом.

Пороговая цифра концентрации этого белка составляет 30 нмоль/л. При таком показателе и выше исследование повторяется, а также выполняется ДНК-диагностика При всех формах адреногенитального синдрома применяется заместительная терапия минерало-, глюкокортикоидными препаратами, в зависимости от формы заболевания – симптоматическая терапия.

3. Генетический контроль остеопороза Остеопороз - это системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и микронарушениями в архитектонике костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и переломам.

Клиническими проявлениями инволюционного остеопороза являются:

сухость кожи, ломкость ногтей, урогенитальные атрофические процессы, боли в суставах, костях, мышцах, ограничение подвижности и переломы.

Постменопаузальный остеопороз I типа, в первую очередь, связан с недостаточной продукцией эстрогенов. Для начального периода заболевания характерны переломы лучевой кости. В возрасте 60–70 лет обнаруживаются компрессионные переломы тел позвонков. У пациентов старше 70 лет чаще случаются переломы шейки бедра. Сенильный остеопороз II типа характеризуется снижением образования витамина D и/или развитием устойчивости к его действию, сочетающимся с гиперпродукцией паратиреоидного гормона. Несмотря на то, что остеопороз принято считать возрастным заболеванием, на ход развития заболевания влияют такие факторы, как: низкое содержание кальция и фосфора в пище, вредные привычки (курение и употребление алкоголя), избыточный вес, астеничность телосложения.

Костная ткань, на первый взгляд не подвергающаяся никаким изменениям, на самом деле постоянно обновляется, и каждые 10 лет старая костная ткань заменяется новой. У детей и подростков образование новой костной ткани происходит быстрее, чем резорбция, и ее плотность увеличивается, достигая максимума к 18 годам. Затем наступает равновесие – оба процесса идут с одинаковой скоростью. Примерно к 40 годам начинается возрастное истончение костей, и резорбция постепенно начинает преобладать над увеличением минеральной плотности кости. Вероятность развития остеопороза у женщин гораздо больше, чем у мужчин: на их долю приходится 80% случаев этого заболевания. С возрастом женщины лишаются одного из важных "протекторов" костной ткани – эстрогенов, и с наступлением менопаузы скорость резорбции у них резко возрастает.

Основным регулятором ремоделирования костной ткани является секретируемый гликопротеин остеопротегерин (или остеокластогенезингибирующий фактор) – один из членов семейства рецепторов фактора некроза опухолей. Остеопротегерин в своей активной форме подавляет дифференцировку остеокластов. Активность остеопротегерина падает при его взаимодействии с соответствующим лигандом. Характер ремоделирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией остеопротегерина, его лиганда и рецептора для этого лиганда.

Повышенное соотношение лиганд/остеопротегерин ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию остеокластов. Когда клетки дифференцируются, соотношение лиганд/остеопротегерин уменьшается.

Эстроген индуцирует экспрессию остеопротегерина в остеобластах и подавляет экспрессию лиганда, что и приводит к блоку остеокластогенеза и сдерживанию процесса разрушения костной ткани. С возрастом по мере уменьшения количества эстрогенов сдерживающий эффект ослабевает, а с появлением менопаузы вообще исчезает. Кроме того, эстроген увеличивает время жизни остеобластов и одновременно способствует саморазрушению остеокластов. Триггерами остеокластогенеза являются Т-клетки, систематическая активация которых приводит к увеличению экспрессии лиганда и резорбции костной ткани. На экспериментальной модели Тклеточного воспалительного артрита у крыс показано, что назначение животным остеопротегерина в начальный период развития болезни предотвращает деструкцию костной и хрящевой ткани, но не подавляет воспаление.

В редких случаях остеопороз наследуется как моногенное заболевание.

Иногда его трудно отличить от мягких форм несовершенного остеогенеза, обусловленного доминантными мутациями в генах коллагена I типа – COL1A1 и COL1A2. Поэтому неудивительно, что около 2% таких мутаций ассоциированы с остеопорозом. Найдена мутация, в гене кальцитонина (CALCA) Доказана связь некоторых доминантных форм остеопороза, а также синдрома «остеопороз-псевдоглиома» с мутациями в гене одного из рецепторов липопротеинов низкой плотности - LRP5.

Однако в общем случае остеопороз следует рассматривать как гетерогенную группу мультифакториальных заболеваний. Генетическими факторами риска, формирующими наследственную предрасположенность к мультифакториальному заболеванию, являются широко распространенные среди населения полиморфные аллели генов, в относительно небольшой степени влияющие на их активность, так называемые функциональные полиморфизмы. Продукты этих генов, получивших название геновкандидатов или генов предрасположенности, как правило, являются участниками соответствующих патологических метаболических путей или формируют защитные функции организма. Полиморфные аллели геновкандидатов лишь в том случае являются генетическими факторами риска, если их частоты в выборках больных достоверно превышают контрольные уровни.

Доказана ассоциация остеопороза с тремя полиморфными аллелями, локализованными в промоторной области гена COL1A1. Особенно четко эта связь прослеживается с G-T заменой в Sp1-сайте гена COL1A1 (Sp1полиморфизм). Эта замена не затрагивает структуру альфа1-цепи коллагена I типа, но снижает скорость е синтеза. Частота Sp1-полиморфизма в различных популяциях составляет около 20%, и она становится, по крайней мере, вдвое больше в выборках больных с тяжелыми формами остеопороза или переломами позвоночника. G/T-гетерозиготы имеют достоверно более низкую минеральную плотность кости по сравнению с нормальными G/Gгомозиготами. Это неудивительно, если учесть, что экстраклеточные фибриллы коллагена I типа участвуют в поддержании минеральной плотности кости.

Определенную роль в патогенезе остеопороза играют антагонисты костных морфогенетических белков, такие как ноггин и склеростин. Один из полиморфизмов гена склеростина (SOST), ассоциирован с уменьшением минеральной плотности кости в головке бедра и поясничных позвонках у предрасположенности к постменапаузальному остеопорозу. При сочетании полиморфизмов в генах SOST и COL1A1 наблюдается аддитивный эффект, и риск развития постменапаузального остеопороза увеличивается почти в раз.

Гомозиготные инактивирующие мутации в гене остеопротегерина (OPG) являются причиной развития ювенильной болезни Педжета или деформирующего остоза, характеризующегося ускоренным ремоделированием костной ткани, остеопенией, множественными переломами и прогрессирующими скелетными деформациями. В ряде исследований было показано, что полиморфные аллели в промоторной области гена OPG ассоциированы с пониженной минеральной плотностью кости у постменапаузальных женщин. Интересно подчеркнуть, что в обширных геном-скринирующих исследованиях было показано сцепление остеопороза с областями локализации генов остеопротегерина (OPG), его лиганда (OPGL) и рецептора для этого лиганда (RANK). Дисбаланс системы OPGL/RANK/OPG приводит к серьезным нарушениям ремоделирования костной ткани, что и лежит в основе ее разрушения при некоторых формах постменопаузального остеопороза, болезни Педжета, костных потерях при метастазах рака и ревматоидном артрите.

Остеопротегерин претендует также на роль долго разыскиваемого недостающего звена между остеопорозом и поражением артерий – два этих состояния очень часто сочетаются. Показано, что инактивация гена Opg у трансгенных мышей приводит к развитию раннего остеопороза, переломам позвонков у взрослых особей, в сочетании с кальцификацией аорты и почечных артерий. Не исключено, что остеопротегерин может замедлять процесс снижения минеральной плотности кости и предотвращать кальцификацию крупных артерий. В настоящее время начато генноинженерное производство остеопротегерина, который уже применяется в клинических испытаниях как средство лечения остеопороза.

Дефицит эстрогенов способствует также снижению концентрации кальцитонина — гормона пептидной природы, который вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной железы. В норме кальцитонин тормозит резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и простагландинов падает, появляются пустые рецепторы эстрогенов, что усиливает разрушение кости. Одна из полиморфных мутаций в гене рецептора кальцитонина (CALCR) ассоциирована с достоверным снижением костной массы у постменапаузальных женщин.

Противоречивые данные получены в отношении связи остеопороза с взаимодействии рецептора витамина Д с кальцитриолом (активной формой витамина Д) происходит индукция синтеза остеокальцина - мажорного неколлагенового белка костной ткани, ответственного за минерализацию кости. Некоторые полиморфизмы в гене VDR могут влиять на уровень сывороточного остеокальцина. Однако прямой ассоциации между полиморфизмами гена VDR и минеральной плотностью кости не найдено.

Эти полиморфизмы могут оказывать эффект на формирование предрасположенности к остеопорозу лишь в комбинации с какими-то другими генетическими или средовыми факторами риска.

Более определенно доказана ассоциация с пониженной минеральной плотностью кости и остеопорозом различных полиморфных аллелей, расположенных в промоторной области гена рецептора эстрогенов – ESR1.

Частота остеопороза у носителей неблагоприятных полиморфных аллелей гена ESR1 в зависимости от генотипа становится в 2,5 – 10 раз выше по сравнению с нормой.

Первая модель наследственного остеопороза была получена путем инактивации у мышей гена малого интерстициального протеогликана-I – бигликана. Мутантные гомозиготы характеризуются задержкой костного возраста и развитием остеопороза. Склонность к остеопорозу у трансгенных животных развивается вследствие снижения скорости роста костей и уменьшения их массы.

Направленная инактивация у мышей гена остеопонтина – структурного белка внеклеточного матрикса, ответственного за минерализацию кости, приводит к повышению устойчивости трансгенных животных к резорбции кости, индуцируемой овариоэктомией. Эти результаты указывают на специфическую роль остеопонтина в формировании постменапаузального остеопороза. Возможно, подавление активности остеопонтина в постменапаузальный период может оказывать протективную роль в отношении развития остеопороза у женщин.

В таблице 2 указаны основные гены-кандидаты, функциональные полиморфизмы которых могут быть ассоциированы с остеопорозом.

Таблица 2. Гены-кандидаты, ассоциированные с остеопорозом альфа1-цепь коллагена мажорного фибриллярного COL1A склеростин – антагонист костных морфогенетических SOST остеопротегерин или остеокластогенез-ингибирующий OPG фактор – один из членов семейства рецепторов фактора OPGL RANK кальцитонин – пептидный гормон, вырабатываемый CALCA парафолликулярными клетками щитовидной железы CALCR LRP ESR VDR BGN остеопонтин, секретируемый фосфопротеин 1, OPN обеспечивающий прикрепление остебластов к неорганическому компоненту костного матрикса 4. Генетический контроль эндометриоза Эндометриоз – доброкачественное разрастание ткани, сходной по своим морфологическим и функциональным характеристикам с эндометрием. Эндометриоз может быть «внутренний» или «наружный» при расположении в теле матки или за ее пределами. Основными клиническими проявлениями эндометриоза, поражающего от 6% до 10-15% женщин репродуктивного возраста, являются дисаменоррея, тазовые боли и бесплодие. Риск развития эндометриоза у тех женщин, у которых имеется больная мать или сестра, вдвое выше общепопуляционного. Таким образом, вклад генетических составляющих в семейные формы эндометриоза не вызывает сомнения.

Эндометриоз - эстроген-зависимая болезнь, и при локальном снижении концентрации эстрогенов может наблюдаться регресс эндометриоидных разрастаний. В эндометриоидных тканях резко повышена активность генов, участвующих в генетическом контроле стероидогенеза. Это гены стероидогенного фактора 1 (SF1), стероидогенного регуляторного фактора (STAR) и ароматазы, увеличивающие локальную продукцию эстрогенов.

Стероидогенный регуляторный фактор облегчает вхождение холестерина в митохондрии, ароматаза катализирует финальный шаг конверсии C стероидов в эстрогены. В нормальных тканях эндометрия эти ферменты не обнаруживаются. Их производство регулируется стероидогенным фактором 1, который является ключевым регулятором эндокринных связей между гипотоламусом, гипофизом и надпочечниками, а также гипотоламусом, гипофизом и гонадами. В стромальных клетках эндометриоидных разрастаний экспрессия гена SF1 повышена более чем в 50 раз, причем это повышение идет за счет гипометилирования промоторной области гена. В связи с вышесказанным перспективным представляется использование ингибиторов ароматазы при лечении эндометриоза с целью локального снижения уровня эстрогенов в эндометриоидных разрастаниях.

межклеточных взаимодействий, в частности, цитокинам. Эндометриоидные клетки характеризуются повышенной активностью интерлейкина-8, интерлейкина-6 и фактора некроза опухолей. Полиморфные аллели соответствующих генов, повышающие активность этих цитокинов, рассматриваются в настоящее время как генетические факторы риска, предрасполагающие к развитию эндометриоза.

Около 60% больных эндометриозом оказываются нечувствительны к гормональным препаратам, у части из них развиваются побочные эффекты.

Различная реакция пациентов на терапию часто зависит от состояния генов, участвующих в лекарственном метаболизме. Определяющая роль в этом процессе принадлежит ферментам детоксикации ксенобиотиков. 1-я фаза детоксикации осуществляется с участием цитохромов p450, эпоксид гидролазы и других ферментов, 2-я и 3-я фазы – с участием глютатион-S-, Nацетил- и других трансфераз. В генах системы детоксикации найдены многочисленные полиморфные аллели, влияющие на их активность.

Ассоциация с эндометриозом найдена для нулевого аллеля гена GSTT1 и полиморфизмов гена микросомальной эпоксид гидролазы mEPHX1, понижающих активность фермента (так называемые «медленные» аллели).

Риск эндометриоза у носителей полиморфных аллелей каждого из этих генов увеличен примерно вдвое. Найдены ассоциации определенных сочетаний генотипов (GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 и GSTM1 0/0 + NAT2 S/S) с тяжелыми формами заболевания. При сочетании неблагоприятных генотипов по четырем генам фазы 2 системы детоксикации риск эндометриоза увеличивается в 3 – 10 раз, причем именно эти больные оказываются в большей степени устойчивы к лечению гормонами.

Результаты исследований, проведенных в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний ИАГ им. Д. О. Отта РАМН, возглавляемой чл-корр. РАМН проф. В. С. Барановым, убедительно свидетельствуют о наличии прямой зависимости между риском возникновения эндометриоза, тяжести его течения, эффективности лечения и функциональным состоянием генов системы детоксикации. А это, в свою очередь, свидетельствует о роли неблагоприятных экзогенных факторов, таких как промышленные загрязнения, сельскохозяйственные и другие яды, в возникновении и распространении эндометриоза. Производные ароматических углеводородов, свободные радикалы, перекиси и другие вредные для клеток продукты метаболизма ксенобиотиков играют важную роль в этиологии эндометриоза. Глютатион-S-опосредованная детоксикация обеспечивает резистентность клеток к перекисному окислению липидов, свободным радикалам, алкилированию белков, а также предотвращает поломки ДНК. Функционально неполноценные аллели генов детоксикации, особенно «нулевые» варианты глютатион-S-трансфераз, обнаруживают наиболее выраженную ассоциацию с эндометриозом. Таким образом, молекулярное тестирование женщин репродуктивного возраста на наличие неблагоприятных вариантов генов детоксикации и их сочетаний должно быть внедрено в клиническую практику с целью досимптоматического выявления женщин, имеющих высокий генетический риск развития эндометриоза, и разработки комплексной профилактики этого частого инвалидизирующего заболевания.

онкологических заболеваний, затрагивающих половую сферу 5.1. Молекулярные основы канцерогенеза В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что ведущая роль в возникновении и развитии канцерогенеза принадлежит генетическим нарушениям. Многие неблагоприятные факторы окружающей среды могут оказывать воздействие на этот процесс, однако подобное влияние чаще всего опосредуется через накопление мутаций в генах. Около 1% генов человека связаны с канцерогенезом. Мутации в этих генах служат предпосылкой для развития неопластического процесса, и они часто обнаруживаются в опухолевых тканях больных и в многочисленных культивируемых раковых линиях клеток. Эти гены делятся на два класса, как по характеру своего действия, так и по типам кодируемых белков. Первый класс - это протоонкогены или доминантные онкогены. Их продукты, как правило, участвуют в позитивном контроле клеточного роста. Второй класс составляют супрессоры опухолей или рецессивные онкогены, называемые также антионкогенами. Кодируемые этими генами белки часто являются негативными регуляторами клеточного роста и в норме обладают противоопухолевым эффектом.

К доминантным онкогенам относятся гены сигнальной трансдукции, определяющие переход клетки от состояния покоя к делению. Это гены факторов роста, их рецепторов, промежуточных молекул, передающих сигнал от мембраны к ядру и ядерных транскрипционных факторов – регуляторных белов, способных координировано запускать или подавлять работу целых каскадов других генов, экспрессия которых необходима для деления клетки. В некоторых случаях канцерогенный эффект доминантных онкогенов обусловлен гиперпродукцией кодируемых белков, что характерно, в частности, для генов факторов роста и их рецепторов. В опухолевых тканях больных часто наблюдается избирательное увеличение числа копий (амплификация) этих генов. Однако для других протоонкогенов в большей степени характерны не амплификации, а доминантные мутации, которые приводят к образованию аномального продукта, обладающего новой агрессивной функцией. В общем случае, у мутантного белка появляется способность к передаче сигнала, индуцирующего клетку к делению, при отсутствии внешнего стимула. Это приводит к постоянной активации всей сигнальной цепи и неконтролируемому делению клетки.

Необходимой предпосылкой для роста опухолей и образования метастазов является неоваскуляризация. Ключевую роль в неоангиогенезе опухолей играет ростовой фактор эндотелия сосудов Vegf, обладающий не только выраженной митогенной активностью, но способный вызывать миграцию и инвазию в коллагеновый слой клеток эндотелия, одновременно повышая проницаемость сосудов. В норме ген VEGF не экспрессируется в клетках эндотелия, но его активация происходит во многих типах опухолевых клеток, особенно, если они находятся в условиях гипоксии.

В то время как доминантные онкогены интенсивно исследуются уже на протяжении нескольких десятилетий, участие в инициации и промоции канцерогенеза генов, вовлеченных в контроль системы негативных регуляторов роста, было обнаружено значительно позднее. Для проявления трансформирующего эффекта этих генов необходима инактивация обоих гомологичных аллелей, сопровождающаяся потерей их функции. Для многих рецессивных онкогенов характерно присутствие гетерозиготных делеций в области их локализации, причем не во всех, а только в опухолевых тканях больного. Это явление получило название потеря гетерозиготности (LOH). Инактивация второго гомологичного аллеля, как правило, достигается за счет мутаций, либо эпигенетических модификаций соответствующего гена-супрессора. Гетерозиготные носители мутаций в антионкогенах, так называемые зародышевые мутанты, часто имеют повышенную наследственную предрасположенность к возникновению онкологических заболеваний, дебютирующих в относительно молодом возрасте. Это наследственные формы раков.

генетическая нестабильность, которая проявляется как на хромосомном уровне, так и на уровне отдельных генов и других генетических маркеров. В процессе эволюции были выработаны мощные механизмы, направленные на поддержание стабильности генетического материала при делении клеток.

Одним из таких механизмов является репарация ДНК, то есть исправление дефектов, происходящих в процессе ее репликации. Второй механизм – арест продвижения клетки по циклу в ответ на повреждение ДНК. И третий – направление клетки к апоптозу при невозможности исправления дефекта.

Реализация системы ареста клетки для проведения репарации ДНК и направления ее к апоптозу осуществляется с помощью негативных регуляторов роста, важнейшим из которых является транскрипционный фактор p53, кодируемый геном TP53. Многие гены, кодирующие ферменты репарации и негативные регуляторы роста, в том числе и TP53, относятся к классу супрессоров опухолей.

Существенный вклад в инвазию и метастазирование опухолевых клеток вносят генетические нарушения межклеточной адгезии. Продукты генов, участвующих в контроле межклеточных взаимодействий, также могут проявлять себя как супрессоры опухолей. В частности, к антионкогенам, относятся гены Е-кадхерина (CDH1) и -катенина (CTNNB1). В регуляции фокальной адгезии клеток и сигнальной трансдукции участвует известный антионкоген PTEN. Критическую роль в осуществлении адгезии клеток играет композиция внеклеточного матрикса, в формировании которой непосредственное участие принимают матриксные металлопротеиназы.

Известно, что на скорость возникновения мутаций существенное влияние могут оказывать как экзогенные, так и эндогенные факторы. Любые физические и химические воздействия, усиливающие мутагенез, такие как облучение или действие мутагенов, обладают канцерогенным эффектом и приводят к развитию индуцированных форм раков.

С другой стороны, наследование инактивирующей мутации в одном из генов-супрессоров опухолей может, опосредовано, приводить к значительному увеличению частоты возникновения соматических мутаций в других онкогенах и антионкогенах, а значит и к ускорению злокачественной трансформации клетки. Мы уже говорили о том, что это наследственные формы онкологических заболеваний. Их передача в ряду поколений подчиняется законам Менделя. Суммарная частота среди населения носителей доминантных мутаций в антионкогенах в разных популяциях колеблется в пределах от 0,5% до 2%. Они объясняют от 5% до 10% рака молочной железы, 20-30% случаев рака яичника и до 15% случаев рака толстой кишки и эндометрия, развившихся в возрасте до 50 лет. Главными и в большинстве случаев единственными клиническими проявлениями наследственных раков являются новообразования, причем риск их появления с возрастом достигает 80-100%. Для них типичен более ранний дебют, высокая частота билатерального развития патологии и рецидивирующий характер заболевания, при этом локализация повторно возникшей опухоли может отличаться от первичной.

В настоящее время доказано, что некоторые функциональные полиморфные аллели в протоонкогенах или в генах ферментов метаболизма предрасполагающими к развитию опухолей. В этих случаях частоты полиморфных аллелей в выборках больных будут достоверно превышать контрольные уровни, и этот эффект становится особенно очевиден, когда больной подвергается действию канцерогенов. Онкологические заболевания, ассоциированные с подобными полиморфизмами, формально относятся к классу мультифакториальных болезней, то есть болезней с наследственной предрасположенностью.

Однако в большинстве своем онкологические заболевания носят спорадический характер. Не удается выявить индуцирующего влияния неблагоприятных внешних факторов, присутствия в семье других больных родственников или наследственной предрасположенности к заболеванию.

Но и в этих случаях можно с уверенностью утверждать, что процессу возникновения и развития опухоли предшествует накопление мутаций в онкогенах и генах супрессоров опухолей в тех соматических клетках и тканях, которые затем вовлекаются в процесс неоплазии. Все эти факты дают основание утверждать: рак – это болезнь генов.

5.2. Рак молочной железы (РМЖ) – самое частое и наиболее изученное онкологическое заболевание женщин. Для опухолевых тканей больных характерна огромная хромосомная нестабильность и часто наблюдается амплификация некоторых онкогенов. В частности, в 25% случаев оказывается амплифицирован ген рецептора эпидермального фактора роста (ERBB2 или HER2/NEU), что является маркером неблагоприятного прогноза заболевания. С меньшими частотами встречаются амплификации онкогенов C-MYC (один из ядерных транскрипционных факторов), CCND1 (циклин D1) и др.

Наследственные формы РМЖ ассоциированы с присутствием зародышевых доминантных гетерозиготных мутаций в двух главных супрессорных генах BRCA1 и BRCA2. Белковые продукты этих генов участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК. Потеря гетерозиготности в области локализации этих генов в опухолевых тканях наблюдается в 80семейных и в 30-40% спорадических случаев раков молочной железы и яичников, а также в 10-70% случаев при других формах раков.

Не вызывает сомнения причастность к возникновению и прогрессии рака молочной железы соматических мутаций в гене TP53. Однако этот ген не является специфическим для данного типа опухолей, так как p53 вовлечен в патогенез большинства злокачественных новообразований. Доказано присутствие в лобулярных карциномах инактивирующих мутаций в гене Екадхерина (CDH1), однако это небольшая часть от общего числа РМЖ.

Гетерозиготные носители мутаций в генах BRCA, частота которых среди населения, в среднем, составляет 0,1%, имеют риск развития РМЖ или яичников к 30 годам – 7%, к 40 годам – 13% и к 70 годам – 90%.

Наследуемые мутации в гене BRCA1 обнаруживаются в 90% семей, отягощенных по РМЖ и раку яичников, и в 50% семейных случаев РМЖ, не сочетающегося с раком яичников. Однако в некоторых популяциях, например среди евреев восточно-европейского происхождения, частота гетерозигот по генам BRCA достигает 2% за счет широкого распространения всего нескольких мажорных мутаций. Это позволяет ставить вопрос о тотальном скрининге всего населения данной этнической группы с целью выявления гетерозиготных носителей специфических мутаций в генах предупредительной терапии. Исследование большого количества семей (237) с четырьмя и более случаями заболевания показало, что в 52% заболевание обусловлено присутствием мутаций в гене BRCA1, в 32% - в гене BRCA2 и лишь в 16% семей оказалось связано с мутациями в других генах (CHK2, ATM и др.).

Огромное количество исследований посвящено анализу генетических факторов риска, предрасполагающих к РМЖ, однако их результаты носят противоречивый характер. Ассоциация с РМЖ доказана лишь для редких полиморфных аллелей в онкогене HRAS, и в меньшей степени для некоторых генов стероидного метаболизма (CYP1A1, Неоднозначность результатов исследований, выполненных в разных популяциях, объясняется большим разнообразием этиологических факторов, лежащих в основе заболевания.

5.3. Рак шейки матки (РШМ) или цервикальная интерэпителиальная неоплазия (CIN) – одно из наиболее распространенных онкологических заболеваний женщин, занимающих второе место после РМЖ. Заболевание развивается в сравнительно раннем возрасте и чаще всего затрагивает неоднократно рожавших женщин. В последние десятилетия в развитых странах отмечается снижение заболеваемости и смертности от РШМ. Это объясняется медицинским просвещением населения, улучшением бытовых условий и широкомасштабным цитологическим скринингом соскобов слизистой цервикального отдела, который позволяет определить морфологические изменения в отслоившихся клетках, обусловленные злокачественным перерождением цервикального эпителия. Первичным событием в патогенезе CIN является инфицирование при половом контакте некоторыми типами ДНК-содержащего папилломавируса человека (HPV).

Однако болезнь развивается только у 3-5% инфицированных женщин.

В настоящее время идентифицировано более 100 типов HPV, из них аногенитальными являются около 30 и к классу онкогенных могут быть отнесены около 15-20 типов. Наибольшей онкогенной активностью обладают 16 и 18 типы, и в большинстве случаев развитию CIN предшествует инфицирование именно этими типами HPV. HPV экспрессирует 8 белковых продуктов, 2 из которых – E6 и E7 – обладают наиболее выраженным онкогенным эффектом.

Рак шейки матки достаточно четко классифицируется по степени морфологических изменений в эпителиальных клетках. Слабая дисплазия – это CIN I, более заметные изменения – CIN II и резкая дисплазия – CIN III.

отсутствует. На этой стадии возможна инвазия в соседние ткани. На стадии CIN I наблюдается активная репликация HPV сначала в базальном слое эпителия – рис. 5. В это время вирус находится в цитоплазме клетки в виде небольших кольцевых молекул ДНК – эписом. Его концентрация достигает 50-100 копий на клетку. В это время начинают экспрессироваться гены Е6 и Е7, и это индуцирует хромосомную нестабильность. Дальнейшая трансформация происходит с высокой частотой и сопровождается интеграцией вирусной ДНК в геном клетки-хозяина. На начальном этапе экспрессируется около 15% интегрированных форм вируса, и регуляция этого процесса осуществляется эписомальными фракциями вируса.

Рисунок 5. Развитие папилломовирусной инфекции Продукты генов E6 и E7 индуцируют переход дифференцированных клеток цервикального эпителия в S-фазу клеточного цикла. Экспрессия этих генов регулируется продуктом гена E2, являющимся репрессором их транскрипции. Ключевым событием в малигнизации клеток является интеграция вируса в геном хозяина, которая сопровождается делецией гена E2, что приводит к стабильной экспрессии генов E6 и E7. На этой стадии любые противовирусные препараты уже не способны остановить процесс опухолевой трансформации. Контроль клеточного цикла белками E6 и E осуществляется путем их взаимодействия с ключевыми негативными регуляторами клеточного роста – p53 и Rb – и последующей инактивацией этих супрессоров опухолей. Потеря их функции сопровождается резким увеличением частоты возникновения мутаций и, в конечном счете, к малигнизации – рис. 6. Онкобелок E7 влияет также на активность других белков клеточного цикла, таких как А и Е циклины, cdk2 киназа, игибиторы циклин-зависимой киназы p21 и p27.

Рисунок 6. Механизм опухолевой трансформации клеток, инфицированных HPV.

При РШМ наблюдается потеря гетерозиготности в определенных участках длинного плеча хромосомы 6. Очевидно, что в этиологии РШМ немаловажная роль принадлежит p53. Во многих популяциях человека широко распространен полиморфный аллель в гене TP53, приводящий к замене пролина на аргинин в 72 положении белка. Оказалось, что p53Arg разрушается белком Е6 HPV с гораздо большей скоростью по сравнения с вариантом p53Pro. Таким образом, аллельное состояние гена TP53 может влиять на предрасположенность женщин к CIN. Действительно, частота гомозигот по полиморфной замене p53Arg среди больных CIN превышает 70%, в то время как в контрольных выборках этот показатель не достигает 20%.

Разработана высоко эффективная профилактическая вакцина GARDASILTM, направленная против четырех наиболее распространенных онкогенных типов HPV – 6, 11, 16 и 18. По результатам клинических испытаний рекомендуется обязательная профилактическая вакцинация девочек в подростковом и юношеском возрасте до начала половой жизни, а также молодых женщин в возрасте до 26 лет только после определения уровня инфицированности. При наличии инфекции вакцинация уже не дает результата. Среди 30 000 вакцинированных женщин не было выявлено ни одного случая морфологических изменений в эпителии шейки матки, которые свидетельствовали о наличии CIN. В нашей стране в ряде медицинских центров Москвы и Санкт-Петербурга проводится лабораторная диагностика HPV-инфекции. Однако масштабная вакцинация женщин против РШМ еще не начата.

5.4. Рак яичников занимает второе место после рака шейки матки среди онкологических заболеваний, затрагивающих женские гениталии, и первое место по показателям смертности. Последнее обстоятельство объясняется высокой частотой обсеменения раковыми клетками брюшной полости с последующим обширным метастазированием. Яичник обильно снабжен кровеносными и лимфатическими сосудами, которые связывают его с регионарными лимфатическими узлами, соседними и отдаленными органами. Он может непосредственно контактировать с окружающими органами таза и даже брюшной полости, особенно при его увеличении за счет опухолевого поражения, что и объясняет в значительной мере высокую скорость распространения рака яичников.

В 30% случаев рака молочной железы и яичников наблюдается гиперэкспрессия гена HER2/NEU, что является плохим прогнозом в отношении развития заболевания. В опухолевых тканях больных раком яичников часто наблюдаются нарушения фосфатидилинозитол-3’-киназного сигнального пути (PI3K/Akt) за счет накопления активирующих мутаций в доминантных онкогенах PIK3CA и AKT1, кодирующих фосфатидилинозитолкиназу альфа и одну из серин/треониновых протеинкиназ соответственно.

Соматические мутации в гене PIK3CA и амплификации области его локализации обнаруживаются в 30% опухолей яичника. Однако наиболее частыми генетическими нарушениями в опухолевых тканях больных являются инактивирующие мутации в генах супрессорах опухолей, участвующих в контроле клеточной адгезии. Так, почти в половине опухолей яичника наблюдается потеря гетерозиготности в области локализации гена OPCML, кодирующего иммуноглобулино-подобный опоид-связывающий белок, относящийся к молекулам клеточной адгезии. Более чем в 80% случаев в соматических опухолевых тканях происходит гиперметилирование промоторной области гена OPCML, ассоциированное с его репрессией. В опухолях яичника часто находят мутации в гене Е-кадхерина (CDH1).

Частичная или полная потеря экспрессии гена CDH1 в опухолевых тканях достоверно коррелирует с неопластической трансформацией опухолей.

Онкогенный эффект дефектного Е-кадхерина обусловлен нарушением межклеточных контактов. Следствием этого нарушения может быть, в частности, снижение функциональной активности p53. Таким образом, CDH может рассматриваться как ген супрессор инвазии. C Е-кадхерином взаимодействует -катенин, участвующий в опосредовании межклеточной адгезии. Соматические мутации в гене -катенина (CTNNB1) часто обнаруживаются в опухолях яичника эндометриоидного типа и реже – муцинового типа.

онкосиндромов: рака молочной железы и/или яичников и синдрома Линча – неполипозного рака толстой кишки 1 типа. В первом случае больные являются гетерозиготными носителями мутаций в генах супрессоров опухолей BRCA1 и BRCA2 (см. 5.2.). При синдроме Линча зародышевые гетерозиготные мутации обнаруживаются в одном из генов ферментов репарации неспаренных оснований (MSH2). В редких случаях у больных раком яичников были найдены зародышевые мутации в другом гене репарации – MLH1. Однако наследственные мутации во всех четырех перечисленных выше генах объясняют лишь небольшой процент случаев рака яичников.

5.5. Рак эндометрия Примерно в 20% случаев рака эндометрия в опухолевых тканях больных наблюдается высокая генетическая нестабильность, которая выявляется по анализу микросателлитных маркеров (микросателлитная нестабильность – MSI). Это значит, что мутантными могут быть гены ферментов репарации неспаренных оснований – MSH2, MSH3, MSH6 и MLH1. Зародышевые мутации в любом из этих генов приводят к к различным генетическим вариантам неполипозного рака прямой кишки, который часто сопровождается раком эндометрия.

В опухолевых тканях больных раком эндометрия часто наблюдаются соматические мутации в известном супрессорном гене PTEN, ассоциированном с раком предстательной железы и многими другими онкологическими заболеваниями, а также в гене Е-кадхерина (CDH1).

Белковый продукт гена PTEN является ингибитором PI3K/Akt-сигнального пути и участвует в регуляции инвазии и метастазирования посредством образования фокальных межклеточных контактов, а также в регуляции опухоль-индуцируемого ангиогенеза посредством выработки фосфоинозитид-зависимых сигналов.

5.6. Герминогенные опухоли – это гетерогенная группа новообразований, развивающихся из зародышевых клеток. Подавляющее большинство подобных опухолей располагаются внутри гонад. Появление примерно в 5% случаев экстрагонадных опухолей связывают с нарушением миграции гамет в гонады, находящиеся на бипотенциальной стадии эмбрионального развития.

Герминогенные опухоли, главным образом, поражают мужчин. Их разделяют на три типа. Первый составляют новообразования раннего детского возраста – тератомы и опухоли желточного мешка, которые могут располагаться в яичках, яичниках, забрюшинном пространстве, головном мозге и других тканях. К опухолям второго типа относят семиномы и «несеминомы», развивающиеся в яичках у мужчин в возрасте от 15 до 40 лет.

У женщин гомологом семиномы является достаточно редкая опухоль – дисгерминома яичника. Третий тип – это сперматоцитные семиномы, развивающиеся после 50 лет. Хотя тестикулярные опухоли являются относительно редкими, но за последние 40 лет их частота почти удвоилась.

Среди мужчин молодого возраста (от 25 до 35 лет) герминогенные опухоли являются наиболее частой онкологической патологией и основной причиной онкологической смертности. В ряде случаев отмечается рецидивирующий характер заболевания.

Наиболее частым генетическим нарушением, которое наблюдается в герминогенных опухолях, является амплификация короткого плеча хромосомы 12, однако до сих пор неясно, активация какого именно онкогена, расположенного в этой области генома (12p), ответственна за индукцию данной формы канцерогенеза. Сперматоцитные семиномы содержат нормальное число копий 12p, но для них характерно присутствие дополнительных копий хромосомы 9.

Удивительной чертой некоторых билатеральных опухолей яичка является присутствие специфической мутации в онкогене KIT, кодирующем одну из рецепторных тирозинкиназ. Мутация в 816 кодоне гена KIT присутствует в 93% парных опухолей и лишь в 1,3% монолатеральных новообразований яичников. По-видимому, данное генетическое нарушение возникает в раннем эмбриогенезе до миграции зародышевых клеток в гонады.

В отличие от большинства других новообразований герминогенные опухоли хорошо поддаются цитостатической химиотерапии и в 90% случаев могут быть полностью излечены даже при обширной диссеминации. В определенной степени это объясняется тем, что в них редко обнаруживаются мутации в гене TP53, то есть, не нарушен генетический контроль апоптоза и сохраняется чувствительность к химиотерапии. Однако более важным является то обстоятельство, что практически во всех герминогенных восстанавливать повреждения в структуре ДНК, возникающие под действием цитотостатических препаратов и приводящие опухолевые клетки к гибели.

Это свойство в сочетании с высокой чувствительностью зародышевых клеток химиотерапевтических препаратов новых генетических вариантов трансформированных клеток, резистентных к лечению. Таким образом, использования достижений фундаментальной онкологии в клинической практике.

6. Основные положения классической генетики Законы Менделя. Основополагающие законы наследования были 6.1.

открыты во второй половине XIX века Грегором Менделем. Анализируя предположил, что за формирование двух альтернативных проявлений одного признака организма ответственны два дискретных наследственных фактора.

В гибридном организме один из этих факторов (А) – доминантный – подавляет проявление другого фактора (а) – рецессивного.

Только один из этих двух факторов с равной вероятностью может попадать в зародышевые клетки или гаметы. В потомстве от скрещивания двух гибридных растений будут появляться растения, как с доминантным, так и с рецессивным признаком в соотношении 3:1. В последствии постулированные Менделем наследственные факторы были названы генами, совокупность генов – генотипом, а совокупность признаков организма – фенотипом. Варианты наследственных факторов или альтернативные состояния генов называются аллелями. Генотип может быть гомозиготным при наличии двух аллелей одинакового типа (АА или aа) или гетерозиготным, если аллели разные (Аа). Аллели влияют на характер развития признаков, что и служит основой для фенотипической изменчивости. Если эта изменчивость не выходит за пределы нормы, то соответствующие аллели называют нормальными или аллелями дикого типа. Нормальные аллели, обычно, имеют широкое распространение, однако их частоты в разных популяциях могут существенно различаться. Те аллели, частоты которых в популяции превышают определенный уровень, например 5%, называют полиморфными аллелями или полиморфизмами. Аллели, приводящие к патологическому развитию признака, называют мутантными аллелями или мутациями.

Сочетания нормальных и мутантных аллелей различных генов определяют индивидуальную наследственную конституцию каждого человека. Таким образом, люди отличаются между собой не по наборам генов, а по их состояниям, то есть по наследственной конституции. Анализ родословных человека позволяет судить о том, является признак наследственным и подчиняется ли он законам Менделя.

6.2. Хромосомная теория наследственности. На рубеже XIX и XX веков были изучены основные этапы деления клетки. Время жизни клетки с момента ее образования до деления составляет клеточный цикл, одной из важнейших стадий которого является митоз или собственно деление клетки (рис. 7). Ключевая роль в митозе принадлежит хромосомам – ядерным структурам, которые в период деления клетки отчетливо видны при световой микроскопии и использовании специфических методов окрашивания.

Важным функциональным участком хромосом, определяющим их правильное расхождение при делении клетки, является центромера. Она разделяет хромосому на два плеча: короткое (p) и длинное (q). Конечные участки хромосом – теломеры – обеспечивают их структурную целостность. В соматических клетках высших каждая хромосома представлена двумя копиями, то есть диплоидным набором. И только в половых клетках наблюдается одинарный или гаплоидный набор хромосом.

Это обеспечивается за счет особой формы деления половых клеток – мейоза (рис. 7), который включает два клеточных деления: мейоз I или редукционное деление и мейоз II. Во время мейоза I из одной диплоидной клетки образуются две гаплоидные, при этом может происходить обмен участками между гомологичными хромосомами – кроссинговер или гомологичная рекомбинация.

Рисунок 7. Митоз и мейоз Рисунок 8. Нормальный женский кариотип и его кариограмма После завершения мейоза II диплоидная родительская клетка делится на четыре гаплоидные половые клетки, причем образовавшиеся гаметы не идентичны друг другу – фрагменты материнских и отцовских хромосом находятся в них в различных комбинациях. Поведение хромосом удивительно напоминает поведение постулированных Менделем наследственных факторов или генов.

В дальнейшем было показано, что гены расположены в хромосомах линейно. Количество и морфология хромосом специфичны для каждого вида.

У человека 23 пары хромосом. У женщин обе хромосомы каждой пары гомологичны друг другу. У мужчин такая гомология сохраняется только для 22 пар хромосом, которые называются аутосомами. Оставшаяся пара у мужчин состоит из двух различных половых хромосом – X и Y, а у женщин – из двух гомологичных Х-хромосом. Набор хромосом одной клетки называется кариотипом. Нормальный кариотип женщины записывается как (46, ХХ), а мужчины – (46, ХY) – рис. 8. Во всех клетках женского организма одна из Х-хромосом инактивирована и выглядит в виде компактной хорошо окрашенной структуры хроматина округлой формы, расположенной вблизи от ядерной мембраны - это тельце Барра или половой гетерохроматин. Его идентификация является самым простым способом цитогенетической диагностики пола.

Таким образом, появилось представление о гене, как об участке хромосомы или хромосомном локусе, который отвечает за один признак и одновременно является единицей рекомбинации и мутации, ведущей к изменению фенотипа.

6.3. Спонтанный и индуцированный мутагенез. Мутации постоянно возникают спонтанно в любых популяциях с частотами 10-8 - 109 на один ген за одно поколение. Отбор мутантов из природных популяций привел к созданию генетических линий многих видов микроорганизмов, растений и животных, моделирующих, в частности, различные наследственные заболевания человека. Ионизирующее облучение и некоторые химические соединения резко увеличивают частоту возникновения мутаций. Мутагенный эффект наблюдается при любой дозе облучения и при повторном облучении суммируется. При химическом мутагенезе наблюдается прямая зависимость от дозы и продолжительности обработки. Многие мутагены обладают канцерогенным эффектом, что связано с природой опухолевого процесса. Кроме того, они способны оказывать тератогенное воздействие на плод в процессе беременности, индуцируя формирование врожденных пороков развития.

Рисунок 9. Последствия мутации de novo Мутации, возникающие de novo в зародышевых клетках, приводят к гонадному мозаицизму, то есть они будут присутствовать лишь в определенном проценте гамете. Мутации, возникающие в клетках зародыша, приводят к соматическому мозаицизму, то есть они будут выявляться лишь в части клеток одного или нескольких органов взрослого организма.

Соматические мутации, возникающие в процессе жизни человека в ассоциированных с канцерогенезом, являются причиной развития онкологических заболеваний – рис. 9.

6.4. Цитогенетические карты определяют принадлежность генов и других генетических элементов к отдельным хромосомам и их взаимное расположение внутри хромосом относительно друг друга и видимых хромосомных маркеров. Классическим методом построения карт генов является анализ наследования признаков в родословных. На первом этапе выявляют гены, локализованных в одной и той же хромосоме (группы сцепления), определяют их принадлежность к определенным хромосомам и цитогенетическим маркерам, а затем вычисляют генетические расстояния между этими генами. Анализ сцепления оказался мало эффективен для построения карт генов человека. Методы соматической гибридизации резко ускорили этот процесс. К дальнейшему успеху привели разработка методов долгоживущих клеточных культур наиболее информативных обширных родословных. Идентификация высоко изменчивых молекулярных маркеров, равномерно и с высокой плотностью распределенных по всем хромосомам, а также разработка простых методов определения их состояния у отдельных индивидуумов, завершили процесс построения цитогенетических карт человека, не уступающих по степени детализации хорошо изученным экспериментальным объектам, таким как дрозофила или мышь.

6.5. Наследственные болезни и типы наследования. В настоящее время не существует единой классификации наследственных болезней, и, к сожалению, иногда их не отличают от врожденных и семейных болезней.

Причиной развития наследственных болезней являются мутации в определенных генах или хромосомах, присутствующие в половых клетках родителей. Эти мутации могут передаваться потомству в ряду поколений.

Врожденные заболевания проявляются сразу после рождения, и они могут быть как наследственными, так и приобретенными, например, под действием тератогенных факторов или осложнений в родах. Приобретенные врожденные пороки развития не передаются по наследству. Семейными называются болезни, присутствующие у нескольких членов одной семьи.

Они также могут быть наследственными или обусловливаться средовыми влияниями, например неправильным питанием, вредными привычками или присутствием токсических соединений в окружающей среде. В свою очередь, наследственные болезни не обязательно являются врожденными или семейными.

Основной целью медицинской генетики является изучение роли генетических составляющих в этиологии и патогенезе различных заболеваний человека. Эти болезни делятся на два класса: собственно наследственные болезни, куда входят хромосомные и генные заболевания, и болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют мультифакториальными. Хромосомными являются болезни, вызванные нарушением числа, либо структуры хромосом. Генные болезни обусловлены присутствием мутаций в генах. Моногеннными называются болезни, обусловленные присутствием мутаций в одном гене. В этиологии мультифакториальных заболеваний, наряду с действием неблагоприятных внешних факторов, существенное влияние оказывают состояния не одного, а многих генов. Количество этих генов, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию, иногда исчисляется десятками или даже сотнями. К мультифакториальным относятся большинство наиболее распространенных болезней человека, таких как сердечно-сосудистая гинекологические и другие заболевания.

Характер наследования моногенных заболеваний зависит от того, является признак доминантным или рецессивным и находится ген в аутосоме или половой хромосоме.

Рисунок 10. Типы наследования моногенных заболеваний В соответствии с этим, выделяют аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом типы наследования.



Pages:   || 2 |
 


Похожие работы:

«Негосударственное образовательное учреждение Московская международная высшая школа бизнеса МИРБИС (Институт) Документация по обеспечению качества Р – MT Редакционно-издательская деятельность Eпроцесс) Методические указания по формированию структуры и СМК Р – MT МУ MO/M1 - 4M - 11 оформлению научных работ при подготовке к изданию УТВЕРЖДЕНО УТВЕРЖДАЮ на заседании Первый проректор, Учебно-методического совета представитель руководства 18.11.OM11., протокол № P по качеству Е.В. Бешкинская __ OM...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Горно-Алтайский государственный университет ПРАВИЛА НАПИСАНИЯ И ОФОРМЛЕНИЯ ВЫПУСКНЫХ КВАЛИФИКАЦИОННЫХ РАБОТ Горно-Алтайск РИО Горно-Алтайского госуниверситета 2012 Печатается по решению редакционно-издательского совета Горно-Алтайского государственного университета ББК 74.58 П 68 ПРАВИЛА НАПИСАНИЯ И ОФОРМЛЕНИЯ ВЫПУСКНЫХ КВАЛИФИКАЦИОННЫХ...»

«ВЫСШЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ Ю. Б. ВИНОГРАДОВ, Т. А. ВИНОГРАДОВА МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ В ГИДРОЛОГИИ Учебное пособие для студентов высших учебных заведений 1 УДК 556(075.8) ББК 26.22я73 В493 Р е ц е н з е н т ы: д р геогр. наук, проф. Н. И. Алексеевский (МГУ им. М. В. Ломоносова); д р геогр. наук, проф. А. М. Догановский (Российский государственный гидрометеорологический университет) Виноградов Ю. Б. В493 Математическое моделирование в гидрологии : учеб. пособие для студ....»

«Филиал государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Сибирский государственный университет путей сообщения - Томский техникум железнодорожного транспорта Многоканальные системы передачи Методические указания и контрольные задания для студентов заочной формы обучения по специальности 210407/2009 Эксплуатация средств связи Томск – 2008 Одобрено Утверждаю на заседании цикловой комиссии Заместитель директора по УМР Протокол № _ от 2008 г. _ Н.Н. Куделькина...»

«Министерство путей сообщения Российской Федерации Дальневосточный государственный университет путей сообщения Кафедра Гидравлика и водоснабжение В.В. Кулаков Е.В. Сошников Г. П. Чайковский ОБЕЗЖЕЛЕЗИВАНИЕ И ДЕМАНГАНАЦИЯ ПОДЗЕМНЫХ ВОД Учебное пособие Хабаровск 1998 Кулаков В. В., Сошников Е. В., Чайковский Г. П., Обезжелезивание и деманганация подземных вод: Учебное пособие - Хабаровск: ДВГУПС, 1998. с. В пособии даны основные теоретические и технологические сведения процессов очистки подземных...»

«Юрий Вашкулат Методическое пособие для тех, кто хочет тренироваться в спортивное Что? Где? Когда? Вторая с половиной редакция Предварительное слово В школьные годы у меня было несколько книг по математике, в которых мне очень нравились две фразы: авторы считают необходимым отметить следующее и читателю предлагается убедиться самому; вторая фраза обычно использовалась в случаях, когда для уменьшения объема книги было пропущено одна-две страницы промежуточных лемм и доказательств. Автор этого...»

«КОМИТЕТ ПО ДЕЛАМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МОЛОДЕЖИ МИНИСТЕРСТВА ЦЕНТР МОЛОДЕЖЬ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН 2013 УДК 378 ББК 74.58 А 43 По заказу Комитета по делам молодежи Министерства образования и науки Республики Казахстан А43 Актуальные вопросы воспитательной работы в вузах: Методическое пособие / Ж.К. Буканова, Ж.К. Каримова, Г.Т. Ильясова, Б.Б. Масатова, Р. А. Кудайбергенов, Г.А. Рау, Р. А. Абраева, М.К. Есимсеитов Астана: ТОО Шикула и К, 2013. – 160 с. ISBN...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ Кафедра электроники МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ НАУЧНО – ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТАМИ КАФЕДРЫ ЭЛЕКТРОНИКИ Утверждено редсоветом факультета А Москва 2011 УДК 621.374.3.001 Методические указания по выполнению научно – исследовательской работы студентами кафедры...»

«При разработке программы в основу положены: 1) ФГОС ВПО по специальностям (направлениям подготовки) 060101.65 Лечебное дело, 060103. 65 Педиатрия, 060201.65 Стоматология, 060500.62 Сестринское дело, 040400.62 Социальная работа, 100800.62 Товароведение, 080200.62 Менеджмент; утвержденные Министерством образования и науки РФ 20_г. 2) Рабочие программы дисциплин специальностей (направлений подготовки) 060101.65 Лечебное дело, 060103. 65 Педиатрия, 060201.65 Стоматология, 060500.62 Сестринское...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Рязанский государственный университет имени С.А. Есенина ПОДГОТОВКА, ОФОРМЛЕНИЕ И ЗАЩИТА КУРСОВЫХ И ВЫПУСКНЫХ КВАЛИФИКАЦИОННЫХ РАБОТ НА ЕСТЕСТВЕННО-ГЕОГРАФИЧЕСКОМ ФАКУЛЬТЕТЕ РГУ ИМЕНИ С.А. ЕСЕНИНА Методические рекомендации Рязань 2011 ББК 26.8я73 П44 Печатается по решению редакционно-издательского совета Федерального государственного...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ Городской реабилитационный центр для детей и подростков с ограниченными возможностями Радуга Способы разнообразия повседневной жизни семьи воспитывающей детей с ОВЗ, при его активном включении (методическое пособие для родителей) О.П. Макарова, специалист по социальной работе МБУ Центр Радуга г.Красноярск,2012г. 1 Методическое пособие для родителей Способы разнообразия повседневной жизни семьи воспитывающей детей с ОВЗ, при его активном включении./...»

«Методические рекомендации по формированию показателей мониторинга деятельности сети диссертационных советов Введение Для мониторинга деятельности сети диссертационных советов организации предоставляют информацию по двум формам: Сведения об организации (Приложение А); Анкета члена диссертационного совета (Приложение Б). Показатели форм мониторинга сопровождаются детализацией в виде таблиц (Таблица 1-орг, Таблица 2-орг, Таблица 3-орг, Таблица 4-орг, Таблица 2-дс, Таблица 3-дс, Таблица 4-дс,...»

«М. И. Лебедев САМОЛЕТОВОЖДЕНИЕ Учебное пособие для летчиков и штурманов гражданской, военно- транспортной и стратегической авиации Часть I Ставрополь 1 2003г 2 Содержание. Раздел 1 Основы авиационной картографии. Глава 1. Основные географические понятия 8 §1 Формы и размеры Земли. 8 §2. Основные географические точки, линии и круги на земном шаре. §3. Географические координаты §4. Длина дуги меридиана, экватора и параллели §5. Направления на земной поверхности §6. Ортодромия и локсодромия §7....»

«УЧЕБНАЯ ПРОГРАММА по дисциплине Клиническая дерматогистопатология предложенная УКЦ Дерматопатолог I. ЦЕЛЕВАЯ УСТАНОВКА И ОРГАНИЗАЦИОННОМЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ Расширение теоретических знаний и совершенствование практических навыков по наиболее важным разделам дерматогистопатологии. В результате обучения слушатели углубляют знания, необходимые для работы врача-дерматолога или патологоанатома. В итоге обучения слушатели должны: Знать: - пато- и гистогенез, гистопатологию, современные методы...»

«УДК 378 ББК 74.202 В.И. БАЙДЕНКО ВЫЯВЛЕНИЕ СОСТАВА КОМПЕТЕНЦИЙ ВЫПУСКНИКОВ ВУЗОВ КАК НЕОБХОДИМЫЙ ЭТАП ПРОЕКТИРОВАНИЯ ГОС ВПО НОВОГО ПОКОЛЕНИЯ: Методическое пособие. – М.: Исследовательский центр проблем качества подготовки специалистов, 2006. – 72 с. ISBN 5-7563-0324-3 Предлагаемое методическое пособие содержит некоторые рекомендации в части выявления общих (универсальных) и профессиональных компетенций и результатов образования для разработки государственных образовательных стандартов высшего...»

«Содержание Цели и задачи обучения и воспитания студентов. 1 4 1.1 Квалификационные требования к выпускнику. 4 1.2 Обоснованность введения в учебный план дисциплин 11 региональной составляющей и курсов по выбору. Учебные планы специальности.. 2 12 Содержание итоговой аттестации выпускников и требования к 3 выполнению итоговой квалификационной работы. 14 3.1 Программа итоговой государственной аттестации выпускников 14 3.2 Методические указания по выполнению выпускной квалификационной работы.....»

«Бухгалтерский учет в бюджетных организациях Глава 1. Основы бухгалтерского учета 1.1. Реформирование бюджетного учета Постановлением Правительства РФ от 22 мая 2004 г. N 249 утвержден план мероприятий по реализации Концепции реформирования бюджетного пр оцесса в Российской Федерации в 2004 -2006 гг. Составной частью данного плана является реформирование учета в бюджетных организациях. Основополагающие документы по реформированию бюджетного учета: - Федеральный закон от 20 августа 2004 г. N 120...»

«ADOBE ® ACROBAT ® XI Новые возможности Чтобы получить дополнительные сведения, просмотрите рекомендуемые ресурсы в Интернете. Экспорт документов PDF в Word, Excel и Powerpoint Adobe TV (14 октября 2012 г.) учебное видеопособие Преобразовывайте файлы PDF в документы Microsoft Word, Excel или PowerPoint. Редактирование текста и изображений в файлах PDF Adobe TV (14 октября 2012 г.) учебное видеопособие Редактируйте текст, перекомпоновывайте параграфы и изменяйте изображения. Создание документов...»

«И.А.Стернин ОБЩЕНИЕ СО СТАРШИМ ПОКОЛЕНИЕМ Воронеж 2013 2 Очень много конфликтов в семье, в общественных местах происходит из-за проблем в общении между старшим и младшими поколениями. Распространенная причина этого – незнание разными поколениями правильных способов поведения в общении друг с другом, неумение найти общий язык, незнание законов общения. Предлагаемая вашему вниманию брошюра содержит основные сведения об особенностях общения людей старшего поколения, а также практические...»

«Министерство образования Российской Федерации Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого _ _ М.П. ПОПОВА Великий Новгород 2002 Министерство образования Российской Федерации Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого _ _ М.П. Попова Теория и методика воспитания Учебно-методическое пособие Великий Новгород 2002 1 ББК 74.00 Печатается по решению П 58 РИС НовГУ Рецензенты: Ключникова Г.А., канд. психол. наук, доцент; Никитина Н.И., канд. пед. наук, доцент...»














 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.