WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 | 3 |

«КИРИЛЛОВА Елена Леонидовна МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«УЧЕБНО-НАУЧНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР»

УПРАВЛЕНИЯ ДЕЛАМИ ПРЕЗИДЕНТА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

КИРИЛЛОВА

Елена Леонидовна

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.27 – хирургия 14.01.12 - онкология Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Е.И.Брехов доктор медицинских наук профессор С.В.Одинцов Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БРВ - безрецидивная выживаемость ГТ - гормонотерапия ИГХ - иммуногистохимия ЛТ - лучевая терапия л/у - лимфатические узлы ММГ - маммография МРТ - магниторезонансная томография МЦ РМЖ - мультицентрический рак молочной железы ПМО - первично-множественная опухоль РМЖ - рак молочной железы РП - рецепторы прогестерона РЭ - рецепторы эстрогенов УЗИ - ультразвуковое исследование УЦР - уницентрический рак молочной железы ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия ХТ - химиотерапия - положительный (+) - отрицательный (-) DCIS - протоковая карцинома in situ

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………….

ГЛАВА I. МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ТЕРМИНОЛОГИЯ, ГИПОТЕЗЫ ПАТОГЕНЕЗА, СОВРЕМЕННЫЕ

ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОГНОЗУ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)………………………………………………………………… 1.1 Критерии, терминология, гипотезы патогенеза мультицентрического рака молочной железы………………………………… 1.2 Стадирование и диагностика мультицентрического рака молочной железы…………………………………………………………………………… 1.3 Факторы прогноза мультицентрического рака молочной железы... 1.4 Современные подходы к лечению мультицентрического рака молочной железы……………………………………………………………… ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ………………… 2.1 Организация исследования………………………………………….. 2.2 Методы исследования………………………………………………. 2.3 Характеристика методов лечения………………………………….. 2.4 Статистическая обработка материала………………………………

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И





ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ……………. 3.1 Клиническая характеристика больных раком молочной железы……………………………………………………………… 3.2 Сравнительная характеристика методов лучевой диагностики мультицентрического рака молочной железы……………………………….. 3.3 Морфологические особенности мультицентрического рака молочной железы………………………………………………………………

ГЛАВА IV. ВЫЯВЛЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОЦЕНКА

РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ..………………………………………………….. 4.1 Метастазирование при мультицентрическом раке молочной железы……………………………………………………………….. 4.2 Оценка рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы……………………………..………………………………… 4.3 Исследование взаимосвязи рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы и изменений гормонального фона……………………………………………………………………………… 4.4 Факторы прогноза и выживаемость при мультицентрическом раке молочной железы……..………………………………………………………… 4.5 Сравнительная оценка выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от методов лечения………………………………………………………………………… ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ).…… ВЫВОДЫ……………………………………………………………………… ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………… СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………......

ВВЕДЕНИЕ

у 1 млн. пациенток, из которых 400 тысяч умирает в первый год [77, 95, 134].

Возникновение отдаленных метастазов – основная причина смерти больных РМЖ моложе 55 лет [44, 62, 157].

Последние десятилетия характеризуются пересмотром хирургических подходов к лечению и реабилитации больных РМЖ [8, 14, 16, 31, 91, 98].

Разрабатываются альтернативные радикальным мастэктомиям методы хирургического лечения: органосохраняющие и реконструктивнопластические операции, повышается эффективность комбинаций оперативных вмешательств с лучевой, химио- и гормональной терапией [37, 40, 108]. Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики обусловлен пересмотром клинико-биологических концепций течения опухолевого процесса, увеличением доли пациенток с ранними стадиями РМЖ, а также совершенствованием применяемых методов лечения [44, 103, 105].

Известно, что РМЖ в значительном числе наблюдений (до 50 %) может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли [40, 99]. Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы противоречивы. Ряд авторов указывают на то, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания, другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов заболевания [45, 99, 134].

Отсутствует единая точка зрения относительно выраженности лимфогенного метастазирования при данной форме РМЖ. Существует мнение, согласно которому как при уни-, так и при мультицентрическом росте рака молочной наблюдается одинаково часто [7, 205]. Другие авторы считают, что вероятность развития лимфогенных метастазов, возрастает по мере увеличения количества опухолевых узлов [31, 66].





обусловлена особенностями клинического течения заболевания, отсутствием однозначных критериев дооперационной диагностики, недостаточностью сведений о прогностической значимости мультицентричности и необходимостью выбора оптимальных методов лечения, в частности органосохраняющих операций [22, 120, 131]. Совершенствование тактики лечения мультицентрического рака молочной железы в плане рационального выбора объема хирургического вмешательства, морфологического подтверждения истинной распространенности злокачественного процесса и определения необходимости дальнейшего лечения - все это позволит повысить эффективность терапии больных РМЖ, снизить смертность и улучшить качество жизни пациенток. Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования - улучшение результатов лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Задачи исследования мультицентрического рака молочной железы и выживаемости пациенток с данной формой рака по сравнению с уницентрическим РМЖ.

2. Выполнить сравнительную оценку эффективности различных методов диагностики при раннем выявлении мультицентрического рака молочной железы.

3. Исследовать особенности локализации и гистологического строения опухолевых узлов при мультицентрическом раке молочной железы.

4. Выявить прогностическую значимость количества опухолевых узлов, их размеров и поражения регионарных лимфоузлов при МЦ РМЖ.

5. Изучить рецепторный статус опухолей при МЦ РМЖ, оценить его эндокринными нарушениями у пациенток с изучаемым видом опухолей.

6. Выполнить анализ отдаленных результатов при различных методах хирургического лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Научная новизна. В работе впервые представлены данные о распространенности мультицентрического рака молочной железы за последние десятилетия на основании данных в ФГБУ «ЦКБ с проявлений уни- и мультицентрического РМЖ.

Впервые проанализированы результаты комплексной диагностики данного вида опухоли, выполнена сравнительная оценка частоты выявления МЦ РМЖ при применении различных видов диагностики, показано, что основным методом диагностики МЦ РМЖ является морфологическое исследованиe.

мультицентрическом раке молочной железы. Установлено, что количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов, в то же время частота метастазирования зависит от размеров коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов.

рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза заболевания.

Впервые продемонстрировано, что уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависят от стадии заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от вида хирургического лечения. Установлено, что органосохраняющеее лечение при МЦ РМЖ I-II ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения. Достоверно доказана возможность выполнения органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы.

Теоретическая и практическая значимость работы. Выявленные особенности клинического течения мультицентрического рака молочной железы позволили предложить алгоритм диагностики для улучшения эффективности лечения на основании выбора наиболее рационального метода лечения.

Более широкое внедрение в практику органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы позволяет уменьшить объем и травматичность оперативного вмешательства, что способствует снижению послеоперационных осложнений, уменьшению выраженности эстетических нарушений, улучшению психологической и социальной адаптации больных.

Полученные результаты определяют степень риска развития рецидивов опухоли при мультицентрическом раке молочной железы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту дооперационной диагностики, включающий комплекс лучевых методов, морфологического исследования для выявления множественных опухолевых узлов в молочной железе.

2. Выполнение органосохраняющего хирургического лечения при мультицентрическом раке при I-II ст. не снижает выживаемость и не соответствующими показателями уницентрическом раке молочной железы.

диссертации доложены II Конгрессе онкологов закавказских государств «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, клинической медицины» (Москва, 2001), XVI Российском онкологическом «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» и кафедры хирургии ФГБУ «УНМЦ»

Управления делами Президента РФ, сотрудников ГКБ № 51 ДЗ (Москва, 2013).

«Центральной клинической больницы с поликлиникой» Управления делами Президента РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 3 статьи в аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

обследованных пациентов в выборке исследования, формированием групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации результатов выполненных исследований.

Личное участие автора в получении результатов исследования, диссертант принимал участие в обследовании, лечении и ретроспективном анализе результатов лечения больных РМЖ, включенных в исследование. Автор выполнил статистический анализ и описание результатов основных клинических, инструментальных и лабораторных исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 146 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, заключения (обсуждения полученных результатов), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего источников, в том числе 58 отечественных и 150 зарубежных.

Работа иллюстрирована 15 таблицами и 42 рисунками.

ГЛАВА I. МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ТЕРМИНОЛОГИЯ, ГИПОТЕЗЫ ПАТОГЕНЕЗА, СОВРЕМЕННЫЕ

ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОГНОЗУ

мультицентрического рака молочной железы заболеваемости РМЖ способствовали повышению частоты выявления первично-множественных форм данной патологии (ПМ РМЖ). К ним мультицентрический рак молочной железы (МЦ РМЖ). В последнем случае в одной железе выявляются два и более опухолевых узлов, а также отечноинфильтративная форма, при которой имеет место тотальное поражение молочной железы без четкого опухолевого узла. Некоторые авторы считают двусторонний синхронный РМЖ проявлением мультицентричности в парном органе [77, 100]. Из всех перечисленных форм ПМ РМЖ наиболее часто встречаются метахронные раки (~70%) [185].

Первично-множественные опухоли (ПМО) – одна из наименее изученных проблем современной онкологии. В настоящее время отсутствуют не только четкие критерии для определения первичной множественности опухолевых поражений, но и нет четкого определения понятия первичномножественной опухоли (WHO, 1990). Международным агентством по изучению рака (МАИР) предложен ряд рекомендаций по определению множественных злокачественных новообразований:

злокачественных новообразований не зависит от времени их выявления;

- первичной злокачественной опухолью является та, которая возникает первично в данном органе или ткани и не является результатом распространения (прорастания), рецидива или метастаза;

- при отсутствии различий в гистологическом строении следует считать, что только одна опухоль возникла в органе или паре органов, или в ткани (WHO, 1990).

Однако, в этих рекомендациях не учитывается время возникновения опухолей (нет понятия метахронные и синхронные опухоли), отсутствует расшифровка возможностей дифференциальной диагностики способов сформулированы критерии дифференциальной диагностики между мультицентрическим ростом и множественными узлами метастазов [79, 94, 95, 128].

мультицентрический рост опухоли представлял интерес преимущественно для морфологов, однако, сейчас он приобретает все большее значение для клиницистов. По мнению Cabioglu N. et al. (2009), с практической точки зрения различия между мультифокальностью и мультицентричностью основаны на топографической анатомии [88]. Мультифокальность определяется наличием множественных очагов в одном и том же квадранте одной МЖ, а мультицентричность предполагает появление отдельных опухолей на расстоянии не менее 5 см в разных квадрантах [147].

Впервые МЦ РМЖ был описан Hunter J. в 1837 г. В современной литературе термины «мультицентрический» рак и «мультиочаговый»

(мультифокальный) рак могут использоваться как синонимы, однако ряд авторов рассматривает их в качестве самостоятельных форм РМЖ. При этом «мультицентрический» рак – это термин для описания множественных независимо возникших первичных опухолей в одной молочной железе, а «мультифокальный» рак – термин для описания опухолевых узлов в одной молочной железе, развившихся из одной первичной опухоли, являющихся ее отсевами и расположенных в непосредственной близости к ней [78, 134].

мультицентрического рака молочной железы составляет от 2 до 62 % [28, 31, 99, 101, 115, 197], однако к определению распространенности этого заболевания применяются различные подходы.

По данным Керимова Р.А. (2006), частота мультицентрического рака молочной железы составляет 1,86 % [31]. За период с 1971 по 1987 гг. на базе РОНЦ им. Н.Н. Блохина из 3807 больных раком молочной железы, которым выполнялось радикальное хирургическое лечение, у 217 (5,7%) больных был выявлен мультицентрический РМЖ [28]. Это исследование было ретроспективным, множественность опухолевых зачатков подтверждена морфологически. В 190 (87,6%) случаях каждая опухоль имела инфильтрирующий характер роста, в 27 (12,4%) случаях было обнаружено сочетание солитарного инфильтративного рака с множественными очагами неинвазивной карциномы in situ. В то же время Fisher В. et al. (1985), исследовав 426 препаратов после мастэктомии в 46 (10,8 %) наблюдениях, выявили очаги мультицентрического роста, 70 % случаев это были очаги неинвазивной карциномы in situ [115]. Ретроспективный анализ данных обследования женщин с инвазивным раком молочной железы в Австралии выявил гистологически подтвержденное наличие мультицентричности в 11,1 % [158].

При детальном гистологическом исследовании серийных срезов удаленных молочных желез по поводу уницентрического рака молочной железы были выявлены отдельные дополнительные опухоли приблизительно в 30% случаев [147]. По данным Павловой Е.А. и др. (1984), мультицентрический характер роста рака молочной железы с помощью маммографии удалось уточнить в 62% случаев (36 из 58) [38].

Одним из первых инициаторов детального гистологического изучения препаратов молочных желез после мастэктомии является Egan R.L., предложенный им метод включал предварительное рентгенологическое исследование секций ткани пораженной молочной железы толщиной в 5 мм, а затем тщательное микроскопическое исследование всех обнаруженных подозрительных участков. Изучив таким образом 118 препаратов молочных желез, автор установил мультицентрический характер роста в 72-х наблюдениях (61%). По мнению исследователя, высокая частота мультицентрическом происхождении рака этого органа [107].

Основными причинами большого разброса между результатами количественного определения частоты мультицентрического рака молочной железы, по мнению исследователей, являются:

1. Различные методы изучения образцов удаленного органа;

2. Оценка мультицентричности только при инфильтративных формах рака или одновременно вместе с очагами неинвазивной карциномы in situ;

3. Трудности дифференциальной диагностики между неинвазивной карциномой in situ и атипичным эпителиозом [147, 181].

Мультицентрический характер роста авторы определили в 28 % случаев. Исследователи сделали вывод о более высокой частоте выявления множественных очагов неинвазивной карциномы in situ на раннем этапе развития злокачественного процесса, поскольку при дальнейшем росте опухолевых узлов постепенно происходит их переход в инвазивную форму с последующим слиянием между собой. Авторы отметили и более высокую частоту двухстороннего поражения в случаях мультицентрического рака по сравнению с солитарным.

В работе специалистов МНИОИ им. П.А. Герцена были обобщены 35летние результаты наблюдения за 959 больных ПМ РМЖ, которые были разделены на четыре группы:

Первично-множественный рак в одной молочной железе.

Двусторонний рак молочной железы.

функционально-зависимых органов.

функционально не связанных с молочной железой органов [2].

Авторы выделили основные критерии мультицентрического рака:

- наличие в одной молочной железе нескольких узлов рака, расположенных на расстоянии 2-3 см друг от друга;

- наличие в зоне опухолей пролиферативной мастопатии;

- отсутствие регионарных и отдаленных метастазов;

- отсутствие диссеминации рака в ткани молочной железы между узлами опухоли;

- различная морфологическая структура узлов опухоли [2].

Исследователи предположили, что наличие множественных узлов опухоли в одной молочной железе не ухудшает прогноз по сравнению с солитарной опухолью и предложили стадировать эту форму опухолевого роста по узлу, имеющему наибольшую категорию «Т», с обозначением количества пораженных опухолевых узлов. Так из 309 обследованных женщин с МЦ РМЖ I стадия (Т1N0M0) была установлена у 112 человек, IIaIIb (Т2N0-1M0) – у 181 женщины и IIIa была констатирована у 16 больных.

В целом эти исследователи впервые предложили стадирование МЦ РМЖ в зависимости от размеров наибольшего опухолевого узла по международной классификации, имеющей высшую категорию Т, а количество опухолей в молочной железе ими было предложено обозначать в скобках с указанием строчной буквы (м). Исследователи выявили МЦ РМЖ у 309 (32,1%) женщин, при этом множественные опухолевые узлы до операции были обнаружены у 43% больных, у остальных – при изучении удаленной молочной железы. Диаметры опухолевых узлов составили от 0,5 до 3 см, располагаясь на расстоянии от 5 до 14 см друг от друга.

Однако несмотря на новаторский для того времени характер отмеченных работ, в них был ряд противоречий. Так, критерий, определяющий расстояние между опухолевыми узлами, не является бесспорным: если расстояние 2-3 см в железе любого объема не выходит за пределы одного квадранта, то расстояние в 5 см при малом объеме молочной железы может дать локализацию в разных квадрантах. При этом необходимо учитывать расположение опухолей на границах квадрантов и в центральной зоне, что является одним из неблагоприятных прогностических признаков при РМЖ. Неоднозначным является и критерий отсутствия метастазов в регионарные лимфатические узлы, поскольку при наличии нескольких опухолевых узлов вероятность эмболизации лимфатических сосудов раковыми клетками возрастает в два и более раза [83, 107, 113,137, 140, 189, 199].

Berg W.A., Gilbreath P.L. (2000) в понятие «мультицентрический» рак вкладывают расположение опухолевых узлов в различных квадрантах или на расстоянии более 5 см друг от друга, в понятие «мультиочаговый» рак – в пределах той же системы протоков и/ или квадранта или в пределах 5 см друг от друга [80].

мультицентричности РМЖ отсутствие соединяющей дорожки между узлами и разное рентгенологическое отображение теней очагов на маммограммах [38]. Еgan R. (1982), анализируя проблему истинного МЦ РМЖ и поражение одной молочной железы вторичными метастазами, показал, что наличие в области звездчатых теней опухолевых узлов и скоплений микрокальцинатов является достоверным признаком первичного МЦ рака [107]. При внутриорганном метастазировании РМЖ микрокальцинаты отсутствуют.

Однозначного мнения о патогенезе МЦ РМЖ до настоящего времени не сформировано в связи с отсутствием четких критериев дифференциальной диагностики мультицентрического и метастатического РМЖ. В пользу метастатической теории происхождения этого вида РМЖ свидетельствует наличие хорошо развитой сети внутриорганных лимфатических сосудов и перекрестных лимфатических путей, что обеспечивает появление внутриорганных и перекрестных метастазов [94, 129, 203]. Возможность метастатического происхождения опухолевых очагов в одной молочной железе подтверждают данные Noguchi S. et al. (1994), выполнивших анализ клонов множественных опухолевых узлов в одной молочной железе у больных [160]. Авторы показали изначально моноклональный характер каждого узла, причем в каждом из узлов был инактивирован только один из аллелей гена PGK. Более того, у каждого больного во всех опухолевых узлах также обнаружен только один из аллелей гена PGK. Вероятность того, что в независимо сформировавшихся опухолевых узлах окажется один и тот же аллель, крайне низка, что позволило авторам и другим исследователям сделать вывод о том, что множественные карциномы молочных желез имеют метастатическое, а не мультицентрическое происхождение [59, 106]. В то же время имеются данные, свидетельствующие в пользу теории одновременного возникновения нескольких опухолевых очагов, о чем сообщали еще в 1950 г.

Шабад Л.М. и Гольберт З.В. [55].

В свете рассматриваемой проблемы представляет интерес учение об «опухолевом поле», которое рассматривалось исследователями как опухолевый рост за счет латеральной малигнизации или «аппозиционного роста». При этом, по мнению исследователей, опухолевая трансформация сочетается с опухолевой пролиферацией и продолжается до тех пор, пока резервы опухолевого поля не будут исчерпаны. Только после этого опухоль начинает расти «сама из себя» путем опухолевой пролиферации [22, 66].

Эти гипотезы объединяет точка зрения Sharpe C.R. (1998), о том, что мутации могут закладываться на уровне стволовых эпителиальных клеток молочной железы и долгое время никак не проявляться в процессе развития популяции дочерних клеток, которые, тем не менее, приобретают свойство злокачественной предрасположенности [181]. В процессе дальнейшей жизнедеятельности таких клеток возможный контакт с мутагеном легко вызывает вторичные генетические изменения, что в результате и приводит к моно- либо поликлоновой опухолевой трансформации [102, 125, 190].

1.2 Стадирование и диагностика мультицентрического рака молочной железы Есть мнение о том, что стадирование МЦ РМЖ по системе ТNМ в соответствии с размерами большего из опухолевых узлов не является до конца объективным при оценке распространенности опухолевого процесса.

Так, Fish E.B. et al. (1998) сравнивали четыре способа размеров опухолевого поражения молочной железы:

- по системе ТNМ (стандартный);

- по сумме диаметров всех опухолевых узлов;

- по площади поверхности;

Методом пошаговой линейной регрессии (модель Кокса) авторы показали, что только два последних способа определения размеров опухолевого поражения (стадия) достоверно ассоциированы со смертностью от МЦ РМЖ (р=0,03 и р=0,01 соответственно).

Andea A.A. et al. (2002) сравнивали стадирование МЦ РМЖ по системе ТNМ и по сумме диаметров всех опухолевых узлов, при этом в качестве контрольной использовали группу больных с единичной опухолью [66].

Методами одно- и многофакторой логистической регрессии было выявлено, что при стадировании МЦ РМЖ по системе ТNМ наличие множественных опухолевых узлов в одной железе достоверно (p0,0001) сочетается с высокой частотой поражения лимфатических узлов по сравнению с группой больных с единичным раком. При определении стадии по суммарному диаметру всех опухолевых узлов частота метастазирования в лимфоузлы у больных МЦ РМЖ достоверно не отличается от таковой в контрольной группе (р=0,13).

В связи с противоречивостью данных литературы была предпринята попытка объективизации критериев стадийности при МЦ РМЖ на основе разработки математической модели распространения рака в молочной железе – индекса «К», который отражает соотношение общего объема опухолевых узлов к объему молочной железы [32]. Исходя из того, что молочная железа и узлы рака (в подавляющем большинстве) имеют полусферическое строение, автор предложил индекс «К» определять по формуле:

где d1, d2, dn – диаметры опухолевых узлов в молочной железе, D – диаметр основания молочной железы.

В цитируемой работе за условно средний диаметр молочной железы был принят размер 15-20 см, размеры отдельных опухолевых узлов – до см, от 2 до 5 см, от 5 до 10 см и более 10 см. По данным автора, при МЦ РМЖ на процесс регионарного метастазирования оказывают влияние количество опухолей в молочной железе и распространенность опухоли, определенная по индексу «К»: частота метастазов в лимфатических узлах при наличии 2 опухолей составила 59,1%, при 3 и более опухолях – 76,5%, а при К0,1% частота метастазов составила 0, при К10 % - 100 % [32].

До широкого внедрения в клинику лучевых методов диагностики МЦ РМЖ определялся в основном при морфологическом исследовании серийных срезов удаленной железы. Внедрение в клинику маммографии существенно улучшило дооперационную диагностику мультицентричности РМЖ [50, 167]. По данным Павловой Е.А. и др. (1984), МЦ РМЖ удалось выявить в 62% случаев (36 из 58), причем у двух пациенток клинически определялось только 2 узла, а рентгенологическое исследование показало наличие опухолей [38]. Rieber A. et al. (1997) отмечают 100% чувствительность и билатерального РМЖ [176]. Керимов Р.А. (2001) показал, что наиболее сцинтимаммография (чувствительность 94,6%, специфичность 89,2%, точность 90,0%), маммография (чувствительность 92,5%, специфичность 88,9%, точность 91,2%) и ультразвуковое исследование (чувствительность 83,6%, специфичность 86,9%, точность 79,9%) [32]. Аналогичные результаты получены и другими исследователями [51, 85, 97, 112, 154, 183].

Moon W.K. et al. (2000) показали, что эффективность УЗИ диагностики МЦ РМЖ составляет 97 % для инвазивных раков и только 75 % для протоковых карцином in situ [155]. Маммография при этих видах рака эффективна в 86% и 81% случаев соответственно. Сходные результаты были получены и другими исследователями [80, 200]. В вышеперечисленных исследованиях истинный мультицентрический рак и метастатический мультиочаговый были объединены.

Drew P.J.et al. (1999) отмечают 100% чувствительность и точность, а также 86% специфичность диагностики МЦ РМЖ методом динамической контрастной магниторезонансной томографии (МРТ) [104].

Частота выявления МЦ РМЖ составляет, по данным одних авторов, – 30 % [18, 84, 104, 113, 208], по другим данным - варьирует от 10 до 70 % в зависимости от определения мультицентричности /мультифокальности, выборки пациенток, метода оценки и использованных методов визуализации [96, 113, 152].

мультицентричности в 60 % случаев при тотальном исследовании ткани молочной железы после мастэктомии [107]. Berg W.A., Gilbreath P.L. (2000) выявили множественные опухолевые очаги в молочной железе у 18 из 40 ( %) обследованных различными лучевыми методами диагностики больных первичным РМЖ [80].

Cabioglu N. et al. (2005, 2009) обнаружили, что у 11% пациенток с операбельным РМЖ выявляется МЦР [88], что было подтверждено с помощью УЗИ или маммографии, либо при использовании обоих методов визуализации [4].

Есть мнение, что применение современных методов исследования, таких как МРТ, наряду с традиционными методами визуализации может способствовать увеличению скорости выявления мультицентричности [63, 143]. В недавнем систематическом обзоре по данным мета-анализа исследований с участием 260 пациенток было показано, что дополнительное использование МРТ позволяет выявить МЦ РМЖ дополнительно у 16 % больных с первоначально установленным УЦ РМЖ [131, 144, 149, 166, 195].

Также показано, что при МЦ РМЖ чаще обнаруживаются пораженные лимфатические узлы, чем при УЦ РМЖ [66, 113], хотя такое различие принципиально до сих пор не объяснено. Одной из предложенных теорий является повышенная агрессивность МЦ РМЖ. Однако при этом не было выявлено различий между МЦ и УЦ РМЖ по гистологической структуре, уровням экспрессии гормональных рецепторов (эстрогена и прогестерона) опухолей.

Единственным выявленным до настоящего времени отличием были результаты O'Daly B. (2007) и Vlastos G. et al. (2000), в сообщениях которых была показана более высокая частота инвазивного долькового рака и относительно низкая частота инвазивной протоковой карциномы у больных с МЦ РМЖ по сравнению с соответствующими показателями при УЦ РМЖ [163, 197].

Ведущую роль в диагностике ПМ РМЖ играет гистологическое исследование [56, 87]. Однако при первично-множественных карциномах опухолевые узлы нередко имеют одинаковую гистологическую структуру, в таких случаях необходимой является дифференциальная диагностика с метастатическим раком [14, 19]. Так Qualheim R.E., Gall E.A. (1957), исследуя субмикроскопические срезы 157 препаратов молочных желез, удаленных по поводу РМЖ, выявили МЦ РМЖ в 85 случаев, из них в 27 (31,7%) препаратах множественные очаги былы локализованы в одном квандранте, а в 58 препаратах – в разных, при этом одинаковая гистологическая структура опухолей найдена у 61 (72%) пациентки, различная структура – у 24 (28%) больных [171]. Данные других исследователей подтверждают, что мультицентрические опухоли реже всего локализуются в одном квадранте (22,5%), наиболее часто – в соседних квадрантах.

На относительность критерия различия гистологического строения при определении первичной множественности РМЖ указывают многие авторы.

Так, Холин С.А. (1996) считает, что опухоли могут давать метастазы, которые по своему гистологическому строению могут отличаться от первичного очага [53]. Данное явление связано с полиморфизмом клеточного состава опухолевого узла и с клоновым характером роста метастазов [188].

На метастатическое происхождение могут косвенно указывать и различные сроки опухолевой прогрессии отдельных узлов. Напротив, при одинаковом морфологическом строении опухоли могут иметь первичное самостоятельное происхождение. Такого же мнения придерживаются Юрин А.Г. (1999), Teixeira M.R. et al. (1997) [58, 188].

Ряд авторов считает, что МЦ РМЖ может проявиться только в виде дольковой неинвазивной карциномы in situ, частота ее варьирует от 55 до 87%, причем эта форма карциномы нередко сочетается с двусторонним поражением молочных желез [170].

В литературе встречаются работы, в которых описано частое обнаружение мультицентрических очагов неинвазивной карциномы протокового происхождения [52, 127]. Патологический процесс выявляется либо самостоятельно, либо в сочетании с инфильтративным раком.

Протоковая карцинома in situ многими представляется изначально диффузным (мультицентричным) заболеванием, вовлекающим в процесс все ткани молочной железы. Доказательством этому, по мнению ряда авторов, служит частое обнаружение у больных с DCIS множественных фокусов как инвазивных, так и неинвазивных раков. При этом, чем больше исследуется гистологических срезов, тем больше выявляется очагов [48, 81].

Мультицентричность при DCIS выявляется несколько чаще, чем при инвазивных формах РМЖ. Возможно, это объясняет лучший местный контроль при органосохраняющих операциях по поводу минимальных инвазивных карцином. По данным литературы, мультицентричность встречается приблизительно у 30% больных с DCIS [49]. В большинстве случаев DCIS распространяется сегментарно, и вовлечение в процесс двух квадрантов отражает распространение внутрипротоковой карциномы in situ мультифокальном росте, а не о мультицентрическом.

По данным различных авторов, частота протоковых карцином in situ составляет от 33 до 76 % от всех протоковых раков. При этой форме РМЖ отмечают плохой прогноз, частый и быстрый переход в инфильтративную форму, быстрое метастазирование в регионарные лимфатические узлы и интрамаммарную диссеминацию [93, 208].

мультицентричности при тубулярном РМЖ, которая достигает 56 % [147].

При этом двустороннее поражение молочных желез наблюдается в 38 % случаев, а заболеваемость РМЖ у родственников I степени родства обнаружена в 40% случаев. Авторы посчитали необходимым выделить тубулярный РМЖ в самостоятельную форму рака для выявления критериев злокачественности и прогноза.

множественность РМЖ в первую очередь связана с гистологической структурой опухоли: внутриэпителиальный рак мультицентричен в 32% случаев, инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента – в 55,8% случаев, дольковый – до 40%, тубулярный – 35%, а папиллярный рак – в 30% случаев [5-7].

1.3 Факторы прогноза мультицентрического рака молочной железы профилактических и терапевтических мероприятий, тем не менее прогноз заболевания на ранних стадиях относительно благоприятен, в то время как верификация процесса на поздних стадиях с наличием метастазов эффективность всех подходов к лечению [64, 69].

Анализ большого количества наблюдений показал, что гистоструктура РМЖ в определенной степени влияет на течение заболевания, однако высказаться об индивидуальном прогнозе на этом основании не представляется возможным [24, 57, 60, 198]. В связи с этим большинство исследователей рассматривают в качестве перспективных методов прогноза оценку разнообразных биологических свойств опухолевой ткани, которые отражают ключевые звенья возможных патогенетических механизмов развития РМЖ [1, 23, 175]. Американские патологи в 1999 г. сообщили о комплексе прогностических факторов, имеющих принципиальное значение при РМЖ, которые структурированы в 3 категории (по степени клинической значимости и востребованности) [62, 117, 178, 148]. По мнению авторов, в первую категорию входят:

- размер опухоли. Известно, что частота регионарных метастазов у пациентов с размерами опухоли менее 1 см не превышает 10-20 %, а 10летняя выживаемость больных с размером узла менее 1 см при интактных лимфоузлах составляет около 90 %;

- состояние лимфоузлов. 10-летняя выживаемость пациенток с пораженными лимфоузлами составляет менее 70 %;

- гистологическая форма и степень дифференцировки опухоли.

Тубулярные, медуллярные, аденокистозные формы характеризуются более благоприятным прогнозом по сравнению с раками с метаплазией, Педжета;

- подсчет количества митотических фигур (не менее чем в 10 полях зрения);

- определение рецепторов к эстрогенам и прогестеронам.

Ко второй категории отнесены экспрессия эпидермального фактора роста, р53-онкопротеина, маркера пролиферации Ki-67, наличие инвазии в лимфатические или кровеносные сосуды.

В третью категорию входят показатели плоидности опухоли, активности ангиогенеза, экспрессия pS2-протеина, bcl-2-онкопротеина, катепсина D, EFGF.

Подавляющее большинство исследователей на первом месте среди факторов риска РМЖ рассматривают гормональный дисбаланс [3, 92, 135, 153]. Многочисленные прерывания беременностей, отсутствие нормальных родов и кормлений способствуют развитию в ткани молочной железы дисгормональных гиперплазий вплоть до предраковых заболеваний, что является фоном, способствующим развитию РМЖ [12, 17, 27, 89].

В качестве другого фактора, влияющего на возможность развития первично-множественного РМЖ, является возраст женщины. Однако, Zhang Z.D. (1991) не нашел зависимости между мультицентрическим ростом РМЖ и возрастом, а также состоянием менструальной функции [208]. Тем не менее с возрастом происходят более интенсивные инволютивные процессы в ткани молочных желез. Железистая ткань замещается плотной гиалинизированной соединительной тканью, уменьшается количество кровеносных сосудов в молочной железе. Это приводит к нарушению всасывания продуктов жизнедеятельности клеток, накоплению продуктов клеточного метаболизма в межклеточном пространстве (матриксе), что еще больше усугубляет нарушения регуляторного информационного обмена между клетками.

В течение всей жизни молочная железа находится под постоянным регуляторным контролем стероидных и пептидных гормонов [75, 76]. Это нашло свое отражение в соответствующей классификации Семиглазова В.Ф.

и др. (2000), которые разделили РМЖ на следующие формы: тиреоидную (до 35 лет), овариальную (35-50 лет), надпочечниковую (средний возраст 50 лет) и инволютивную (старше 60 лет) [42].

По данным литературы, у 50-80 % больных РМЖ первичная опухоль положительна по рецепторам эстрогенов (РЭ) или прогестерона (РП) и примерно у 40 % больных не содержится рецепторов стероидных гормонов в цитозолях опухолевых узлов [36, 116].

Уровни рецепторов прогестерона рассматриваются рядов авторов как биохимический маркер эффективности регуляторного действия эстрогенов в клетках молочной железы в норме и патологии [13, 36, 47]. Однако, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в культурах клеток РМЖ есть механизмы, контролирующие синтез рецепторов прогестерона независимо от эстрогенов [9, 13].

Большинство онкологов относит присутствие РЭ и РП в цитозоле опухолевых клеток при РМЖ к благоприятным прогностическим признакам:

при эстроген-рецептор-положительном и прогестерон-рецепторположительном (РЭ+/РП+) статусе рака 70-80% больных положительно реагируют на гормонотерапию (ГТ), однако около 20% РЭ+/РП+ больных невосприимчивы к ГТ, а 8-10% РЭ-/РП- пациенток успешно лечатся гормонами [33, 34, 46].

В последние годы общепринятой стала точка зрения, что РМЖ полиэтиологичен и по-разному протекает у молодых и пожилых женщин.

Высказано предположение, что пре- и менопаузальная формы РМЖ в генетическом отношении гетерогенны, имеют значительное количество общих генов, и результаты наследования в целом соответствуют мультифакториальной модели, то есть предрасположенность к РМЖ детерминируется несколькими группами генов [10, 157]. Выявлена положительная корреляция между мультицентрическим и фамильным РМЖ.

двустороннего или мультицентрического РМЖ характеризуются высокой степенью пенетрантности доминантных генов [122, 172].

Результаты многомерного анализа свидетельствуют, что повышенная экспрессия HER2/neu и отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли у больных МЦ РМЖ сопровождаются снижением безрецидивной выживаемости [68, 73, 122]. В последние годы ряд исследователей рассматривают в качестве одного из путей улучшения эффективности терапии применение препаратов, направленных против клеток с повышенной экспрессией HER2/neu, в частности адъювантную терапию с помощью трастузумаба [172, 173].

В исследовании Cabioglu N. et al. (2009) было показано, что в случаях МЦР чаще выявлялись более поздние стадии заболевания, что проявлялось увеличением количества пораженных лимфатических узлов (более четырех) [88]. Исследователи предположили наличие отличий биологической природы МЦ РМЖ по сравнению с уницентрическим раком, что, по их мнению, может приводить к различиям уровней метастазирования в лимфатические узлы, класса, различиям гистологических типов опухоли, а также гормонального статуса.

Было показано, что мультицентричность является независимым прогностическим фактором наличия метастазов в лимфатических узлах [25, 26, 67, 139,184]. При этом ряд исследователей отмечают положительную связь между отрицательной экспрессией прогестерона и поражением лимфатических узлов [111, 141, 207].

Данные о влиянии мультицентричности на прогноз и результаты лечения у пациенток с раком молочной железы противоречивы [39, 40, 61, Cabioglu N. et al. (2009) показали, что мультицентричность 169, 197].

связана с более поздними стадиями рака молочной железы, что определяет проведение более агрессивной терапии у этих больных [88]. Однако авторы не смогли выявить различий между группами пациенток с УЦ и МЦ РМЖ по темпам развития системных метастазов, местных рецидивов и общей выживаемости. Не было выявлено и значимых различий по показателям выживаемости между больными с МЦ РМЖ и УЦ РМЖ.

1.4 Современные подходы к лечению мультицентрического рака молочной железы Снижение смертности от РМЖ в последние годы связывается с внедрением национальных программ маммографического скрининга и индивидуализацией лечения на основе новейших открытий, в частности, определения биологической гетерогенности заболевания и существования нескольких молекулярно-генетических типов РМЖ, отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам системного лечения (химиотерапии, гормонотерапии и таргетной терапии) [70, 72, 105, 118, 156, 179]. В обычной клинической практике под таргетной терапией понимают анти-HER2 лечебные воздействия (трастузумаб, лапатиниб) на «главную»

мишень – рецепторы 2-го типа эпидермального фактора роста (HER2/neu) [54].

В литературе достаточно давно обсуждается вопрос об объеме хирургического вмешательства при лечении МЦ РМЖ и применении дополнительных методов терапии [65, 168]. Ряд специалистов считают мультицентрический рак молочной железы абсолютным противопоказанием к выполнению органосохраняющих операций [40, 180]. Другие авторы рассматривают мультифокальность как относительное противопоказание к проведению органосохраняющего лечения, так как все опухолевые очаги удаляются в одном секторе [43, 21, 133]. В то же время существуют активные сторонники органосохранного лечения при мультицентрическом раке молочной железы, которые считают, что при наличии технических возможностей удаления всех опухолевых узлов в молочной железе лампэктомия является полноценной альтернативой мастэктомии [22, 161].

Зауташвили З.О. (1989), Керимов Р.А. и др. (2006) предложили метод расчета индекса соотношении объемов опухолей и молочной железы для определения стадии мультицентрического рака молочной железы.

Результаты исследований показали, что, в зависимости от вида хирургического вмешательства, не было различий общей и безрецидивной выживаемости больных МЦ РМЖ [28, 31].

В ряде сообщений были рассмотрены результаты органосохраняющего хирургического лечения у пациентов с МЦР, однако в них проанализированы данные относительно небольшого количества больных [91, 165, 201].

Nos C. et al. (1999), Veronesi U. et al. (2003) при сравнении двух групп больных МЦ РМЖ, леченых радикально (мастэктомия) и органосохраняюще (резекция + послеоперационная лучевая терапия), не выявили отличий по продолжительности 5-летнего безрецидивного периода и общей выживаемости между этими группами [161, 196].

Некоторые авторы сообщают о высоком риске местных рецидивов у больных после органосохраняющего лечения. Так, Kurtz J.M. et al. (1990) обследовали 61 пациентку с двумя или более макроскопическими узлами опухоли, сделав вывод, что у больных с макроскопически выявляемыми несколькими очагами опухоли риск местных рецидивов повышен, если опухоль определяется клинически или рентгенологически (частота локальных рецидивов составила 36 %) [145]. Wilson L.D. et al. (1993) сообщили о том, что частота местных рецидивов выше у пациентов с синхронным ипсилатеральным раком молочной железы по сравнению с пациентками с единичным очагом (частота рецидивов РМЖ в течение месяцев при этом составила соответственно 25 и 12 %) [201].

Chо L.C. et al. (2002) на основании результатов лечения 15 больных сделали заключение, что в ряде случаев выполнение органосохраняющих операций и лучевой терапии является приемлемым [91]. Kaplan J. et al. (2003), оценивая результаты лечения 36 пациенток, сделали вывод о том, что сохранение молочной железы является эффективным методом лечения МЦ РМЖ [136]. Okumura S. et al. (2004) не выявили отличий при сравнении результатов лечения 34 пациенток с МЦР с группой 594 пациенток с УЦ РМЖ по показателям, характеризующим локальный контроль опухоли, выживаемость и косметический результат хирургического лечения [165].

органосохраняющего лечения в качестве метода выбора у пациенток с множественным инвазивным РМЖ в тех случаях, когда это возможно технически и косметически [120]. Исследователи проанализировали данные, полученные на большой когорте пациенток с МЦ РМЖ, в которую были включены женщины с множественными пальпируемыми опухолями, локализующимися в одном или в разных квадрантах, а также в тех случаях, когда МЦР был патологоанатомической находкой.

Результаты шести проспективных рандомизированных исследований лечения больных МЦ РМЖ I-II стадий объединены в работе Winchester D.P., Cox J.D. (2003), в которой были прослежены 18-летние отдаленные результаты лечения двух групп больных: 1 – больные, которым выполнялась только мастэктомия и 2 – больные, которым была выполнена секторальная резекция (органосохраняющая операция) + лучевая терапия [202]. Ни безрецидивная, ни общая выживаемость достоверно не отличались в указанных группах больных, более того, вероятность рецидива заболевания после мастэктомии колебалась в пределах 4-14 %, а после резекции и лучевой терапии – от 3 до 19 %.

По данным многих авторов, эффективность органосохраняющих операций при лечении РМЖ по критериям выживаемости, психосоциальной и трудовой реабилитации, по качеству жизни больных значительно выше по сравнению с традиционными методами лечения [36, 37, 194, 205].

Результаты исследования C.Nos et al. (1999) позволяют считать, что в случаях, когда технически возможно полностью удалить все узлы опухоли при выполнении лампэктомии, последняя является полноценной альтернативой мастэктомии [161]. S.Haga et al. (1995) получили аналогичные данные, в их работе частота рецидивов зависела только от степени выраженности внутрипротокового распространения первичной опухоли [126].

Все сторонники «консервативной» хирургии при мультицентрическом раке молочной железы подтверждают необходимость проведения послеоперационной лучевой терапии в качестве средства, обеспечивающего адекватный «локальный контроль» [108, 123, 159]. Другие исследователи считают, что надежнее проводить мастэктомию, так как при срочной гистологии можно не выявить имеющиеся опухолевые клетки в краях удаленного препарата [41, 204]. Например, Horiguchi I. et al. (1999) при органосохраняющих операций отметили рецидив рака у 3,1% больных [130].

При повторном изучении краев препаратов удаленных опухолевых узлов у 36 (22%) пациенток была обнаружена опухолевая ткань. Необходимость исследования краев удаленного участка ткани молочной железы при так называемых «лампэктомиях» подтверждают ряд авторов [145, 193], которые мультицентрическим или мультиочаговым раком повышается до 25-40% по сравнению с пациентками с единичным опухолевым узлом в молочной железе (11%). Однако при этом не было выявлено различий по отдаленным результатам, если у больных с МЦ РМЖ удавалось получить гистологически чистые края резекции и дополнительно провести лучевую терапию на оставшуюся часть молочной железы [159].

Dawson P.J. (2003) и Fisher B. et al. (2002) показали, что вероятность местного рецидива составляет 25-30% в отсутствие лучевой терапии и инфильтрирующей опухоли [98, 114].

По данным National Surgical Adjuvant Bowel Project, 86% местных рецидивов в течение первых 5 лет после операции выявляются в виде локализованной опухолевой массы в пределах оперированного квадранта либо в соседнем от удаленной первичной опухоли квадранте, причем подавляющее большинство рецидивов имеют тот же гистологический тип и степень злокачественности, что и первичная опухоль. Есть мнение, что лучевая терапия в больших дозах может остановить рост латентных мультицентрических очагов, которые могут быть в оставшейся части железы.

До сих пор существуют различные мнения относительно места и сроков проведения лучевой и химиотерапии в послеоперационном периоде.

Так, Huang H.J. (2005) отмечает достоверное увеличение частоты местных рецидивов с 5,8 % (при проведении ЛТ в сроки менее 8 недель после оперативного лечения) до 9,1 %, если ЛТ проводилась позднее 8 недель [132].

В Бостонском исследовании (244 пациентки, срок наблюдения — месяцев) не было выявлено различий как по частоте локальных рецидивов (13% и 15%), так и по частоте возникновения отдаленных метастазов (41 % и зависимости от последовательности проведения лучевой или химиотерапии.

К такому же выводу пришли и в Harvard Joint Center for Radiation Therapy:

частота локальных рецидивов остается практически в тех же пределах независимо от того, осуществляется облучение до химиотерапии (7 %) или после нее (7 %).

опухолевого процесса у больной есть показания к проведению лучевой и химиотерапии, то последовательность их проведения должна решаться с учетом того, что более важно для пациентки в ее клинической ситуации [103, 110, 137,. 150, 164, 187, 206]. При большом риске диссеминации процесса адъювантное лечение целесообразнее начинать с химиотерапии или химиолучевого лечения, а в случае преобладания риска местного рецидива и при затруднении в одновременном проведении химиотерапии и лучевого лечения адъювантную терапию необходимо начинать с облучения [137, 206].

Несмотря на многообразие гипотетических механизмов развития РМЖ, настоящее время прогноз этого заболевания на ранних стадиях относительно благоприятен, в то время как верификация процесса на поздних стадиях с наличием метастазов обусловливает высокую инвалидизацию и смертность пациенток и снижает эффективность различных подходов к лечению. Анализ данных литературы свидетельствует о том, что в рамках дальнейшего совершенствования диагностики и тактики хирургического лечения РМЖ важнейшей является проблема мультицентрического рака, что обусловлено как особенностями клинического течения данного вида опухоли, так и отсутствием однозначных критериев дооперационной диагностики и выбора оптимальных методов лечения МЦ РМЖ, в частности органосохраняющих операций.

Несмотря на применение этого вида лечения в ряде случаев у больных с мультицентрическим раком молочной железы в отдельных специализированных центрах, многие специалисты продолжают рекомендовать выполнение мастэктомии при МЦ РМЖ. Мы надеемся, что результаты настоящей работы заинтересуют хирургов и онкологов с точки зрения учета прогностических факторов мультицентрического рака молочной железы при выборе оптимальной лечебной тактики в отношении таких пациенток, что в конечном счете будет способствовать повышению клинической эффективности лечения этой патологии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования В настоящей работе подвергнуты анализу истории болезни и результаты обследования 2221 больной первичным раком молочной железы (РМЖ), находившихся на лечении в ЦКБ в период с 1985 по 2010 гг., из них у 133 пациенток был выявлен мультицентрический рак молочной железы (МЦ РМЖ) - два и более опухолевых узла в одной молочной железе, что составило 5,99 % от общего количества больных.

Обследование больных при первичном обращении включало сбор анамнеза, осмотр молочных желез, при котором определяли: симметричность расположения и форму молочных желез; уровень стояния сосков и их вид (втяжение, отклонение в сторону); состояние кожи (гиперемия, отек, морщинистость, втяжения или выпячивания на ней, сужение ареолярного поля и т.д.); патологические выделения из соска (количество, цвет, длительность); наличие отека руки на стороне поражения.

горизонтальном положениях, пальпацию подмышечных и шейнонадключичных лимфатических узлов.

Инструментальное системное обследование больных включало:

- ультразвуковое исследование органов брюшной полости;

- рентгенологическое исследование легких;

- остеосцинтиграфию (по показаниям);

Проводили лучевую диагностику новообразований молочных желез с помощью - ультразвукового исследования молочных желез, регионарных лимфоузлов;

- двусторонней маммографии в двух проекциях;

- компьютерной томографии.

Морфологическая диагностика включала в себя:

тонкоигольную биопсию);

- при необходимости — трепан-биопсию или секторальную резекцию молочной железы с гистологическим исследованием.

При непальпируемых опухолях выполняли трепан-биопсию под контролем УЗИ либо маммографа.

После операции проводили определение экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ), прогестерона (РП), HER2/neu.

Обследование больных при контрольном осмотре включало - визуальное и физикальное обследование с целью исключения рецидива и метастазов;

- УЗИ молочной железы, печени, забрюшинного пространства, малого таза (1 раз в 3 месяца в течение 2-х лет после операции; 1 раз в 6 мес. до трех лет наблюдения, далее - 1 раз в год);

- маммографию: 1 раз в 6 мес. в течение 2-х лет после операции, далее 1 раз в год;

- рентгенографию грудной клетки: 1 раз в 6 мес. в течение первых 3-х лет и далее 1 раз в год.

- скенирование костей 1 раз в 6 мес. до 3-х лет, далее 1 раз в год.

В зависимости от варианта роста опухоли все пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли больные с уницентрическим мультицентрическим/мультифокусным ростом опухоли. У 27 пациенток данный тип роста РМЖ был диагностирован на дооперационном этапе с помощью клинико-инструментальных методов, в 79 наблюдениях множественный характер роста обнаружен был после гистологического исследования удаленной ткани молочной железы.

Наблюдение за больными осуществляли не менее 5 лет, при этом регистрировали данные первичных документов – историй болезни и амбулаторных карт больных.

2.2 Методы исследования Для морфологической верификации диагноза выполняли биопсию новообразования. Морфологическому исследованию подвергался операционный материал. Забор тканей проводили в течение первого часа после выполнения радикальной мастэктомии или органосохраняющих операций. Взятые образцы помещали в 10% pH-нейтральный формалин.

Общая продолжительность фиксации составляла не более 18-24 ч.

Материал проводили по стандартной методике и заливали в парафин.

Из парафиновых блоков готовили серийные срезы толщиной 4-5 мкм. Для окрашивания микропрепаратов применяли растворы красителей гематоксилина и эозина, приготовленные по общепринятым стандартам.

Морфологическое исследование проводили с помощью светового микроскопа фирмы «Axiostar plus» («Carl Zeiss»). Фотографирование микропрепаратов осуществляли с использованием цифровой камеры AxioCam MRc5 c программой компьютерной обработки изображений AxioVision 4.6.3 «Carl Zeiss».

Оценивали ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы. Для выявления мультицентрического роста при гистологическом исследовании изучали ткань молочной железы из четырех квадрантов (при радикальной мастэктомии) и ткань удаленного сектора (при органосохраняющих операциях).

«Гистологической классификации опухолей молочной железы» [ВОЗ, 2003].

Определяли принадлежность опухоли к гистологическому типу.

До 1992 г. содержание рецепторов эстрогенов, прогестинов в большей по размеру и следующей опухолях (оп), а также окружающем неопухолевом эпителии определяли стандартизованным биохимическим методом, при этом результаты пересчитывали на мг белка, осаждаемого сульфатом протамина, для исключения неконтролируемых примесей белков крови по методу Лоури.

В последующем определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческих наборов. При исследовании применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные) и к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные).

Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой контрольных реакций на серийных срезах.

Срезы депарафинировали в 3 порциях спирта (96°), затем промывали мин в дистиллированной воде, помещали стекла со срезами в пластиковый держатель и погружали в 0,01 М цитратный буфер рН=6,0, после чего осуществляли демаскировку антигенов в микроволновой печи. Демаскировку проводили в два этапа: первые 7 мин при мощности Р=60 Вт, затем 1 мин остывания при открытой дверце, далее 7 мин при мощности Р=40 Вт (выходная мощность микроволновой печи 700 Вт). После демаскировки оставляли емкость со стеклами остывать при комнатной температуре на мин и промывали в двух порциях фосфатного буфера по 5 мин, наносили блокирующий реагент (Peroxidase Blocking Reagent, фирма «Dako») на мин., после чего промывали в дистиллированной воде 5 мин., затем в фосфатном буфере – 5 мин. Далее наносили первые антитела и инкубировали срезы при температуре 25С 60 мин. После инкубации срезы промывали в фосфатном буфере и наносили биотинилированые антитела на 10 мин., затем промывали в фосфатном буфере и наносили на срезы стрептавидинбиотиновый комплекс на 10 мин. После тщательной отмывки трис-буфером срезы обрабатывали хромогенным субстратом (3,3-диаминобензидин в буферном растворе). С диаминобензидином инкубировали 10 мин.

Использовали систему визуализации фирмы «Dako» LSAB2 System – HRP.

Срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам.

Экспрессию рецепторов оценивали по 3-х балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и «показатель экспрессии» (ПЭ). Последний представляет собой сумму произведений степени экспрессии, умноженную на процент соответствующих клеток, расчет производили по формуле:

где А – процент интенсивно окрашенных ядер; В – процент умеренно окрашенных ядер; С – процент слабопозитивных ядер.

В 27 случаях рецепторный статус был определен в двух опухолях одновременно. 131 пациентке были определены рецепторы эстрадиола в цитозоле большей опухоли (РЭоп), из них у 129 определены рецепторы прогестерона (РПоп). У этих же больных оценивали экспрессию рецепторов эстрадиола и прогестерона в окружающей опухоль гистологически нормальной ткани молочной железы (РЭн и РПн).

Рецепторный фенотип опухоли считали отрицательным (Р-) при содержании рецепторов в цитозоле менее 10 фмоль/мг общего белка цитозоля (фмоль/мг Об) и положительным (Р+) при содержании рецепторов в цитозоле 10 фмоль/мг Об. При применении иммуногистохимического метода статус расценивали как отрицательный при уровне 3-4 балла.

Уровни рецепторов от 10 до 49,9 фмоль/мг Об считали средними (при определении иммуногистохимическим методом - 5-6 баллов), уровни фмоль/мг Об – расценивали как высокие (при использовании ИГХ метода - 7баллов).

2.3 Характеристика методов лечения 99 (74,4 %) пациенткам было выполнено оперативное вмешательство в объеме радикальной мастэктомии. Органосохраняющее лечение (радикальная или секторальная резекция молочной железы) было проведено 34 больным (25,6 %).

В качестве лучевого лечения пациенткам проводили дистанционную гамма-терапию на зоны регионарного лимфооттока, а в случаях органосохраняющего лечения - на оставшуюся ткань молочной железы.

В качестве основного метода хирургического лечения была использована модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену.

Выполняли два кожных разреза, окаймляющих молочную железу. Кожные лоскуты отсепаровывали в стороны медиально до середины грудины, кверху - до ключицы, латерально - до края широчайшей мышцы спины, книзу - до середины эпигастральной области. Молочную железу низводили вниз и латерально с поверхностным листком фасции большой грудной мышцы.

Большую грудную мышцу отводили медиально и вверх.

Выделяли межпекторальную клетчатку, малую грудную мышцу смещали латерально для облегчения доступа к апикальной группе лимфоузлов. Далее производили удаление всей клетчатки из пространства Лисфранка. Затем малую и большую грудные мышцы отводили кверху для удаления лимфатических узлов подключичной области. Молочную железу удаляли единым блоком с фасцией большой грудной мышцы и клетчаткой подключичной, подлопаточной и подмышечной областей.

В качестве органосохраняющей операции выполняли радикальную резекцию молочной железы.

В качестве показаний к выполнению этой операции рассматриваются I и IIA стадии заболевания, размер опухоли не более 2,5 см в наибольшем измерении, медленный рост опухоли, локализация опухолевых очагов в одном квадранте.

В рамках настоящего исследования при выполнении данного варианта вмешательства доступ осуществляли через линейный разрез кожи в проекции опухолей. Обязательному удалению подлежали участки кожи в области биопсии. Для адекватного удаления клетчатки и лимфатических узлов регионарных зон разрез производили отдельно или продляли вверх (в случае радикальной секторальной резекции в верхне-наружном квадранте) по краю большой грудной мышцы. Сектор молочной железы удаляли вместе с поверхностным листком фасции большой грудной мышцы на подлежащем участке, отступив от края каждой опухоли не менее 2 см в каждую сторону.

Чистоту краев резекции контролировали выполняя срочное гистологическое исследование. Лимфаденэктомию производили в том же объеме, что и при радикальной мастэктомии.

При проведении химиотерапии использовали схемы CMF, CAF, АТ:

- циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь ежедневно с 1 по 14 день;

- метотрексат 40 мг/м2 внутривенно струйно на 1, 8 дни;

- фторурацил 600 мг/м2 внутривенно струйно на 1, 8 дни.

Курсы лечения повторяли каждые 4 недели, интервал между курсами – 2 недели.

- циклофосфамид 500 мг/м2 внутривенно в течение 20-30 мин в 1-й день;

- доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно в течение 20-30 мин в 1-й день;

- фторурацил 500 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день.

Интервал 3 недели.

- доксорубицин (адриамицин) 60 мг/м2 внутривенно в течение 20- мин в 1-й день;

- паклитаксел (таксол, интаксел, абатаксел) 175 мг/м2 в виде 3часовой инфузии во 2 день.

Интервал 3 недели.

2.4 Статистическая обработка материала Статистическая обработка полученных данных выполнена на ПК при помощи пакета программ для статистической обработки данных STATISTICA for Windows 7,0. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m) - для признаков, имеющих непрерывное распределение, а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями.

Определение достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия 2 (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах парных сравнений. Для оценки различий значений количественных показателей в разных группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова) или непараметрический U-критерий Манна-Уитни.

Анализ выживаемости выполняли по методу Каплан-Мейера.

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ И

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Клиническая характеристика больных раком молочной железы В анализ включены результаты лечения 2221 пациенток, находившихся на лечении в ЦКБ с поликлиникой УДП РФ в период с 1985 по 2010 гг.

Распределение больных раком молочной железы по возрасту представлено в табл. 1.

Распределение по возрасту обследуемых женщин пациенток (n=2088) (n=133) (n=2221) Средний возраст больных составил 53,2+8,7 года, при этом наиболее часто МЦ РМЖ выявлялся в возрастной группе от 40 до 60 лет. Возраст самой молодой пациентки составил 33 года, самой пожилой - 85 лет.

Сравнение не выявило существенных различий по возрасту пациенток с МЦР по сравнению с группой женщин с УЦР. Большинство женщин с МЦР составили пациентки возрастной группы от 51 до 60 лет (47,4 %), в группе УЦР таких женщин было 48,0 %. На 2 месте по количеству больных возрастная группа от 40 до 50 лет – 33,8 % женщин среди пациенток с МЦР и 31,0 % - среди больных УЦР. В группе женщин старше 60 лет пациенток с УЦР было 16,0 %, тогда как больных с МЦР было несколько меньше 12,8 %.

Распределение обследуемых женщин по менструальному статусу представлено в табл. 2.

Распределение пациенток в зависимости от состояния менструальной Как видно из табл.2, большинство больных приходится на группу женщин в менопаузе – 1336 женщин (60,1%), доля женщин с сохраненной менструальной функцией составила 39,9 %. При этом в группе пациенток с МЦР доля менструирующих женщин составила 36,1 %, что было несколько меньше, чем среди женщин с УЦР – 40,1 %. Однако достоверных межгрупповых отличий по этому признаку отмечено не было.

Распределение больных по стадиям заболевания представлено в табл. 3.

Распределение пациенток в зависимости от стадии заболевания T3N0M0 (IIB) T2N T3N1- T4N0-1-2M TлN3M (IIIA-B-C) (IV) Количество больных ранним (I-IIa стадии) МЦ РМЖ составило местнораспространенным (IIб, IIIа-б стадии) МЦ РМЖ - 37 (27,8%) женщин.

При сравнении было выявлено, что для остальных 2088 пациенток с диагнозом рак молочной железы (уницентрический) было характерно мультицентрической формой РМЖ доли ранних и местнораспространенных форм достоверно не отличались от таковых при уницентрическом РМЖ.

При исследовании заболеваемости злокачественными опухолями среди родственников первой степени родства была выявлена относительно невысокая частота опухолевых заболеваний в семье (рис.1): отягощенная наследственность при мультицентрическом раке молочной железы отмечена у 12 женщин (9 %), у 22 пациенток (16,5 %) - отягощенная наследственность по другим злокачественным опухолям различных локализаций.

Следует отметить, что клинические проявления, позволяющие достоверно определить множественный характер опухолевого поражения молочной железы выявлялись лишь у 13 пациенток (9,9%) (табл.4). К ним следует в первую очередь отнести наличие пальпаторно определяемых двух или более опухолей с возможным наличием соответствующих кожных симптомов над ними, сочетание втяжения соска с пальпируемыми опухолями в том или ином квадранте с наличием или отсутствием симптома «площадки» над ними. Эти проявления обусловлены синхронным поражением системы Куперовских связок и центрального млечного протока вследствие инфильтративного роста каждого из опухолевых узлов.

онкозаболеваний в Рис. 1. Частота выявления онкологических заболеваний в семье Варианты клинического проявления МЦР (n=133) у обследуемых женщин (в том числе пальпируется одна опухоль) Пальпируемая одна опухоль+кожные симптомы 1 0, вдали от нее +кожные симптомы соска+ кожные симптомы Сравнение больных по количеству опухолевых узлов, как представлено на рис.2, выявило, что в большинстве случаев – у 89 (66,9%) обследованных больных в молочной железе было 2 опухолевых узла, у 24 женщин (18,0 %) – 3, у остальных 20 пациенток (15,1 %) 4 опухолевых узлов, причем в последней группе 9 (45%) пациенток были активно менструирующие. В расчет принимали и случаи сочетания инфильтративного рака с очагами неинвазивной карциномы in situ (9 наблюдений).

Рис. 2 Распределение больных по количеству опухолей в молочной Анализ клинических и рентгено-морфологических данных позволил уточнить локализацию опухолевых узлов топически. Как видно из табл.5, наиболее часто поражались наружные квадранты молочной железы, что характерно и для солитарного рака молочной железы.

Локализация по квадрантам большей (1) и следующих (2,3) опухолей внутренний внутренний отдел Исследования показали, что больший опухолевый узел в 74,4 % случаев локализовался в верхне-наружном квадранте. Второй и третий опухолевые узлы также чаще обнаруживались в пределах верхне-наружного квадранта (46,7 и 41,6 % соответственно).

У 64 (48,2%) пациенток опухолевые узлы локализовались в пределах одного квадранта, у остальных 69 (51,8%) в разных квадрантах.

Установлено, что при 3-х и более опухолях чаще всего наблюдалось их нахождение в разных квадрантах на одной стороне от вертикальной срединной линии молочной железы (47,7 %), либо в пределах одного квадранта (34,1 %) (табл.6).

Распределение больных по локализациям 3-х и более опухолей в одной 3.2 Сравнительная характеристика методов лучевой диагностики мультицентрического рака молочной железы В нашем исследовании при осмотре и пальпации множественные узлы в молочной железе были выявлены лишь в 13 случаях, что составило 9,8 %.

При этом в 93 (69,9 %) случаях клинически был выявлена только одна опухоль, у 20,3 % (27 больных) были выявлены непальпируемые формы рака.

Столь низкая возможность выявления мультицентрического рака на этапе пальпации обусловлена малыми размерами опухолей и наличием сопутствующей фиброзно-кистозной мастопатии, сопровождающейся увеличением плотности ткани молочной железы.

Наиболее эффективным методом диагностики в настоящее время, по общему мнению, является маммография, возможности которой возросли с появлением цифровых рентгеновских аппаратов. При этом к прямым рентгенологическим признакам рака молочной железы относят:

- локальную тень (чаще «звездчатую»);

- перестройку структуры ткани;

- сгруппированные микрокальцинаты.

Изменения состояния кожи, сосудов, соска и ареолы относят к косвенным признакам рака молочной железы, эти признаки не имеют высокой диагностической значимости, поскольку легко могут быть выявлены клинически.

В рамках нашего исследования маммография выполнена всем пациенткам. При этом только в 64 случаях (48,1 %) был установлен диагноз мультицентрического рака на основании результатов ММГ. Проведенное исследование показало, что наиболее частыми рентгенологическими признаками МЦР явились две или более звездчатые тени, выявленные у пациенток из 64 (62,5 %) (рис.3, 4). Полученные результаты были сопоставлены с диагностическими возможностями других методов исследования и морфологическими заключениями.

Тени, связанные тень+микрокальцинаты микрокальцинаты Рис.3 Рентгенологическая семиотика мультицентрического рака Рис.4 В нижне-внутреннем квадранте правой молочной железы – 3 тени неправильной формы с неровными тяжистыми контурами, размерами микрокальцинатов составила 26,6 % (у 17 больных), относительно редко выявлялись только микрокальцинаты – в 4 случаях (6,2 %) и тени, связанные «дорожкой» - у 3 женщин (4,7 %).

Расстояние между опухолями у обследуемых женщин составляло от 0, до 10 см. При минимальном расстоянии (от 0,2 см) в 3 случаях на маммограммах выявлялась «дорожка» между опухолями, однако морфологически опухоли были отграничены друг от друга нормальной тканью (рис.5). В случае нахождения в «дорожке» опухолевых клеток определялся общий размер опухолевого «поля», такие случаи рассматривали как уницентрический рак.

Рис.5. В верхне-наружном квадранте правой молочной железы - звездчатые тени размерами 0,9 и 0,7 см на расстоянии 2 мм друг от друга. При гистологическом исследовании между опухолями Следует отметить, что по данным литературы, присутствие на маммограммах микрокальцинатов может указывать на наличие патологических процессов в молочной железе (рис.6), в частности – на пролиферативную форму фиброзно-кистозной мастопатии, склерозирующий аденоз, а также рак молочной железы [12, 19]. При этом в 50 % случаев при наличии сгруппированных микрокальцинатов мвыявляется рак.

Рис.6 В верхне-наружном квадранте перестройка структуры в сочетании со сгруппированными плеоморфными микрокальцинатами до 4,5 см (1), в центральном отделе - 3 участка тяжистой перестройки структуры размером до 1 см (2) Таким образом, выявление на маммограммах помимо очаговой патологии участка сгруппированных микрокальцинатов дает основание заподозрить мультицентрический рак молочной железы, при этом в случае планирования органосохранной операции - на первом этапе выполнить стереотаксическую пункцию с морфологическим исследованием материала из подозрительного участка. В ряде случаев такая картина свидетельствует о необходимости отказа от органосберегающего лечения.

В рамках нашего исследования было проведено сопоставление возможностей применения различных методов диагностики МЦ РМЖ, результаты представлены на рис.7.

Рис. 7 Выявляемость мультицентрического рака молочной железы при использовании различных методов диагностики Относительно низкая эффективность предоперационной диагностики множественного поражения молочной железы при маммографии (48,1 %) попрежнему позволяет считать мультицентрический рак молочной железы в большинстве случаев морфологической находкой, подчеркивая высокую органосохранных операций при раке молочной железы.

Следует отметить, что данные литературы свидетельствуют о том, что разрешающая способность УЗИ молочных желез составляет не более 85 %, что не отвечает требованиям скрининговой диагностики рака молочной возможность более точного определения размеров опухоли, лучшее представление структуры исследуемых тканей – дифференцировка солидных и кистозных образований, возможность более точной диагностики у молодых пациенток при развитой железистой ткани, оценка состояния регионарных лимфатических узлов (подмышечных, над- и подключичных), отсутствие воздействия ионизирующего излучения на пациента, что позволяет многократно применять этот метод в процессе лечения и динамического наблюдения.

Однако, при выявлении микрокальцинатов ценность полученных данных значительно снижается по сравнению с рентгенологическим исследованием, также затруднительна диагностика образований размером менее 1 см.

В рамках нашего исследования ультразвуковое исследование молочных желез и зон регионарного лимфооттока было проведено всем пациенткам, при этом мультицентрический характер роста был выявлен лишь в 42 случаях (31,6 %) (рис.8, 9).

Рис. 8 Два гипоэхогенных образования неправильной формы, с неровными контурами размером 2,04 и 0,95 см (А) с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов (Б). Гистологически в обоих опухолевых узлах инфильтрирующий протоковый рак Рис.9 2 гипоэхогенных узла неправильной формы с неровными контурами, размерами 0,97 и 0,8 см. Гистологически оба опухолевого узла представлены инфильтрирующим протоковым раком Сопоставление данных УЗИ и ММГ свидетельствовало о совпадении диагнозов только в 45 случаях, то есть в 34 % от всей выборки обследуемых с МЦ РМЖ (рис.10).

Рис.10 Сопоставимость результатов, полученных с помощью различных лучевых методов диагностики РМЖ при обследовании больных с мультицентрическим раком мультицентричность была подтверждена только данными УЗИ только у пациенток (3,6 %), у 8 (14,6 %) – только с помощью ММГ, в 11 случаях ( - и ММГ, и УЗИ. Таким образом, суммарная возможность дооперационной диагностики мультицентрического характера поражения на начальной стадии заболевания составила в нашем исследовании 38,2 %, что подтверждает вывод о том, что мультицентрический рак молочной железы в большинстве случаев является морфологической находкой.

Компьютерная томография молочных желез в настоящее время используется как вспомогательный метод, поскольку значительно уступает стандартной маммографии в оценке микрокальцинатов, внутрипротоковых разрастаний и непальпируемых образований, а также несет достаточно проанализированы данные 121 протокола компьютерной томографии молочных желез пациенток с диагнозом мультицентрического рака.

Установлено, что лишь у 14 больных (11,6 %) выявлено множественное поражение молочной железы, у всех этих женщин была местнораспространенная форма рака.

3.3 Морфологические особенности мультицентрического рака молочной железы Окончательный диагноз мультицентрического рака молочной железы может быть установлен только путем морфологического исследования всех участков поражения. Клинико-инструментальные методы исследования часто не позволяют выявить рентген-негативные формы рака, а также установить злокачественный характер процесса, что может быть подтверждено только при морфологическом исследовании.

Морфологическое исследование препарата удаленной молочной железы или ее сектора с регионарной клетчаткой позволяет определить гистологическую форму опухолей, тип их роста, степень злокачественности и распространенности процесса в молочной железе и регионарных лимфатических коллекторах, состояние окружающей ткани молочной железы.

В рамках нашего исследования из протоколов гистологических исследований была получена информация о формах и типах роста опухолей, которые определяли согласно морфологической классификации рака молочной железы [ВОЗ, 1981, II изд.]. На рис.11 представлены наиболее часто встречаемые формы рака в первых трех узлах у обследованных больных МЦ РМЖ.

Инфильтративный внутрипротоковый неинвазивный Внетрипротоковый неинвазивный Рис. 11 Гистологические формы рака в первых трех узлах Как видно, в 81,2 % случаев больший опухолевый узел был опухолевый узел оказались идентичными первому в 74,4 и 65,1 % случаях гистологическое строение опухолей, тогда как у 113 пациенток – 85%, строение очагов рака было одинаковым, с инфильтративным ростом каждого из узлов.

Из рис. 12 видно, что одинаковая гистологическая форма опухолей чаще всего была представлена инфильтративным протоковым раком (84,8%), далее по частоте выявления - инфильтративный дольковый рак (10,5 %).

Остальные формы рака встречались редко: слизистый – в 1,9 % случаев, тубулярный – у 2,8 % пациенток.

Инфильтративный Инфильтративный Слизистый Тубулярный Рис. 12 Распределение больных с одинаковой гистологической формой Исследования показали, что при различной гистологической форме опухолей на первом месте по частоте было сочетание инфильтративного протокового и инфильтративного долькового рака - 78,9 % (рис.13). Доля других гистологических форм была незначительной – инфильтративного протокового и папиллярного – 10,5 %, инфильтративного протокового и слизистого – 5,3 %, инфльтративного долькового и тубулярного - 5,3 %.

Инф протоковый + Инф протокровый + Инф протоковый+ Инф дольковый + Рис. 13 Распределение больных с различной гистологической формой Отдельно были проанализированы 9 случаев сочетания солитарного инфильтративного рака с очагами неинвазивной карциномы in situ. Как видно из табл.7, очаги дольковой карциномы in situ с различными формами инфильтративного рака выявлялись чаще всего – в 5 случаях из 9 (55,5 %).

Распределение больных с сочетанной формой солитарного инфильтративного рака с очагами неинвазивной карциномы in situ (n=9) В табл. 8, 9 представлено распределение пациентов по типу роста опухолей. Исследования показали, что скиррозный и солидный типы роста были выявлены соответственно в 45,7 и 42,9 % случаев. В 11,4 % случаях обнаружены смешанные по типу роста опухоли.

Распределение больных по одинаковому типу роста опухолей (n=105) Полученные результаты свидетельствуют, что при разных типах роста опухолей наиболее частые варианты сочетаний: скиррозный+солидный (67, % cлучаев).

соответственно 32,1 % (табл.9).

Распределение больных по разному типу роста опухолей (n=28) Следующим этапом анализа морфологических заключений явилось изучение ткани молочной железы, окружающей опухолевые узлы.

Общепризнанно, что наличие фиброзно-кистозной мастопатии является неблагоприятным фоном в отношении развития рака молочной железы, в том числе мультицентрической формы. Исследование показало, что у 75,9 % больных мультицентрическим раком молочной железы в окружающей ткани молочной железы были выявлены проявления фиброзно-кистозной мастопатии пролиферативной формы (рис.14). В то же время ФКМ непролиферативной формы были отмечены у 17,3 % обследуемых женщин. У 6,8 % больных были выявлены доброкачественные опухоли.

Рис. 14 Распределение больных по характеру изменений в окружающей В целом представленные результаты подтвердили важность первичной диагностики множественного поражения молочной железы, которая в свою очередь является основанием планирования объема оперативного лечения.

При этом широкую практику органосохраняющих операций при раке множественного поражения на дооперационном этапе.

Исследования показали, что у большинства пациенток – 120 (90,2%) мультицентричность поражения молочной железы была выявлена при морфологическом исследовании препаратов удаленной молочной железы.

Лишь у 13 больных (9,8 %) заболевание в виде нескольких опухолевых узлов в молочной железе было выявлено клинически. Частота обнаружения мультицентрического поражения молочной железы в нашем исследовании при ММГ и УЗИ составила 48,1 и 31,6 % соответственно. 121 пациенткам было проведено КТ исследование молочных желез – частота выявления мультицентричности составила только 11,6 %. Таким образом, клинические данные, а также результаты компьютерной томографии позволяют оценить ситуацию в основном уже при местно-распространенных формах рака.

Широкое внедрение в практику органосохраняющих операций на молочной железе подчеркивает особую важность точной предоперационной диагностики для выявления множественности поражения молочной железы и осуществления прогностической оценки. Выявление факторов прогноза при МЦ РМЖ выполнено на последующем этапе исследования.

ГЛАВА IV. ВЫЯВЛЕНИЕ ФАКТОРОВ ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ

ПРИ МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКОМ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ

На данном этапе исследования были изучены иммуногистохимические признаки) при мультицентрическом раке молочной железы;

- влияние наличия множественного поражения молочной железы на отдаленные результаты лечения;

мультицентрическом раке молочной железы.

4.1 Метастазирование при мультицентрическом раке молочной железы По мнению ряда исследователей, важнейшим прогностическим лимфатические узлы [15, 22, 43, 103]. В рамках нашего исследования из наблюдений метастазы в лимфатические узлы были выявлены у 51 (38,3 %) пациентки, полученное значение в целом не превосходило соответствующую частоту у женщин с уницентрическим раком молочной железы, составившую в обследованной нами группе женщин с УЦ РМЖ 37,2 %.

Результаты оценки зависимости частоты поражения метастазами лимфатических узлов от количества опухолей у больных с МЦ РМЖ метастазирования составила 35,9 %, чаще при 3 опухолях – 46,8 %, однако в случаях выявления более 3 опухолей значение показателя было несколько ниже – 40 %. Достоверных отличий значений показателей выявлено не было, таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что поражение периферических узлов при наличии 2, 3 и более фокусов рака является равновероятным.

Рис. 15 Частота метастазирования в зависимости от количества опухолей Оценка частоты поражения лимфатических узлов в зависимости от размера наибольшей опухоли при МЦ РМЖ показала, что, как и при уницентрическом раке, с увеличением размера опухоли увеличивается частота поражения регионарного коллектора. Так, при размерах опухоли до см значение показателя составило 21,1%, при Т от 2 до 5 см – частота метастазирования возросла в 2,7 раза – до 55,7 %, а в случае Т3-Т4 (до 10 см) - до 70 % (рис.16). В группе пациентов с уницентрическим раком молочной железы при размере опухоли до 2 см частота регионарного метастазирования составила 19,3 %, при размерах от 2 до 5 см – 52,3 %, при Т3-Т4 - 68,4%.

МЦР УЦР

Рис.16 Сравнительная оценка частоты метастазирования уни- и мультицентрического РМЖ в зависимости от размера наибольшей опухоли Полученные результаты свидетельствуют о том, что количество опухолевых узлов в молочной железе достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов. На нашем материале мы не выявили значительной разницы между показателями зависимости частоты метастазирования в регионарные лимфоузлы от размера наибольшей опухоли при мультицентрическом раке молочной железы и размера опухоли при уницентрическом РМЖ. В то же время показано повышение частоты метастазирования опухоли с увеличением ее размеров, следовательно, оценка распространенности опухолевого процесса в молочной железе по размеру наибольшего узла (стадирование по классификации ТNM) является вполне адекватной и достаточной применительно к МЦ РМЖ, что согласуется с данными других авторов [59, 134, 153].

4.2 Оценка рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы Согласно данным ряда исследователей, до 70 % всех опухолей молочной железы экспрессируют рецепторы половых гормонов [47, 92]. В настоящее время, согласно решению 10 Международной конференции в Сан-Галлене (2007), рецепторный и HER2/neu статус опухоли определены в качестве существенных факторов прогноза исхода заболевания при раке молочной железы. С учетом этого анализ рецепторного статуса позволяет выделять подтипы РМЖ:

- люминальный А (явно гормоночувствительный РЭ+/РП+ - при котором выявляется экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону);

- люминальный В (относительно гормонозависимый РЭ+/РП-);

- рак молочной железы с высокой экспрессией HER2/neu;

- базально-подобный рак (часто выявляется у больных с мутацией BRCA 1, отсутствием экспрессии HER 2, РЭ, РП).

В ряде исследований показано, что молекулярно-генетические подтипы РМЖ отличаются по прогнозу и ответу на различные виды терапии: лучшие результаты гормонального лечения достигаются при РЭ (+) и РП (+) варианте рецепторного фенотипа опухоли [103, 122, 133]. Мнения исследователей о взаимосвязи выраженности экспрессии рецепторов к эстрогенам с величиной опухоли и состоянием лимфатических узлов у больных РМЖ противоречивы: одни считают, что с увеличением размера опухолевого узла и появлением метастазов в регионарных лимфатических узлах содержание РЭ в ткани опухоли уменьшается, другие не находят подобных корреляций [116, 153].

При изучении прогностических факторов МЦ РМЖ оценивали рецепторный статус большей опухоли по сравнению с рецепторным статусом второй опухоли. Было выполнено сопоставление результатов оценки рецепторного статуса с изменениями гормонального фона у обследованных пациенток. В частности, оценивали наличие пролиферативных процессов в ткани молочной железы, а также проявления у больных гинекологической патологии и дисфункции щитовидной железы.

Проведенные исследования показали, что выявляемость рецепторов к эстрадиолу (РЭ+) большей опухоли составила 57,3%, рецепторов к прогестерону (РП+) - 54,2% (рис.17). При этом РЭ- статус был обнаружен у 42,7 % женщин с МЦ РМЖ, в то время как РП- вариант встречался в 45,8 % случаях.



Pages:   || 2 | 3 |
 
Похожие работы:

«ПАЙЧАДЗЕ Анна Александровна ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ КАК ЭТАП КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук БОЛОТИНА Лариса Владимировна доктор...»

«Овсянникова Василия Сергеевича ЛАЗЕРНАЯ И КРАЙНЕВЫСОКОЧАСТОТНАЯ ТЕРАПИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ РАНЕВЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ АППЕНДЭКТОМИИ 14.01.17 - хирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.А. Дуванский Москва – ОГЛАВЛЕНИЕ стр. ВВЕДЕНИЕ. ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ...»

«МАКСИМОВА ЕЛЕНА ГРИГОРЬЕВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ТЕРАПЕВТАМИ ИЛИ ЭНДОКРИНОЛОГАМИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА В СЕЛЬСКИХ РАЙОНАХ 14.01.02 – эндокринология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук профессор И. А. Бондарь Новосибирск, ОГЛАВЛЕНИЕ Список...»

«КУЗАНОВ Александр Иванович РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ВАСКУЛЯРИЗИРОВАННЫМИ НАДКОСТНИЧНО-КОРТИКАЛЬНЫМИ АУТОТРАНСПЛАНТАТАМИ 14. 00. 27 – Хирургия 14.00.22 – Травматология и ортопедия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук ЗЕЛЯНИН Александр Сергеевич, АГАНЕСОВ Александр Георгиевич доктор медицинских наук,...»

«ШАРТАНОВА НАТАЛИЯ ВАЛЕРЬЕВНА Аллергия и спорт Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Лусс Л.В. Москва, 2013 г. СОДЕРЖАНИЕ стр. Список сокращений Введение Актуальность работы Глава 1....»

«Пащенкова Юлия Геннадьевна МОНИТОРИНГ ИММУННОГО СТАТУСА И ЕГО ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ДЛЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ У ЛИКВИДАТОРОВ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : профессор, доктор медицинских наук...»

«ШИПЕЛИН ВЛАДИМИР АЛЕКСАНДРОВИЧ ИЗУЧЕНИЕ ТКАНЕВОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФУЛЛЕРЕНОВ И ИХ ВЛИЯНИЯ НА НЕКОТОРЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРЫС 14.02.01 — гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : Доктор биологических наук, Гмошинский И.В. Москва –...»

«ЗЕЛЕНСКАЯ Анаит Владимировна ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СОЧЕТАНИЯ РЕАМБЕРИНА И РЕКСОДА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ОСЛОЖНЕННОГО ЭКЗОГЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (экспериментальное исследование) 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени...»

«Имаев Александр Александрович Лечение и профилактика острого послеоперационного болевого синдрома у пациентов после краниотомии Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Специальности: 14.01.18 – нейрохирургия 14.01.20 – анестезиология и реаниматология Научные руководители: д.м.н., профессор В.А. Черекаев д.м.н., профессор А.Ю. Лубнин...»

«МИТИН Сергей Егорович ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ПРИМЕНЕНИЮ НОВЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ПРИ ОПЕРАТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАХОВЫХ ГРЫЖ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Специальность 14.00.27. - хирургия Научный руководитель : доктор медицинских наук профессор А.Е.Борисов Санкт-Петербург 2002 год ОГЛАВЛЕНИЕ Основные сокращения, использованные в...»

«Антюганов Степан Николаевич СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА ЗА СИБИРСКОЙ ЯЗВОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГИС-ТЕХНОЛОГИЙ НА АДМИНИСТРАТИВНЫХ ТЕРРИТОРИЯХ СЕВЕРО-КАВКАЗСКОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА 14.02.02 – эпидемиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских...»

«Сотников Анатолий Вячеславович ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО ПОВОДУ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 14.01.20. – анестезиология-реаниматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : Член-корр. РАМН, профессор А.И. Салтанов МОСКВА – Список сокращений. Список...»

«ИБРАГИМОВА ЛЮДМИЛА ИБРАГИМОВНА ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММЫ ОБУЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА НА ПОМПОВОЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ 14.01.02 – эндокринология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, А.Ю. Майоров Москва – Содержание Список сокращений Введение ГЛАВА I....»

«ШИПЕЛИН ВЛАДИМИР АЛЕКСАНДРОВИЧ ИЗУЧЕНИЕ ТКАНЕВОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФУЛЛЕРЕНОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И ИХ ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 14.02.01 — гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : Доктор биологических наук, Гмошинский И.В. Москва – ОГЛАВЛЕНИЕ 1...»

«СТЕПАНЯН Мушег Агоевич ДИАГНОСТИКА И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА 14.01.18- нейрохирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор В.А. Черекаев МОСКВА - ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1. ОБЗОР...»

«Черкасская Галина Владимировна ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ИНТРАНАТАЛЬНОГО ФЕТАЛЬНОГО МОНИТОРИНГА 14. 01. 01 – Акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Ковалев...»

«БОТОЕВА ЕЛЕНА АПОЛЛОНОВНА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ МАТКИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ РАСТИТЕЛЬНЫМИ СРЕДСТВАМИ 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук А.Г. Мондодоев Улан-Удэ - ОГЛАВЛЕНИЕ Введение.. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Основные аспекты...»

«Белоусов Василий Александрович Новое в диагностике и лечении острого панкреатита с учетом роли наследственных факторов 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор И.П. Парфёнов доктор...»

«Фуныгин Максим Сергеевич ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ТИОКТОВОЙ КИСЛОТЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО АЛКОГОЛЬНОГО ПАНКРЕАТИТА 14.01.17 - Хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : Демин Дмитрий Борисович доктор медицинских наук, доцент...»

«КОМИССАРОВ Алексей Геннадьевич КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ И ЭЛЕКТРОСУДОРОЖНОЙ ТЕРАПИИ Специальность 14.00.18 – психиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор мед. наук, проф. А. М. Карпов Казань – ОГЛАВЛЕНИЕ стр....»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.