WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 | 3 |

«КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМ РИНОСИНУСИТОМ. ( ...»

-- [ Страница 1 ] --

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

ГБОУ ВПО ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ

МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

БАТЫРЕВА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА

КОМПЛЕКСНЫЙ ПОДХОД К ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И АЛЛЕРГИЧЕСКИМ

РИНОСИНУСИТОМ.

(14.01.08 – Педиатрия) Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Н.А. Геппе Москва – 2014г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………… 1.1 Эпидемиология бронхиальной астма …………………………………. Эпидемиология аллергического ринита/риносинуста у детей 1. …………….……………………………………………………………………… 1.3 Взаимосвязь аллергического ринита (АР) и бронхиальной астмы (БА). ……………………………………………………………………………... 1.4 Общие представления о бронхиальной астме и аллергическом риниту. Механизмы, обуславливающие связь верхних и нижних дыхательных путей…………………………………………………………….. 1.5 Совеременные подходы к медикаментозному лечению детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом…………………….…….. ГЛАВА 2.. …………………………………………………………………………. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………………………. 2.1 Общая характеристика исследуемых больных

2.2 Методы исследования.

2.2.1. Спирография.

2.2.2. Компьютерная бронхофонография.

2.2.3 Передняя активная риноманометрия

2.3 Статистическая обработка……………………………………………... ГЛАВА 3…………………………………………………………………………... РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика больных………………………………………... 3.2 Результаты обследования пациентов, получающих монотерапию ГКС (I группа)………………………………………………………………… 3.3 Результаты комбинированной терапии пациентов с БА и обострением АР/АРС (II группа)…………………………………………… 3.4 Результаты длительного (10 мес.) обследования пациентов БА и АР/АРС, получавших лечение монтелукастом (III группа)……………. 3.5 Клинические примеры………………………………………………….. ГЛАВА 4




ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ARIA- Allergis rhinitis and its impact on asthma (Аллергический ринит и его влияние на астму) GINA- Global Initiative For Asthma (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы) ISAAC- International Study of Asthma and Allergies in Chilhood (Международное исследования Астмы и Аллергии у детей) PRACTALL - Practical Allergology WAO (ВАО) - World Allergy Organization (Всемирная Аллергологическая Организация) АКРД - акустический компонент работы дыхания АЛР – антагонисты лейкотриеновых рецепторов АР – аллергический ринит АРС - аллергический риносинусит САР - сезонный аллергический ринит КАР - круглогодичный аллергический риниит ИАР – интермитирующий аллергический ринит ПАР – персистирующий аллергический ринит БА – бронхиальная астма БГР – бронхиальная гиперреактивность БДП - беклометазона дипропионат БО – бронхиальная обструкция БОС – бронхообструктивный синдром ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ИГКС, ГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды КБФГ - компьютерная бронхофонография ККВ – конденсат выдыхаемого воздуха ЛТ - лейкотриены МСВ25 – максимальная скорость форсированного выдоха на уровне 25% МСВ50 – максимальная скорость форсированного выдоха на уровне 50% МСВ75 – максимальная скорость форсированного выдоха на уровне 75% МСВ75-25 – максимальная скорость выдоха на данном уровне МФ – мометазона фуроат НГКС – назальные глюкокортикостероиды НАБАТ – Национальные исследования Бронхиальной Астмы Тяжелого течения ОФВ1 – объем форсированного воздуха за 1 сек ПСВ – пиковая скорость выдоха SaO2 – сатурация ФВД – функция внешнего дыхания ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ФП - флутиказона пропионат IL – интерлейкины Ig - иммуноглобулины IgE – иммуноглобулин класса Е IgA – иммуноглобулин класса А IgG – иммуноглобулин класса G Th1,2 – Т-хелперы первого и второго типа

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. По данным Всемирной Аллергологической заболевания, именуемые как «неинфекционная эпидемия» относятся к основным группам болезней, требующим пристального внимания ВОЗ и углубленного изучения механизмов развития и разработки эффективных методов терапии и профилактики этой патологии [133, 134].

В последние годы наметился рост распространенности аллергических болезней, которые оказывают существенное влияние на качество жизни детей.

По данным эпидемиологических исследований, аллергическими заболеваниями страдает от 15 до 25% детского населения [101, 144]. Столь значительная распространенность аллергических болезней у детей связывается с загрязнением окружающей среды химическими соединениями, изменением образа жизни и питания населения, увеличением аллергенной нагрузки на детский организм. Патология органов дыхания у детей имеет серьезные последствия в течение всей жизни. Наиболее распространенными хроническими заболеваниями респираторной системы в детском возрасте является бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР).





В сентябре 2011г. на Генеральной Ассамблее ООН, посвященной неинфекционным заболеваниям, внимание было сфокусировано на увеличении влияния бронхиальной астмы и других неинфекционных заболеваний на глобальное здоровье, социальное благополучие и экономическое развитие Увеличение распространенности астмы, ринита и атопического дерматита привело к организации уникального эпидемиологического исследования, проведенного в разных странах мира, - Международного исследования Астмы и Аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood [144], в основе которого лежит стандартизированная методология, рекомендованная и одобренная ВОЗ [59].

Эпидемиологические исследования показывают, что распространенность бронхиальной астмы в несколько раз превышает показатели официальной статистики. Программа «ISAAC» позволила выявить значительную вариабельность симптомов в различных регионах и даже внутри одной страны.

Выявление затрудненного, свистящего дыхания требует углубленного обследования и индивидуальной программы устранения факторов риска для предупреждения прогрессирования аллергических заболеваний. [133, 134, 56].

Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время и разных странах, выявляют высокую частоту встречаемости аллергического ринита и бронхиальной астмы у одних и тех же пациентов. У 87% больных отмечается сочетание бронхиальной астмы (БА) с аллергическим ринитом (АР) [15, 48, 80], у 64% больных ринит предшествовал астме. По данным других исследователей, аллергический ринит/риносинусит предшествует астме или развивается одновременно у 59-85% пациентов с БА во всех возрастных группах.

Обследование подростков с БА и АР/АРС показало, что у 59% в первую очередь появляются назальные симптомы [82, 84]. Это подтверждается многочисленными клиническими наблюдениями. В настоящее время установлено, что практически у 80-90% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, отмечается аллергический ринит различной степени тяжести [98, 45, 103], а у 68% детей с аллергическим ринитом выявляется гиперреактивность бронхов, что еще раз подчеркивает их тесную взаимосвязь [89].

аллергический ринит как раннюю стадию общего заболевания дыхательных путей [98]. В публикациях неоднократно отмечалось, что АР/АРС может являться фактором риска развития и обострений БА [1,13,64]. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом протекает гораздо тяжелее, чем без него: отмечается учащение обострений, регистрируется большее количество эпизодов ночной астмы; больные с сочетанной патологией требуют большего объема медикаментозного лечения и чаще госпитализируются, что, в конечном счете, увеличивает расходы на лечение.

В структурном и функциональном плане верхний и нижний отделы дыхательного тракта представляют собой единое целое, поэтому может быть прослежено влияние состояния слизистой оболочки верхних дыхательных путей на возникновение и течение БА [51, 52, 67].

Взаимосвязь БА и АРС становится предметом обсуждения разных специалистов. Актуальность этой проблемы подчеркивается в документе ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» [1, 99].

При лечении аллергических заболеваний полости носа и околоносовых пазух интраназальными ГКС может наблюдаться облегчение течения БА.

Описано улучшение носового дыхания при лечении больных с сочетанием АР и БА антоганистами антилейкотриеновых рецепторов [67, 23]. Даже в отсутствие клинически выраженных симптомов при БА отмечается минимальное персистирующее воспаление, что легло в основу концепции о необходимости продолжительного противовоспалительного лечения с целью адекватного контроля заболевания [88]. Таким образом, изучение данной проблемы необходимо для оптимизации новых решений данной проблемы уже с раннего возраста, включая комплексный подход к ведению детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой, диагностику таких больных и их лечение. До настоящего времени в литературе отсутствуют данные о комплексной оценке вариантов течения и лечения бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом у детей раннего возраста, начиная с первых лет жизни, а также недостаточно изучено влияние различных препаратов и их комбинаций на сочетанное течение БА и АР.

Цель исследования:

Совершенствование тактики комплексного ведения детей c сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита с первых лет жизни.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь бронхиальой астмы и аллергического риниита у детей, начиная с первых лет жизни. Сопоставить данные внешнего дыхания с помощью метода компьютерной бронхофонографии (КБФГ) и спирографии у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом/риносинуситом.

2. Сравнить эффективность комбинированной ингаляционной терапии у детей с обострением АР через ПАРИ-СИНУС и назальных спреев ГКС.

3. Изучить эффективность терапии обострения АР с помощью ингаляций с пульсирующей подачей аэрозоля различных комбинаций (будесонид, будесонид+амброксол, будесонид+амброксол+оксиметазолин).

4. Изучить эффективность и безопасность длительной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов у детей с 2-х лет с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

5. Разработать алгоритм введения детей с сочетанием аллергического риносинусита и бронхиальной астмы.

Научная новизна исследования На основании открытого сравнительного проспективного контролируемого исследования изучена взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы, что позволило разработать единую стратегию в диагностике, лечении этих заболеваний. Показано, что симптомы АР у 61% предшествовали началу проявлений БА, однако диагностируются лишь у 20% детей. Недооценка симптомов АР, поздняя диагностика отдаляют сроки начала терапии, отягощая течение БА. Более чем у 2/3 детей с АР использование нового метода функциональной диагностики компьютерной бронхофонографии (КБФГ) выявило нарушение бронхиальной проходимости, что свидетельствует о необходимости проведения базисной противовоспалительной терапии и может использоваться для мониторинга состояния. У детей с БА и АР, монотерапия антагонистами антилейкотриеновых рецепторов с 2-х лет способствует устойчивому снижению клинических симптомов у (80%) больных, позволяя контролировать течение БА и АР у большинства пациентов, увеличивая длительность ремиссии. Сформулирован алгоритм комплексной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита/риносинусита у детей с 2-х лет, как во время обострения аллергического ринита, так и при дальнейшей тактике ведения пациентов.

Практическая значимость В результате проведенных исследований было показано, что компьютерная бронхофонография (КБФГ) у детей с контролируемой или частично ринтом/риносинуситом, позволяет выявить бронхиальную обструкцию.

Выявлены группы детей с аллергическим ринитом и нарушением бронхиальной проходимости, при отсутствии клинических проявлений бронхиальной обструкции. При оценке данных КБФГ отмечено, что увеличение амплитуды и частоты осцилляций в высокочастотной части спектра коррелирует с тяжестью, частотой обострений БА при вирусной инфекции. Показатели активной передней риноманометрии, отражающие степень затруднения носового дыхания, а так же исследование функции внешнего дыхания методом КБФГ, в виде повышения показателей акустической работы дыхания в низкочастотном диапазоне помогают в комплексе оценить нарушение проходимости дыхательных путей и использовать для выбора дальнейшей тактики введения детей. При исследовании комбинаций ингаляционной терапии АР, показано, что наилучший эффект достигается монотерапией спреями интраназальных ГКС и доставки ГКС с помощью пульсирующей подачи аэрозоля через прибор ПАРИ-СИНУС. Нет необходмости в добавлении в комбинацию препаратов деконгестантов, что снижает риск побочных эффектов.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

. У детей с БА и аллергический ринит ухудшает течение БА и приводит к сохранению БГР. Целенаправленное лечение ринита улучшает контроль КБФГ – помогает в оценке бронхиальной обструкции и назальной проходимости при БА и АР у детей с первых лет жизни.

Длительная и ранняя терапия АР при БА у детей существенно улучшает результаты лечения и прогноз.

Апробация диссертационного материала Материалы диссертаицонной работы были доложены на IV-VII ежегодных научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2010, 2011, 2012, 2013г.г.).

Апробация диссертационной работы проходила на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.

Сеченова 07.02.2014г.

Публикации По материалам исследования опубликовано 12 научных работ, их них статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология бронхиальной астмы Клинические проявления бронхиальной астмы у детей зависят от возраста.

Особенно, это касается детей первых 5 лет жизни, что предполагает соответствующие подходы к диагностике и лечению. В клинической практике до сих пор бронхиальную астму у детей часто не диагностируют. Эпизоды рецидивирующего кашля и/или обструкции у 60-70% детей первых 6 лет жизни носят транзиторный характер [145].

При бронхиальной астме предлагается выделение отдельных фенотипов (по PRACTALL), что, по-видимому, может оказаться целесообразным. По мнению авторов, они не являются отдельными заболеваниями, но могут быть частью дифференциальной диагностике различных фенотипов должны помочь в оценке прогноза и выборе стратегии и тактики лечения [59, 27].

Рис. 1.1. Определение фенотипа бронхиальной астмы у детей старше 2 лет.* - у ребенка также может быть атопия ** - различная этиология, включая воздействие ирритантов нет доказательств аллергии (Bacharir L.B. 2008).

Возраст – один из наиболее значимых критериев, определяющих фенотип бронхиальной астмы у детей. Клиническая картина бронхиальной астмы в разных возрастных группах отличается рядом особенностей, и поэтому выбор методов диагностики и стратегии лечения должен быть основан на возрасте [59].

В настоящее время современное понимание классификации фенотипов предполагает два подхода. Первый подход – это выявление фенотипов на основании клинико-биологических параметров, так называемые клиникобиологические классификации бронхиальной астмы. Второй подход, более современный и более объективный – это выявление фенотипов астмы с помощью кластерного анализа. Выявление клинико-биологического фенотипа астмы - это этиологический фенотип астмы: атопическая, аспириновая, неатопическая, или классифицируя астму по степени тяжести – легкая, стреднетяжелая, тяжелая. Очень важным является биофенотип астмы, т.е.

выявление типа воспаления, которое лежит в основе астмы. Выделяется эозинофильная астма, которая составляет около 50%, нейтрофильную астму или малогранулоцитарную астму, при которой в формировании воспаления не участвуют ни эозинофилы, ни нейтрофилы, а, скорее всего, гладкомышечные клетки с патогенетическими изменениями в нижних дыхательных путях.

Клинико-биологические фенотипы, это классификация фенотипов на основании выявления клинико-биологических параметров. Эти классификации имеют определенные слабости, прежде всего потому, что обычно один признак лежит в основе выявления этих фенотипов. Так же выделяют фенотипы, выделенные кластерным анализом - это математическая, независимая процедура. Он применяется для разбиения большой совокупности объектов на более-менее однородные группы, так называемые кластеры. С применением этого кластерного анализа, были выделены пять фенотипов бронхиальной астмы у взрослых и четыре фенотипа у детей. Все эти фенотипы различаются в отношении:

- этиологических тригерров, - течения заболевания, - возраста дебюта заболевания, - фармакотерапии и прогноза заболевания [65].

Согласно эпидемиологическим данным около 30% детей имеют хотя бы один эпизод БОС до 3-летнего возраста, а суммарная частота БОС к 6 годам жизни составляет уже 50%. Многочисленные исследования естественного течения БА свидетельствуют о том, что у подавляющего большинства (80%) детей болезнь дебютирует впервые 6 лет жизни. Однако до 3-летнего возраста пациента диагностика БА для многих врачей представляет определенные трудности, что ведет к неверному выбору тактики лечения и ухудшению качества жизни больных.

Нередко БА у детей диагностируют как различные формы бронхита и, как следствие этого, назначают неадекватное и неэффективное лечение курсами антибиотиков и противокашлевыми препаратами [40].

У детей до 6-летнего возраста также выделяют фенотипы БОС, и чаще всего транзиторный и персистирующий. Транзиторные приступы БОС наблюдаются у детей первых 2-3 лет жизни и после 3 лет не повторяются. Дети с персистирующим БОС в последующем делятся на две группы: дети с персистирующей БА, у которых IgЕ - опосредованная сенсибилизация к пищевым и ингаляционным аллергенам сочетается с хроническим аллергическим воспалением бронхов и клиническими симптомами атопии, и дети с неатопической бронхиальной обструкцией на фоне вирусной инфекции.

Четвертый возможный фенотип БОС – это тяжелая интермиттирующая обструкция с характерными проявлениями атопии [145].

Бронхиальная астма относится к числу наиболее распространенных заболеваний в современном обществе. Так, среди взрослого населения болезнь регистрируется более чем в 5%; дети болеют еще чаще - в пределах 10% детского населения [133, 63, 56]. По данным европейских медиков, бронхиальная астма диагностируется у каждого пятого ребенка в возрасте от одного года до пяти лет [93].

Увеличение распространенности астмы, ринита и атопического дерматита привело к организации уникального эпидемиологического исследования, проведенного в разных странах мира, - Международного исследования Астмы и Аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC), в основе которого лежит стандартизированная методология, исследования показывают, что распространенность бронхиальной астмы в несколько раз превышает показатели официальной статистики [78]. Причинами гиподиагностики являются незнание практическими врачами критериев диагноза, нежелание регистрации болезни из-за боязни ухудшить отчетные показатели, а так же часто негативное отношение родителей к диагнозу хронического заболевания, необходимость стационарного обследование для установления диагноза и т.д.. Проблемы с диагностикой приводят к отсутствию или позднему началу профилактических и лечебных мероприятий, в связи с чем данные проводимых в регионах эпидемиологических исследований приобретают важное значение.

Программа «ISAAC» позволила выявить значительную вариабельность симптомов в различных регионах и даже внутри одной страны. Выявление затрудненного, свистящего дыхания требует углубленного обследования и индивидуальной программы устранения факторов риска для предупреждения прогрессирования аллергических заболеваний. Однако, в ISAAC исследуются только 2 возрастные группы 13-14 и 6-7 лет, тогда как более 80% детей заболевают в первые 5 лет жизни [5, 91, 156].

исследования по стандартизованной методологии - в Москве за период с 1993г свидетельствует о стабильной частоте признаков БА у старших и младших школьников, зафиксирован рост распространенности текущих показателей, особенно ночных симптомов, почти в 2,5 раза. Сохраняется преобладание легких, редко рецидивирующих форм патологии в обеих возрастных группах (81,2 и 81,5% соответственно), отмечен проградиентный рост тяжелых приступов удушья, зарегитрировано увеличение сочетанного поражения верхних и нихних отделов респираторного тракта (с 3,7 до 4,8%).

1.2 Эпидемиология аллергического ринита/риносинусита у детей.

В последние годы аллергический ринит как проблема приобретает большую значимость из–за высокого роста его распространенности среди населения (от 10 до 40%), особенно в детской популяции [143, 151]. В России, согласно данным официальной статистики, аллергический ринит встречается у 5 –20% детского населения [115, 134].

Распространенность аллергического ринита за последние три десятилетия возросла в 1,5-3 раза, больше всего в таких странах как - Швеция, США, Финляндия, Швейцария. Мультицентровое исследование по программе ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), охватившее детей 6-14 лет в 56 странах, показало, что частота симптомов АР варьирует в разных популяциях от 0,8 до 39,7 % [183]. Результаты аналогичных исследований, проведенных в России, также выявили большие различия в частоте симптомов АР: 13.5% — в Москве [91] и 33,6 % — в г. Новосибирске [44, 56]. Распространенность АР в различных регионах России колеблется от до 24% при 4-6-кратном росте заболеваемости [58]. На распространенность АР оказывают влияние такие факторы, как: возраст, пол, климатогеографические условия, состояние окружающей среды. По данным исследования ISAAC («International Study of Asthma and Allergic in Childhood») в 1999-2000гг., показана высокая распространенность симптомов АР в возрасте 13-14 лет. Так, по этим данным, в Москве распространенность АР составляет 9,8-10,4%, в Новосибирске 22,5-29,6%, в Иркутской области 14,8-28,6%, в Кирове 28%. В тех же районах, по данным статистической отчетности лечебнопрофилактических учреждений, на диспансерном учете находилось менее 0,3% детей с этим заболеванием. Таким образом, очевидна существенная гиподиагностика АР.

Клинически аллергическое воспаление слизистой носа проявляется такими симптомами, как насморк, чихание, зуд и заложенность [9, 16, 57]. Из–за того, что симптомы АР неспецифичны, дебют заболевания и последующие его рецидивы нередко ошибочно рассматриваются, как эпизоды ОРЗ. Поэтому во всех тех случаях, когда клинические проявления рецидивирующего ринита не сопровождаются другими катаральными симптомами и отсутствуют проявления инфекционного токсикоза, необходимо исключать другие причины ринита [46]. Недавно было доказано, что у пациентов с АР в слизистой оболочке полости носа имеется так же минимальное персистирующее воспалительный клеточный инфильтрат, а на эпителиальных клетках экспрессируются молекулы ICAM-1 [118, 119].

Обычно аллергический ринит начинает беспокоить ребенка в возрасте 2- лет, однако и родители, и врачи часто путают его с острыми и хроническими ринитами различной этиологии, дети не лечатся, и поздно обращаются к аллергологу - через 5-6 лет от начала заболевания. К этому времени при отсутствии специального лечения болезнь уже настолько запущена, что бронхиальной астмы.

аллергическое воспаления, обусловленное воздействием различных аллергенов и проявляющееся комплексом симптомов в виде ринореи, заложенности носа, чихания, зуда в носовой полости. АР как изолированное заболевание верхних дыхательных путей (ВДП) диагностируется реже, чем в ассоциации с аллергическим синуситом, аденоидами и другими заболевниямми глотки и уха.

Морфологическое и функциональное единство слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух делает правомочным термин «риносинусит» без разграничения этой патологии отдельно на ринит и синусит, однако у одних больных превалируют изменения в полости носа, а у других они более выражены в околоносовых пазухах.

Следует обратить внимание на позднюю постановку диагноза АР, который диагностируется в основном у детей в возрасте 6-7 лет, тогда как первые симптомы могут наблюдаться уже у 2-3 летних детей и даже у детей первого года жизни. В этом возрасте указанный диагноз практически никогда не регистрируется.

У детей, страдающих АР, в 70% поражаются околоносовые пазухи, у 30диагностируют увеличенные аденоидные вегетации, у 30% рецидивирующие и экссудативные средние отиты, у 10% - заболевание гортани [85]. АР может провоцировать развитие других заболеваний дыхательных путей и уха. Установлено, что у 24% детей АР явился предрасполагающим фактором для развития острого и хронического среднего отита, а в 28% случаев – хронического риносинусита. Симптомы ринита присутствуют у 88% больных бронхиальной астмой, 78% таких больных в возрасте от 15 до 30 лет имеют повышенные уровни сывороточных IgЕ к основным аэроаллергенам. АР не относится к числу тяжелых заболеваний, однако он является причиной существенного снижения качества жизни больных, ограничений в обучении и профессиональной деятельности. Кроме того, важность проблемы АР обусловлена еще и его тесной связью с такими заболеваниями, как БА, острый и хронический риносинусит, аллергический коньюктивит. По данным ряда авторов, АР предшествует проявлению астмы или развивается одновременно с ней у 59-85% пациентов во всех возрастных группах. АР выявляется у 39% больных в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих БА, причем в 80% случаев АР предшествует формированию БА [2].

АР встречается в любом возрасте. Несмотря на достаточно распространенное убеждение о низкой заболеваемости АР у детей первых лет жизни, его распространенность в этом возрасте так же высока. В проспективном эпидемиологическом исследовании, проведенном в Аризоне (Tyeson Children’s Respiratory Study), установлено, что у 42% детей с аллергический ринит был диагностирован врачом в первые 6 лет жизни. Более того, у половины из этих детей симптомы развились в течение первого года жизни, причина - запозадалая диагностика [71]. У детей - подростков распространенность АР выше, чем у взрослых. Фактически у 80% людей, страдающих аллергическим ринитом, он проявляется до 20-летнего возраста.

По данным других авторов в возрастной группе до 5 лет распространенность АР наиболее назкая, подьем заболеваемости отмечается в раннем школьном возраста [12, 13].

АР у детей дошкольного возраста обычно протекает стерто, без приступов чихания и обильной ринореи, но могут отмечаться щекотание в носу, затруднение носового дыхания вследствие отека носовых раковин и появление вторичных признаков АР.

У детей школьного возраста хронический аллергический риносинусит протекает так же, как и у взрослых, сопровождаясь приступами чихания, зудом в полости носа, затруднением носового дыхания и водянистыми выделениями из носа.

В детском возрасте аллергические риносинуситы, аденоидные разрастания или хронический аденоидит чаще встречается не изолированно, а в сочетании друг с другом. Чем более выражены отек и воспаление слизистой оболочки полости носа, тем вероятнее изменения в околоносовых пазухах, также способствуют развитию венозного застоя и давления аденоидов на сосуды носоглотки.

1.3 Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы.

Взаимосвязь АР и БА становится предметом обусждения многих специалистов, о чем свдетельствуют многочисленные публикации отечественной и зарубежной печати. Актуальность проблемы подчеркивается так же в документе Всемирной организации здравоохранения «Allergis rhinitis and its impact on astma» [98, 99], основной целью которого является привлечение к ее решению широкого круга специалистов. Взаимосвязь АР и БА в последнее десятилетие уделяется очень большое внимание. Достаточно сказать, что эксператими ВОЗ разработана программа ARIA [1, 99]. Крупное отечественное многоцентровое эпидемиологическое исследование НАБАТ (Национальной подтвердило, что АР оказывает неблагоприятное влияние на течение БА, в том числе и тяжелой БА [93]. Также следует привести данные Crystal-Peters J. Et al.

[125], показавших на материале более четырех с половиной тысяч больных, что терапия АР сокращает почти в три раза частоту обострений БА.

На основании эпидемиологичесий и клинических наблюдений установлена существенна тесная взаимосвязь между АР и БА. Эта взаимосвязь является следствием единства триггеррных факторов АР и БА, особенно если речь идет об атопической природе болезни. Повышенный риск развития астмы имеют пациенты с тяжелыми, персистирующими симптомами ринита и синусита.

Существенной характеристикой АР, кроме высокой распространенности, является его частая ассоциация с бронхиальной астмой (БА). Так у 20-77 % больных АР отмечается БА и, наоборот, пациенты с БА в 60-80 % случаев страдают АР [83, 98]. Динамическое увеличение пациентов с БА и АР авторы связывают с истощением местного иммунитета слизистой оболочки верхних дыхательных путей в результате длительного систематического контакта с факторами загрязнения окружающей среды [142, 157].

Высокая частота сочетания АР с БА особенно характерна для детей [152].

Наибольшая частота сочетания АР и БА характерна для младшего возраста (63,6-68,4%), несколько реже у подростков (41,9-54.6%); и среди взрослых больных АР (24,5-33,0%). В настоящее время установлено, что практически у 80-90% аллергический ринит различной степени тяжести [44, 98, 139], а у 68% детей с аллергическим ринитом выявляется гиперреактивность бронхов [89], что еще раз подчеркивает их тесную взаимосвязь.

Некоторые авторы пытались прогнозировать риск развития БА у больных с АР [64, 140] путем использования ингаляционных провокационных тестов.

Отмечено, что среди пациентов с БА 80% в качестве дебюта имели в анамнезе указания на аллергический ринит; а у 20% аллергические проявления в виде БА и АР развивались одновременно. Исследователи считают, что показатели провокационного ингаляционного теста с гистамином подтверждают, что пациенты с круглогодичным или сезонным АР имеют высокий риск развития БА. Улучшение течения круглогодичного АР у пациентов сопровождалось уменьшением выраженности симптомов сопутствующей аллергической БА, неспецифической гиперреактивности бронхов и увеличением показателей бронхиальной проходимости [111].

БА наиболее часто ассоциируется с круглогодичным аллергическим ринитом (КАР). Более того, с КАР связано развитие БА тяжелого течения по сравнению с интермитирующим сезонным аллергическим ринитом (САР) [101, 109]. В некоторых эпидемиологических исследованиях [121, 152] было показано, что частота встречаемости БА у детей с интермитирующей и персистирующей формой АР была одинаковой; и АР часто диагностировали позже, чем БА. Возможно, это связано с гиподиагностикой АР. У детей, страдающих АР с первого года жизни, впоследствии наблюдаются более выраженные респираторные симптомы и более вероятен диагноз БА. Известно, что при АР наблюдается аспирация медиаторов IgE- зависимой аллергической реакции, а также поступление их в легкие с кровью. Многие из этих веществ макрофагальный колониестимулирующий фактор и др.) обладают свойствами хемоаттрактантов и способствуют накоплению в бронхах клеток, участвующих в развитии воспалительной реакции (эозинофилов, тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и др.). Определенное значение, вероятно, имеет нарушение носового дыхания, приводящее к усилению действия на бронхиальный эпителий аэроаллергенов и поллютантов. Кроме эозинофилии крови и тканей, в бронхоальвеолярной жидкости и смывах носовой полости этих пациентов содержатся высокие уровни ECP-белка, высвобождаемого активированными эозинофилами. Это показывает, что в эозинофильное воспаление вовлекается слизистая оболочка и верхних, и нижних дыхательных путей. Сходность гистопатогенетических изменений слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей, частое осложнение течения БА неконтролируемым синуситом, и, напротив, ослабление симптомов астмы при адекватном лечении риносинусита.

На взаимосвязь АР и БА указывают и другие установленные факты.

Исследование назального смыва у больных БА без клинических признаков АР выявляет повышенное содержание аллергенспецифического IgE. Введение таким пациентам причинно-значимого аллергена и медиаторных веществ в полость носа вызывает нарушение бронхиальной проходимости [74, 75].

1.4 Общие представления о бронхиальной астме и аллергическом рините.

Механизмы, обуславливающие связь верхних и нижних дыхательных путей.

Верхние и нижние воздухопроводящие пути, включая дистальные отделы бронхиального дерева, имеют много однотипных морфологических элементов – эпителиальных, слизистых желез, гладкомышечных волокон, иммунокомпетентных клеток, таких как секреторный IgA и IgE, связанные с тучными клетками. БА и АРС объединяет общая основа - хронический воспалительный процесс, сопровождающийся формированием гиперактивности бронхов. Длительная персистенция воспаления приводит к ремодулированию дыхательных путей и серьезным нарушением функции внешнего дыхания (ФВД). Несомненно, что чаще всего БА и АРС являются клиническим проявлением «атопического фенотипа» ребенка, о чем свидетельствует отягощенная в большинстве случаев наследственность, особенности иммунной регуляции: преобладание Th2 в соотношении Th1/Th2, что, в свою очередь, сопровождается изменениями цитокинового профиля, влияющего на продукцию IgE. Важным биомаркером служат эозинофилы, присутствующие в качестве одного из главных компонентов клеточной инфильтрации [45].

Общность механизмов аллергического воспаления в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей дают основание некоторым авторам рассматривать бронхиальную астму и аллергический ринит как единую болезнь (one way, one disease, allergic rhinobronchitis) [98]. Считается, что верхние и нижние дыхательные пути вовлекаются в единый и, вероятно, прогрессирующий воспалительный процесс, который может поддерживаться и усугубляться взаимосвязанными механизмами (сложными ринобронхиальными взаимоотношениями, важным проявлением которых является рассмотренная выше бронхиальная гиперреактивность). В основе аллергических болезней лежит системный воспалительный процесс. После бронхиальной провокации аллергеном возникает воспалительная реакция в слизистой носа, а после назальной – воспалительная реакция бронхов. Поэтому при установлении диагноза аллергического ринита или бронхиальной астмы необходимо в каждом индивидуальном случае оценить состояние верхних и нижних дыхательных путей [187].

Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА и АР, а так же клеток, участвующих в патогенезе заболевания, неизменной чертой является воспаление дыхательных путей. Хотя у большинства больных воспалительный процесс охватывает все дыхательные пути, включая верхние отделы и полость носа, распространяясь на проксимальные и дистальные отделы, наиболее ярко физиологические последствия воспаления проявляются особенно в бронхах среднего калибра. Вероятно, воспалительный процесс имеет универсальный неаллергической и аспириновой – и не зависит от возраста больных. Это обосновывает необходимость лечения этого заболевания препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Назальная и бронхиальная гиперреактивность.

Изучение назальной и бронхиальной реактивности приводит к более глубокому пониманию взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей.

Показано, что у больных АР без клинически выраженных приступов астмы наблюдается повышенная реактивность бронхов, как специфическая, выявляемая провокационными ингаляционными тестами с аллергеном, так и неспецифическая – по результатам ингаляционных тестов с холинолитиками Иммунопатологический ответ имеет много общего со стороны верхних и нижних дыхательных путей [74, 75]. У значительной части больных АР обнаруживается также увеличение концентрации пероксидазы водорода в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) [44, 141] Пероксид водорода является высокотоксичным, относительно стабильным промежуточным продуктом обмена радикалов кислорода. Он не обладает электрическим зарядом и легко проникает через клеточные мембраны. Участвуя в образовании гидроксильного радикала, пероксид водорода активирует перекисное окисление липидов, секрецию противовоспалительных медиаторов и вызывает повреждение бронхиального эпителия. Это способствует развитию гиперреактивности бронхов [44, 114]. Как известно, неспецифическая реактивность и концентрация пероксидазы водорода являются маркерами воспаления нижних дыхательных путей [44]. Показано, что концентрация пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха и неспецифическая гиперреактивность бронхов являются неинвазивными маркерами воспаления дыхательных путей [44, 141]. Их содержание коррелирует с числом эозинофилов в индуцированной мокроте и количеством «воспалительных» клеток в слизистой оболочке бронхов [89, 139].

Высокая концентрация пероксида водорода (выше нормального уровня у 83% пациентов) и положительный тест с ацетилхолином (у 50% обследованных) могут отражать наличие бессимптомного воспаления нижних дыхательных путей у значительной части больных АР, не имеющих признаков БА [44, 114, 175]. Последнее подтверждается обнаруженной у этих пациентов эозинофилией индуцированной мокроты [89, 141, 167].

Степень БГР почти пропорциональна тяжести заболевания [146]. Под БГР понимают повышенную реакцию бронхов на раздражитель, когда бронхиальная обструкция развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц [95]. Platt-Mills et al 1982 [169] также установили, что при элиминации аллергена, вызвавшего повышение неспецифической БГР, исчезают клинические симптомы болезни, и происходит снижение реактивности бронхов.

Исследования функции внешнего дыхания при АР.

У больных АР без симптомов БА в период обострения отмечается снижение показателей проходимости бронхов. Провокационные назальные тесты с аллергеном и медиаторными веществами у больных АР без клинических проявлений БА вызывают нарушение бронхиальной проходимости [74].

И хотя другие механизмы (назобронхиальный рефлекс, легочная аспирация и блокада носового дыхания), безусловно, участвуют в формировании назобронхиальной взаимосвязи, однако индукция локального воспаления через системный кровоток наиболее значима. Аллергическая провокация у пациента с аллергическим заболеванием вызывает продукцию провоспалительных клеток в предшественников, эозинофилы, базофилы и тучные клетки рекрутируются в ткани. Понимание молекулярных основ сигнальных процессов, которое приводят к этим системным изменениям, может открыть новые возможности в терапии аллергических воспалительных заболеваний.

Острая респираторная вирусная инфекция способна индуцировать бронхиальную гиперреактивность у больных бронхиальной астмой за счет увеличения воспалительной инфильтрации слизистой оболочки дыхательных путей лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами и выделения ими свободных радикалов, протеаз, простагландинов, провоспалительных цитокинов [6]. Во время вирусной инфекции выявляется антивирусный IgE в носовом секрете, обнаруживается присутствие связанного с бронхиальным эпителием IgE, возможно, вызывая эффект противовирусной защиты. Вирусная инфекция увеличивает миграцию базофилов в ответ на увеличение хемотаксиса и благоприятствует их аккумуляции на месте воспаления. Парамиксовирусы и респираторно-синтнциальный вирус приводят к более высокому высвобождению гистамина [166].

В настоящее время доказано, что бактерии также способны высвобождать гистамин. Они способны потенциировать действие других аллергенов Сами бактерии могут разрушать -рецепторы в легких, активировать многочисленные клетки воспаления, взаимодействовать с эозинофилами посредством IgG, IgА, активировать высвобождение лейкотриенов LTB4.

Патофизиологические механизмы, обусловливающие связь между ринитом и астмой, заключается в существовании нервно-рефлекторного механизма (назобронхиальный рефлекс) и единого аллергического воспаления в слизистой оболочке носа и бронхов. Причем, одни и те же клетки (Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, эндотелиальные клетки) и одни и те же медиаторы (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, 2–цитокины, хемокины и адгезионные молекулы) формируют это воспаление в слизистой оболочке носа и бронхов.

Преобладание Th2 клеток над Th1 играет важную роль в регуляции синтеза IgE и в привлечении клеток в участки аллергического воспаления. В аллергический процесс помимо Тh2-лимфоцитов вовлекаются тучные клетки, базофилы, эозинофилы, JgE, цитокины – интерлейкины-3 и 5, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор У сенсибилизированных детей JgE связываются с тканевыми тучными клетками и циркулирующими базофилами, которые в свою очередь будут выделять гистамин, лейкотриены и другие медиаторы. Лейкотриены принимают участие в развитии обструкции бронхов, состояния гиперреактивности бронхов и воспаления слизистой оболочки дыхательных путей, в том числе и в полости носа.

Слизистая оболочка носа имеет определенные структурные сходства со слизистой оболочкой трахеобронхиального дерева; наиболее яркой общностью является дыхательный эпителий с его базальной мембраной и прилегающим подслизистым слоем. У слизистой оболочки верхних и нижних дыхательных путей одинаковая воспиримчивость к вдыхаемым аллергенам. Еще важнее существование ряда общих функциональных особенностей. Таким образом, изучение патологических процессов в носу может в определенной степени дать представление о тех патофизиологических изменениях, которые происходят в нижних дыхательных путях. Клеточные и молекулярные механизмы аллергических реакций в верхних и нижних дыхательных путях во многом сходны. АР является классическим примером IgE-опосредованной реакции. Как известно, при АР наблюдается аспирация медиаторов JgE-зависимой аллергической реакции, а также их поступление в легкие с кровью.

Главным участниками ранней и поздней фаз аллергической реакции в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, а так же базофилы и эндотелиальные клетки. Дендритные клетки (клетки Лангерганса) способны «представлять» присутствующие в воздухе аллергены иммунокомпетентными клетками, в результате чего вырабатываются IgEантитела. Эти IgE-антитела прикрепляются к высокоспецичными рецепторам, расположенным на поверхности тучных клеток и базофилов слизистой оболочки и, возможно, к низкоспецифичным рецепторам на моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах. При повторном контакте аллергена со слизистой оболочкой аллерген перекрестно «сшивает» две молекулы IgE-антител или более на поверхности клеток, инициируя этим выработку и выделение целого ряда биологических медиаторов воспаления, что приводит к возникновению как раннего, так и позднего аллергического ответа. Медиаторы действуют на клеточные структуры и вызывают повышенную проницаемость сосудов, местный отек и образование секрета. Клинически это проявляется основными симптомами АР (выделение из носа, затруднение носового дыхания, чихание и зуд в полости носа), носящими обратимый характер и способными к обратному развитию после прекращения контакта с аллергенами или под действием лекарств. В раннюю фазу, наступающую в течение нескольких минут после воздействия аллергена, в назальном секрете обнаруживаются гистамин, триптазы, простогландины D2, лейкотриены (B4 и C4) и кинины. Действие этих медиаторов на нейрорецепторы и сосуды вызывает возникновение симптомов ринита в раннюю фазу аллергического ответа. Через несколько часов (обычно 4-6) после разрешения фазы приблизительно у 50% больных АР в той или иной степени возникает поздняя фаза аллергического ответа. В этот период в собственном слое слизистой оболочки увеличивается содержание эозинофилов и базофилов. В конечном звене патогенеза АР, участвуют Т-лимфоциты. На заключительных этапах в процесс поддерживания аллергического воспаления аллеренспецифического IgE после очередного воздествия аллергена. Другие Th2 цитокины (IL-3, IL-5, GM-CSF) участвуют в поддержании тканевой эозинофилии за счет стимуляции костно-мозговых клеток-предшественников, усиления созревания клеток, последующей избирательной активности, продления срока жизни и угнетения апоптоза эозинофилов.

Таким образом, верхние и нижние дыхательные пути являются единым целым, вовлекающимся в воспалительный процесс, который может поддерживаться или усиливаться с помощью механизмов внутренних связей, существующих между верхними и нижними дыхательными путями.

Именно на этой концепции основывается международный документ ВОЗ ARIA [1, 99]. Предполагаеться существование нескольких механизмов возникновения бронхиальной обструкции при рините:

1) воздействие аллергена и увеличение продукции гистамина приводят к бронхоконстрикции;

2) участие риновирусов в развитии бронхиальной гиперреактивности и БА;

3) назобронхиальный рефлюкс;

4) блокада носовых ходов, приводящая к увеличению контакта с сухим холодным воздухом и аллергенами;

5) единый воспалительный процесс верхних и нижних дыхательных путей.

Морфофункциональные особенности верхних и нижних отделов дыхательных путей. Особенности анатомического строения.

Demoly P. и соавт. [128] считают, что четыре из пяти аллергических ринитов обязательно перейдут в БА, что определяется взаимосвязью гистологического строения верхних и нижних дыхательных путей [140]. Гистологическая картина слизистых оболочек бронхов и носа частично сходна. Слизистая имеет многорядный призматический эпителий, состоящий из цилиндрических реснитчатых клеток, расположенных на базальной мембране. Под эпителием в подслизистой основе проходят сосуды, белково-слизистые железы, структурные элементы (фибробласты), воспалительные клетки (главным образом моноциты, лимфоциты и тучные клетки), а также нервные волокна [98]. Тем не менее, существуют и значительные различия. В носовой полости хорошо развита субэпителиальная капиллярная, артериальная системы и система кавернозных синусов. Такая выраженная васкуляризация является характерной особенностью слизистой оболочки носа; и любые изменения сосудистого русла могут приводить к выраженному отеку слизистой. С другой стороны в носовой полости нет гладких мышц, в отличие от нижних отделов респираторного тракта, где они присутствуют от уровня трахеи до бронхиол.

Спазмирование гладкой мускулатуры под влиянием биологически активных веществ, выделяемых вследствие аллергической реакции, является основным проявлением БА. Несмотря на то, что причиной обоих заболеваний являются одинаковые факторы риска окружающей среды; структурные различия между верхними и нижними дыхательными путями могут частично объяснить различия в клинических проявлениях и тяжести течения АР и БА [20, 38, 146].

Физиологические механизмы взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей.

При хроническом аллергическом воспалении верхних дыхательных путей развивается гиперреактивность бронхов (неадекватная усиленная реакция на раздражители), что является фактором риска развития бронхиальной астмы. По результатам популяционных исследований была выявлена взаимосвязь аллергического ринита и увеличения риска развития гипереактивности бронхов у пациентов, не имеющих диагноза бронхиальной астмы [89]. В исследовании с участием детей с круглогодичным аллергическим ринитом у 57% были выявлены признаки раннего поражения бронхов при нормальных показателях функции внешнего дыхания и отсутствии в анамнезе бронхообструктивных проявлений. Обнаружено, что степень гипереактивности бронхов зависит от тяжести аллергического ринита и повышения показателей содержания общего IgE в сыворотке крови; отмечается, что функция носового дыхания тесно связана с калибром бронхов. Показано, что даже при отсутствии клинических и функциональных признаков бронхиальной обструкции у детей с аллергическим ринитом отмечается повышение бронхиальной реактивности, что свидетельствует о заинтересованности в аллергическом процессе всего респираторного тракта.

В развитии аллергических болезней у детей большую роль играет наследственная предрасположенность. В настоящее время установлено, что семейная склонность к атопии обусловлена не единственным доминантным или рецесссивным геном с вариабельной пенетрантностью, как считали ранее.

Предрасположенность к атопии связана с полигенным наследованием, зависящим от взаимодействия нескольких генов, расположенных на разных локусах хромосом При формировании аллергических болезней генетические факторы оказывают наибольшее влияние на синтез общего и экспрессию рецепторов для IgE на иммунокомпетентных клетках, развитие гиперреактивности бронхов у больных бронхиальной астмой [49, 50, 152].

Взаимодействие генов и факторов окружающей среды играет большую роль при формировании клинических симптомов аллергических заболеваний и, вероятно, оказывает существенное влияние на взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. В настоящее время эпидемиологических данных по связи между поллютантами и возникновением АР не достаточно [121, 142].

Некоторыми авторами отмечается [121], что острые респираторные вирусные инфекции повышают реактивность дыхательных путей, вызывая воспалительную реакцию, увеличивая привлечение эозинофилов (возможно через стимуляцию продукции цитокинов у ребенка с наследственной предрасположенностью). Имеются отличия в патологических изменениях слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей. Пациенты с бронхиальной астмой и с аллергическими ринитом отличаются некоторыми гаплотипами HLA-DR.

1.5. Современные подходы к медикаментозному лечению у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом.

Адекватное и рациональное лечение АР у больных БА включает широкий круг терапевтических мероприятий, среди которых важное место занимает элиминация причиннозначимых аллергенов и использование препаратов с противовоспалительным, антиаллергическим и антигистаминным действием [98, 121]. Важным является эффективное воздействие как на верхние, так и на нижние дыхательные пути.

Современная терапия бронхиальной астмы и аллергического ринита предусматривает комплексный подход к применению лекарственных средств и терапевтических мероприятий, влияющих на этиопатогенез. Устранение или уменьшение контакта с причинно-значимым аллергенами, а так же проведение специфической иммунотерапии являются в своем роде терапией, влияющей на этиологию болезни и позволяющей предотвратить усугубление тяжести болезни. Другой особенностью современного лечения этих заболеваний является ступенчатый подход назначения медикаментозной терапии, выбор которых зависит от тяжести течения. Принципы ступенчатого назначения лекарственных препаратов достаточно подробно описаны в национальных рекомендациях по бронхиальной астме и аллергическом рините.

Отличительной особенностью современной терапии бронхиальной астмы в сочетании с аллергическим ринитом является рациональное использование лекарственных средств с учетом возраста больного ребенка, периода заболевания, тяжести болезни и финансовых возможностей семьи.

Большинство лекарственных средств при бронхиальной астме и аллергическом рините используется в виде ингаляционных форм. При аллергическом рините предпочтение отдается интраназальному введению лекартсвенных препаратов.

Все это позволяет увеличить доставку лекарств к месту его прямого воздействия, минимизировать системное влияние и избежать побочных эффектов.

Клетки, участвующие в воспалении и находящиеся в дыхательных путях, вырабатывают различные медиаторы, которые оказывают непосредственное воздействие на гладкие мышцы бронхов, сосуды и секретирующие слизь клетки, а также посылают "сигналы" другим клеткам, тем самым, привлекая и активируя их. Существенная роль в поддержании хронического аллергического воспаления принадлежит лейкотриенам (ЛТ), которые представляют собой продукты метаболизма арахидоновой кислоты [12, 104, 147].

бронхоконстрикторное действие, хемотаксический эффект, способность резко стимулировать секрецию слизи, вызывать отёк слизистой оболочки бронхов, снижать активность мерцательного эпителия — позволяют выделить их в группу наиболее важных ключевых медиаторов, обусловливающих формирование основных компонентов патофизиологического процесса при БА и АР [28, 55, 176]. При бронхиальной астме выявляется увеличение продукции лейкотриенов эозинофилами, повышение содержания цистеиниловых лейкотриенов в лаважной бронхоальвеолярной жидкости больных в период её обострения Цистеиниловые лейкотриены (ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4) опосредуют своё действие через рецепторы на поверхности клеток. Выделяют субтип 1 и субтип 2 цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов. Стимуляция цистеиниловых лейкотриеновых рецепторов субтипа 1 (CysLT1) лейкотриенами способствует возникновению свойственных БА и АР изменений [220, 212]. Это делает цистеиниловые лейкотриены идеальной мишенью для терапевтического воздействия при аллергических реакциях со стороны дыхательных путей как единого органа.

В Великобритании [149, 162] 5855 подростков в возрасте 14-18 лет получали монтелукаст в течение 4-6 недель. У 87% пациентов отмечалось уменьшение дневных астматических симптомов, у 89% - полностью исчезали ночные симптомы, а 85% пациентов – уменьшались симптомы АР, при этом Экспериментальные данные показали, что комбинация назальных стероидов (будесонида) и антилейкотриеновых препаратов (монтелукаста) более эффективна в отношении контроля клинических симптомов со стороны верхних и нижних дыхательных путей по сравнению с комбинацией назальных стероидов (будесонида) и антигистаминных препаратов [162, 168, 179].

Результаты других исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с аллергической формой БА и САР комбинированная терапия антигистаминными препаратами и лейкотриенами может быть такой же эффективной, как терапия назальными ингаляционными кортикостероидами [122]. В 2008г опубликован документ «PRACTALL» (международный доклад по диагностике и лечению, подготовленный педиатрическими специалистами для практических врачей), по которому монтелукаст может быть использован в качестве монотерапии при лёгкой и среднетяжёлой БА, а также при сочетании с АР в возрасте от 2 до лет в таблетках по 4 мг, в возрасте от 6 до 14 лет в таблетках по 5 мг и с 14 лет в таблетках по 10 мг один раз в сутки [127]. Для лечения БА монтелукаст следует принимать вечером, при лечении АР доза может приниматься в любое время – по желанию пациента. При сочетании АР и БА пациенты должны принимать таблетку монтелукаста один раз в сутки вечером. Имеется ряд отечественных работ с положительным опытом применения монтелукаста при АР и БА [22, 53, 55].

Назальные глюкокортикостероиды занимают важное место в лечении заболеваний верхних дыхательных путей. В случае выраженного обострения АР со значительным нарушением носового дыхания возникают показания к применению эндоназальных топических глюкокортикостероидов. В отличие от системных стероидов они имеют высокое сродство к рецепторам, выраженную местную противовоспалительную активность, низкую биодоступность и меньшие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы. [44].

проглатывается и всасывается в кишечнике. Другая часть всасывается в кровь со слизистой оболочки носа. Низкая биодоступность современных топических стероидов объясняется их минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и почти полной (около 100%) биотрансформацией до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень [164]. Часть препарата, которая всасывается со слизистой оболочки верхних дыхательных путей, гидролизуется эстеразами до неактивных соединений. Этим объясняется минимальная вероятность развития системных побочных эффектов при использовании рекомендуемых доз назальных глюкокортикоидов.

Обсуждается положительное влияние назальных стероидов на течение не ринобронхиального рефлекса, восстановлении носового дыхания и уменьшении действия на нижние дыхательные пути аллергенов, поллютантов и холодного воздуха. По-видимому, определенное значение имеет снижение секреции в полости носа медиаторов IgE-зависимой аллергической реакции, которые путем аспирации и через кровь могут попадать в бронхи и способствовать развитию воспалительных изменений их слизистой оболочки [165].

Использование при АР таких топических ГКС, как беклометазон (беконазе, насобек, альдецин), мометазон (назонекс), флутиказон (фликсоназе), будесонид (тафен назаль), дескаметазон (софрадекс, полидекса), позволяет купировать симптомы АР (чиханье, зуд в носу, ринорея и заложенность носа), восстановить назальную проходимость благодаря обратному развитию воспаления в слизистой оболочке носа и добиться клинической ремиссии. Лечение топическими ГКС проводится до полного устранения симптомов ринита и восстановления назальной проходимости [182]. Они эффективны в лечении всех назальных симптомов, в том числе назальной обструкции и используются в качестве первой линии фармакотерапии при среднетяжелом и тяжелом течении АР. Переносимость топических ГКС в большинстве случаев хорошая, иногда отмечаются сухость, корки в носу, мелкие кровоизлияния в слизистую оболочку носа [47, 48, 62].

ИГКС являются препаратами выбора для больных персистирующей астмой любой степени тяжести. Международные и национальные консенсусы по лечению БА рекомендуют назначать ИГКС, начиная с легкой персистирующей формы в дозах, которые зависят от степени заболевания, в качестве профилактической базисной терапии [133, 62].

Возможности местного (ингаляционного и интраназального) применения ГКС при аллергических заболеваниях дыхательных путей начали изучать практически одновременно с началом использования лекарственных средств этого класса.

ИГКС различаются по активности и биодоступности, но, из-за довольно пологого характера кривой зависимости ответа от дозы при БА и АР, сравнительно небольшое число исследований смогло подтвердить клиническую значимость этих различий [185].

ИГКС быстро всасываются в мембраны клеток: например, пик концентрации будесонида в крови достигается через 20 минут после ингаляции и удерживается в течение 1–2 часов. ИГКС быстро подвергаются пресистемному метаболизму, что приводит к почти полному разрушению ГКС при первом пассаже через печень (будесонид, флютиказона пропионат, мометазона фуроат, циклесонид) [54].

Целью ингаляционной кортикостероидной терапии является поддержание терапевтической активности препарата в дыхательных путях при минимальной возможности развития побочных эффектов [5, 106, 185]. Аргументами для раннего назначения ИГКС при БА являются: наличие воспаления слизистой оболочки дыхательных путей даже на самых ранних стадиях БА; наибольшая эффективность ИГКС как противовоспалительных препаратов при лечении БА по сравнению с другими известными средствами; способность ИГКС предотвращать прогрессирующее снижение функциональных легочных показателей, которое происходит у больных БА с течением времени.

В целом можно говорить о том, что все ИГКС имеют сходные фармакологические свойства, однако некоторые их фармакокинетические различия, безусловно, заслуживают внимания.

Будесонид, благодаря низкой липофильности, способности образовывать конъюгаты с жирными кислотами, высокой ГКС-активности и выраженному метаболизму при первом прохождении через печень, является своего рода “золотым стандартом” среди ингаляционных ГКС.

современными ГКС, применяемыми для лечения заболеваний дыхательных путей, включая БДП, ФП и МФ (Rizzo M.C.V. 2006). Теоретически, чем выше липофильность, тем с большей эффективностью ГКС будет попадать внутрь клетки и оказывать свое фармакологическое действие.

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства топических ГКС Таблица 1.1 Петровский Ф.И., Княжеская Н.П. Из журнала Атомосфера №2(25), 2007г подвергаться этерификации – образовывать внутри клеток конъюгаты (эфиры в 21-м положении) с длинноцепочечными жирными кислотами (олеиновой, стеариновой, пальмитиновой, пальмитолеиновой). Эти конъюгаты отличаются исключительно высокой липофильностью, которая на 2–3 порядка превышает таковую ФП, БДП и МФ [160].

Благодаря конъюгации с длинноцепочечными жирными кислотами будесонид способен длительное время задерживаться внутри клеток, формируя Высвобождаясь из связи с жирными кислотами и оставаясь при этом внутри фармакологическое действие. Было показано, что в сравнении с ФП будесонид задерживается в ткани трахеи и главных бронхов крысы значительно дольше:

через 24 ч после интратрахеального введения его концентрация в тканях была почти в 40 раз выше [161].

интратрахеальном введении препарата крысам за 6 ч до провокации липополисахаридом будесонид значительно (примерно в 2 раза) снижал синтез фактора некроза опухоли в сравнении с ФП и с хлоридом натрия, т.е.

сохранялся в легких в концентрации, достаточной для выраженного будесонид является одним из немногих ГКС, которые эффективны при применении 1 раз в день.

Эти свойства будесонида, безусловно, будут оказывать влияние на принятие клинического решения о выборе ГКС. Будесонид является единственным ингаляционным ГКС, чья эффективность и безопасность были подтверждены в значительном количестве исследований у детей в возрасте от мес. Необходимо также отметить, что будесонид является единственным препаратом этой группы, который относится к категории B (нет доказательств риска применения при беременности) по классификации FDA (Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США).

В эквивалентных дозах будесонид не уступает ни одному из прочих ингаляционных ГКС, применяемых при БА, а интраназальный будесонид (в отличие от некоторых других ГКС) эффективен не только при АР, но также при аденотонзиллярной гипертрофии и полипозном риносинусите, в том числе и при использовании 1 раз в день [2, 58, 62].

Таким образом, при лечении АР и БА необходимо учитывать следующие положения:

- стратегическим направлением является комбинированное воздействие как на верхние, так и на нижние дыхательные пути с использованием эффективных и безопасных препаратов;

- оптимальное лечение АР приводит к улучшению течения БА;

- лечение БА проводится согласно алгоритмам, представленным в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика»;

- лекарства, назначаемые per os, могут одновременно влиять на состояние слизистой оболочки носа, и бронхов (например, антилейкотриеновые);

- предпологается, что профилактика атопии и раннее лечение АР могут предотвратить развитие БА.

Таким образом, знания о механизмах развития бронхиальной астмы и аллергического ринита позволяют выбирать наиболее оптимальные пути назначения существующих лекарственных средств и медикаментозных препаратов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследуемых больных Настоящая работа выполнялась в течение 2009-2013 гг. в УДКБ и на кафедре детских болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства Здравоохранения РФ (заведующая кафедрой – проф. Н.А. Геппе, гл. врач Е.А.Пронина). Дети обследованы в отделении пульмонологии (зав.

отделением Н.Г. Бабушкина), в отделении патологии раннего возраста (зав.

отделением М.Г. Утюшева) университетской детской клинической больницы ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Под нашим наблюдением находилось 155 пациентов: 112 мальчиков (72%) и 43 девочки (28%) в возрасте от 3 до 15 лет.

Дизайн исследования. Данное исследование являлось открытым сравнительным проспективным, контролируемым.

Критерии включения в исследование:

Пациенты с диагнозом бронхиальная астма1, легкая и среднетяжелая контролируемая или частично контролируемая в сочетании с аллергическим ринитом в стадии обострения.

Критерии невключения в исследование:

Тяжелая бронхиальная астма Острые соматические и инфекционные заболевания.

Диагноз БА был подтвержден данными анамнеза, клинической картины, функциональными методами диагностики и был установлен в соответствии с рекомендациями Национальной программы лечения бронхиальной астмы у детей, 2008.

Обследованные дети были разделены на 3 группы. В I группу вошли ребенка, получавщие монотерапию интраназальными глюкокортикостероидами (ГКС) в течение 10 дней, группа была разделена на подгруппы IA и IB. IA подгруппу составили 34 ребенка, получавших назальные спреи ГКС; IB - пульсирующей подачи аэрозоля через прибор ПАРИ-СИНУС. Во II группу были включены дети, получавшие комбинированную ингаляционную терапию через прибор ПАРИ-СИНУС, также в течение 10 дней. II группа была разделена на две подгруппы: IIA – 31 ребенок, получавший терапию будесонидом и амброксолом, IIB - 35 детей, получавшие комбинированную терапию будесонидом, амброксолом и деконгенсантами.

В III группу длительного (10 мес.) наблюдения вошли 50 детей с БА и АР, которым к базисной терапии БА и АР были добавлены антилейкотриеновые препараты (27 детей) и 23 детям из I и II групп назначены АЛР после дневного лечения обострения АР/АРС.

I группа монотерапия

ПАРИ-СИНУС III

ИГКС АЛТ

II группа комбинированная У всех детей эпизодически отмечался сухой кашель, в том числе в ночное время (60%), одышка при физической нагрузке (40%). Пациенты, включенные в I, II, III группы, были с частично контролируемым или контролируемым течением БА. Все дети к началу исследования получали базисное лечение БА кромонами или ИГКС как в виде монотерапии, так и в комбиниации с бронхолитиками в низких и средних дозах. У детей всех групп БА сочеталась с АР/АРС.

В настоящем исследовании применялись:

Анкетирование родителей пациента;

Анализ анамнестических данных: анализ наследственности, анамнез индивидуальный), оценка течения болезни (оценка выраженности симптомов бронхиальной астмы и аллергического риносинусита), оценка применяемой терапии.

Общеклиническое обследование - общий анализ крови Аллергологическое обследование с определением уровня общего IgE, специфических IgE и/или кожных проб с бытовыми, пищевыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами скарификационным методом;

Передняя активная риноманометрия:

Исследование функции внешнего дыхания с помощью комплекса бронхофонографического диагностического автоматизированного Спирография (детям старше 5 лет);

Оптическая эндоскопия полости носа;

Рентгенография органов грудной клетки и пазух носа (по показаниям);

Компьютерная томография (по показаниям);

Магнитно-резонанстная томография (по показаниям);

В соответствии с разработанной анкетой в анализ были включены данные по анамнезу жизни, болезни, преморбидному фону, возрасту начала заболевания, форме и тяжести течения, характеру применяемой терапии, эффективности терапии за период наблюдения.

Анкетирование пациентов и их родителей, заполнение Ежедневно в течение 10 дней, далее 1 раз Обследование пациентов с БА и АР проводилось до начала лечения, во время и после окончания курса лечения.

Клинико-анамнестический анализ проводили у всех детей, страдающих БА и АР. Детально оценивали анамнез жизни и заболевания, наследственный анамнез с акцентом на предрасположенность к развитию аллергической патологии, тщательно собирался аллергологический анамнез. Общий анализ крови и иммунологическое исследование сыворотки крови с определением уровня общего проводили на базе педиатрической клиникоIgE диагностической лаборатории (зав. Г.В. Тугаринова) ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ.

Клиническое обследование детей включало сбор анамнеза жизни, аллергоанамнез и заболевания (анкетирование родителей пациента) – для субьективных оценки состояния детей, а так же регулярные осмотры ЛОРврача, для получения объективных данных о состоянии слизистых носа. Для характеристики клинических проявлений БА и АР разработан дневник с балльной оценкой выраженности основных симптомов АР и проявления БА от 0 (отсутствие симптомов) до 3 баллов (симптомы резко выражены, существенно снижают активность пациента и отрицательно влияют на его сон) – заложенность носа, отделяемое из носа, чихание, зуд, жжение, нарушение сна в ночное и дневное время, а так же отек слизистой носа, гиперемия, сужение носовых ходов, наличие отделяемого и изменения со стороны ушей, проявление аллергического коньюктивита (если есть), атопического дерматита и БА (кашель, одышка, приступы затрудненного дыхания, хрипы в легких).

ОЦЕНКА СИМПТОМОВ СО СТОРОНЫ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ

ПУТЕЙ В БАЛЛАХ

(ринорея, заложенность носа, отделяемое из носа, чихание, Баллы Дневные симптомы (ринорея) Ночные симптомы (ринорея ) Легкие кратковременные эпизоды Легкие кратковременные эпизоды Симптомы, отмечающиеся большую Симптомы, вызывающие пробуждение повседневную активность

ОЦЕНКА СИМПТОМОВ СО СТОРОНЫ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ

ПУТЕЙ В БАЛЛАХ

(одышка, кашель, приступы затрудненного дыхания) Баллы Дневные симптомы (одышка) Ночные симптомы (одышка) Кратковременные, быстро исчезают Появляются при пробуждении, не Кратковременные, повторяются в Вызывают пробуждение среди ночи Большую часть дня не нарушают Вызывают пробуждение 2 и более раз

ХРИПЫ В ЛЕГКИХ.

Данные объективного ЛОР-осмотра в баллах:

ОТЕК СЛИЗИСТОЙ НОСА, СУЖЕНИЕ НОСОВЫХ ХОДОВ, НАЛИЧИЕ

ОТДЕЛЯЕМОГО, ГИПЕРЕМИЯ

Проводилось общеклиническое обследование, которое включало исследование общего анализа крови, осмотр ЛОР-врача через день. Так же проводилось аллергологическое обследование, включая общий IgE, аллергодиагностики использовали скарификационные пробы со стандартным набором аллергенов (производства НИИ вакцин и сывороток им И.М.

Мечникова), пыльцевых (производства Ставропольского НИИ вакцин и сывороток). Оценка результатов кожных проб проводилась через 20 минут по стандартной схеме, используемой в ГНЦ (Институт иммунологии Минздрава РФ, Москва) (Принципы диагностики аллергическх заболеваний. Т.Г.

Федоскова, Н.И. Ильина, Л.В. Лусс, 2002г.) количественного иммуноферментного анализа. Содержание IgE в сыворотке крови здоровых детей составляет: от 1 до 6 лет – до 50 МЕ/мл, от 7 до 18 лет до 100 МЕ/мл.

(радиоаллергосорбентного теста) и иммуноферментного анализа (ИФА, твердофазного - ELISA).

Эффективность терапии оценивалась по данным объективного осмотра, Оториноларингологическое обследование включало эндоскопическое (визуализировать) тяжесть АР, оценить состояние слизистой носовых ходов в периоде обострения и в ремиссии заболевания как при интермитирующем, так и при персистирующем АР, определить наличие или отсутствие патологических образований. Назальная проходимость измерялась с помощью передней активной риноманометрии прибором «Ринолан».

Функциональные исследования проводились в отделении функциональной диагностики (проф. Анохин М.И., Путято Т.В.). Функция внешнего дыхания форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1); пиковую скорость выдоха (ПСВ), максимальную объемную скорость на уровне 25% форсированнной ЖЕЛ (МEF25), максимальную объемную скорость на уровне 50% ФЖЕЛ (МEF50), максимальную объемную скорость на уровне 75% ФЖЕЛ на вдохе (МEF 75).

Фиксировали наилучшие данные по трем попыткам. Оценка результатов проводилась согласно границам норм. Полученные результаты выражались в процентах от должных величин. Для большинства показателей патологией считалось снижение ниже 80% от должной. Всем обследуемым детям проводили ингаляционную пробу с бронхолитиком. После изучения исходного состояния ФВД по стандартной спирограмме, больной получал одну ингаляцию бронхолитика из баллонного дозированного ингалятора. В качестве бронхолитика применялся сальбутамол 200 мг. При увеличении показателей на 12% по сравнению с исходными нормальными показателями, пробу оценивали как положительную.

У всех детей мы проводили исследование функции внешнего дыхания с помощью компьютерной бронхофонографии (КБФГ).

Функция внешнего дыхания оценивалась с помощью комплекса бронхофонографического диагностического автоматизированного (КБДА), регистрационный номер ФСР 2009/04789 от 22.04.2009г. методом компьютерной бронхофонография. Прибор «Pattern» создан в Московском техническом университете в 1976 году (автор проф. Малышев В.С. и соавт.).

С помощью КБФГ оценивается интенсивность акустического феномена дыхания, связанного с усилением турбулентности воздушных потоков по респираторному тракту (акустический компонент работы дыхания = АКРД) (рис 2.1). Принцип работы комплекса бронхофонографического диагностического автоматизированного (КБДА) основан на фиксировании и последующей оценке частотно-амплитудных характеристик дыхательных шумов, что позволяет визуализировать и объективно оценивать звуковые характеристики дыхания, часто не выявляемые при физикальном обследовании.

Метод позволяет зафиксировать временную кривую акустического шума, возникающего при дыхании, с последующей математической обработкой.

Рис 2.1 Трехмерное изображение компьютерной бронхофонографии.

С помощью каретки выбирается 4-х секундный интервал. Виды Рис 2.2 Диагностический бронхофонографический комплекс.

Данный комплекс включает: датчик, набор акустических фильтров, приборный блок, головные телефоны, набор загубников, программное обеспечение. Для работы необходим персональный компьютер с операционной системой Windows 98 и выше со звуковой картой (Рис 2.2).

При регистрации дыхательных шумов у детей раннего возраста датчик помещается в специальную лицевую маску, которая мягко прижимается к носогубному треугольнику, или помещается в загубник, который ребенок берет в рот, плотно обхватывая губами.

Методика исследования: Компьютерная бронхофонография Обследование включает следующие этапы:

Внесение основных данных по больному: ФИО, возраст, пол, адрес, дата обследования, жалобы, диагноз, получаемое лечение, ФИО врача. Эти же данные вносятся в регистрационный журнал;

Регистрация у больного дыхательных шумов;

Анализ показателей с помощью компьютерной программы;

Анализ графической записи (осциллограмм);

Анализ данных математической обработки производиться в положении “сидя” при спокойном дыхании через 1,5-2 ч.

после приема пищи. В течение 30-40 мин. перед исследованием пациент должен находиться в спокойном состоянии, с ограничением физической активности. Дети первых лет жизни при невозможности спокойно сидеть могут во время обследования находиться на коленях у родителей. Исследование не проводится при крике или плаче ребенка.

Загубник вставляется в рот на глубину 1,5-2 см, плотно обжимается губами, не оставляя промежутков между губами и загубником. Больной может держать загубник зубами, при этом не касаясь, не закрывая языком входного отверстия датчика. Для адаптации пациента и привыкания предлагается подержать загубник во рту, при этом врач может контролировать дыхание пациента с помощью наушников (головных телефонов) или фонендоскопа. На нос накладывается зажим (рис. 2.3).

Рис 2.3. Запись бронхофонограммы у ребенка 3-х лет.

У детей раннего возраста нос мама может зажать пальцами. Запись проводится в течение короткого промежутка времени (10 сек). Начало записи совмещается с началом выдоха. При необходимости (беспокойство, крик, сглатывание, переговоры, кашель) процедура повторяется 3-кратно и выбирается наиболее адекватный паттерн.

Проводится визуальный скрининг акустических кривых (наличие значимых пиков в различных участках частотного диапазона, соотношение вдоха/выдоха). Далее проводится оценка основных показателей согласно программе.

Наличие дыхательных циклов дает возможность дальнейшей оценки паттерна дыхания. С помощью курсора в правом нижнем углу выбираем наиболее подходящий 4-секундный интервал для дальнейшей обработки полученных данных. Сканирование респираторной волны производится в частотном диапазоне от 0,2 до 12,6 кГц. Выделяются три зоны частотного спектра: 0,2-1,2 кГц (зеленый цвет - низкочастотный диапазон), 1,2-5,0 кГц (красный – среднечастотный диапазон), 5,0 кГц (синий - высокочастотный диапазон) (рис 2.4).

Паттерн дыхания представляет собой ряд частотных спектров временного акустического эффекта при дыхании пациента, записанного за 10 секунд.

Выбирается наиболее репрезентативный 4-х секундный интервал. Секундные интервалы дыхания представлены 4 блоками. Блоки в свою очередь разбиты на 25 интервалов, каждый продолжительностью 40 миллисекунд, подвергнутые Фурье преобразованию. В результате получены 25 амплитудных дискретных спектров этих интервалов, каждый из которых состоит из 64 гармоник в диапазоне от 200 Гц до 12,6 кГц с шагом 200 Гц.

Сумма гармоник данного спектра определяет работу дыхания – акустический компонент работы дыхания (АКРД). Это делает возможным количественную оценку АКРД в мкДж. На экране компьютера возможно отображение двух паттернов дыхания одного больного в сравнении до и после ингаляции бронхолитика, а также сопоставление с нормальным образцом паттерна дыхания.

Учитывая частоту дыхания детей первых лет жизни, запись проводитсяв течение 10 секунд (от 4 до 10 респираторных циклов).

Рис.2.4 Акустический компонент работы дыхания на КБФГ в различных частотных диапазонах при отсуствии респираторных нарушений.

Сразу после записи дыхательных шумов и обработки данных КБДА оценивается наличие кривых с пиками, соответствующих дыхательным циклам.

Анализ графического изображения паттерна дыхания В УДКБ проведены исследования для определения опорных показателей АКРД в высокочастотном, среднечастотном и низкочастотном диапазонах у детей от 1-5 лет и 6-18 лет, не имеющих бронхолегочной патологии. Опорные значения приведены на рисунках ниже [23].

Рис.2.5 Опорные показатели АКРД в высокочастоном диапазоне.

Рис.2.6 Опорные показатели АКРД в среднечастоном диапазоне.

Рис 2.7 Опорные показатели АКРД в низкочастотном диапазоне.

Рис.2.8 Акустический компонент работы дыхания в норме – оценка в низкочастотном диапазоне (0,2-1,2 кГц) – зеленый цвет. Сформированы референтные значения (верхняя и нижняя границы) показателей - от 0,0 до 100 мкДж Рис.2.9 Оценка акустического компонента работы дыхания в средне-частотном Референтные значения (1,2-5,0 кГц) в пределах от 0,0 до 10,0 мкДж.

Рис.2.10 Оценка акустического компонента работы дыхания в высокочастотном диапазоне (5,0-12,6 кГц) – синий цвет. Референтные значения от 0,0 до 0,2мкДж для выявления бронхиальной обструкции.

КБФГ проводился минимум 2 раза для сравнения воспроизводимости результатов. Исследование проводилось до начала лечения, на 3, 7, 10 день лечения и 1 раз в месяц в течение последующих 10 месяцев.

Интраназально ингаляции проводились с помощью небулайзерного прибора PARI SINUS. Ингаляционная система для лечения острых и хронических синуситов различной этиологии (аллергической, вирусной, бактериальной) риносинуситов, а так же для лечения сочетанных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.

Рис. 2.11 Отличие небулайзера PARI-SINUS Специальная конструкция небулайзера для проведения комфортной ингаляции через нос из-за пульсирующей подачи мелкодисперсный аэрозоль медикамента осуществляется непосредственно в придаточные пазухи носа, осаждение медикамента в полости придаточных пазух, увлажнение слизистой оболочки полости носа (Рис 2.11). Для ингаляции ПАРИ—СИНУС используются физиологические растворы, секретолитик, муколитик, антибиотики и глюкокортикостероиды (рис. 2.12).

Рис. 2.12. Из книги «Небулайзероная терапия » под редакцией Геппе Н.А.

Все пациенты и родители обучались технике ингаляции, проводился контроль навыков.

2.2.3 Передняя активная риноманометрия.

Относительно новым функциональным методом исследования, позволяющим определить интенсивность назального дыхательного потока, назальное сопротивление, симметричность этих показателей справа и слева и суммарный назальный поток пациента, является риноманометрия.

Риноманометрия представляет собой синхронное измерение назального потока распространенным методом является передняя активная риноманометрия, в ходе которой измеряется поток в каждой открытой части носа. Хоанальное давление при этом измеряется в закрытой части носа. В ходе исследования одна часть носа пациента (правая или левая) закрывается мягким адаптером.

При открытом методе измерения хоанального давления измерительная трубка соединяется с адаптером, которым зарывается одна из сторон носа пациента (рис. 2.13).

Рис 2.13 Измерение назального потока и сопротивления открытым методом.

При закрытом методе измерения потока на свободной стороне носа пациента выполняется через плотно прилегающую носовую маску. При любом методе риноманометрии для измерения и оценки потока и назального спротивления с обеих сторон пациенту необходимо выполнить несколько вдохов и выдохов (рекомендуется выполнить 5 полных вдохов и выдохов) носом через специальные носовые оливы, подобранные по размеру ноздрей пациента. Затем закрывается другая сторона носа, и измерения повторяются с другой стороны. Как правило, сначала измеряются поток и назальное сопротивление на правой стороне, затем – на левой. Параметры и кривые каждого теста подсчитываются и отображаются на экране по ходу исследования.

Для измерения параметров используются следующие обозначения:

- Flow R или Flow L – суммарный назальный поток на вдохе и выдохе справа (R) или слева (L).

- Resist R или Resist L – суммарное сопротивление на вдохе и на выдохе справа или слева.

- Flow sum – суммарный назальный поток справа и слева.

Нами проводились измерения на риноманометре компьютерной «Ринолан»

Россия (рис 2.14).

Рис.2.14 Прибор для проведения активной передней риноманометрии Статистический анализ результатов, полученных в ходе работы, осуществлялся с использованием пакета прикладных программ «Медикобиологическая статистика Программы БИОСТАТИСТИКА для WINDOWS и DOS IBM-PC», StatSoft Inc. (США). Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных частоты (%). Для сравнения непараметрических данных применяли методы Круаскала-Уоллиса (для нескольких групп), по парное сравнение осуществляли с помощью критерии Манна-Уитни (для 2-х групп) для несвязанных совокупностей. Нахождение различий между числовыми параметрами, изменяющимися в динамике, производили с помощью t-критерия Стъюдента, парного критерия Уилкоксона или непараметрического критерия.

Статистически значимыми считались отличия при P0,05 (95%-й уровень

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

С целью определения эффективности медикаментозных методов лечения детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом было проведено длительное (10 мес.) открытое сравнительное проспективное контролируемое исследование с участием 155 пациентов.

Возраст детей, страдающих БА и АР, к моменту начала исследования колебался от 3 до 15 лет и в среднем составил 8,23±3,8 лет, продолжительность болезни 1-14 лет (4,9+3,1). Из 155 детей, имеющих сочетание АР и БА, у детей (26 девочек и 84 мальчиков) имелся персистирующий АР (71,0 %) и у детей (10 девочек и 35 мальчиков) - интермитирующий АР (29%). Из них с явлениями отита на фоне обострения аллергического риносинусита выявлено 14 детей (9,2%), с явлениями синусита 18 детей (11,8%) подтвержденные рентгенологически и эндоскопически.

Рис. 3.1. Распределение пациентов с АР в %, N= Распределение обследуемых детей с БА и АР по группам и возрасту Средний возраст детей в обследованных группах по возрастам Средний возраст Дети до 5 лет составили 24 %, от 6 до 9 лет - 30%, от 10 до 15 лет - 46 % (т.е. большую часть). Дети во всех группах были сходны по возрастам.

Распределение детей с БА по полу в I - III группах

ПОЛ ДЕТЕЙ МАЛЬЧИКИ ДЕВОЧКИ

Среди детей с БА и АР преобладали мальчики 113 (73%).

Рис. 3.2.Распределение детей с БА и АР по возрасту к началу наблюдения в % Таким образом, во всех группах распеределение детей в группах было сходным по возрасту, полу, тяжести течения БА и АР.

Распределение детей по тяжести БА, в лечении которых применялись различные сочетания медикаментозного лечения Распределение детей по тяжести АР, в лечении которых применялись различные сочетания медикаментозного лечения Из 45 больных с интермитирующим АР 19 детей (42%) имели среднетяжелое течение БА, а 26 детей (58%) - легкую степень тяжести БА.

% больных Из 110 больных с персистирующим АР – 44 ребенка (40%) имели легкое течение БА, 66 ребенка (60 %) имели среднетяжелое течение БА (Рис.3.3).

При сопоставлении тяжести АР с тяжестью БА выявлено, что:

- Из 22 больных с легким интермитирующим АР у 19 детей (86%) была легкая БА, у 3 детей (14%) БА средней тяжести;

- Из 23 больных со среднетяжелым интермтирующим АР у 16 детей (69,5%) БА среднетяжести, у 7 детей (30,4 %) легкое течение БА;

- Из 40 больных с легким течением персистирующего АР - 26 детей (65%) имели легкое течение БА, а детей 14 (35%) среднетяжелое течение БА;

- Из 70 больных со среднетяжелое течением персистирующего АР - 18 детей (26%) имело легкое течение БА, 52 ребенка (74%) имели среднетяжелое течение БА.

Рис. 3.4. Сопоставление тяжести течения АР и БА 72,50% Рис 3.5. Сопоставление течения АР/АРС по тяжести течения (%) Таким образом, существует взаимосвязь между тяжестью течения бронхиальной астмы и аллергического ринита.

Из 155 пациентов с АР – у 110 детей (71%) проявление данного заболевания началось в возрасте от 7 мес. до 5 лет 11 мес. (3,8+0,70), а у остальных (29% - 45 детей) начало проявления АР с 6 по 15 лет. Симптомы АР предшествовали БА у 61 % детей, у 10 % одновременное начало АР и БА, у % проявления ринита присоединились к БА.

Все больные c БА на момент исследования получали базисную терапию:

ингаляционными нестероидными противовоспалительными препаратами (недокромил или кромогликат натрия) – 45% (n=69), ингаляционными стероидами (будесонид, флутиказон) в низких и средних дозах ( 400мкг/сут) – 21% (n=32), (ингаляционные ГКС+бронхолитики) серетид (флутиказон/сальмотерол) и симбикорт (будесонид/формотерол) в низких и средних дозах в возрастных дозировках – 34% (n=54) не менее 1 месяца. Несмотря на прием базисной терапии ингаляционными препаратами БА, сохранялись симптомы БА в виде ночных симптомов, периодически приступов кашля и эпизодов обструкции, чаще всего на фоне ОРВИ, и явления ринита, что не позволяет считать течение БА у детей полностью контролируемым.

При анализе анамнестических данных особое внимание уделялось отягощенной наследственности по аллергическим заболеваниям. Отягощенную наследственность, в виде аллергических заболеваний у близких родственников, имели 77% (N=120) пациентов, из них наличие аллергических реакций у обоих родителей и близких родственников отмечалось у 19% (23 детей). У 55% (N=85) детей уже с первых месяцев жизни отмечались аллергические реакции в виде атопического дерматита, причем больший процент имели дети со среднетяжелой БА (61%). По данным анамнеза и обследования почти у всех детей отмечалась поливалентная сенсибилизация, у 65 детей (42%) отмечалась сенсибилизация к бытовым аллергенам, у 56 детей (36%) к эпидермальным и наблюдалась у 35% (54 ребенка), из которых у 63,8% детей в виде аллергической сыпи, отеков Квинке, крапивницы, у 18 % пищевые аллергены провоцировали приступ БА. У 31 ребенка (20%) отмечались аллергические реакции на прием медикаментов, среди которых первое место занимали антибиотики и сульфаниламидные препараты, что, по-видимому, связано с частым и, чаще всего, неоправданным применением этих препаратов в лечении ОРВИ. 65 % детей получали неоднократные курсы этих лекарств.

Наиболее важные характеристики анамнеза и состояния больных детей по группам даны в таблице 3.6:

Отягощенная наследственность по аллергическим заболеваниям:



Pages:   || 2 | 3 |
 
Похожие работы:

«ШИПЕЛИН ВЛАДИМИР АЛЕКСАНДРОВИЧ ИЗУЧЕНИЕ ТКАНЕВОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ФУЛЛЕРЕНОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И ИХ ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 14.02.01 — гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : Доктор биологических наук, Гмошинский И.В. Москва – ОГЛАВЛЕНИЕ 1...»

« БАРИНОВ ВИКТОР ЕВГЕНЬЕВИЧ ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ У ХИРУРГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ С ВЫСОКИМ РИСКОМ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук профессор Бояринцев В.В. МОСКВА ОГЛАВЛЕНИЕ стр. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.. ВВЕДЕНИЕ...»

«ИБРАГИМОВА ЛЮДМИЛА ИБРАГИМОВНА ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММЫ ОБУЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА НА ПОМПОВОЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ 14.01.02 – эндокринология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, А.Ю. Майоров Москва – Содержание Список сокращений Введение ГЛАВА I....»

«Шалгинских Наталья Андреевна ВЛИЯНИЕ КАНЦЕРОГЕННЫХ И ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ КСЕНОБИОТИКОВ НА ЭПИГЕНЕТИЧЕСКУЮ РЕГУЛЯЦИЮ ТРАНСКРИПЦИИ (14.01.12 - онкология) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : д.м.н. М.Г.Якубовская Москва ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов...»

«МЕДВЕДЕВ КОНСТАНТИН ВАЛЕРЬЕВИЧ СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ХИРУРГИЧЕСКОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ПИЩЕВОДА У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук,...»

«КОРИНТЕЛИ МАКА АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ХРОМАФФИНОМОЙ И ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук 14.00.03. - эндокринология Научный руководитель – доктор медицинских наук, профессор Е. Р. Гиоргадзе Тбилиси – 2006 2 Содержание Введение. Глава I. Обзор литературы. Глава II. Методы исследований. II. 1. Пробы на толерантность к глюкозе (ПТГ)....»

«      Караян Арутюн Суренович      Одномоментное устранение посттравматических дефектов и де формаций скулоносоглазничного комплекса.      14.00.21  Стоматология    Диссертация на соискание ученой степени  доктора медицинских наук      Научный консультант:   д.м.н., проф. Кулаков А.А.  Москва 2007 год. 2  Оглавление   ВВЕДЕНИЕ. 4  ГЛАВА 1 ИСТОРИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИХ ДЕФОРМАЦИЙ10 ...»

«МАКАРОВ Сергей Николаевич Влияние методов коррекции расстройств микроциркуляции спинномозговых корешков и различных способов фиксации на исход оперативного лечения поясничного остеохондроза Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.15 - травматология и ортопедия 14.03.03 –...»

«ЦВЕЛОДУБ СТАНИСЛАВ ВЛАДИМИРОВИЧ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЛЕЙОМИОСАРКОМОЙ НИЖНЕЙ ПОЛОЙ ВЕНЫ 14.01.12 – онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор И.С. Стилиди МОСКВА – 2014г. Один из умнейших людей прошлого века, Ницше, изрек...»

«ЗАМОГИЛЬНАЯ Янна Александровна СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ 14.01.12 – онкология, 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«Шавырин Дмитрий Александрович ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ, ОБРАЗУЮЩИХ КОЛЕННЫЙ СУСТАВ, У ВЗРОСЛЫХ. 14.01.15 – травматология и ортопедия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Балберкин Александр Викторович Москва –...»

«СТРИЖЕВСКАЯ Александра Михайловна ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ И ТОКСИКОКИНЕТИКА ВЫСОКИХ ДОЗ МЕТОТРЕКСАТА ПРИ ОСТЕОСАРКОМЕ У ДЕТЕЙ 14.01.12 - Онкология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : доктор биологических наук, профессор Байкова В.Н. Москва - 2014 г. Оглавление СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...»

«ДОРОНИН МАКСИМ БОРИСОВИЧ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МАЛОИНВАЗИВНЫХ СПОСОБОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ КАЛЬКУЛЕЗНОГО ХОЛЕЦИСТИТА 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор И.В. Михин Волгоград...»

«ЯБЛОКОВА Инна Станиславовна ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПУТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ СВИНЦОВОЙ НАГРУЗКИ ПРИ ОРГАНИЗАЦИИ ПИТАНИЯ ДЕТЕЙ 14.02.01 – Гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, доцент СТАРОДУМОВ Владимир Львович...»

«Рудниченко Елена Юрьевна ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ОПТИМИЗАЦИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«РЗАЕВА АЙНУР АБИЛЬ КЫЗЫ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ ПЛОДА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ 14.01.01 – Акушерство и гинекология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : член-корреспондент РАМН,...»

«ЛИПУНОВА АЛЕНА СЕРГЕЕВНА ОСОБЕННОСТИ МИКРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ С КАРДИАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ Х 14.01.05 – кардиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Болдуева С.А....»

«АСАТРЯН Артур Генрикович ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ГНОЙНОНЕКРОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ АМПУТАЦИОННОЙ КУЛЬТИ БЕДРА У БОЛЬНЫХ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ИШЕМИЧЕСКОЙ ГАНГРЕНЫ КОНЕЧНОСТИ 14.01.17 – хирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор К.В.Липатов МОСКВА – ОГЛАВЛЕНИЕ Введение.. ГЛАВА...»

«НЕХАЕВА Татьяна Леонидовна ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН НА ОСНОВЕ АУТОЛОГИЧНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК специальность – 14.01.12 – онкология – 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«КУДИНОВА Наталья Николаевна ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ ЖЕНЩИН МИОМОЙ МАТКИ В СОЧЕТАНИИ С АДЕНОМИОЗОМ И ПУТИ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ С УЧЕТОМ МЕДИКОСОЦИАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.