WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (фармацевтическому анализу) Учебно-методическое пособие для вузов Составитель А. ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

УНИВЕРСИТЕТ»

МЕТОДИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРОВЕДЕНИЮ

ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ

ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

(фармацевтическому анализу) Учебно-методическое пособие для вузов Составитель А. И. Сливкин Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета Утверждено научно-методическим советом фармацевтического факультета 20 ноября 2007 г., протокол № Рецензенты зав. кафедрой фармацевтической и токсикологической химии с курсом анатомической химии Курского государственного медицинского университета, профессор Л.Е Сипливая, канд. фарм. наук, доцент Т.Г. Афанасьева Методические рекомендации для студентов фармацевтических факультетов содержат материал по организации, прохождению производственной практики по контролю качества лекарственных веществ и критерии ее оценки. Приведены конкретные рекомендации по проведению практики в аптеке на месте провизора-аналитика, контрольноаналитических лабораториях, центрах контроля качества и сертификации лекарств, на предприятии, в лаборатории ОТК. Имеется перечень практических навыков для их освоения и закрепления в соответствии с должностными требованиями провизора-аналитика. Изложены обязанности руководителя практикой, обязанности студентов в период прохождения производственной практики, основные положения по аттестации практических навыков по контролю качества лекарственных средств; требования к оформлению отчетной документации по практике и сдаче зачета. Отдельными разделами представлены извлечение из Федерального закона РФ «О лекарственных средствах» и «Типовые профессионально-должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств...». В приложениях приведены контрольные вопросы и задачи для закрепления навыков.





Для студентов 5 курса очной формы обучения и 6 курса очно-заочной формы обучения фармацевтического факультета.

Для специальности: 060108 – Фармация

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. Цели и задачи производственной практики

1.1. Общее руководство практикой в аптеке или другой базе практики (осуществляется руководителем предприятия)

1.2. Обязанности студента в период прохождения производственной практики

3. Перечень практических навыков, закрепляемых во время производственной практики

3. Нормативная документация, использующаяся во время производственной практики

4. Практика на рабочем месте провизора-аналитика

4.1. Работа в аналитическом кабинете аптеки

4.2. Работа в контрольно-аналитической лаборатории

4.3. Работа на предприятии

5. Ведение дневника

6. Составление отчета

7. Примеры оформления дневника и протоколов выполненных работ

8. Основные вопросы к зачету по производственной практике

9. Порядок сдачи зачета по практике

10. Руководство по валидации производственных процессов

10.1. Словарь специальных терминов

10.2. Общие положения

10.3. Типы валидации процесса

10.4. Предварительные условия для валидации процесса

10.5. Подходы к валидации процесса

10.6. Организация

10.7. Схема программы валидации процесса

10.8. Протокол валидации и отчет

11. Валидация аналитических методик, используемых при исследовании фармацевтической продукции

11.1. Что такое аналитическая валидация?

11.2. Представление данных по аналитическим методикам для регистрации препарата или для монографий фармакопеи

11.3. Характеристики аналитических методик

11.4. Аналитические характеристики, применимые в отдельных случаях

12. Типовые профессионально-должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке

13. Рекомендации по выполнению и оформлению курсовой работы по фармацевтической химии

13.1. Структура и оформление курсовой работы

13.2. Примерный перечень курсовых работ

14. Федеральный закон РФ «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998 (извлечение)..... 15. Использованная и рекомендуемая литература

16. Приложение

16.1. Контрольные вопросы и задачи

16.1.1. Методы идентификации компонентов лекарственных форм

16.1.2. Количественное определение компонентов лекарственных форм

16.1.3. Анализ лекарственных форм





1. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ

Практика проводится в течение семи недель. Распределение рабочего времени производственной практики приведено в табл. 1 на с. 17.

Цель: закрепление полученных в учебном процессе теоретических знаний, практических навыков и умений для решения конкретных задач практической деятельности провизора-аналитика в условиях аптек, контрольно-аналитических лабораторий, аптечных складов, предприятий и лабораторий НИИ.

изучение обязанностей провизора-аналитика на рабочем месте;

ознакомление с организацией и технической оснащенностью рабочего места провизора-аналитика;

проведение контроля качества лекарственных средств под руководством провизора-аналитика.

По окончании производственной практики студент представляет на кафедру дневник, заверенный отзыв о прохождении практики, отчет.

Оценка по производственной практике складывается на основании:

аттестации практических навыков на месте практики;

защиты материалов, изложенных в дневнике;

устного опроса по программе зачета по практике.

1.1. Общее руководство практикой в аптеке или другой базе практики (осуществляется руководителем предприятия) Обязанности непосредственного руководителя практикой высококвалифицированных провизоров-аналитиков.

Студент совместно с руководителем аптеки на основе программы практики и методических рекомендаций составляет календарный график прохождения практики.

Продолжительность рабочего дня студента на практике устанавливается с учетом правил внутреннего распорядка аптеки, с учетом того, что один час отводится на оформление дневника.

Продолжительность практики для дипломников, выполняющих работу по фармацевтической химии, сокращается на 2 недели, которые используются для написания и оформления дипломной работы.

Невыполнение студентами полного объема практики, получение неудовлетворительной оценки по ее итогам влечет за собой повторное прохождение производственной практики.

Непосредственный куратор от базы практики:

организует качественное прохождение практики закрепленных за ним студентов;

осуществляет инструктаж по технике безопасности и охране труда, правилам внутреннего распорядка;

составляет план работы на каждый день и на весь календарный срок в соответствии с рабочей программой практики;

ежедневно контролирует ведение дневника, оказывает содействие в выполнении курсовых работ;

вовлекает студентов в общественную жизнь базы практики:

содействует проведению бесед, чтению лекций, выпуску бюллетеней по специальной тематике;

контролирует соблюдение практикантами производственной дисциплины, в случае необходимости может налагать взыскания на студентов, нарушающих правила внутреннего распорядка и сообщать об этом в деканат академии;

составляет производственную характеристику студента-практиканта, содержащую данные о качестве выполнения программы практики, об отношении студента к работе, об уровне теоретической подготовки, о владении практическими навыками, об участии в общественной жизни, дает оценку по четырехбальной системе.

Обязанности студента в период прохождения Студент обязан:

своевременно явиться на базу прохождения практики;

полностью выполнить задания, предусмотренные программой практики;

строго выполнять правила внутреннего трудового распорядка аптеки, график работы и все указания своих непосредственных руководителей на рабочих местах;

пройти инструктаж (вводный и на рабочих местах) по охране труда, технике безопасности;

нести ответственность за выполняемую работу и ее результаты наравне со штатными работниками;

ежедневно отражать в дневнике содержание работы, выполняемой лично или при непосредственном участии. Дневник заполняется и хранится в аптеке;

ежедневно заполнять табель (график) работы на первых двух страницах дневника, где фиксируется время начала и конца работы; табель ежедневно заверяется подписью непосредственного руководителя практики, а по окончании практики – печатью и подписью руководителя учреждения;

выполнить курсовую работу по заданию кафедры или руководителя базы практики;

приобрести умения и навыки, предусмотренные программой практики;

активно участвовать в общественной жизни коллектива;

качественно и своевременно оформить и представить документы по производственной практике.

2. ПЕРЕЧЕНЬ ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ, ЗАКРЕПЛЯЕМЫХ

ВО ВРЕМЯ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ

Студент должен знать:

законы и законодательные акты о здравоохранении, стандартизации и контроле качества лекарственных средств, порядке их хранения, охране окружающей среды, санитарном режиме и технике безопасности, об административной и уголовной ответственности за их нарушение;

принципы фармацевтической этики и деонтологии;

систему государственного контроля качества лекарственных средств;

контрольно-разрешительную систему обеспечения качества лекарственных средств, организацию контроля качества лекарственных средств в центрах по стандартизации и в контрольно-аналитических лабораториях, на аптечных складах и в аптеках;

общие методы анализа согласно действующему изданию Государственной фармакопеи: физические, химические и физикохимические;

статистическую обработку результатов химического эксперимента и микробиологических испытаний: стандартное отклонение, доверительный интервал, метрологическая характеристика метода анализа, оценка сходимости результатов параллельных определений и расчет необходимого числа определений, обработка результатов определений специфической активности биологическими методами;

контроль качества лекарственных средств мелкосерийного производства, виды внутриаптечного контроля, контроль по внешнему виду, письменный контроль, контроль при отпуске лекарственных средств;

порядок проведения контроля лекарственных средств в аптеках, внутриаптечный химический контроль;

экспресс-метод контроля лекарственных средств в условиях аптеки, преимущества и недостатки метода;

экологический контроль фармацевтических производств (вода, почва, воздух) и фармацевтических препаратов;

развитие исследований по созданию новых и совершенствованию действующих методов оценки качества лекарственных средств, относительность требований и методов оценки качества, их комплексность и взаимосвязь, оценка пригодности (валидация) методов и способов оценки качества.

По окончании производственной практики по контролю качества лекарственных средств студент должен владеть следующими практическими навыками:

уметь подготовить рабочее место провизора-аналитика;

уметь пользоваться весоизмерительными приборами (весами аналитическими, техническими, ручными; мерной посудой – пипетками, бюретками, мерными колбами и цилиндрами);

уметь пользоваться приборами для физических и физико-химических методов анализа (рефрактометрии, фотометрии, поляриметрии, хроматографии);

уметь оценивать качество различных лекарственных форм по внешнему виду;

уметь отобрать пробу для качественного и количественного анализа;

уметь выполнять качественный анализ лекарственных веществ;

уметь проводить испытания лекарственных препаратов на чистоту;

уметь проводить количественный анализ различных лекарственных форм или субстанций;

уметь исправлять концентрацию растворов для бюреточной системы;

проводить расчеты количественного содержания компонентов и отклонений их от допустимых норм;

знать условия и сроки хранения лекарственных средств;

делать заключение о качестве лекарственного препарата.

3. НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯСЯ

ВО ВРЕМЯ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ

Во время производственной практики студент должен изучить:

3.1. Федеральный закон «О лекарственных средствах».

3.2. Типовые профессионально-должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках (Приложение 2 к приказу МЗ РФ № 214 от 16.07.1997 г.).

3.3. Положение о контрольной лаборатории (Центре по контролю качества лекарственных средств).

3.4. Приказ № 214 инструкции МЗ РФ «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».

3.5. Нормативную документацию по контролю качества и хранению лекарственных средств и санитарному режиму:

по изготовлению в аптеках жидких, стерильных и др. лекарственных форм;

о нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках;

об организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения, в том числе обладающих огнеопасными и взрывоопасными свойствами;

по санитарному режиму аптечных учреждений;

о сроках годности, условиях хранения, режимах стерилизации изготовляемых в аптеках лекарственных средств; видах внутриаптечного контроля качества лекарств;

о перечнях, учете и хранении наркотических и психотропных средств;

о правилах выписывания рецептов и оформления к отпуску изготовляемых в аптеках лекарственных средств и др.;

должностные инструкции провизора-аналитика аптеки;

инструкции по технике безопасности и пожарной безопасности;

рекомендации по рациональной организации труда провизорааналитика государственной, муниципальной, частной и других форм собственности аптеки.

3.6 Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкций по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм».

3.7 Приказ № 309 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкций по санитарному режиму аптечных организаций».

3.8 Закон РФ о наркотических средствах и психотропных веществах от 24.12.97 г.

Приказ МЗ РФ № 330 от 12.11.97 г. «О мерах по улучшению учета хранения, выписывания и использования наркотических лекарственных средств».

3.10. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств.

Основные положения» № 91500.05.001-00 (приложение к приказу МЗ РФ № 82 от 29.02.2000 г.

3.11. Отраслевой стандарт 64-02-001-2002 «Контрольные лаборатории отделов контроля качества предприятий-производителей лекарственных средств. Требования и порядок аккредитации на техническую компетентность».

3.12. Отраслевой стандарт 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения».

3.13. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств.

Основные положения» 91500.05.001.00. Приложение к приказу М3 РФ № 338 от 01.11.2001 г.

3.14. ОСТ 91500.05.001.00 Утвержден приказом № 388 МЗ РФ от 01.11.01. г.

3.15. Письмо Минздрава № 2510/2844-02-32 от 27 марта 2002 г. «О порядке регистрации фармацевтических субстанций».

3.16. Положение о Фармакопейном комитете. Утверждено 17.09.1999 г.

3.17. Правила государственной регистрации лекарственных средств от 01.12.98 в редакции Дополнения, утв. Минздравом РФ 23.02.2000 г.

3.18. Приказ № 137 от 04.04.2003 г. «Об утверждении порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации».

319. Приказ Минздрава РФ № 223 от 28.05.03г. «Об утверждении Положения о порядке проведения государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств на территории Российской Федерации».

3.20. Приказ Минздрава РФ № 227 от 29.06.2000 г. «О регистрации отечественных лекарственных средств».

3.21. Приказ Минздрава РФ № 248 от 14.08.98 г. «О создании Комитета по биомедицинской этике Минздрава России».

3.22. Приказ Минздрава РФ № 338 от 01.11.2001 г. «О государственных стандартах качества лекарственных средств» с Приложением «Отраслевой стандарт. Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения». ОСТ 91500.05.001.00.

3.33. Приказ Минздрава РФ № 352 от 20.11.02 г. «Об утверждении Положения об ускоренной процедуре регистрации лекарственных средств» с приложением.

3.34. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС. – Киев: Морион, 2002.

3.35. Фармацевтический сектор: Основы современного законодательства в Европейском Союзе / Авт.-сост. : Н.А. Ляпунов [и др.]. – Киев : Морион, 2002. – 96 с.

4. ПРАКТИКА НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ ПРОВИЗОРА-АНАЛИТИКА

4.1. Работа в аналитическом кабинете аптеки Во время прохождения практики студент должен:

изучить общее устройство аналитического кабинета (аналитического стола), его расположение, набор реактивов, индикаторов, химической посуды, связь работы аналитического кабинета со всеми отделами аптеки;

освоить приемочный контроль поступающих в аптеку лекарственных средств на соответствие требованиям НД по показателям «Описание», «Упаковка», «Маркировка», а также контроль правильности выписывания и оформления сертификатов, аналитических паспортов и других документов, подтверждающих качество лекарственных средств;

ознакомиться с условиями хранения и соблюдением сроков годности лекарственных средств;

освоить обязанности провизора-аналитика по проверке состояния бюреточной системы и пипеток (правильности сборки, чистоты отстойников и пипеток) и качества мытья посуды;

изучить документацию аналитического кабинета (журналы регистрации анализов, отчеты, протоколы, др.);

освоить все виды внутриаптечного контроля и ведение журналов регистрации результатов контроля, предусмотренных для провизорааналитика в аптеке.

Во время производственной практики в аптеке студент должен выполнить качественный и количественный анализы:

воды очищенной;

растворов хлорамина или хлорной извести, перекиси водорода, раствора йода спиртового 5 %, раствора аммиака;

раствора нашатырно-анисовых капель;

лекарственных веществ, поступающих из отдела запасов (анализ дефектуры), из следующих групп: сульфаниламиды, аминокислоты, алкалоиды, барбитураты, витамины, синтетические органические основания и их соли и др.;

растворов атропина сульфата, серебра нитрата, изотонического раствора натрия хлорида;

растворов бюреточной системы (концентратов);

внутриаптечных заготовок;

стабилизаторов, применяемых при изготовлении растворов для инъекций;

экстемпоральной рецептуры различных лекарственных форм: микстур, мазей, растворов, порошков, глазных капель, растворов для инъекций;

лекарственных форм с фитопрепаратами: настойками (красавки, валерианы, ландыша, мяты перечной, пустырника, календулы, боярышника); маслами (мяты перечной, эвкалипта); экстрактами (солодки, красавки, ревеня); настоями (корневищ с корнями валерианы, листьев мяты, травы пустырника, алтейного корня, травы термопсиса); отваром листьев сенны.

Объекты анализа следует выбирать, руководствуясь следующим примерным списком (при наличии в рецептуре): лекарственные формы, содержащие кофеин-бензоат натрия, анальгин, антипирин, новокаин, хлоралгидрат, аскорбиновую кислоту, алкалоиды, ксероформ; капли Бахона, микстуры Павлова, Кватера, Смоленского; порошки витаминные, «Антигриппин»; спиртовые растворы. Анализ производят по методикам ГФ, ФС, ВФС, контрольно-аналитических лабораторий, по руководствам и пособиям по анализу лекарств.

Студент должен использовать различные титриметрические методы:

кислотно-основное титрование, аргентометрию, меркуриметрию, броматометрию, нитритометрию, йодометрию и др., метод рефрактометрии (для анализа концентратов и многокомпонентных лекарственных форм).

При изучении методик анализа студент должен уметь объяснить выбор реакций подлинности для субстанций, а для многокомпонентных лекарственных средств – выбор реакций, позволяющих обнаружить вещества с учетом влияния сопутствующих ингредиентов. Студент должен уметь обосновать методику количественного определения и проводить следующие расчеты:

титра титранта по определяемому веществу;

теоретического объема титранта;

массы (объема) лекарственного средства для экспресс-анализа при расходе титранта 1–3 мл;

условных титров, используемых при экспресс-анализе растворов кислоты хлористоводородной, кофеина-бензоата натрия, эуфиллина, растворов коллоидных препаратов серебра;

средних титров при суммарном титровании веществ.

4.2.Работа в контрольно-аналитической лаборатории Во время прохождения практики студент должен изучить:

общее устройство лаборатории, назначение помещений и оснащение лаборатории приборами, аппаратурой в соответствии с приказами МЗ РФ, литературой и методическими пособиями;

положение о контрольно-аналитической лаборатории (Центре по контролю качества лекарственных средств);

инструкции о порядке проведения контроля качества и сертификации лекарственных средств;

документацию, которая ведется в контрольно-аналитической лаборатории и поступает от провизоров-аналитиков аптек: журналы, отчеты о работе аналитических кабинетов (столов) аптек, акты фармацевтического обследования, акты изъятия лекарств на анализ, протоколы анализов и др.

Во время производственной практики в контрольно-аналитической лаборатории студент должен выполнить:

фармакопейный анализ воды очищенной, химико-фармацевтических препаратов неорганической и органической природы, готовых лекарственных форм (таблетки, растворы для инъекций, глазные капли, мази и др.) по методикам ГФ, ФС, ВФС, другой НД;

экспресс-анализ экстемпоральных лекарственных форм, изъятых из аптек (порошки, микстуры, мази, глазные капли, инъекционные растворы, спиртовые растворы и др.);

анализ лекарственного растительного сырья, экстракционных препаратов (настойки, экстракты и др.).

Студент должен овладеть навыками анализа лекарственных средств в соответствии с требованиями общих и частных статей ГФ, используя все необходимые методы химического, физико-химического и физического анализа.

В контрольной лаборатории студент должен участвовать в приготовлении реактивов, растворов индикаторов, титрованных растворов (с установлением поправочных коэффициентов).

4.3.1. Ознакомление со структурой отдела технического контроля (ОТК) предприятия ЗАО «Верофарм» Воронежский филиал.

4.3.2. Освоение методики отбора проб готовой продукции в ампульном и пластырном цехах, оформление документации.

4.3.3. Освоение методов тестирования ампулированных инъекционных растворов и пластырной продукции в контрольноаналитических лабораториях ОТК.

а) упаковка, маркировка;

б) наполнение;

в) концентрация;

г) наличие примесей;

д) рН раствора.

Препараты: новокаин (0,5 %), папаверина гидрохлорид (2 %), платифиллин (2 %).

Пластырный цех:

а) упаковка, маркировка;

б) масса нанесенного слоя;

в) кислотное число лейкомассы;

г) концентрация оксида цинка;

д) испытание усилий расслоения;

е) определение содержания антибиотиков (бактерицидный пластырь);

ж) определение концентрации действующего компонента (перцовый пластырь).

Виды ГЛС: лейкопластырь медицинский, бактерицидный пластырь, перцовый пластырь.

4.3.4. Практические занятия по тестированию ГЛС в ОТК отделе хроматографических методов исследования:

а) высокоэффективная жидкостная хроматография (прибор «Милихром») – ВЭЖХ;

б) тонкослойная хроматография;

в) характеристика тестов ГЛС по данным ВЭЖХ и ТСХ.

4.3.5. Практические занятия по тестированию ГЛС в отделе оптических методов исследования:

а) УФ-спектроскопия;

б) ИК-спектроскопия;

в) поляриметрия.

Особенности методики работы на спектрофотометрах с компьютерными программами. Расшифровка графических данных, качественная и количественная оценка ГЛС. Препараты: инъекционные растворы рибоксина (2 %), компоненты бактерицидного пластыря (содержание фурацилина и синтомицина).

4.3.6. Оформление документации по контролю качества ГЛС – регистрация отбора проб, регистрация данных в лабораторных журналах, оформление паспорта на ГЛС. Брак ГЛС, правила оформления.

Регенерация лекарственных компонентов (инъекционные растворы).

Ликвидация бракованной продукции, экологические проблемы.

бактериологическом подразделении ОТК:

а) ознакомление со структурой бактериологической лаборатории;

б) подготовка животных объектов (мыши, кролики);

в) освоение методик тестирования стерильности инъекционных растворов.

Фильтрующая система «Милипор»; питательные среды, регистрация развития флоры;

г) правила работы в стерильных боксах лаборатории;

д) факторы, определяющие отбраковку ГЛС, оформление документации на брак;

е) освоение методик тестирования инъекционных растворов на наличие пирогенного эффекта, внутривенное введение препаратов животным, контроль температуры животных, заключение об апирогенности ГЛС;

ж) ознакомление с методами тестирования инъекционных растворов по показателю токсичности, парэнтеральное введение ГЛС животным (мыши), наблюдение за состоянием животных, заключение о токсичности препаратов.

4.3.8. Оформление документации по данным бактериологической оценки ГЛС. Составление протоколов для передачи в цех завода.

Сертификаты на качественные ГЛС. Правила отбраковки крупных партий ГЛС, документация, исследование причин брака, экономические последствия.

Дневник является документом, фиксирующим выполнение программы производственной практики. Образец оформления титульного листа приведен на с. 28.

Первый раздел дневника должен содержать краткие сведения о нормативной документации по организации и проведению контроля качества лекарственных средств (полные названия, даты утверждения, характеристику и краткое содержание основных действующих приказов МЗ РФ и других документов, регламентирующих контроль качества лекарств и работу аналитика).

Второй раздел дневника оформляется по форме журналов регистрации, ведущихся провизором-аналитиком (Приложения 2–6 к «Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97.). В этом разделе в течение всего периода практики студент ежедневно регистрирует свою выполняемую работу.

Третий раздел дневника должен содержать аккуратно оформленные подробные отчеты по анализу 20–25 встречающихся в рецептуре различных лекарственных форм (не менее двух ежедневно).

Форма ведения записей:

дата, порядковый номер анализа;

объект анализа (состав лекарственного средства на русском и латинском языках);

описание внешнего вида;

структурные формулы, химические названия, описание физических свойств всех входящих в состав препарата лекарственных веществ;

испытания на подлинность (краткая запись методики и наблюдаемых эффектов); уравнения химических реакций;

название метода количественного определения и условия анализа.

В титриметрических методах приводят уравнения химических реакций, названия индикаторов, навески лекарственного средства, объемы титрантов, значения факторов эквивалентности определяемых веществ, формулы расчета и значения титров титрантов по определяемым веществам, средних или условных. Для рефрактометрического анализа приводят значение температуры определения, значения показателей преломления раствора и растворителя, факторы показателей преломления или данные рефрактометрических таблиц для расчетов методом интерполяции. При использовании фотометрии приводят концентрацию определяемого раствора, значения оптической плотности, удельных показателей поглощения и т. д.;

формулы расчета количественного содержания компонентов лекарственного средства приводят в общем виде в буквенном выражении и с подстановкой численных значений;

расчет отклонений содержания от прописанного количества в сравнении с нормами допустимых отклонений по НД;

заключение: «Удовлетворяет» или «Не удовлетворяет» объект анализа требованиям НД, ГФ, ФС, приказов МЗ РФ («...лекарственная форма изготовлена удовлетворительно или неудовлетворительно в соответствии с НД, приказом...»);

применение лекарственного средства в медицине с указанием фармакологического действия и основных показаний к назначению;

хранение и сроки годности изготовленного и отпускаемого лекарственного средства.

Дневник необходимо ежедневно представлять на проверку и подпись руководителю практики в аптеке провизору-аналитику. По окончании производственной практики дневник должен быть заверен на последнем оформленном анализе подписью руководителя практики, подписью руководителя (заведующего, директора) и печатью учреждения базы практики.

В период практики дневник периодически представляется для проверки руководителю практики на кафедре.

6. СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА

По окончании производственной практики студент составляет отчет опроделанной работе. Титульный лист отчета оформляется в соответствии с образцом, приведенным на с. 52.

В отчете должны быть даны характеристика работы аптеки или контрольно-аналитической лаборатории, работы провизора, занятого контролем качества лекарственных средств, обеспеченности рабочего места необходимым оборудованием, приборами, посудой, реактивами, нормативной и методической литературой в соответствии с НД; сведения об осуществлении провизором-аналитиком других функций.

Сведения об объеме выполняемых анализов представляются в отчете в форме «годового отчета аналитика» (Приложение 7 к «Инструкции по контролю качества...» приказа МЗ РФ № 214 от 16.07.97, с. 44) конкретной аптеки за предыдущий год. В отчете должны быть представлены информация об объеме выполненных за время практики анализов (образец годового отчета аналитика) и в свободном изложении сведения о видах проделанных в период практики работ (в соответствии с программой) (объекты и методы анализа и др.).

В заключение необходимо дать оценку условий прохождения совершенствованию.

Отчет должен быть представлен в отдельной общей тетради или в сброшюрованном виде на листах формата А4 (210 297 мм) и подписывается на последней странице студентом-практикантом, на первой странице отчет утверждает руководитель практики (см. образец оформления титульного листа).

Распределение рабочего времени производственной практики выполнения работ провизора-аналитика, с оснащенностью рабочего места провизорааналитика для выполнения задач контроля качества лекарственных средств методической литературы и форм ведения отчетности, ознакомление с существующей системой контроля качества лекарственных лекарственных средств в аптеке, центре контроля качества лекарственных средств, 4 Аттестация практических навыков и сдача последний Распределение времени по анализу лекарственных средств приведено ориентировочно и может меняться в зависимости от базы практики.

7. ПРИМЕРЫ ОФОРМЛЕНИЯ ДНЕВНИКА И ПРОТОКОЛОВ

ВЫПОЛНЕННЫХ РАБОТ

Пример 1. Первый день практики (дата, месяц, год).

Вводная лекция руководителя практики от учреждения. Устройство, оборудование, функции контрольно-аналитической лаборатории (кабинета, стола), штат.

1. План лаборатории, кабинета, стола с указанием расположенияоборудования.

2. Перечень оборудования.

3. Устройство, функции, работа лаборатории, кабинета, штат с указанием фамилий, имени, отчества специалистов, их специальное образование, стаж.

Пример 2. Титрованные растворы и их приготовление (ГФ XI, вып. 2).

Титрованные (стандартные) растворы – это растворы реагентов с точно известной концентрацией, применяемые в титриметрическом анализе.

Приготовление титрованных растворов проводится в соответствии с указаниями. ГФ XI, вып. 2, с. 61 в разделе «Титрованные растворы».

Пример 3. Приготовление эталонных растворов проводится в соответствии с указаниями ГФ XI, вып. 1, с. 165 в разделе «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей».

Пример 4. Анализ субстанции по фармакопейной статье (ФС).

Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты I. Описание (внешний вид): белый кристаллический порошок без запаха. Порядок работы: смотри (см.) ГФ XI, вып. 1, с. 13.

Заключение: лекарственное вещество (ЛВ) по разделу «Описание»

соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

II. Растворимость: легко растворим в спирте 95 %, эфире, хлороформе, умеренно растворим в кислоте хлороводородной разведенной, очень мало растворим в воде.

Порядок работы: растворимость выражена в условных терминах.

См. ГФ ХI, вып. 1, с. 175–176.

Заключение: ЛВ по разделу «Растворимость» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

III. Подлинность: раствор 0,05 г вещества в 2 мл спирта 95 % дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием вишнево-красного окрашивания (ГФ XI, вып.1, с. 159).

Порядок работы: согласно методике на подлинность.

Примечание. Далее необходимо привести уравнение реакции и обоснование.

Заключение: ЛВ по разделу «Подлинность» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

IV. Температура плавления: От 89 до 92 °С. Вещество предварительно сушат при температуре от 60 до 65 °С в течение 2 ч.

Порядок работы: см. ГФ XI, вып. 1, с. 16.

Заключение: ЛВ по разделу «Температура плавления» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

V. Прозрачность раствора: раствор 1 г вещества в 10 мл спирта 95 % должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталонным раствором 1.

Порядок работы : согласно методике на прозрачность готовят раствор ЛВ в спирте 95 %. Для сравнения берут равные объемы эталонного раствора 1 (или растворителя – спирта 95 %) и испытуемого раствора бензокаина (анестезина) (5 или 10 мл). Испытание проводят согласно ГФ XI, вып. 1, с. 198.

Заключение: ЛВ по разделу «Прозрачность раствора» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

VI. Цветность раствора: раствор 0,5 г вещества в 5 мл спирта 95 % должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном № 7 б.

Порядок работы: согласно методике на цветность готовят раствор ЛВ в спирте 95 %.

Если раствор бесцветный, берут равные объемы испытуемого раствора бензокаина (анестезина) и растворителя. В случае окрашенного раствора, берут равные объемы испытуемого раствора бензокаина (анестезина) и эталонного раствора № 7 б. Испытание проводят согласно ГФ XI, вып. 1, с. 194.

Заключение: ЛВ по разделу «Цветность раствора» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

VII. Кислотность: раствор 1 г вещества в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта 95 % должен окрашиваться в розовый цвет от прибавления не более 0,1 мл раствора натрия гидроксида (0,05 моль/л).

Порядок работы: согласно методике кислотность определяют по изменению окраски индикатора – фенолфталеина. Интервал рН изменения цвета фенолфталеина: 8,2–10,0 ЛВ бесцветный красный).

Заключение: ЛВ по разделу «Кислотность» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

VIII. Посторонние примеси: 0,05 г вещества растворяют в 5 мл спирта этилового абсолютного.

Порядок работы: согласно методике посторонние примеси определяют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Заключение: ЛВ по содержанию посторонних примесей соответствует (или не соответствует) требованиям ФС.

IX. Хлориды: раствор 1 г вещества в 10 мл спирта этилового 95 % должен выдерживать испытание на хлориды (не более 0,002 % в ЛВ).

Порядок работы: см. ГФ XI, вып. 1, с. 166. Следовательно, содержание хлоридов в веществе менее 0,002 %.

Заключение: ЛВ по разделу «Хлориды» соответствует требованиям X. Потеря в массе при высушивании: около 1 г вещества (т.н.) сушат при температуре от 60 до 65 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %(ГФ XI, вып. 1, с.176).

Если после вторичной сушки и взвешивания разница по сравнению с первым взвешиванием не превышает 0,0005 г, высушивание прекращают.

Потерю в массе при высушивании в % (X) рассчитывают по формуле:

где а – масса ЛВ до высушивания, г; а1 – масса ЛВ после высушивания, г.

Пример. Масса бюкса с навеской ЛВ до высушивания – 8,3748 г, масса бюкса – 7,3846 г, следовательно, масса до высушивания (г) ЛВ – 0,9902 г:

Масса бюкса с навеской Первое взвешивание Второе взвешивание ЛВ после высушивания (г) 8,3700 г 8,3699 г Масса ЛВ после высушивания (г) 0,9854 г 0,9853 г Заключение: ЛВ по разделу «Потеря в массе при высушивании»

соответствует требованиям ФС.

XI. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г вещества (т.н.) не должна превышать 0,1 % (ГФ XI, вып. 2, с. 25) и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в ЛВ; ГФ XI, вып. 1, с. 165).

Содержание золы в % (X) рассчитывают по формуле:

где а1 – масса золы, г; а – масса ЛВ, г.

Пример. Масса тигля с навеской ЛВ до прокаливания – 18,0663 г, масса тигля – 17,0551 г, следовательно, масса ЛВ до прокаливания (г):

Заключение: ЛВ по разделу «Сульфатная зола» соответствует требованиямФС.

XII. Количественное определение. Около 0,2 г ЛВ (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10 мл кислоты хлороводородной разведенной и далее поступают, как указано в статье «Нитритометрия» (ГФ XI, вып. 1, с. 190). В случае применения внутренних индикаторов используют нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым голубым.

1 мл раствора натрия нитрита (0,1 моль/л) соответствует 0,01652 г C9H 11NO2.

Порядок работы: согласно методике. Нитритометрический метод.

Привести обоснование и уравнение метода, фактор эквивалентности и расчет титра. Оформление результатов производится следующим образом.

навеской Предварительный Объем раствора NaNO (0,1 моль/л) с К 1,0000, пошедший на титрование Согласно ФС содержание анестезина не менее 99,5 %.

Заключение: субстанция анестезина соответствует требованиям ФС.

Пример 5. Анализ лекарственных препаратов (ЛП) заводского производства.

Анализ таблеток проводится согласно ГФ XI, вып. 2, с. 154– (общая статья «Таблетки») и указанию в соответствующей НД.

При анализе указывается завод-изготовитель и серия препарата, приводится состав, дается оценка внешнего вида на основании осмотра невооруженным глазом 20 таблеток, определяется средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток с точностью до 0,001 г.

Привести описание в соответствии с данными выше рекомендациями.

Количественное содержание компонента в таблетках рассчитывают в граммах с учетом средней массы таблеток:

где Р – средняя масса таблетки.

Пример 6. Анализ лекарственных препаратов аптечного изготовления.

Указывают НД, в соответствии с которой проводится анализ ЛП.

Описывают вид ЛП (микстура, раствор, порошок и т. д.), состав, внешний вид, растворимость.

При анализе жидких ЛП измеряют объем и рассчитывают допустимые отклонения в объеме или массе в соответствии с нормами приказа МЗ РФ № 305 от 16.10.97.

Состав: Раствора кислоты хлороводородной 1 % 200 мл Кислоты аскорбиновой 1, [Кулешова М.Н., Гусева Л.Н. и др., с. 221–222].

Описание: Бесцветная прозрачная жидкость Подлинность: Кислота хлороводородная 1. HCl + AgNO3 AgCl + HNO Реакция основана на образовании малорастворимого осадка хлорида серебра.

Осадок AgCl растворим в растворе аммиака:

AgCl + 2NH4OH [Ag(NH3)2]Cl+ 2H2O 2. HCl + NaHCO3 NaCl + CO2 + H2O.

Реакция основана на вытеснении слабой угольной кислоты (которая разлагается) йод действием сильной минеральной кислоты.

Реакция основана на окислении аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты под действием раствора гексациано-(III)феррата калия.

Реакция основана на окислении аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты под действием раствора йода. Эффект реакции – обесцвечивание раствора.

Сумма кислоты аскорбиновой и хлороводородной определяется алкалиметрическим методом, который основан на нейтрализации кислоты щелочью с образованием соли.

Кислота аскорбиновая в той же навеске определяется йодометрическим методом, который основан на окислении аскорбиновой кислоты йодом до дегидроаскорбиновой кислоты.

1. Содержание кислоты аскорбиновой и кислоты хлороводородной в граммах рассчитывают по формулам:

поскольку при титровании кислоты аскорбиновой раствором йода (0,1 моль/л, УЧ 12 I2) титрованного раствора требуется в 2 раза больше, чем при титровании кислоты аскорбиновой раствором натрия гидроксида (0,1 моль/л), т. к. разные факторы эквивалентности кислоты аскорбиновой в алкалиметрическом и йодометрическом методе.

2. Расчеты титров:

а) При приготовлении и расчете используют кислоту хлороводородную разведенную (8,3 %), принимая ее количество за 100 %. Поэтому рассчитывают титр разведенной HCl в ЛП с учетом коэффициента пересчета:

М.м. HCl 36, 8,3 г HCl – 100 мл (8,3 %) 0,003646 г HCl – Х мл 3. Расчеты предварительных объемов титрантов:

а) расчет объема NaOH (0,1 моль/л):

а = 2 мл; 1 г аск. к-ты – в 200 мл 2 г HCl разв.. – в 200 мл (т.к. 1 % – 200 мл) X г HCl разв. в 2 мл VNaOH (0,1 моль/л) = 0,57 мл + 0,46 мл = 1,03 мл;

б) расчет объема I2 (0,1 моль/л, УЧ12 I2).

4. Расчеты интервалов граммового содержания ингредиентов (согласно приказу № 305):

а) прописанная масса кислоты хлороводородной 2 г (т. к. 1 % – 200 мл); по приказу ± 5 % отклонение, допустимое в массе навески лекарственного вещества.

Xг– 5% 2 г ± 0,1 г кислоты хлороводородной [1,9 г – 2,1 г] б) прописанная масса кислоты аскорбиновой 1 г, по приказу отклонение ± 6 %, допустимое в массе навески лекарственного вещества.

5. Расчеты интервалов предварительных объемов титрантов.

Например, рассчитать интервалы предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2).

1 способ: Исходя из интервала граммового содержания кислоты 2 способ. Исходя из интервала граммового содержания аскорбиновой кислоты в навеске (а = 2 мл) В навеске (а = 2 мл) содержится 0,01 г аскорбиновой кислоты (см.

Расчеты, п. 3б); по приказу № 305 норма отклонений для кислоты аскорбиновой ± 6 %, следовательно:

Хг – 6% 0,01 г ± 0,0006 г кислоты аскорбиновой в навеске 3 способ. Исходя из расчета предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ /2 I2) (см. Расчеты, п. 3б) предвар.

Интервал предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2):

6. Заключение о качестве ЛП по содержанию ингредиентов согласно приказу № 305.

Допустим, на титрование навески ЛП (а = 2 мл) израсходовалось 1, мл раствора натрия гидроксида (0,1 моль/л) с К = 1,0000 и 1,18 мл раствора йода (0,1 моль/л, УЧ 12 I2) с К= 1,0000.

Согласно п. 4 интервал граммового содержания кислоты аскорбиновой [0,94 г – 1,06 г], интервал граммового содержания НС1 [1,9 г – 2,1 г].

Заключение: лекарственный препарат изготовлен удовлетворительно. При анализе порошков находят массу каждого отдельно взятого порошка, определяют отклонения, допустимые в массе дозированных порошков (приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.97) и дают заключение. После проведения указанных операций приступают к качественному и количественному экспресс-анализу. Все выполненные реакции и расчеты оформляют как указано ранее. Делают заключение о качестве лекарственного препарата.

Анализ лекарственного растительного сырья Проводится в соответствии с ГФ XI или другой НД. Включает взятие средней пробы, измельчение, просеивание, микроскопическое исследование, определение степени пораженности сырья амбарными вредителями, измельченности, примесей и влаги в растительном сырье. В соответствии с проведенными исследованиями делают заключение о качестве лекарственного сырья.

Воронежский государственный университет

НАЗВАНИЕ

8. ОСНОВНЫE ВОПРОСЫ К ЗАЧЕТУ

ПО ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ

1) Требования к качеству различных лекарственных форм по ГФ-Х1:

аэрозоли, капли глазные, гранулы, инъекционные лекарственные формы, капсулы, мази, настои, отвары, настойки, порошки, сиропы, суппозитории, таблетки, экстракты.

2) Основные приказы МЗ РФ, регламентирующие порядок проведения государственного контроля лекарственных средств.

3) Особенности контроля лекарственных форм, изготовляемых в аптеке.

4) Получение и контроль качества воды очищенной и концентратов.

Сроки годности.

5) Обоснование выбора условий хранения лекарственных веществ.

6) Обязанности и права провизора-аналитика.

7) Анализ лекарственных форм по прописям и решение задач (Приложение).

8) Валидация аналитических методов.

9. ПОРЯДОК СДАЧИ ЗАЧЕТА ПО ПРАКТИКЕ

К зачету по практике допускаются студенты, представляющие следующие документы:

1) дневник, подписанный студентом, заверенный печатью аптеки или другой базы практики и подписью заведующего аптекой или другой базы практики или его заместителя;

2) отзыв о работе студента в период производственной практики с указанием оценки, подписанный заведующим учреждением (или его заместителем) и заверенный печатью;

3) курсовую работу, акт внедрения курсовой работы и отзыв о ней с указанием оценки, если работа осталась на базе практики, заверенные печатью и подписью заведующим учреждения (базой практики). Оценка за курсовую работу выставляется в зачетную книжку студента и будет вписана в приложение к диплому;

4) отчет студента о прохождении производственной практики.

Основное внимание на зачете уделяется усвоению практических умений, знанию конкретных условий работы провизора-аналитика, приказов и другой НД, регламентирующих контроль качества лекарственных средств. При выведении оценок за практику учитываются теоретическая и практическая подготовка студента, а также качество и своевременность оформления документов по производственной практике.

ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПРОЦЕССОВ

Данное руководство не устанавливает дополнительных требований в области надлежащей производственной практики (GMP). Цель данного приложения – объяснить и поддержать концепцию валидации, а также помочь в определении приоритетов и в выборе подходов при разработке программы валидации. Так как руководство по GMP ВОЗ применимо в основном к производству дозированных форм, данный текст также касается производства таких готовых средств. Однако основные принципы валидации процессов, описанные в общих чертах в данном руководстве, относятся по большей части и к производству активных ингредиентов.

Несмотря на то, что основное внимание уделяется производственным процессам, многие рекомендации также действительны для вспомогательных операций, таких как очистка. Аналитическая валидация в данном руководстве не рассматривается*. Дальнейшие рекомендации даны в руководстве «Валидация аналитических методик, используемых при анализе фармацевтической продукции».

Руководство по GMP для фармацевтических препаратов требует проведения валидации критических процессов, а также изменений в производственном процессе, которые могут повлиять на качествопродукции.

Практический опыт показывает, что большинство производственных процессов содержат стадии, которые являются «критическими» и могут вызывать изменения в качестве готовой продукции. Поэтому благоразумный производитель должен подвергать валидации все производственные процессы и вспомогательные виды деятельности, включая операции по очистке. Термин «критический процесс» в данном контексте означает процесс, операцию или стадию, которые требуют особенно пристального внимания, например стерилизация, когда влияние на качество продукции имеет решающее значение. Следует отметить, что все руководства по GMP не подчеркивают различие между критическими и некритическими процессами с точки зрения валидации.

_ * Аналитическая валидация стремится продемонстрировать, что аналитические методы дают результаты, которые позволяют объективно оценить качество фармацевтического продукта в соответствии со спецификацией. Лицо, ответственное за лабораторию по контролю качества, должно гарантировать, что методы испытания валидированы.

Аналитические приборы, используемые для таких испытаний, должны быть квалифицированы, а измерительные приборы, используемые для квалификации, должны быть калиброваны. Каждая новая методика испытания должна быть валидирована.

Приведенные ниже определения применимы к терминам, используемым в данном руководстве. Они могут иметь отличающиеся значения в других контекстах.

Калибровка (calibration) Выполнение испытаний и повторных испытаний, чтобы гарантировать, что измерительное оборудование (например, для измерения температуры, веса, рН), используемое в производственном процессе или аналитической методике (в производстве или контроле качества), дает результаты измерений, являющиеся правильными в установленных пределах.

Сертификация (certification) Окончательный обзор и официальное одобрение валидации или повторной валидации, за которыми следует утверждение процесса для рутинного использования.

Провокационные испытания/наихудший случай (challenge tests/worst case) Условия или ряд условий, которые охватывают высшие и низшие производственные пределы и обстоятельства стандартных рабочих процедур, дающих наибольшую вероятность для срыва процесса или брака продукции по сравнению с оптимальными условиями.

Квалификация установки (installation qualification) Выполнение испытаний, гарантирующих, что установки (такие как машины, измерительные приборы, вспомогательные службы, производственные зоны), используемые в производственном процессе, отобраны соответствующим образом и правильно смонтированы, а также работают в соответствии с установленными спецификациями.

Производственный процесс* (manufacturing process) Преобразование исходного сырья в готовую продукцию (лекарственные вещества или готовые лекарственные средства) посредством одной операции или последовательных операций, затрагивающих установки, персонал, документацию и окружающую среду.

Квалификация операций (operational qualification) Документированное подтверждение того, что система или подсистема дает ожидаемые результаты в заранее определенных операционных пределах.

Квалификация оборудования (qualification of equipment) Акт планирования, выполнения и протоколирования результатов испытаний оборудования для подтверждения, что оно будет работать в соответствии со своим назначением. Измерительные приборы и системы должны быть калиброваны.

_ * В данном приложении «производственный процесс» используется как синоним «технологического процесса» («production process»).

Ревалидация (повторная валидация) (revalidation) Повторная валидация утвержденного процесса (или его части) для гарантирования полного соответствия установленным требованиям.

Валидация (validation) Сбор и оценка данных, начинаемые на стадии разработки и продолжаемые в период производства, которые гарантируют, что производственные процессы – включая оборудование, строения, персонал, сырье и материалы – способны постоянно и длительно достигать ожидаемых результатов. Валидация – это документальное свидетельство того, что система работает как и предполагалось. Существуют и другие определения, например, то, которое дано в руководстве по GMP для фармацевтических препаратов.

Протокол валидации (или план) (validation protocol or plan) Документ, содержащий описание действий, которые необходимо выполнить в ходе валидации, и включающий критерии приемлемости, необходимые для утверждения производственного процесса или его части к рутинному использованию.

Отчет валидации (validation report) Документ, в котором собраны протоколы и результаты, а также дана оценка завершенной программы валидации. Он может также содержать предложения по усовершенствованию процессов и/или оборудования.

Валидация – это неотъемлемая часть обеспечения качества, но использование этого термина в связи с производством часто вызывает затруднения. Как определено выше, валидация связана с систематическим изучением систем, технических средств и процессов с целью определения, выполняют ли они адекватно и постоянно предназначенные для них функции, как это было утверждено. Прошедшая валидацию операция – это такая операция, которая была официально утверждена, потому что она продемонстрировала высокую степень гарантии того, что однородные серии продукции будут производиться так, чтобы соответствовать требуемым спецификациям.

В отличие от многих других требований GMP валидация сама по себе не усовершенствует процессы. Она может только подтвердить (или не подтвердить), что процесс был разработан надлежащим образом и контролируем. В идеале любая разработка на заключительных стадиях должна завершаться валидацией*.

* Можно отметить, что в ряде стран результаты валидации производственных процессов должны представляться в составе регистрационных материалов (в приложении к заявке на регистрацию препарата).

Это включает, в частности, производство исследуемых препаратов и масштабирование процессов при их переносе от опытной установки до производственного оборудования. В этом случае GMP, как производственная практика, может быть связана только с повторной валидацией, например, когда процессы переносятся с этапа разработки в серийное производство, после внесения изменений (в исходное сырье, оборудование и т. д.) или когда выполняется периодическая повторная валидация.

Однако нельзя быть уверенным в том, что все процессы в фармацевтической промышленности во всем мире были надлежащим образом валидированы на этапе разработки. Следовательно, валидация обсуждается здесь в более широком контексте, как деятельность, начатая на этапе разработки и продолжающаяся до полномасштабного производства. Фактически именно в ходе разработки определяются критические процессы, стадии или операции.

Надлежащая практика валидации требует тесного сотрудничества всех отделов, занимающихся разработкой, производством, оборудованием, обеспечением качества и контролем. Это особенно важно, когда процессы переходят в серийное полномасштабное производство, которое следует за этапом разработки лекарства и работами на опытной установке. Для облегчения последующей валидации и ее оценки в ходе аудитов качества или регулярных инспекций рекомендуется, чтобы вся документация, отражающая такие переходы, содержалась вместе в виде отдельного досье («документ переноса технологического»).

Адекватная валидация может быть выгодна производителю по многим причинам:

она углубляет понимание процессов, уменьшает риск производственных осложнений и таким образом гарантирует гладкое течение производственных процессов;

уменьшает риск затрат вследствие появления дефектов;

уменьшает риск несоответствия административным положениям;

полностью валидированный процесс допускает менее подробный контроль в процессе производства и меньший объем испытаний готовой продукции.

Валидация может быть перспективной, сопутствующей, ретроспективной или повторной в зависимости от ее проведения относительно производства Перспективная валидация выполняется на этапе разработки посредством анализа рисков производственного процесса, который разбивается на отдельные стадии; затем они оцениваются на основании приобретенного опыта, чтобы определить, могут ли они привести к критическим ситуациям.

Где возможно, определяются критические ситуации, оценивается их риск, исследуются возможные причины, оценивается их вероятность и степень, составляются планы испытаний и определяются приоритеты.

Затем проводятся и оцениваются испытания, и делается всеохватывающая оценка. Если в итоге результаты оказались приемлемы, то процесс признается удовлетворительным. Неудовлетворительные процессы должны модифицироваться и улучшаться до тех пор, пока в процессе валидации они не будут признаны удовлетворительными. Этот тип валидации необходим для того, чтобы ограничить риск ошибок, происходящих в масштабе серийного производства, например при приготовлении инъекционных препаратов.

Сопутствующая валидация выполняется в процессе обычного производства. Этот метод эффективен только тогда, когда на этапе разработки достигнуто должное понимание основ процесса. Первые три промышленные серии должны быть проконтролированы настолько всесторонне, насколько это возможно*. Характер последующего контроля в процессе производства и спецификации испытаний готовой продукции основываются на оценке результатов такого контроля.

Сопутствующая валидация вместе с анализом тенденций, включая испытания на стабильность, должна выполняться в соответствующем объеме на всем протяжении жизненного цикла продукции.

Ретроспективная валидация связана с исследованием накопленного опыта производства, основываясь на предположении, что состав, процедуры и оборудование остались неизменными; этот опыт и результаты контроля в процессе производства, а также испытаний готовой продукции затем оцениваются. Зарегистрированные трудности и неудачи при производстве анализируются, чтобы определить пределы параметров процесса. Для определения допустимых пределов параметров процесса может выполняться анализ тенденций.

Очевидно, что ретроспективная валидация сама по себе не является мерой обеспечения качества и никогда не должна применяться к новым процессам или препаратам. Она может приниматься во внимание только при определенных обстоятельствах, например, когда требование проводить валидацию впервые вводится на предприятии. Кроме того, ретроспективная валидация может быть полезна в установлении приоритетов для программы валидации. Если результаты ретроспективной валидации положительны, то это означает, что процесс не требует пристального внимания и может подвергаться валидации в соответствии с обычным графиком.

* Такой тщательный контроль первых трех промышленных серий иногда рассматривается как перспективная валидация.

Для таблеток, которые прессуются в индивидуальных чувствительных к давлению ячейках и на квалифицированном оборудовании, ретроспективная валидация является наиболее всеобъемлющим испытанием всего производственного процесса этой лекарственной формы. С другой стороны, ретроспективная валидация не должна применяться при производстве стерильных препаратов.

Ревалидация необходима для гарантии того, что изменения в процессе и/или в окружающей среде, намеренные или случайные, не повлияли отрицательно на характеристики процесса и качество продукции.

Ревалидация может быть подразделена на две большие категории:

ревалидация после любых изменений, которые могут повлиять на качество продукции;

периодическая ревалидация, выполняемая через установленные интервалы времени по графику.

Ревалидация после изменений. Ревалидация должна выполняться при внесении любых изменений, влияющих на производственную и/или стандартную процедуру, которые имеют отношение к установленным эксплуатационным характеристикам препарата. Такие изменения могут включать изменения исходного сырья, упаковочных материалов, производственных процессов, оборудования, контроля в процессе производства, производственных зон или вспомогательных систем (вода, пар и т. д.).

квалифицированной группой по валидации, которая должна решить, является ли это изменение настолько существенным, что требует повторной валидации, и если да, то в каком объеме.

Повторная валидация после изменений может основываться на выполнении тех же испытаний и операций, которые использовались во время первичной валидации, включая испытания отдельных этапов процессов и задействованного при этом оборудования. К некоторым типичным изменениям, которые требуют повторной валидации, относятся следующие изменения, касающиеся исходного сырья:

изменения физических свойств, таких как плотность, вязкость, гранулометрический состав, тип кристаллов и их модификации, активных ингредиентов или вспомогательных веществ могут воздействовать на механические свойства сырья; как следствие, они могут отрицательно повлиять на процесс или продукцию;

изменения в упаковочных материалах, например, замена пластмассы стеклом, могут потребовать изменений в процедуре упаковки и, таким образом, повлиять на стабильность препарата;

изменения в процессе, например изменения времени смешивания, температуры сушки или режима охлаждения, могут повлиять на последующие этапы процесса и качество препарата;

изменения в оборудовании, включая измерительные приборы, могут воздействовать как на процесс, так и на продукцию; ремонт и работы по техническому обслуживанию, такие как замена основных частей оборудования, могут повлиять на процесс;

изменения в производственной зоне и вспомогательных системах, например переустройство производственных зон и/или вспомогательных систем, могут привести к изменениям в процессе. Ремонт и техническое обслуживание вспомогательных систем, таких как вентиляция, могут изменить условия окружающей среды и, как следствие, может потребоваться ревалидация/реквалификация; это касается в основном производства стерильной продукции;

случайные изменения и отклонения могут быть выявлены во время самоинспекции или аудита, или в процессе постоянно продолжающегося анализа тенденции параметров процесса.

Периодическая ревалидация. Хорошо известно, что изменения процесса могут происходить понемногу и постепенно, даже если опытные операторы работают согласно утвержденной методике. Точно также причиной постепенных изменений может стать износ оборудования.

Следовательно, рекомендуется ревалидация через установленные промежутки времени в соответствии с графиком, даже если изменения не вносились преднамеренно.

Решение о введении периодической ревалидации должно основываться главным образом на обзоре предыдущих данных, т. е.

данных, полученных во время контрольных испытаний в процессе производства и испытаний готовой продукции после последней валидации, целью которой было подтвердить, что процесс является контролируемым.

Во время обзора таких данных должна оцениваться любая тенденция в полученных сведениях.

В некоторых процессах, таких как стерилизация, требуются дополнительные испытания процесса, чтобы пополнить эти данные. Объем требуемых испытаний будет выяснен после первоначальной валидации.

Необходимо дополнительно проверить следующие моменты во время плановой ревалидации:

Произошли ли какие-либо изменения в регламенте и методах производства, серии и т. д.? Если да, то оценивалось ли их влияние на препарат?

Была ли выполнена калибровка в соответствии с утвержденной программой и согласно графику?

обслуживание в соответствии с программой и согласно графику?

Были ли должным образом обновлены стандартные рабочие методики?

Обеспечивалось ли выполнение стандартных рабочих методик?

Осуществлялись ли программы по очистке и гигиене?

аналитического контроля?

10.4. Предварительные условия для валидации процесса Перед тем как может быть начата валидация процесса, производственное оборудование, контрольные приборы, а также состав (пропись) должны быть квалифицированы. Состав лекарственного средства должен быть подробно изучен и квалифицирован на этапе разработки, т. е. перед подачей заявления на регистрацию. Это включает предварительные исследования, изучение совместимости активных ингредиентов и вспомогательных веществ, а также готового лекарственного средства и упаковочного материала, изучение стабильности и т. д.

Должны быть валидированы и другие аспекты производства, включая критические элементы обслуживания (вода, воздух, азот, электроэнергия и т. д.) и вспомогательные операции, такие как очистка оборудования и санитарная обработка помещений). Предварительными условиями для успешной валидации являются надлежащее обучение и мотивировка персонала.

Существуют два основных подхода к самой валидации процесса (в отличие от квалификации оборудования, используемого в производстве, калибровки контрольных и измерительных приборов, оценки факторов окружающей среды и т. д.), а именно: экспериментальный подход и подход, основанный на анализе полученных ранее данных.

перспективной, так и к сопутствующей валидации, может включать:

проведение обширных испытаний продукции;

испытания, моделирующие процесс;

провокационные испытания/наихудший случай;

контроль параметров процесса (главным образом, физических).

Один из самых практичных видов валидации процесса, в основном для нестерильной продукции, – это испытание готовой продукции в большем объеме, чем это требуется при обычном контроле качества. Это испытание может включать отбор проб в гораздо большем количестве, чем это требуется для обычного контроля качества и проведения испытания по обычным спецификациям, часто для определения только некоторых параметров. Так, например, несколько сотен таблеток из одной серии могут быть взвешены, чтобы определить однородность дозирования.

Результаты потом статистически обрабатываются, чтобы подтвердить «нормальность» распределения и определить стандартное отклонение от средней массы. Также оцениваются доверительные пределы для индивидуальных результатов и для однородности всей серии.

Если доверительные пределы отклонений находятся внутри официально допустимых, имеется твердая уверенность в том, что любая случайная выборка будет отвечать официальным спецификациям.

Подобным образом отбор большего количества проб и более обширные испытания могут выполняться по отношению к любым показателям качества. Дополнительно и промежуточные стадии могут быть валидированы таким же образом; например, множество образцов может быть проанализировано по отдельности, чтобы утвердить стадии смешивания или гранулирования при производстве таблеток с низкой дозировкой лекарственного вещества, используя испытание на однородность дозирования.

Продукцию (промежуточную или готовую) можно время от времени испытывать по необычным характеристикам. Так, невидимые частицы в парентеральных препаратах могут быть определены с помощью электронных приборов, или таблетки/капсулы могут быть испытаны на профиль растворимости, хотя такие испытания не проводятся для каждой серии.

Испытания, моделирующие процесс, используются главным образом для валидации розлива в асептических условиях парентеральных препаратов, которые не могут быть простерилизованы в первичной упаковке. Это испытание связано с наполнением ампул культуральными средами при обычных условиях с последующей инкубацией и контролем роста микроорганизмов. В прошлом считался приемлемым уровень контаминации менее 0,3 %, однако в настоящее время этот уровень не должен превышать 0,1 %.

Провокационные эксперименты проводятся, чтобы определить надежность процесса, т. е. его способность к гладкому течению, когда параметры приближаются к приемлемым пределам. Использование исходного сырья в широких пределах параметров его качества в экспериментальных сериях дает возможность оценить, до каких пределов процесс все еще обеспечивает производство готовой продукции, отвечающей требованиям спецификаций.

Физические параметры процесса контролируются в обычных производственных циклах, чтобы получить дополнительную информацию о процессе и его надежности. Дополнительные температурные датчики устанавливаются в автоклав или сухожаровой стерилизатор (в дополнение к обычно используемым датчикам), что позволяет глубже изучить распределение тепла для различных загрузок. Измерение динамики проникновения тепла рекомендуются для инъекционных препаратов с повышенной вязкостью или с объемом более 5 мл. Таблеточный процесс, оборудованный датчиками давления, будет полезен для сбора статистических данных о наполнении матрицы и, следовательно, об однородности массы таблеток.

При подходе, основанном на анализе полученных ранее данных в рамках ретроспективной валидации, не выполняются эксперименты, а вместо этого собираются и анализируются все имеющиеся в наличии полученные ранее данные, касающиеся многих серий препарата. Если производство продолжается гладко в течение всего периода перед валидацией, то собираются и статистически обрабатываются данные контроля в процессе производства и результаты испытаний готовой продукции. Результаты, включая данные изучения возможностей процесса, анализ тенденций и т.

д., покажут, находится ли процесс в состоянии контроля или нет.

Для ретроспективной валидации могут быть использованы графики контроля качества. Для этих целей рассматриваются вместе данные 10– или более серий, предпочтительно произведенных за период не более месяцев. (Серии, отбракованные в процессе обычного контроля качества, не включаются в такой обзор, так как они принадлежат к другой «категории», а исследование причин неудачи проводится отдельно.) Выбираются критические параметры качества готовой продукции, например значение количественного содержания или активность, однородность дозирования, время распадаемости или степень растворения.

Аналитические результаты такого параметра для серий, находящихся на рассмотрении, выбираются из предыдущей документации по анализу серий и объединяются, при этом результаты каждой серии рассматриваются как подгруппы. Итоговое среднее значение («среднее значение процесса») и контрольные пределы рассчитываются, и составляется график или таблица в соответствии с инструкциями, которые даны в многочисленных публикациях, касающихся контрольных графиков.

Тщательный обзор графиков дает возможность оценить надежность технологического процесса. Процесс считается надежным, если данные графика или таблицы вписываются в контрольные пределы, а вариабельность отдельных результатов постоянна или имеет тенденцию к уменьшению. В противном случае, необходимо исследование и, возможно, усовершенствование*.

Дополнительно также анализируется информация по проблемам, касающимся продукции. Надежность процесса подтверждается, если длительное время не было отклонений, жалоб, возвратов, непредвиденных побочных реакций и т. д. Можно считать, что процесс прошел ретроспективную валидацию, если результаты статистического анализа положительные и задокументировано отсутствие серьезных проблем. Однако следует подчеркнуть, что такой подход непригоден для производства стерильных препаратов.

_ * Следует отметить, что в то же время контрольные графики, в случае их составления, могут стать мощным средством для перспективного управления качеством. При постоянном применении такого подхода в течение определенного промежутка времени процесс может быть значительно улучшен. На такие графики наносятся данные по новым сериям, после чего делаются попытки найти причины каждого выхода за контрольные пределы и устранить их.

Существуют несколько возможных методов организации валидации, один из них – организация группы по валидации. С этой целью руководство назначает лицо, ответственное за валидацию, которое затем формирует группу (бригаду, комиссию). Группа возглавляется ее руководителем и в нее входят представители всех отделов: разработки, производства, технического, обеспечения качества и контроля. Состав группы должен время от времени меняться, чтобы дать возможность другим работникам генерировать новые идеи и приобретать опыт. Затем группа по валидации составляет программу, которая определяет область их работы, ее приоритеты, график, необходимые ресурсы и т. д. Программа направляется на рассмотрение и одобрение в отделы и службы, которых она касается. За окончательную проверку и утверждение несет ответственность должностное лицо, руководящее валидацией.

10.7. Схема программы валидации процесса Предложенные приоритеты для программы по валидации перечислены в табл. 2. Для новых процессов рекомендуется, чтобы первые несколько полномасштабных промышленных серий (например, три серии) не снимались с карантина после одобрения отделом контроля качества, пока валидация не будет завершена, результаты не будут представлены и проверены, а процесс не будет утвержден (сертифицирован).

Пример приоритетов для программы валидации процесса Процессы для производства Таблетки и капсулы, содержащие стерильной продукции малые дозы сильнодействующих Нестерильное производство Другие таблетки и капсулы:

Ниже представлена предлагаемая схема протокола валидации и последующего отчета, касающаяся отдельных процессов.

Раздел 1. Цель (валидации) и предварительные условия Раздел 2. Представление всего процесса и его этапов (стадий), схема последовательности процесса, критические стадии/риски Раздел 3. Протокол валидации, утверждение Раздел 4. Квалификация установки, чертежи Раздел 5. Квалификационный протокол/отчет 5.1.2. Способы/методики, перечень методов производства, 5.1.3. Методики отбора проб и проведения испытаний, критерии приемлемости (детальное описание или ссылки на установленные методики, описанные в фармакопеях) 5.1.4.1. Калибровка оборудования для проведения испытаний в 5.1.4.2. Данные испытаний (необработанные данные) 5.1.4.3. Результаты (сводка) Раздел 6. Характеристики продукции, данные испытаний серий, прошедших валидацию Раздел 7. Оценка, включая сравнение с критериями приемлемости, и рекомендации (включая частоту проведения ревалидации/ реквалификации) Раздел 8. Сертификация (утверждение) Раздел 9. Если возможно, сокращенная версия отчета о валидации для внешнего использования, например, для представления в административные уполномоченные органы.

Протокол валидации и отчет могут также включать копии отчета о стабильности препарата или их сводку, копии документации по валидации очистки и аналитических методов.

11. ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК,

ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ

ПРОДУКЦИИ

Аналитический контроль фармацевтических продуктов или определенных ингредиентов в препарате необходим, чтобы гарантировать их безопасность и эффективность на протяжении всего срока годности, включая хранение, распределение и использование. В идеале такой контроль должен проводиться в соответствии со спецификациями, разработанными и валидированными во время разработки препарата. Это гарантирует, что спецификации качества применимы как к фармацевтической продукции, использованной для установления биологических характеристик действующих веществ, так и для дозированных лекарственных форм, предназначенных для продажи. После завершения биомедицинской экспертизы продукта качество всех последующих серий будет оцениваться только на основании этих спецификаций.

Основная цель аналитической валидации – гарантия того, что выбранная аналитическая методика будет давать воспроизводимые и достоверные результаты, соответствующие поставленной цели. Необходимо надлежащим образом определить как условия применения методики, так и цель, для которой она предназначена. Эти принципы применимы ко всем методикам, описанным в фармакопее, и нефармакопейным методикам, которые используются на фирмах-производителях.

Настоящие указания применимы к методикам, используемым для контроля химических и физико-химических свойств, однако многие из них в равной мере применимы для микробиологических и биологических методик.

11.2. Представление данных по аналитическим методикам для регистрации препарата или для монографий фармакопеи Любые данные по аналитическим методикам, представляемые для обоснования спецификации, предлагаемой для отдельного ингредиента (лекарственного или вспомогательного вещества) или лекарственной формы, должны предусматривать три основные раздела.

1. Обоснование выбора предлагаемой методики испытания в сравнении с другими возможными подходами. Если предлагается необычная методика, необходимо привести научное обоснование ее применения. Если методика предлагается взамен уже существующей методики, должны быть представлены сравнительные данные.

2. Описание методики, настолько детальное, насколько это необходимо, чтобы должным образом обученный персонал мог ее надежно воспроизвести. Требуемые реактивы должны быть описаны (подробно или в виде ссылок на уже опубликованные тексты), и должна быть приведена подробная информация о доступности всех требуемых стандартных образцов. Когда методика основывается на применении хорошо известных принципов аналитической химии, необязательно приводить формулы для расчета результатов. Однако, когда метод является сложным, необходимо, чтобы была приведена полная формула для вычисления результатов, для которой были бы определены все входящие в нее обозначения.



Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького. Кафедра медицинской химии. МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ к практическим занятиям по биоорганической химии (для студентов первого курса стоматологического факультета). Донецк - 2011 Методические указания подготовили: -зав. кафедрой доцент Рождественский Е.Ю. -доценты: Сидун М.С., Селезнева Е. В. -ст. преподаватель Павленко В.И. -ассистенты кафедры: Бусурина З.А., Сидоренко Л.М., Игнатьева В.В., Бойцова В.Е. -2Вступление. Целью развития...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению изовалериановой ацидемии Москва 2013 2 Федеральные методические рекомендации подготовлены коллективом авторов: Сотрудники ФГБУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России д.м.н., проф. П.В. Новиков д.м.н. Е.А. Николаева Сотрудники ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН д.м.н., проф. Т.Э. Боровик к.м.н. Т.В. Бушуева Сотрудники ФГБУ Медико-генетический научный центр РАМН д.м.н. Е.Ю....»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Елецкий Государственный Университет им. И.А. Бунина Кафедра агрохимии и почвоведения МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ и справочный материал для составления курсового проекта (работы) по системе применения удобрений в севооборотах (для студентов сельскохозяйственного факультета дневной и заочной форм обучения) Елец - 2007 Методические указания подготовлены к переизданию старшим преподавателем кафедры агрохимии и почвоведения Кравченко В.А. Одобрены и...»

«Департамент образования города Москвы Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы Московский городской педагогический университет (ГОУ ВПО МГПУ) Институт естественных наук Химико-биологический факультет В.А. Калявин, М.Е. Миняев Органическая химия в вопросах и ответах (Часть I) Учебно-методическое пособие для студентов Химикобиологического факультета Института естественных наук ГОУ ВПО МГПУ, обучающихся по специальности 050101.65 Химия. Москва...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ЛЕСОТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Кафедра общей и неорганической химии С.В. Целищева Л.В. Демидова Б.П. Середа Т.Б. Голубева О.М. Подковыркина ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ Методические указания для лабораторных и практических занятий для студентов очной и заочной форм обучения направлений: 240100 – Химическая технология и биотехнология; 240400 – Химическая технология органических веществ и топлива; 240500 – Химическая технология...»

«Сведения о научной и учебно-методической литературе, опубликованной сотрудниками ИГУ в 2008 году. №№ Год Ф.И.О. автора Название публикации Объем Тираж Издательство п.п. издания (п.л.) (гриф) 1 2 3 4 5 6 7 Монографии I. В Российских изданиях: Физико-математические науки: а) ИМЭИ Манцивода Исчисление Иркутск: 1 2008 6,9 100 А.В. (шт.), дескриптивных термов и Изд-во Малых А.А. представление знаний в Иркутского ун-та (шт.), распределенных средах. Липовченко В.А. (шт.) Хамисов О.В. Эффективность...»

«Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новгородский государственный университет им. Ярослава Мудрого Факультет естественных наук и природных ресурсов Кафедра химии и экологии СБОРНИК ЗАДАЧ ПО ХИМИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Учебное пособие Великий Новгород 2007 2 Грошева Л. П. Сборник задач по химической технологии: Учебное пособие / Новгородский государственный университет. Учебное пособие предназначено для студентов...»

«ДИАГРАММА СОСТОЯНИЯ ЖЕЛЕЗО – ЦЕМЕНТИТ И СТРУКТУРЫ УГЛЕРОДИСТЫХ СТАЛЕЙ И ЧУГУНОВ Методические указания к лабораторной работе по материаловедению Министерство образования РФ Сибирская государственная автомобильно-дорожная академия (СибАДИ) Кафедра технологии конструкционных материалов ДИАГРАММА СОСТОЯНИЯ ЖЕЛЕЗО – ЦЕМЕНТИТ И СТРУКТУРЫ УГЛЕРОДИСТЫХ СТАЛЕЙ И ЧУГУНОВ Методические указания к лабораторной работе по материаловедению Составители В. И. Матюхин, М. С. Корытов Омск Издательство СибАДИ УДК...»

«БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ЧУВАШСКОЙ РЕСПУБЛИКИ СРЕДНЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ЧЕБОКСАРСКИЙ ЭЛЕКТРОМЕХАНИЧЕСКИЙ КОЛЛЕДЖ МИНИСТЕРСТВА ОБРАЗОВАНИЯ И МОЛОДЕЖНОЙ ПОЛИТИКИ ЧУВАШСКОЙ РЕСПУБЛИКИ Библиографический сборник методических разработок за 2012-2013 уч. год Чебоксары, 2013 Ф.И.О. Наименование Краткая автора Примечание методической методической разра- аннотация разработки ботки В сборнике представлены различные тесты (тесты с выбором ответа, тесты сличения, тесты для...»

«Источник публикации Сборник важнейших официальных материалов по вопросам дезинфекции, стерилизации, дезинсекции, дератизации в пяти томах. Под редакцией М.Г.Шандалы, том III. - Москва: Информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора РФ, 1994 г. УТВЕРЖДАЮ Начальник Главного эпидемиологического управления Министерства здравоохранения СССР М.И.НАРКЕВИЧ 28 февраля 1991 г. N 15/6-5 МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО КОНТРОЛЮ РАБОТЫ ПАРОВЫХ И ВОЗДУШНЫХ СТЕРИЛИЗАТОРОВ 1. Общие положения 1.1. Методические...»

«Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерство здравоохранения Российской Федерации Биохимическая практика Методические рекомендации для студентов Волгоград, 2014 г. Рецензенты: зав. кафедрой внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, д. м. н., профессор М. Е. Стаценко; профессор кафедры молекулярной биологии и генетики ВолгГМУ, д. м. н., профессор В.С....»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ ХАРЬКОВСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ В. Н. КАРАЗИНА КОМИССИЯ ПО ЭКОЛОГИИ НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКОГО СОВЕТА МОН УКРАИНЫ А. Н. Некос В. М. Дудурич ЭКОЛОГИЯ И ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ ТОВАРОВ НАРОДНОГО ПОТРЕБЛЕНИЯ Под общей редакцией проф. В. Е. Некоса Харьков 2007 1 УДК 504+613.2 ББК 51.23 Н 47 Рекомендовано Министерством образования и науки Украины как учебное пособие для студентов экологических специальностей высших учебных заведений (письмо № 1.4/18-Г-198...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДРАЦИИ Федеральное агентство по образованию Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ГОРНО-АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВРСИТЕТ Биолого-химический факультет Кафедра органической, биологической химии и методики преподавания химии Учебное пособие по органической химии Алифатические и ароматические углеводороды Составитель д.х.н., профессор кафедры органической, биологической химии и методики преподавания химии...»

«Министерство образования Республики Беларусь Учреждение образования Брестский государственный технический университет Кафедра инженерной экологии и химии МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ к проведению лабораторных работ по дисциплине ОСНОВЫ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОЙ ЭКОЛОГИИ И ОХРАНЫ ПРИРОДЫ для студентов специальности 740501 Мелиорация и водное хозяйство (Часть 2. Охрана природы АПК) Брест 2002 2 УДК 556.574.55 В методических указаниях рассмотрены вопросы гигиенической оценки загрязнения воздуха населенных...»

«Статус действующий Номер госрегистрации В9301681 Дата принятия 21.12.1993 Вид акта МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ Номер акта 337 ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ЛЕСНОГО ХОЗЯЙСТВА Органы, принявшие акт РОССИИ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ОЦЕНКЕ РАДИАЦИОННОЙ ОБСТАНОВКИ В ЛЕСНОМ ФОНДЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА СТАЦИОНАРНЫХ УЧАСТКАХ (ДЛЯ ЧАСТИ ТЕРРИТОРИИ, ЗАГРЯЗНЕННОЙ РАДИОНУКЛИДАМИ ПРИ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС) Методические указания по оценке радиационной обстановки в лесном фонде Российской Федерации на стационарных...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Уральский государственный университет им. А.М. Горького ИОНЦ Нанотехнологии и перспективные материалы Химический факультет Кафедра физической химии Л.Я. ГАВРИЛОВА МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕРСПЕКТИВНЫХ МАТЕРИАЛОВ Учебное пособие Екатеринбург 2008 ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ ПРЕДИСЛОВИЕ ГЛАВА1 ТВЕРДОФАЗНЫЕ ПРОЦЕССЫ 1.1 ОСОБЕННОСТИ ПРЕВРАЩЕНИЙ В ТВЕРДЫХ ТЕЛАХ 1.2. ТВЕРДОФАЗНЫЕ...»

«УДК 544(075) ББК 24.5я73 Ф48 Электронный учебно-методический комплекс по дисциплине Физическая химия подготовлен в рамках реализации Программы развития федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Сибирский федеральный университет (СФУ) на 2007–2010 гг. Рецензенты: Красноярский краевой фонд науки; Экспертная комиссия СФУ по подготовке учебно-методических комплексов дисциплин Ф48 Физическая химия [Электронный ресурс] : метод. указания по...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Сыктывкарский лесной институт (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С. М. Кирова Кафедра теплотехники и гидравлики ГИДРО- И ПНЕВМОАВТОМАТИКА Учебно-методический комплекс по дисциплине для студентов направления бакалавриата 220200.62 Автоматизация и управление и специальности 220301.65...»

«Утверждаю Заместитель Главного государственного санитарного врача СССР А.И.ЗАИЧЕНКО 22 мая 1985 г. N 3894-85 ВРЕМЕННЫЕ МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СОНАЛЕНА В МАСЛАХ ПОДСОЛНЕЧНИКА, РАПСА И КЛЕЩЕВИНЫ ГАЗОЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИЕЙ Настоящие Методические указания предназначены для санитарно-эпидемиологических станций и научно-исследовательских учреждений Минздрава СССР, а также ветеринарных, агрохимических, контрольно-токсикологических лабораторий Агропрома СССР и лабораторий других...»

«Проект Министерство образования Российской Федерации Одобрено Утверждаю ПРИМЕРНАЯ ПРОГРАММА СПЕЦИАЛЬНЫХ ДИСЦИПЛИН для научной специальности 25.00.09 Геохимия, геохимические методы поисков полезных ископаемых (геолого-минералогические науки) Москва 2000 2 ПРИМЕРНАЯ ПРОГРАММА СПЕЦИАЛЬНЫХ ДИСЦИПЛИН для научной специальности 25.00.09 Геохимия, геохимические методы поисков полезных ископаемых (геолого-минералогические науки) Пояснительная записка. Независимо от темы кандидатской диссертации и...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.