WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В КОСТЯХ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное учреждение

«Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина»

Российской академии медицинских наук

на правах рукописи

Петрова Александра Дмитриевна

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗОВ В КОСТЯХ

У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 – онкология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители:

доктор медицинских наук, Стенина Марина Борисовна доктор медицинских наук, Рыжков Алексей Дмитриевич МОСКВА

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Значение метастатического поражения костей

1.2. Особенности патофизиологии костной ткани при метастазах (механизмы костной резорбции и костеобразования, роль остеобластов и остеокластов, литические и пластические метастазы)

1.3. Значение инструментальных методов оценки состояния костной системы

1.4. Биохимический анализ костного метаболизма (маркеры резорбции и костеобразования, их диагностические возможности, использование в клинической практике)

1.5. Современная костно-направленная терапия……………………………… 2. Материалы и методы

3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-морфологическая характеристика больных РМЖ с метастазами в костях

3.2. Комплексная клиническая, инструментальная и лабораторная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших памидронат

3.2.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.2.2. Результаты инструментальной оценки метастазов в костях в процессе лечения

3.2.3. Результаты оценки маркеров остеолиза

3.2.4. Результаты оценки болевого синдрома

3.2.5. Анализ взаимосвязи между данными рентгенологической картины, уровнем маркеров остеолиза и степенью выраженности болевого синдрома

3.3. Комплексная клиническая и инструментальная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших деносумаб и золедронат. 3.3.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.3.2. Результаты

3.4. Лучевая диагностика и контроль эффективности лечения больных РМЖ с метастазами в костях

3.4.1. Дизайн исследования и характеристика больных

3.4.2. Результаты комплексной лучевой диагностики




3.4.3. Анализ взаимосвязи между данными ОФЭКТ/КТ и маркерами остеолиза………………………………………………………………….. 3.4.4. Оценка особенностей накопления 99mTc-технефора при остеосцинтиграфии у больных РМЖ с метастазами в костях............... 4. Обсуждение полученных результатов

5. Выводы

6. Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВДП время до прогрессирования дПир дезоксипиридинолин КСП костный сиалопротеин КТ компьютерная томография КЩФ костная фракция щелочной фосфатазы МРТ магнитно-резонансная томография ОВ общая выживаемость ОСГ остеосцинтиграфия ОФЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография ОФЭКТ/КТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией Пир пиридинолин ПТПП паратиреоид-подобный пептид ПЭТ позитронная эмиссионная томография ПЭТ/КТ позитронная эмиссионная томография, совмещенная с КТ РМЖ рак молочной железы РП рецепторы прогестерона РФП радиофармпрепарат РЭ рецепторы эстрогенов СКСС связанное с костной системой событие C-концевой телопептид коллагена I типа CTx шкала оценки общего состояния ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) эпидермальный фактор роста человека 2 типа HER N-концевой телопептид коллагена I типа NTх активирующий рецептор NFb RANK лиганд рецепторного белка RANK RANK-L Rg-графия Введение Актуальность темы Метастазы в костях – частое проявление при опухолях различной локализации. В наибольшей степени это относится к РМЖ и раку метастазов в костях являются боль, патологические переломы, гиперкальциемия, компрессия спинного мозга [23]. Раннее выявление и лечение метастазов в костях может существенно повысить качество жизни пациентов.

Основными анатомо-рентгенологическими видами метастазов в костях являются остеолитические и остеопластические. По сути они представляют собой различные фазы одного и того же процесса и могут существовать одновременно, образуя так называемые смешанные метастазы. Основными методами диагностики метастазов в костях в повседневной клинической практике являются радиоизотопная ОСГ и Rg-графия костной системы [2, 63].

С клинической точки зрения важно не только раннее распознавание метастатического поражения костей, что, безусловно, является крайне важным, но и оценка эффекта в процессе лечения, которая является основополагающим фактором смены терапии (при прогрессировании) или ее продолжения (при отсутствии прогрессирования). Выполнение на этапе первичной диагностики ОСГ позволяет получить изображение костного скелета, на котором фиксируются очаги повышенного накопления РФП.

Патофизиологической основой данного метода является способность РФП включаться в костный обмен, который изменяется при метастатических процессах. Остеолиз, спровоцированный экспрессией опухолевых паракринных факторов, стимулирует процесс реконструкции кости с избыточным синтезом коллагена, являющегося мишенью для связывания фосфонатов, таким образом, появляется гистологическая основа для включения фосфонатов в зоне поражения [1]. Однако, несмотря на безусловную ценность радионуклидного метода, он является скрининговым и лишь позволяет выявить очаги патологического накопления РФП, которые в дальнейшем необходимо доказать рентгенологически. Метастазы в костях становятся рентген-позитивными, когда в зоне поражения деминерализовано от 30 до 50% костного матрикса [5]. В связи с этим по понятным причинам около 30% метастазов, выявляемых при ОСГ, рентгенологически не определяются, и наоборот, остеолитические метастазы могут не определяться на сцинтиграммах [5]. Таким образом, ОСГ может опережать Rg-графию по выявлению метастазов и является более чувствительным, но менее специфичным методом ранней диагностики метастазов.





Большие сложности возникают иногда и при оценке эффекта со стороны метастазов в костях в процессе терапии. Регресс метастазов в большинстве случаев характеризуется снижением уровня РФП в очаге, но иногда уровень включения РФП в зоне поражения может повышаться за счет интенсификации костного обмена в процессе репарации. Формально это оценивается специалистами радиоизотопной диагностики как “появление новых очагов и увеличение площади и интенсивности накопления” в ранее имевшихся очагах, то есть как “отрицательная динамика” [14]. Большие сложности при оценке эффективности терапии возникают у больных, имеющих только метастазы в костях (без висцеральных метастазов). Первые признаки репарации/прогрессирования в них можно выявить с помощью ОСГ и Rg-графии не ранее, чем через 3 месяца лечения. Между тем использование в качестве противоопухолевой терапии высокотоксичных и дорогостоящих препаратов делает актуальным внедрение методов более ранней оценки противоопухолевого эффекта с целью своевременной коррекции терапии при необходимости. Рентгенологически не всегда удается дифференцировать нарастание остеолитического компонента в зоне поражения от прогрессирования. Более точные методики, а также появление новых методов визуализации, в которых совмещены функциональные и анатомо-топографические задачи (КТ, МРТ, ОФЭКТ, ОФЭКТ/КТ) может помочь решить эту проблему. С помощью одномоментного радиоизотопного исследования и КТ с совмещением получаемых изображений можно установить характер происходящих в строме метастаза изменений и оценить интенсивность тканевого костного метаболизма.

Большое внимание в последнее время уделяется так называемым маркерам костной резорбции и костеобразования [58, 59]. Биохимические маркеры костной резорбции представлены продуктами разрушения коллагена: дПир, CTx и NTx. К маркерам костеобразования относятся КЩФ и остеокальцин. Комплексная оценка структурных изменений в зонах рентгенорадионуклидных и лабораторных методов ранее не производилась.

Между тем, подобная информация могла бы решить ряд диагностических проблем, о которых говорилось выше.

Немаловажным обстоятельством является и тот факт, что РФП, используемый при ОСГ, представляет собой фосфонат, меченый Tcтехнецием (метилендифосфонат, пирфотех, технефор и другие) и по структуре близок к бисфосфонатам, используемым при лечении метастазов в костях. Изучение радионуклидной картины в динамике (оценка равномерности и интенсивности накопления РФП) на фоне терапии бисфосфонатами и сопоставление с рентгенологической картиной и маркерами костной резорбции могло бы быть полезным в прогнозировании эффективности терапии бисфофонатами.

Таким образом, комплексная инструментальная оценка различных вариантов метастазов в костях в динамике на фоне специфической противоопухолевой терапии и терапии бисфофонатами и сопоставление ее с костеобразования/резорбции) представляется актуальной и пока мало изученной проблемой.

Цель исследования Совершенствование клинико-инструментальной диагностики и оценки эффективности противоопухолевой терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

Задачи исследования злокачественности, рецепторный статус, HER2 статус, Ki67) и клинико-анамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений, сроки жизни от момента выявления метастазов в костях) особенности больных РМЖ с метастазами в 2. Изучить роль маркеров костной резорбции (CTx и дПир) в диагностике и оценке результатов системной костно-направленной и противоопухолевой терапии.

сопоставить ее с результатами инструментальной и лабораторной оценки эффективности лекарственной терапии у больных РМЖ с метастазами в костях.

4. Оценить информативность комплексного инструментального обследования (ОСГ, Rg-графия, ОФЭКТ/КТ и МРТ) в диагностике и противоопухолевой терапии.

5. Сопоставить особенности накопления Tc-технефора (равномерности и интенсивности) в очагах костного поражения с эффективностью терапии бисфосфонатами.

Научная новизна исследования Впервые проведено комплексное изучение данных клинических, инструментальных и лабораторных методов обследования при оценке эффективности системной терапии метастазов в костях у больных РМЖ в процессе противоопухолевой и костно-направленной терапии, в том числе оценена роль ОФЭКТ/КТ, сочетающей анатомо-топографические и функциональные методы диагностики. Впервые изучена взаимосвязь между эффективностью костно-направленной терапии.

Практическая значимость исследования Данные, полученные в настоящем исследовании, позволяют оптимизировать обследование больных с метастазами в костях и могут использоваться для качественной и своевременной оценки эффекта лекарственной терапии.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Значение метастатического поражения костей метастатического поражения при большинстве злокачественных новообразований. Среди солидных опухолей, часто метастазирующих в кости, на первом месте стоят РМЖ и рак предстательной железы, при которых кости поражаются примерно у 65-75% больных [50]. Метастазы в костях существенно ухудшают качество жизни пациентов за счет развития различных осложнений, а также могут создавать непосредственную угрозу жизни и существенно повышают стоимость лечения. Наиболее частым и грозным системным осложнением метастазов в костях, преимущественно литических, является гиперкальциемия, которая до внедрения в повседевную практику бисфосфонатов встречалась в 30-40% случаев. К местным осложнениям относятся деформации и патологические переломы, компрессия спинного мозга, болевой синдром, который, в свою очередь, может быть обусловлен опухолевой инфильтрацией нервных окончаний, механическим раздражением рецепторов из-за растяжения тканей, а также химической стимуляцией рецепторов биологически активными пептидами (простагландинами) [4, 7].

Известно, что при РМЖ медиана продолжительности жизни больных с момента выявления метастазов в костях составляет около 2 лет, а у 10% больных может достигать 5-10 лет, что делает особенно актуальным обеспечение хорошего качества жизни данной группы пациентов [48, 70]. С клинической точки зрения важно не только раннее распознавание метастатического поражения костей, позволяющее максимально рано начать костно-направленную терапию, но и оценка эффекта в процессе лечения, что является основополагающим фактором смены терапии (при прогрессировании) или ее продолжения (при отсутствии прогрессирования).

Несмотря на безусловную ценность радиоизотопного и рентгенологического методов исследований, в ряде случаев они могут быть недостаточно информативными не только в ранней диагностике метастазов в костях, но и в оценке эффективности лечения, что зачастую представляет большие трудности.

1.2 Особенности патофизиологии костной ткани при метастазах (механизмы костной резорбции и костеобразования, роль остеобластов и остеокластов, литические и пластические метастазы) В норме костная ткань взрослого человека постоянно обновляется благодаря скоординированной деятельности остеокластов и остеобластов, взаимодействующих на трабекулярной поверхности и в гаверсовой системе.

Остеокласты происходят из моноцитарно-макрофагальных клетокпредшественниц, которые дифференцируются в неактивные остеокласты.

Активированные остеокласты подвергают костную ткань резорбции и, в конечном счете, апоптозу. Активация и функционирование остеокластов происходят под действием как местно продуцируемых цитокинов, так и системных гормонов. Костное микроокружение играет ключевую роль в образовании остеокластов путем продукции стромальными клетками или остеобластами макрофагального колониестимулирующего фактора и лиганда рецепторного белка RANK – RANK-L. RANK-L относится к семейству туморонекротических факторов, экспрессирован на поверхности остеобластов и стромальных клеток в трансмембранной и растворимой формах и высвобождается активированными Т-клетками. Большинство остеотропных факторов, таких как ПТПП, 1,25-дигидроксивитамин D 3 и простагландины, индуцируют образование остеокластов именно путем стромальных клеток, а не за счет прямого стимулирующего влияния на клетки-предшественницы остеокластов. Именно RANK-L связывается с RANK на поверхности клетки-предшественницы остеокласта и стимулирует ее превращение в остеокласт (рис. 1).

Boyle WJ et al. Nature 2003;423:337– Рис. 1. Активация остеокластов через систему RANK/RANK-L [16] Сокращения:

М-КОЕ – макрофагальгальная колониестимулирующая единица В противовес деструктивному влиянию комплекса RANK/RANK-L действует остеопротегерин, продуцируемый остеобластами, а также другими клетками в сердечной мышце, почках, печени и селезенке и являющийся остеопротегерин подавляет образование и функциональную активность остеокластов, препятствуя, таким образом, резорбции кости и росту образование и активность остеокластов [69]. Остеолитические метастазы являются в большей степени следствием разрушительной деятельности остеокластов, нежели самих опухолевых клеток. Таким образом, при развитии метастазов в костях запускается замкнутый круг, при котором опухолевые клетки выделяют факторы роста, основным из которых является ПТПП. Его продукция стимулирует выработку макрофагального воздействием макрофагального колониестимулирующего фактора и RANK-L активизируется созревание, дифференцировка и активность остеокластов, что приводит к усилению резорбции кости. В процессе деградации костного матрикса высвобождается ряд факторов роста, вновь стимулирующих рост опухолевых клеток, и цикл начинается заново.

1.3 Значение инструментальных методов оценки состояния костной системы Современная диагностика состояния костной системы располагает различными методами визуализации, которые можно разделить на две группы. Первая группа включает в себя анатомо-топографические методы.

Это планарная Rg-графия, КТ и МРТ, позволяющие непосредственно отображать патологические процессы, связанные с нарушением структуры кости. Вторая группа включает методы радионуклидной диагностики – радиоизотопную ОСГ, ПЭТ, ОФЭКТ, ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ. Эти методы основаны на включении органотропных РФП в костную ткань. Степень включения РФП зависит от интенсивности метаболических процессов. По нарушению физиологического накопления радиоиндикатора судят о наличии патологического процесса в том или ином отделе скелета.

На сегодняшний день не существует какого-то одного метода, способного решить все проблемы, связанные с диагностикой состояния костной системы. Каждый метод имеет свое место в общем диагностическом ряду и свои преимущества и ограничения [52].

Основными (рутинными) методами диагностики метастазов в костях в повседневной клинической практике остаются ОСГ и Rg-графия костной системы.

Остеосцинтиграфия. Выполнение на этапе первичной диагностики ОСГ позволяет получить изображение костного скелета, на котором фиксируются очаги патологического накопления РФП. Метод основан на введении в организм пациента тропного к костной ткани РФП и последующей регистрации его распределения и накопления в скелете с помощью гамма-излучения изотопа, входящего в состав препарата.

Регистрацию распределения РФП проводят с помощью гамма-камеры. В настоящее время для исследования костей используются меченные технецием (99mTc) фосфатные комплексы (пирофосфат, медронат, этидронат, проявляется к РФП Резоскан, созданному на основе бисфосфоната последнего поколения золедроновой кислоты, меченной Tc [6]. Этот РФП обладает способностью накапливаться не только в пластических, но и в литических метастазах. Остеолиз, спровоцированный продукцией опухолевых паракринных факторов, запускает процесс реконструкции кости с избыточным синтезом коллагена, являющегося мишенью для связывания фосфонатов, в результате чего появляется гистологическая основа для включения фосфонатов в зоне поражения. Несмотря на высокую (95%) чувствительность ОСГ, позволяющую диагностировать метастатическое поражение скелета в рентгенонегативной фазе развития процесса, специфичность метода составляет всего 40% [36].

На сегодняшний день нет факторов, предсказывающих потенциальную способность метастазов в костях отвечать на терапию бисфосфонатами. В доступной нам литературе мы нашли ряд работ, свидетельствующих о возможной взаимосвязи между количественным и качественным характером накопления РФП и ответом на терапию бисфосфонатами [36]. В связи с этим оценка характера накопления РФП в метастазах в костях в динамике в процессе специфической противоопухолевой и костно-направленной терапии по-прежнему остается актуальной.

Повышение метаболической активности остеобластов может быть следствием как опухолевого процесса, так и любого процесса неопухолевой природы, что требует дифференциальной диагностики. Сложности также могут возникнуть при оценке эффекта в процессе терапии метастазов в костях. В ряде случаев интенсификация костного обмена в процессе репарации проявляется повышением уровня включения РФП (эффект “вспышки”), что может оцениваться специалистами радиоизотопной диагностики как “отрицательная динамика” [36, 54]. В связи с этим, несмотря на безусловную ценность радионуклидного метода, он является лишь скрининговым и позволяет выявить очаги патологического накопления РФП, которые в дальнейшем необходимо исследовать рентгенологически.

Рентгенография. Несмотря на то, что Rg-графия является рутинным методом исследования, простота выполнения и информативность позиционируют его как наиболее распространенный и часто используемый диагностический метод. Ведущим симптомом наличия метастатического остеолитическом варианте метастатический очаг чаще всего представлен дефектом округлой или овальной формы. При остеопластических метастазах пораженная кость теряет структурный рисунок, и очаг может выглядеть в виде равномерного уплотнения или отдельных интенсивных “пятен” неправильной формы, сливающихся между собой. В процессе лечения Rgграфическая картина метастатического очага претерпевает изменения.

Ведущим диагностическим признаком положительной динамики является повышенное уплотнение костной структуры в месте поражения. Первое проявление репарации при остеолитических метастазах – появление постепенное заполнение очага костной тканью – наступает у 93% больных в склерозирования длится от нескольких месяцев до одного года. Костная структура остается патологической по сравнению с нормальной костью. При дальнейшем нарастании репарации может восстанавливаться нормальная или почти нормальная плотность и трабекулярная структура костной ткани.

Сходные процессы происходят и при смешанном варианте поражения благодаря наличию литического компонента. Несмотря на высокую информативность Rg-графии, этот метод не всегда позволяет получить объективную картину процесса. Поскольку метастазы в костях становятся Rg-позитивными, когда в зоне поражения деминерализовано от 30 до 50% костного матрикса, около 30% метастазов, выявляемых при ОСГ, Rgлогически не определяются и, наоборот, остеолитические метастазы, определяемые Rg-логически, могут не выявляться на сцинтиграммах [36].

остеолитического/остеопластического компонента в зоне поражения является признаком прогрессирования. При этом важна не только первичная диагностика метастазов в костях, но и оценка их состояния в динамике, например, в процессе противоопухолевой терапии. Появление новых методов визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ, ОФЭКТ, ПЭТ/КТ и ОФЭКТ/КТ) могут помочь решить эти проблемы.

В основе метода компьютерной томографии лежит количественный анализ степени поглощения рентгеновского излучения различными тканями.

Рентгеновская трубка вращается в аксиальной плоскости вокруг тела пациента и испускает тонкий пучок излучения, который, проходя через исследуемый слой, ослабляется в разной степени для каждой точки и регистрируется блоком детекторов. Регистрация прошедшего через тело излучения осуществляется при разных положениях системы «трубкадетекторы», что позволяет создать плоскостное изображение исследуемого среза. Спиральная томография позволяет непрерывно сканировать тело пациента во время постоянного линейного движения стола (спиралевидное движение веерообразного луча через тело пациента) и исследовать одну анатомическую область за один период задержки дыхания с получением тонких соприкасающихся срезов. Многосрезовая модификация основана на сочетании спиральной томографии и многорядных детекторов, что позволяет в несколько раз увеличить скорость обследования. Как метод аксиальной визуализации, КТ значительно превышает возможности Rg-графии в оценке состояния костной ткани. Высокая разрешающая способность КТ, чувствительность детектора и обработка цифровой информации позволяют дифференцировать ткани с малым коэффициентом контрастности. Это дает возможность не только визуализировать даже очень мелкие очаги (несколько миллиметров), но и диагностировать патологические переломы в тех случаях, когда на планарной Rg-грамме они не видны. По диагностическим возможностям КТ является самым точным методом, чувствительность которого при исследовании костной системы варьирует от 71 до 100% [21].

Единственным ограничением метода является то, что при выполнении исследования всего скелета целиком значительно возрастает лучевая нагрузка.

Магнитно-резонансная томография является одним из самых молодых из радиологических методов и позволяет выявить большее число метастазов в костях, чем ОСГ [42, 76]. Чувствительность метода в выявлении метастазов в костях варьирует в пределах от 82 до 100%. Метод основан на возбуждение их определённой комбинацией электромагнитных волн в постоянном магнитном поле высокой напряжённости. Диагностические возможности МРТ очень велики, однако в диагностике состояния костной системы МРТ уступает КТ. Это связано с тем, что на магнитно-резонансных томограммах отсутствует сигнал от ионов кальция, входящего в виде соединений значительной составляющей стромы кости. И если при выявлении метастазов в осевом скелете МРТ весьма информативна [71], то при наличии метастазов в костях черепа и ребрах возможности МРТдиагностики существенно ограничены [19]. С другой стороны, МРТ является более чувствительным методом по сравнению с КТ в выявлении компрессии спинного мозга и диагностике патологического характера перелома.

позитронной эмиссионной томографии, основанной на использовании РФП, меченных позитронно-излучающими радонуклидами. В отличие от стандартной ОСГ, где включение РФП имеет место только в местах усиления реконструктивных процессов, ПЭТ дает возможность визуализации пространственному представлению изображений распределения меченых соединений эта методика очень точно позволяет выявлять даже небольшие очаги активной опухолевой и воспалительной ткани. Наиболее широкое применение в онкологии получили исследования с использованием в качестве радиоиндикатора 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) [9, 64, 65, 77].

В основе применения F-ФДГ лежит общеизвестный факт более высокой скорости аэробного гликолиза в опухоли по сравнению с нормальными тканями. Это обусловлено как увеличением количества мембранных транспортеров глюкозы на поверхности опухолевых клеток, так и повышенной активностью основных ферментов, контролирующих гликолитический процесс. Феномен прогрессивной аккумуляции меченой глюкозы в клетке за определенный промежуток времени, названный «метаболической ловушкой», прямо пропорционально отражает скорость гликолиза. Количественное определение обмена глюкозы («клеточной энергетики») дает возможность дифференцировать опухолевую и неопухолевую ткани. При ПЭТ-исследовании получаются изображения костного скелета, на которых все виды метастазов в равной мере визуализируются в виде «горячих» очагов. Chang MC с соавт. провели сравнительный анализ возможностей ПЭТ и ОСГ в диагностике метастазов в костях у больных раком легких [20]. В опубликованных ими результатах ОСГ уступала ПЭТ как по чувствительности, так и по специфичности, составляя 87% и 82% соответственно по сравнению с 93% и 95% при ПЭТ.

Тем не менее, установлено, что в остеопластических метастатических очагах обменные процессы протекают медленнее, чем в остеолитических ввиду подавления действия основных медиаторов остеолиза. При этом склерозирование приводит к уменьшению ферментативной активности опухолевых клеток, что ведет к снижению чувствительности ПЭТ в выявлении остеопластических метастазов [49]. Существует еще одно, очень важное ограничение метода. Даже в развитых странах счет действующих позитронных томографов идет на десятки. В пропорции к общему числу больных доля ПЭТ-исследований ничтожна. Ограничение доступности данного метода пока не позволяет использовать его для оценки процесса в динамике. Поэтому ПЭТ привлекается исключительно для решения сложных диагностических и дифференциально-диагностических задач.

компьютерной томографией (так называемые гибридные технологии) включает комбинацию двух различных методов обследования: ПЭТ и КТ.

ПЭТ/КТ является одним из современных методов диагностики, обеспечивающим более высокую точность получаемой информации за счет увеличения разрешающей способности (менее 5 мм) и возможности точной визуализации анатомических структур [21, 52].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография возможность получить послойную картину распределения радиоиндикатора в органе с последующей реконструкцией его трехмерного изображения. С новой технологией получения изображений связан один из аспектов функционирующей ткани органа путем суммирования объемных элементов, формирующих изображения срезов органа. По сравнению с ПЭТ, при которой используются радиоизотопы, испускающие позитроны, в ОФЭКТ используются РФП, меченные радиоизотопами, ядра которых при каждом акте радиоактивного распада испускают только один гамма-квант (фотон).

По сравнению с ОСГ, данные ОФЭКТ позволяют с большей точностью установить анатомическую локализацию патологически измененного участка за счет аксиальной проекции, а также в ряде случаев помогает определить доброкачественную или злокачественную природу очага [21].

ОФЭКТ и ПЭТ существенно отличаются от рентгеновской КТ по своим клинико-диагностическим задачам. При рентгеновской КТ с помощью внешнего облучения исследуют структурные и анатомические изменения;

при ОФЭКТ и ПЭТ изучают в первую очередь функциональное состояние органов, выявляют физиологические нарушения и ранние патологические изменения. Данные по сравнительной характеристике рассмотренных выше инструментальных методов представлены в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика информативности инструментальных методов обследования при первичной диагностике метастазов РМЖ в костях.

Как видно из таблицы 1, наибольшее число исследований посвящено чувствительность обоих методов в целом является одинаковой, хотя в исследовании, проведенном Mahner S. с соавт., чувствительность ПЭТ превышала ОСГ на 20% (87 и 67% соответственно) [61]. Исходя из опубликованных исследований, средний процент чувствительности ПЭТ в диагностике и оценке динамики метастазов в костях составил 84,0% (77,7%ОСГ – 80,0% (67,0-93,3%). Специфичность обоих методов в 4 из приведенных исследований была одинаковой, в 3 исследованиях специфичность ПЭТ была выше. Средний процент специфичности ПЭТ составил 92,0% (88,2-99,0%), ОСГ – 82,4% (9,1-99,0%). При сравнении ПЭТ/КТ с ОСГ в исследовании, опубликованном Fuster D. с соавт., показаны 100% чувствительность и специфичность ПЭТ по сравнению с ОСГ, чувствительность которой составила 60,0%, а специфичность – 88,3% [38]. В одном небольшом исследовании, проведенном Uematsu T. с соавт. в 2005 г., показана бльшая чувствительность ПЭТ (85,0%) по сравнению с ОФЭКТ (77,0%) [77]. При сравнении КТ с ОСГ в исследовании, опубликованном Bristow AR с соавт. в 2008 г., показаны одинаковая чувствительность обоих методов, но более высокая (100%) специфичность КТ [17]. При сравнении КТ и Rg-графии в исследовании, проведенном Aslan S. с соавт., показана одинаковая высокая (100%) специфичность обоих методов и умеренная чувствительность (71,8 и 65,6% соответственно) [13]. В каждом из приведенных исследований, сравнивающих МРТ и ОСГ, чувствительность МРТ превышала ОСГ приблизительно на 10%. Результаты по оценке специфичности оказались различными: в исследовании, опубликованном Altehoefer C. с соавт., специфичность обоих методов составила 100%, в то время как в исследовании, опубликованном Engelhard K. с соавт., она составила 90,0% для МРТ и 80,0% – для ОСГ [12, 33]. При сравнении МРТ и ПЭТ/КТ в исследовании, опубликованном Heusner TA с соавт., МРТ уступала ПЭТ/КТ на 15-20% как по чувствительности, так и по специфичности [47].

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией. При ОСГ и ОФЭКТ в ряде случаев не удается визуализировать литические метастазы. Этих недостатков лишен метод ОФЭКТ/КТ. Объединение ОФЭКТ и рентгеновской КТ в единую систему приводит к повышению точности исследования. С помощью одномоментного радиоизотопного исследования и КТ с совмещением получаемых изображений можно установить характер происходящих в строме метастаза изменений и оценить интенсивность тканевого костного метаболизма. Данный метод предоставляет возможность получить как совмещенные снимки ОФЭКТ и КТ исследований, так и независимые КТ и ОФЭКТ изображения [6, 9]. На рис. 2 представлен снимок пациента с заболеванием молочной железы после выполнения ОСГ [21]. Можно предположить наличие у пациента метастатического поражения Th9. На рис.

3 представлен снимок этого же пациента после выполнения ОФЭКТ/КТ, где видно накопление РФП в замыкательной пластинке тел Th8 и Th9, а не в теле Th9, что исключает его метастатическое поражение и остеохондроз.

Рис. 2. Сцинтиграмма больного Х: накопление РФП в теле Th9 позвонка, подозрительное на метастаз.

Рис. 3. ОФЭКТ/КТ больного Х: накопление РФП в замыкательной пластинке тел Th8 и Th9 позвонков.

Romer L. с соавт. опубликовали результаты исследования, в котором приняли участие 112 человек, направленных на ОФЭКТ после получения сомнительной трактовки результатов ОСГ [68]. После выполнения ОФЭКТ “сомнительными” оставались 52 патологически измененных очага у человек, которым выполнили ОФЭКТ/КТ. Данные ОФЭКТ/КТ позволили с уверенностью говорить о том, что из 52 “сомнительных” очагов 33 были доброкачественными, а 15 – метастатическим поражением. К сожалению, даже после выполнения этого исследования, 4 очага, находившиеся в ребрах и лопатке, остались “сомнительными”.

В исследовании, опубликованном Helyar V. с соавт. в 2010 г., проведен ретроспективный анализ 40 больных раком предстательной железы, которым последовательно выполнили ОСГ, ОФЭКТ и ОФЭКТ/КТ [45]. При ОСГ и ОФЭКТ “сомнительными” оставались 61% очагов, тогда как при проведении ОФЭКТ/КТ 68% очагов были признаны доброкачественными, 24% – метастатическим поражением и лишь 8% очагов остались “сомнительными” (p0,0001).

В ретроспективном исследовании, опубликованном Zhang Y. с соавт. в 2011 г., также проведен анализ 56 онкологических больных, у которых после проведения ОСГ, оставались “сомнительные” очаги [81]. После проведения ОФЭКТ “сомнительными” продолжали оставаться 67,9% очагов, тогда как после проведения ОФЭКТ/КТ – лишь 19,6% (p0,0001).

Поскольку ограниченная доступность ОФЭКТ/КТ в России не позволяет использовать его как скрининговый метод, представляется актуальным определение перечня клинических ситуаций, в которых выполнение ОФЭКТ/КТ может дать дополнительную диагностическую информацию.

Таким образом, роль рассмотренных выше методик оценки костной системы подробно оценена в первичной диагностике образований в костях, но пракически не изучена с точки зрения оценки состояния метастазов в костях в динамике в процессе противоопухолевой терапии.

1.4 Биохимический анализ костного метаболизма (маркеры резорбции и костеобразования, их диагностические возможности, использование в клинической практике) Развитие метастазов в костях сопровождается выраженной местной дизрегуляцией процессов костеобразования с преобладанием остеолиза, что находит отражение в изменении уровня маркеров костного обмена в крови и моче [8, 51]. К маркерам остеосинтеза относят КЩФ, остеокальцин и С- и Nконцевые молекулы пропептида коллагена I типа. К маркерам остеолиза относят гидроксипролин, Пир и дПир, NTx и CTx, тартрат-резистентную щелочную фосфатазу и неколлагеновый белок КСП.

В настоящее время наиболее широко изученными маркерами остеолиза являются Пир и дПир, которые образуются в результате разрушения коллагена, и, по данным литературы, уровень их экскреции с мочой коррелирует с костной резорбцией [28]. CTx также является продуктом деградации коллагена, и его повышенный уровень в крови сопровождает такие патологические состояния как болезнь костей Педжета, первичный гиперпаратиреоидизм, остеомаляция и метастазы в костях. При остеопорозе уровень СТх и дПир коррелирует с риском переломов [34, 53, 72, 73, 78].

Данные по прогностической значимости маркеров костеобразования и новообразований в костях представлены в табл. 2.

Таблица 2. Значение маркеров костного обмена у больных с метастазами злокачественных новообразований в костях.

Ali S.M., метастазы в костях группе пациентов с повышенным уровнем NTx [11] 1824 онкологических Увеличение в 2 раза риска развития скелетных Coleman R.E., 2005 [24] метастазами в костях, пациентов с высоким уровнем NTx по Lipton A., анализ 2546 больных повышенным и нормализовавшимся в течение [57] метастазами в костях, пациентов, уровень NTx у которых был Lipton A., метастазами в костях, (p=0,003) и увеличение ОВ (p=0,0004) в группе [55] Garnero P., метастазы в костях vs пациентов с метастазами в костях (p0,006здоровых Ретроспективный Сокращение времени до появления метастазов Lipton A., [59] M.F. Hou, метастазы в костях vs пациенток с метастазами в костях (p0,05) [51] Heller W., метастазы в костях vs гидроксипролина была выше, чем у здоровых [44] Hegele A., [43] Desoize B., [29] Capeller B., [18] C-концевая молекула пропептида коллагена I типа Fonseca R., [37] Lorente J.A., 1999 [60] Domchek S.M., 2000 [30] Bellahcene A., [15] 219 больных РПЖ ± Медиана остеокальцина была выше у больных Hegele A., [43] Сокращения:

РПЖ – рак предстательной железы НМРЛ – немелкоклеточный рак легкого Поскольку в данной работе речь пойдет лишь о некоторых маркерах костного метаболизма (CTx, NTx, дПир, КЩФ) необходимо рассмотреть наиболее значимые исследования, касающиеся роли этих маркеров.

исследований, проведенном Lipton A. с соавторами, приняли участие больных с метастазами солидных опухолей в костях (РМЖ, РПЖ, НМРЛ) [57]. Все больные были рандомизированы на 2 группы: первая получала золедроновую кислоту, вторая (контрольная) - памидронат (при РМЖ) или плацебо (при РПЖ и НМРЛ). До начала лечения и через 3 месяца после него определяли уровень NTx (нмоль/ммоль креатинина) в моче пациентов. Через 3 месяца лечения в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, уровень NTx нормализовался у 81% больных РМЖ, 70% больных РПЖ и памидронат, NTx нормализовался у 65% больных РМЖ, в то время как в группе пациентов, получавших плацебо, лишь у 8% больных РПЖ и 17% больных НМРЛ. По результатам данного анализа в группе пациентов с исходно повышенным и нормализовавшимся в течение 3 месяцев уровнем NTx, получавших золедроновую кислоту, риск смерти снизился на 48% при РМЖ (p=0,0017), на 59% - при РПЖ (p0,0001) и на 57% - при НМРЛ (p=0,0116) по сравнению с пациентами, уровень NTx у которых не достиг нормы. Даже в группе пациентов РПЖ, получавших плацебо, у которых NTx нормализовался через 3 месяца, ОВ была выше по сравнению с той группой, у которых NTx не нормализовался (p=0,0286). Подобная же зависимость была выявлена в группе больных РМЖ, получавших памидронат (p=0,0554).

Нормализация NTx в течение 3 месяцев ассоциировалась со снижением риска развития первого СКСС на 49% при РМЖ (p=0,002), на 38% при РПЖ (p=0,0411) и на 39% при НМРЛ (p=0,2803).

В работе, опубликованной Lipton A. и соавт. в 2011 г., был проведен ретроспективный анализ данных 621 больной РМЖ, принявших участие в исследовании NCIC CTG MA.14 (международное рандомизированное исследование III фазы больных РМЖ, адъювантно получавших тамоксифен ± октреотид) [59]. До лечения в сыворотке крови всех больных определили уровень CTx. При медиане времени наблюдения 7,9 месяцев у 19/621 (3,1%) больных было выявлено прогрессирование заболевания со стороны костной системы, и у 47/621 (7,5%) – помимо метастазов в костях, были выявлены внекостные очаги поражения. По данным исследователей, чем выше был уровень CTx до лечения, тем меньше было время до прогрессирования заболевания со стороны костной системы (p=0,02).

В исследовании, опубликованном Hou M.F. и соавт. в 2002 г., приняли участие 116 больных распространенным РМЖ, у 70 из которых были выявлены метастазы в костях [51]. По результатам данного исследования уровень дПир до лечения в группе больных, имевших метастазы в костях, был 12,5 ± 7,5 нмоль/ммоль креатинина, тогда как в группе больных без метастазов в костях (с внекостными метастатическими очагами) – 7,6 ± 3, нмоль/ммоль креатинина (p0,05). Также было выявлено, что уровень дПир отражал распространенность костного поражения: у 20/70 (28,5%) больных, имевших солитарные метастазы в костях, уровень дПир составил 9,7 ± 3, нмоль/ммоль креатинина, в то время как в группе пациентов с диссеминированным характером костного поражения [50/70 (71,5%) больных] – 15,4 ± 7,2 нмоль/ммоль креатинина (p0,05). Авторами было показано также, что прогрессирование основного заболевания со стороны костной системы по данным инструментальных методов обследования сопровождалось ростом уровня дПир (p0,05).

В исследовании, опубликованном Domchek SM и соавт. в 2000 г., был проведен ретроспективный анализ данных 718 больных метастатическим РМЖ [30]. На момент включения в исследование 268/718 (37%) больных имели изолированное поражение костной системы, 152/718 (21%) больных помимо костных очагов, имели внекостные метастатические очаги. СКСС развились у 81% больных с изолированным поражением костей, 61% больных с костными и внекостными очагами поражения и 21% больных, не имевших на момент включения в исследование признаков поражения костной системы. При однофакторном анализе исследователи выявили, что факторами, влияющими на сокращение времени до возникновения первого СКСС, являются наличие метастазов в костях (p0,001), интервал от момента окончания первичного лечения до развития метастатической болезни 3 лет (p=0,047) и высокий уровень КЩФ (p=0,004).

Таким образом, в этих исследованиях были показаны корреляционные взаимоотношения между уровнем маркеров костного обмена и степенью распространения метастатического процесса в костях, сроками появления метастазов в костях, риском возникновения осложнений со стороны скелета.

В ряде исследований изменение уровня костных маркеров в процессе терапии, отражая ее эффективность, коррелировало с показателями ОВ и ВДП.

Вместе с тем ряд исследователей считают, что биохимические маркеры костного метаболизма отражают лишь процессы костеобразования и костной резорбции в организме в целом. По их мнению, изменение уровня маркеров не специфично для метастатического поражения костей [62, 75].

В настоящее время определение маркеров костного метаболизма не диагностического метода, однако, как правило, выполняется в рамках клинических исследований по изучению различных аспектов костнонаправленной терапии, поскольку позволяет получить дополнительную и, как правило, более раннюю информацию о состоянии костного обмена в процессе лечения [25, 59]. В связи с этим оценка костных маркеров в динамике в процессе специфической противоопухолевой и костнонаправленной терапии, а также изучение взаимосвязи биохимических параметров костного метаболизма с данными инструментальных методов обследования скелета по-прежнему остается актуальной.

1.5 Современная костно-направленная терапия Поскольку в данной работе оцениваются различные аспекты изменений костной системы у больных РМЖ, получающих костно-направленную терапию, мы сочли необходимым рассмотреть основные виды данного лечения. Термин «костно-направленная терапия» объединяет совокупность препаратов, воздействующих на костный обмен. При метастазах в костях в настоящее время используются 2 группы препаратов, обладающих антирезорбтивными свойствами: бисфосфонаты и ингибиторы RANK-L.

Бисфосфонаты. Все бисфосфонаты являются аналогами эндогенного пирофосфата костного матрикса. Механизм действия бисфосфонатов многообразен и различается для азот-несодержащих (медронат, этидронат, клодронат, тилудронат) и азот-содержащих (ибандронат, памидронат, алендронат, ризедронат, минодронат, золедронат) препаратов, однако, в конечном счете, все они проникают в костную ткань и взаимодействуют с кристаллами гидроксиапатита, концентрируясь вокруг остеокластов.

Бисфосфонаты нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, индуцируют апоптоз остеокластов и тормозят процессы дифференцировки и созревания клетокпредшественников остеокластов, снижают синтез остеокластстимулирующих факторов, а также, возможно, способны оказывать прямой противоопухолевый эффект за счет разрыва порочного круга путем прекращения подпитки опухолевых клеток факторами роста и цитокинами, вырабатываемыми костной тканью.

проанализированы в Cochrane Database Systemic Review, включившем крупных рандомизированных исследования [66, 67]. Полученные данные показали, что в сравнении с плацебо бисфосфонаты снижают риск развития СКСС на 15% (p=0,001), уменьшают среднюю частоту развития СКСС (p=0,01), увеличивают время до возникновения первого СКСС (p=0,007), а также уменьшают выраженность болевого синдрома (p=0,001) и улучшают качество жизни (p=0,004). Внутривенные лекарственные формы в целом более эффективны пероральных по риску развития СКСС у больных с метастазами в костях (отношение рисков 0,95).

Лечение бисфосфонатами не влияет на сроки жизни больных распространенным РМЖ, а также на продолжительность жизни и частоту развития в дальнейшем метастазов в костях у больных распространенным РМЖ без клинических признаков поражения скелета. Токсичность, связанная с бисфосфонатами, в целом была нечастой и минимально выраженной.

минеральной плотности кости у женщин, получающих адъювантную химиои/или гормонотерапию по поводу раннего РМЖ [73. 79]. Наиболее хорошо данный аспект изучен в подгруппе женщин в менопаузе, получающих в качестве адъювантной эндокринотерапии РМЖ ингибиторы ароматазы. Эта категория больных относится к группе повышенного риска развития остеопороза и связанных с ним переломов. Назначение этим пациенткам бисфосфонатов позволяет существенно уменьшить риск снижения минеральной плотности кости и переломов в костях.

ингибитором RANK-L является деносумаб, который относится к классу IgG и представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело с высоким аффинитетом и специфичностью к RANK-L. Деносумаб способен связывать и нейтрализовывать активность RANK-L человека подобно действию природного остеопротегерина и его генно-инженерных форм, препятствуя взаимодействию RANK-L со своим рецептором RANK. Как уже указывалось выше, RANK-L связывается с RANK на поверхности клеткипредшественницы остеокласта и способствует ее превращению в активный остеокласт. Таким образом, деносумаб подавляет развитие, активацию и выживание остеокластов, тормозя процесс резорбции кости. В отличие от бисфосфонатов деносумаб не повреждает остеокласты, а уменьшает их количество, в то время как бисфосфонаты повреждают цитоскелет остеокластов и ингибируют их функцию.

В настоящее время мы располагаем результатами исследований, доказавших эффективность деносумаба как при метастазах в костях, так и при остеопорозе/остеопении у здоровых лиц и женщин, получающих адъювантно ингибиторы ароматазы (табл. 3) [27, 41].

Таблица 3. Эффективность деносумаба в сравнении с плацебо и бисфосфонатами у онкологических больных.

Ellis JK, [32] Lipton A., [56] Stopeck AT, [74] Fizazi K., [35] Fizazi K., [35] Henry DH, [46] Сокращения:

*РПЖ – рак предстательной железы У больных РМЖ деносумаб в сравнении с золедронатом в большей степени снижал риск развития СКСС (p0,00001), уменьшал среднюю возникновения первого СКСС на 18% (p=0,01), а также время до возникновения болевого синдрома на 22% (p=0,002). Разницы в ОВ и ВДП при применении деносумаба и золедроната зарегистрировано не было (p=0, и p=0,9) [74].

Оценка состояния костной системы у больных с солидными опухолями, в том числе РМЖ, имеет большое значение не только в момент первичной диагностики, но и в процессе специфической противоопухолевой терапии, так как позволяет оценить эффективность лечения и своевременно принять решение о его смене в случае отсутствия эффекта. Это особенно актуально в тех случаях, когда поражение скелета является единственным проявлением болезни.

Таким образом, современные инструментальные методы обследования позволяют с высокой точностью проводить дифференциальную диагностику патологических процессов в костях на этапе первичного обследования больных. В то же время значение этих методов при оценке метастазов в костях в процессе лечения практически не изучено, отсутствует алгоритм диагностического процесса у больных с метастазами в костях в процессе лечения.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящей работе проанализированы данные о 167 больных РМЖ с метастатическим поражением костей, получавших лечение в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 2003 по 2012 гг. Медиана времени наблюдения составила 17 (1,6мес.

У всех 167 больных были оценены биологические (гистологический тип, степень злокачественности, рецепторный статус, HER2, Ki67) и клиникоанамнестические (общее состояние, вариант метастазов в костях, характер осложнений метастазов в костях, сроки жизни от момента установления диагноза РМЖ и от момента выявления метастазов в костях) особенности.

Кроме того, среди 167 больных:

специфическую противоопухолевую терапию в сочетании с терапией бисфосфонатами (памидронат), были проанализированы в динамике (до начала лечения и через 4 месяца терапии) данные оценки болевого синдрома (опросник MDASI, M.D. Anderson Symptom Inventory), инструментального обследования (Rg-графия метастазов в костях) и уровень маркеров костной резорбции CTx и специфическую противоопухолевую терапию в сочетании с костно-направленной терапией золедронатом (10 больных) или деносумабом (10 больных), были проанализированы в динамике (до начала лечения и каждые 3 месяца на протяжении 2 лет) данные оценки болевого синдрома (опросник BPI-SF, Brief Pain Inventory Short Form) и инструментального обследования (Rgграфия метастазов в костях);

у 30 больных (проспективная группа) проведена комплексная оценка эффективности терапии с использованием различных методов инструментального обследования (ОСГ - у 22 больных, Rg-графия – у 29 больных, ОФЭКТ/КТ – у 18 больных, МРТ – у больных) и лабораторных данных (CTx, дПир) в динамике (до Таким образом, в проспективную часть работы вошли 88/167 больных, в ретроспективную часть – 79/167 больных.

морфологическое (гистологическое или цитологическое) подтверждение диагноза РМЖ и метастазы в костях по данным ОСГ или Rg-графии.

В проспективной группе на этапе скрининга всем пациенткам проводилось клинико-лабораторное обследование, целью которого было функциональных показателей внутренних органов. Для этого после общего осмотра и физикального обследования выполнялись ультразвуковая или компьютерная томография органов брюшной полости, Rg-графия органов грудной клетки, общий и биохимический анализы крови с обязательным определением общего уровня щелочной фосфатазы (Е/л) и кальция (ммоль/л) в сыворотке крови.

Инструментальное обследование костной системы на этапе скрининга проводилось с использованием следующих методик:

- ОСГ – все больные (167 человек), проводилась в 2 проекциях в активность составила 370-740 мегабеккерелей (МБк) в зависимости двухдетекторной гамма-камере фирмы SIEMENS E.CAM через часа после внутривенного введения РФП. В процессе анализа изображений зоне интереса (метастазу) противопоставлялась симметричная зона в контралатеральной области скелета, тем самым получали относительный уровень накопления РФП на протяжении всего исследования.

- Rg-графия зон накопления РФП – все больные (167 человек), проводилась в 2-х проекциях на аппарате фирмы SIEMENS - МРТ – 25 больных, выполнялась на магнитно-резонансных томографах фирмы SIEMENS MAGNETON AVANTO 1,5T и

SIEMENS MAGNETON HARMONY 1T.

ОФЭКТ/КТ – 18 больных, выполнялась по стандартной методике и пакету программ.

Результаты оценки метастазов в костях в динамике при использовании различных инструментальных методов обследования трактовались следующим образом:

- ОСГ: снижение уровня включения РФП - положительная динамика, увеличение площади и интенсивности накопления РФП - отрицательная динамика, отсутствие динамики - стабилизация;

- Rg-графия: нарастание пластического компонента - положительная динамика, появление новых очагов лизиса - отрицательная динамика, отсутствие динамики - стабилизация;

- МРТ: уменьшение очагов поражения - положительная динамика, появление новых очагов - отрицательная динамика, отсутствие динамики стабилизация;

- ОФЭКТ/КТ: снижение уровня накопления РФП на ОФЭКТ-снимках, совпадающее с восстановлением костной структуры по данным КТ, положительная динамика, повышение уровня накопления РФП на ОФЭКТснимках, совпадающее с появлением новых очагов лизиса на КТтомограммах, отрицательная динамика, отсутствие динамики Кроме того, у 68 больных на этапе скрининга и в процессе лечения определялся уровень маркеров костной резорбции (CTx крови и дПир мочи).

Определение маркеров проводилось фермент-связывающим иммуносорбентным методом (ELISA) с использованием набора Roche Diagnostics для сывороточного CTx и набора Nordic Bioscience Diagnostic для дПир мочи. За норму принимались уровни CTx крови 0,8 нг/мл и дПир мочи 8,0 нмоль/ммоль креатинина. При анализе динамики маркеров биохимический ответ регистрировался в том случае, когда снижение маркеров составляло 50% от исходного уровня.

Статистический анализ проводился с использованием параметрических и непараметрических методов [3]. Расчет корреляционной связи между двумя признаками с неправильным распределением значений основывался на определении рангового коэффициента корреляции Спирмана. Интерпретация значений корреляции: 0,2 – очень слабая, 0,2-0,5 – слабая, 0,5-0,7 – средняя, 0,7-0,9 высокая, 0,9 – очень высокая корреляция. Полученные значения коэффициента корреляции считались статистически значимыми при р0,05.

При сравнении биохимических показателей использовался unpaired Wilcoxon–test и ANOVA test. Различия считались статистически значимыми при р0,05.

установления диагноза до даты последнего наблюдения/смерти, а также от даты выявления метастазов в костях до даты последнего наблюдения/смерти.

Выбывшие из-под наблюдения больные оценивались по дате их последнего визита. Кривые времени до прогрессирования создавались по методу Каплана-Майера. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета программ Microsoft Excel, Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc.Chicago, IL, STATISTICA 8.0).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико-морфологическая характеристика больных РМЖ с 3. метастазами в костях В данном разделе проанализированы клинико-морфологические и анамнестические данные 167 больных РМЖ с метастазами в костях, внесенных в базу данных отделения клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2003 по 2012 гг. независимо от стадии и проведенного лечения.

Медиана возраста составила 53 (22-82) года, медиана времени наблюдения – 17 (1,6-116) мес. На момент выявления метастазов в костях из 167 (92,2%) больных находились в удовлетворительном общем состоянии – 0-1 балл по шкале ECOG. Общее состояние остальных 13 больных было расценено как 2 и 3 балла по шкале ECOG за счет выраженного болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей. Более чем в половине случаев (56,3%) встречался инфильтративный протоковый вариант РМЖ, в 22,1% – инфильтративный дольковый. Степень злокачественности опухоли была определена у 109 из 167 больных и практически у всех (95,4%) опухоли были 2-3 степени злокачественности. Рецепторный статус был оценен у 160 из 167 больных и был положительным у 66,9 % больных, в т.ч.

по РЭ и РП – у 30,6 %, только по РЭ – у 29,4%, только по РП – у 6,9% больных. HER2 статус был определен у 153 из 167 больных и в подавляющем большинстве случаев (81,7%) был отрицательным. Тройной негативный фенотип был у 27,4% больных. Индекс пролиферации был оценен у 38 из больных и у 76,3% был 14%. Медиана Ki67 составила 32 (5-93)%.

Мы проанализировали принадлежность наших больных к тому или иному молекулярному подтипу РМЖ там, где это было возможно. Поскольку Ki67 был определен всего у 38 больных, мы объединили “люминальный А” и “люминальный В” фенотипы в группу гормонозависимого РМЖ. Оказалось, что из 167 больных:

• 11,9% (20 человек) имели гормонозависимый РМЖ • 25,1% (42 человека) имели базальноподобный РМЖ Из 167 больных, проанализированных в нашей работе, 116 человек (69,5%) на момент выявления метастазов в костях имели также внекостные очаги, в том числе поражение висцеральных органов выявлено у 42,5% больных, а мягких тканей и кожи – у 27,0% больных. У 30,5 % больных метастазы в костях существовали изолированно в течение 17 (1,6-118) мес.

Осложнения метастазов в костях на момент их выявления были зафиксированы в общей сложности у 94,0% больных, в т.ч. болевой синдром имелся у 54,5% больных, а у 37,7% больных были выявлены патологические переломы, у 3 (1,8%) пациенток метастазы в костях осложнились компрессией спинного мозга, и лишь у 10 (6,0%) больных не было выявлено никаких осложнений метастазирования в кости. Ни у одной пациентки в изученной когорте не было зафиксировано гиперкальциемии на момент выявления метастазов в костях. Все больные получали различные виды системной противоопухолевой терапии в соответствии с клинической ситуацией. Кроме того, в подавляющем большинстве случаев (89,8%) назначались препараты, модифицирующие костную ткань (бисфосфонаты, деносумаб), а 38,3% больных получали паллиативную лучевую терапию с целью обезболивания или профилактики перелома; 5 (2,9%) пациенткам была выполнена вертебропластика. Биологическая и клинико-анамнестическая характеристика больных представлена в табл. 4.

Таблица 4. Биологическая и клинико-анамнестическая характеристика больных РМЖ с метастатическим поражением костей.

Общее состояние по ECOG, баллы Гистологический тип • инфильтративный протоковый + дольковый 10/167 (6,0%) Степень злокачественности (определена у 109 больных):

Рецепторный статус опухоли (определен у 160 больных):

HER2 статус (определен у 153 больных):

Ki67 (определен у 38 больных):

Проявления болезни на момент выявления метастазов в костях:

Осложнения метастазирования в кости:

Лечение метастазов в костях:

(бисфосфонаты, деносумаб) • местное лечение:

проанализированных нами больных имелся первично-операбельный РМЖ, по поводу которого они получили соответствующее стадии и рецепторному статусу первичное лечение. В дальнейшем у этих больных в различные сроки развилось прогрессирование болезни с появлением метастазов, в том числе в костях. Медиана ВДП болезни после первичного лечения в этой группе больных составила 22,7 (1,7-247) мес., в т.ч. у 20 (19%) больных рецидив возник в поздние (через 5 лет после первичного лечения) сроки. У остальных 62 больных на момент установления диагноза уже имелся метастатический РМЖ, в том числе с локализацией метастазов в костях.

Медиана продолжительности жизни от момента выявления метастазов в костях составила во всей группе 24,9 (1,2-118) мес., в т.ч. 54 (32,3%) больных прожили с момента выявления метастазов в костях 3 лет, а (15,0%) человек – 5 лет (рис. 4).

Процент больных Рис. 4. Кривая выживаемости больных от момента выявления метастазов в костях.

Таким образом, в целом группа больных с метастазами в костях в нашем исследовании характеризовалась совокупностью относительно благоприятных прогностических признаков: большинство пациенток (66,9%) имели гормонозависимые опухоли, HER2 был отрицательным у 81,7% больных, однако, в 76,3% случаев Ki67 был 14%, а опухоли I степени злокачественности отмечены лишь у 4,6% больных. 27,4% пациенток имели тройной негативный фенотип.

Следует отметить, что 32,3% больных прожили с метастазами в костях 3 лет, а 15,0% больных – 5 лет, при этом только у 10% больных метастазы в костях не сопровождались осложнениями на протяжении всего периода болезни. Эти обстоятельства подчеркивают важность профилактики скелетных осложнений с целью поддержания хорошего качества жизни.

3. лабораторная оценка эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших памидронат 3.2.1. Дизайн исследования и характеристика больных В исследовании приняли участие 38 больных с метастазами РМЖ в костях, получавших лечение с августа 2008 г. по май 2009 г. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии и отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ. Медиана возраста составила 55 (32-73) лет. Все больные получали необходимую в каждом случае лекарственную противоопухолевую терапию и могли быть включены в исследование на любом этапе противоопухолевого лечения. Ни одна больная не получала лучевую терапию во время исследования.

Все больные получали также памидронат (Помегару), который вводился в дозе 90 мг в/в капельно в течение 90 мин. каждые 4 недели, всего 4 введения.

Для оценки состояния метастазов в костях до начала лечения и через месяц после последнего введения памидроната выполнялась Rg-графия пораженных участков скелета. В ходе исследования была прослежена также динамика болевого синдрома на фоне лечения с помощью опросников MDASI. Кроме того, у всех больных до лечения и через 1 месяц после последнего введения памидроната анализировали содержание продуктов дезоксипиридинолина (дПир) в моче.

На момент начала лечения 34/38 (89,5%) больных находились в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1). Общее состояние остальных 4 больных было расценено как 2 балла по шкале ECOG за счет выраженного болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей. Рецепторный статус был определен у всех пациенток, и был положительным у 81,5% больных, в т.ч. по РЭ и РП – у 44,7% больных, только по РЭ – у 34,2% больных и только по РП – у 2,6% больных. В качестве системной противоопухолевой терапии большинство больных (60,5%) получали химиотерапию, остальные 39,5% – гормонотерапию.

Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 34,2% больных, у 65,8% больных помимо метастазов в костях имелось поражение висцеральных органов. По данным Rg-графии костей 65,8% больных имели (34,2%) больных; у 39,5% больных имелось диссеминированное поражение скелета, у остальных 26,3% больных были поражены отдельные позвонки из нескольких отделов позвоночника. На момент включения в исследование боли в костях, обусловленные метастазами, отмечали 89,5% больных, у (31,6%) человек имелись патологические переломы, и только 4 (10,5%) пациентки имели бессимптомное течение болезни (не имели никаких осложнений метастазирования в кости). Ни у одной пациентки в изученной популяции на момент включения в исследование не было зафиксировано гиперкальциемиии.

У 33 из 38 (86,9%) больных независимо от характера метастазов (остеолитические, остеопластические или смешанные) при включении в исследование имелось повышение одного или обоих изучавшихся маркеров остеолиза, и только у 5 (13,1%) пациенток уровень обоих маркеров был в пределах нормы. Подробная характеристика больных, принявших участие в исследовании, представлена в табл. 5.

Таблица 5. Клинико-лабораторная характеристика больных РМЖ с метастазами в костях, получавших памидронат.

Общее состояние по ECOG, баллы Рецепторный статус опухоли (определен у 38 больных):

Лекарственное лечение в период введения памидроната:

Проявления болезни на момент включения в исследование:

Характеристика костных метастазов:

Характер метастазов в костях:

-поражение отдельных позвонков из нескольких областей 10/38 (26,3%) -диссеминированное метастазирование 15/38 (39,5%) Осложнения метастазирования в кости на момент включения в исследование:

Уровень маркеров на момент включения в исследование:

Уровень маркеров в зависимости от характера метастазов:

3.2.2. Результаты инструментальной оценки метастазов в костях в процессе лечения На основании рентгенологического обследования, выполнявшегося до начала лечения памидронатом и после него, нарастание пластического компонента в метастазах, интерпретируемое как положительная динамика, наблюдалось у 26/38 (68,4%) пациенток; появление новых очагов лизиса (отрицательная динамика) – у 4/38 (10,5%) больных; отсутствие динамики (стабилизация) – у 8/38 (21%) пациенток.

3.2.3. Результаты оценки маркеров остеолиза С-телопетид коллагена. Исходно CTx был повышен у 24 из (63,1%) оцененных в динамике больных. При оценке связи уровня CTx со степенью распространенности метастазов в костях значение этого маркера существенно не различалось у пациенток с солитарным и множественным диссеминированное метастазирование) поражением костей и составило 0, (0,35-1,59) и 0,98 (0,15-3,5) нг/мл соответственно (р=0,22) (табл. 6).

Таблица 6. Уровни CTx и дПир в подгруппах больных с различной распространенностью метастатического поражения костей.

(медиана) (0,35-1,59) нг/мл (0,15-3,5) нг/мл При анализе динамики CTx во всей группе больных независимо от рентгенологической картины оказалось, что биохимический ответ (снижение на 50% от исходного уровня) наблюдался у 28/38 (73,6%) пациенток, медиана уровня CTx до лечения во всей группе больных составила 0,90 (0,15нг/мл, после 4 введений памидроната – 0,26 (0,07-1,76) нг/мл (р=0,00003); снижение по сравнению с исходным значением в 3,5 раза.

Мы проанализировали раздельно уровень биохимического ответа в подгруппах больных с исходно повышенными и нормальными значениями маркера CTx. У 17 из 24 (70,8%) пациенток с исходно повышенным значением этого маркера зафиксирован биохимический ответ на лечение, при этом медианы до и после 4 введений памидроната составили соответственно 1,07 (0,8-3,5) нг/мл и 0,36 (0,09-3,5) нг/мл (р=0,0003); снижение по сравнению с исходным значением в 3,0 раза.

Среди 14 пациенток с исходно нормальным уровнем маркера медианы уровня CTx до лечения и после 4 введений памидроната составили 0,50 (0,15и 0,17 (0,07-1,76) нг/мл (p=0,0258); снижение по сравнению с исходным значением в 2,9 раза.

подгруппах с исходно повышенными и исходно нормальными значениями до лечения и после 4 введений памидроната представлены на рис. 5.

S-CTx, нг/мл

A B C D E F

Рис. 5. Динамика CTx в сыворотке крови во всей группе больных (А), а также в подгруппах больных с исходно повышенным (Б) и исходно нормальным (В) значением данного маркера (нг/мл).

При анализе CTx в зависимости от рентгенологической оценки эффекта оказалось, что среди 34 больных с рентгенологически положительной динамикой (признаки репарации) и стабилизацией болезни биохимический ответ после 4 введений памидроната зарегистрирован у 26 (76,4%) пациенток. Медиана значения CTx до лечения составила в этой группе 0, (0,15-3,5) нг/мл; после лечения – 0,25 (0,07-1,76) нг/мл. Отметим, что у 2 из больных, у которых лечебный эффект метастатического поражения костной системы рентгенологически был расценен как прогрессирование, также наблюдалось снижение уровня CTx с его нормализацией.

Мы проанализировали также отдаленные результаты лечения (ВДП) в зависимости от исходных показателей маркера CTx. При медиане времени наблюдения за больными 17,6 (4,5-42,4) мес., медиана времени до прогрессирования в группе пациенток с исходно повышенным маркером составила 22,0 (1,7-27,2) мес., а в группе больных с исходно нормальным маркером не была достигнута (2,5-39,1 мес., р=0,04) (рис. 6). Поскольку в нашей когорте пациентов исходный уровень CTx не коррелировал со степенью поражения скелета, полученная закономерность вряд ли является исключительно следствием большей распространенности болезни в группе с исходно повышенным уровнем маркера.

Рис. 6. Время до прогрессирования в группах больных с исходно повышенным (красная кривая) и исходно нормальным (синяя кривая) уровнем CTx (мес.) (p=0,04).

Таким образом, мы не выявили сколько-нибудь значимой зависимости между исходным уровнем CTx и степенью распространенности поражения костной системы, что возможно связано с небольшим числом больных в сравниваемых группах.

Снижение уровня CTx в результате лечения памидронатом отмечено как среди больных с исходно повышенным уровнем данного маркера, так и среди больных, у которых уровень CTx исходно был в пределах нормы, причем степень снижения была сопоставимой.

В подгруппе больных с исходно нормальными значениями CTx имелась тенденция (р=0,04) к более высоким показателям ВДП по сравнению с подгруппой больных, у которых на момент включения в исследование уровень маркера был повышен.

Дезоксипиридинолин. Исходно дПир был повышен у 29 из 38 (76,3%) оцененных в динамике больных. При оценке связи уровня дПир со степенью распространенности метастазов в костях значение этого маркера у больных с солитарным поражением было меньше и составило 8,6 (0,1-22,4) нмоль/ммоль креатинина по сравнению с 14,1 (0,1-22,5) нмоль/ммоль креатинина у больных с множественным поражением костей (р=0,03) (табл. 7).

При анализе динамики данного маркера у больных этой группы независимо от рентгенологической картины установлено, что биохимический ответ (снижение маркера на 50% от исходного уровня) по уровню дПир в моче наблюдался всего у 7/38 (18,4%) пациенток, при этом медиана уровня дПир до лечения памидронатом и после 4 введений памидроната существенно не различалась и составила 12,4 и 9,05 нмоль/ммоль креатинина соответственно (р=0,13).

Среди 29/38 (76,3%) больных с исходно повышенным значением дПир в моче, у 6/29 (20,6%) выявлен биохимический ответ; медианы до и после введений составили соответственно 14,1 (8,6-22,5) нмоль/ммоль креатинина и 11,9 (0-44,5) нмоль/ммоль креатинина (р=0,0201).

(23,6%) пациенток с исходно нормальным маркером. Медиана уровня дПир до лечения в этой группе больных составила 1,75 (0,1-7,1) нмоль/ммоль креатинина; после 4 введений памидроната – 5,4 (0,1-10,0) нмоль/ммоль креатинина (p=0,02).

подгруппах больных с исходно повышенным и исходно нормальным маркером до лечения и после 4 введений памидроната представлены на рис.

дПир, нмоль/ ммоль креатинина

А В С D E F

Рис. 7. Медиана дПир в моче во всей группе больных (А) и в группах больных с исходно повышенным (Б) и исходно нормальным маркером (В) до и после 4 введений памидроната (нмоль/ммоль креатинина).

динамикой и стабилизацией через 1 месяц после последнего введения памидроната биохимический ответ по уровню дПир в моче наблюдался у 5/34 (14,7%) пациенток. Медиана значения дПир в моче до лечения составила в этой группе 11,9 (0,1-22,5) нмоль/ммоль креатинина; после лечения – 8,8 (0нмоль/ммоль креатинина. Среди 4 пациенток с отрицательной динамикой по данным рентгенографии через 1 месяц после последнего введения памидроната у 1 больной наблюдалось снижение уровня дПир.

Динамика CTx и дПир у больных с положительной динамикой и стабилизацией со стороны метастазов в костях по данным рентгенографии представлена в табл. 7.

Таблица 7. Динамика CTx и дПир у больных с положительной динамикой и стабилизацией со стороны метастазов в костях по данным рентгенографии.

(норма 0,8 нг/мл) (норма 8,0 нмоль/ммоль Отдельно было проанализировано ВДП в группах больных с исходно повышенным и исходно нормальным уровнем дПир в моче. При медиане времени наблюдения 17,6 (4,5-42,4) мес., медиана ВДП в группе больных с исходно повышенным маркером, так же как и в группе больных с исходно нормальным маркером, не достигнута (р=0,47) (рис. 8).

Процент больных Рис. 8. Время до прогрессирования в группах больных с исходно повышенным (красная кривая) и исходно нормальным (синяя кривая) уровнем дПир (мес.) Таким образом, уровень дПир был существенно (р=0,03) выше в группе больных, имевших распространенное костное поражение. Биохимический ответ со стороны данного маркера отмечен лишь у 18,4% больных, при этом медиана значения маркера в подгруппе больных с исходно повышенным уровнем снизилась статистически значимо (р=0,02). Неожиданным оказалось увеличение медианы дПир в подгруппе больных с исходно нормальным его значением, особенно, принимая во внимание тот факт, что ни у одной больной в этой подгруппе не было выявлено прогрессирования со стороны метастазов в костях по данным Rg-графии, однако, формально медиана дПир осталась в этой подгруппе в пределах нормы. При анализе ВДП, оказалось, что как в группе больных с исходно повышенным уровнем дПир, так и в группе больных с исходно нормальным уровнем этого маркера медиана ВДП не была достигнута (полученные результаты оказались статистически не значимыми).

Мы проанализировали также взаимосвязь CTх и Дпир до и после лечения. Коэффициент корреляции до лечения составил 0,401 (слабая корреляция, р=0,019), после лечения 0,554 (средняя корреляция, p=0,001) (табл. 8).

Таблица 8. Корреляция между маркерами остеолиза CTx и дПир.

3.2.4. Результаты оценки болевого синдрома На момент включения в исследование лишь у 4/38 (10,5%) пациенток не было болевого синдрома. У подавляющего большинства больных [26/ (68,4%)] болевой синдром носил очень слабый, слабый или умеренный характер, и у 8/38 (21,1%) пациенток болевой синдром был выраженным. Ни у одной больной на момент начала лечения не было крайне выраженного болевого синдрома. Через 4 месяца после лечения 7 из 38 (18,4%) больных не предъявляли жалоб на болевой синдром, у подавляющего большинства (60,6%) больных он расценивался как очень слабый, слабый или умеренный, и у 7/38 (18,4%) он был выраженным; 1 пациентка на момент окончания лечения расценивала степень выраженности своего болевого синдрома как “крайне выраженный”. В табл. 9 представлены результаты оценки болевого синдрома, оцениваемые пациентками до лечения и через 4 месяца после него.

Таблица 9. Выраженность болевого синдрома по данным опросников MDASI.

Степень* До лечения, абс./(%) После лечения, абс./(%) * Степень выраженности болевого синдрома, баллы:

1- отсутствие болевого синдрома; 2- очень слабый; 3- слабый; 4умеренный; 5- выраженный; 6- крайне выраженный В общей сложности у 2/38 (5,2%) больных метастатический процесс клинически не проявлялся ни до, ни после лечения; у 16/38 (42,1%) больных болевой синдром уменьшился, у 9/38 (23,7%) больных болевой синдром усилился и у 11/38 (28,9%) не изменился по сравнению с началом лечения.

Из 25 больных, у которых болевой синдром изменился по сравнению с началом лечения, у 22 (88%) пациенток степень изменения произошла на 1- пункта.

3.2.5.

картины, уровнем маркеров остеолиза и степенью выраженности болевого синдрома У 15 из 16 (93,7%) больных, у которых в процессе лечения отмечено уменьшение болевого синдрома, рентгенологическая картина соответствовала положительной динамике или стабилизации процесса, причем у 13 из этих 15 (86,7%) больных было отмечено также снижение уровня CTx. В то же время у 5/15 (33,3%) пациенток, несмотря на субъективное уменьшение болевого синдрома, было зафиксировано увеличение уровня дПир в моче после 4-го введения памидроната.

Из 9 больных, у которых болевой синдром усилился, лишь у пациентки была выявлена отрицательная динамика за счет появления новых очагов лизиса по данным Rg-графии, у 2 пациенток было отмечено увеличение уровня дПир и у 2 – уровня CTx по сравнению с исходными значениями. У всех остальных пациенток из данной группы, несмотря на субъективное усиление болевого синдрома, уровень обоих маркеров снизился, в том числе и у 1 пациентки с отрицательной динамикой по данным Rg-графии.

У 9 из 11 (81,8%) пациенток, у которых степень болевого синдрома не изменилась, была выявлена положительная динамика или стабилизация процесса по данным Rg-графии. Из этих 11 пациенток лишь у 1 было отмечено увеличение уровня CTx, совпавшее с появлением новых очагов лизиса по данным Rg-графии и у 5 больных - уровня дПир по сравнению с исходными значениями. Из последних 5 больных у 3 была положительная динамика или стабилизация по данным Rg-графии и у 2 – отрицательная динамика.

В общей сложности, у 8/38 (21%) больных отмечено соответствие всех трех оценивавшихся параметров, т.е. субъективного уменьшения болевого синдрома, положительной динамики по данным Rg-графии и снижения уровня обоих маркеров.

Таким образом, в подгруппе больных, получавших памидронат, исходный уровень CTx коррелировал с ВДП (p=0,04), а уровень дПир - с распространенностью костного поражения (p=0,03). Значения CTx достигали уровня биохимического ответа (снижение на 50% от исходного уровня) у 76,4% больных, имевших рентгенологически положительную динамику и стабилизацию болезни (p0,001). У 93,7% больных, получавших памидронат, субъективная оценка болевого синдрома (уменьшение) по данным опросников совпадала с положительной динамикой или стабилизацией Rgлогической картины, в связи с этим оценка болевого синдрома может служить дополнительным критерием объективного контроля эффективности проводимого лечения.

3. эффекта лечения метастазов в костях у больных РМЖ, получавших деносумаб и золедронат 3.3.1. Дизайн исследования и характеристика больных Клинико-инструментальная оценка эффективности терапии деносумабом (10 чел.) в сравнении с золедронатом (10 чел.) проведена у больных, получавших лечение в рамках международного клинического исследования III фазы «Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование деносумаба в сравнении с золедроновой кислотой при лечении метастазов в костях у пациентов с распространенным раком молочной железы» в 2006-2011 гг. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии и отделении изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО РОНЦ.

Согласно протоколу исследования больные получали каждые 4 недели либо подкожную инъекцию деносумаба в дозе 120 мг (и внутривенную инфузию соответствующего золедроновой кислоте плацебо), либо внутривенную инфузию золедроновой кислоты в дозе 4 мг (и подкожную инъекцию соответствующего деносумабу плацебо). До начала лечения и каждые 3 мес. на протяжении всего исследования выполнялась Rg-графия костей, а также проводилась оценка болевого синдрома с использованием опросников BPI-SF.

На момент начала лечения все больные обеих групп (20 чел.) находились в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1). Как в группе больных, получавших золедронат, так и в группе больных, получавших деносумаб, в половине случаев (50%) встречался инфильтративный протоковый РМЖ, в 40% – инфильтративный дольковый вариант, остальные 10% больных имели смешанный инфильтративнодольковый РМЖ. Рецепторный статус был определен у всех пациенток и оказался положительным у всех (100%) больных, получавших золедронат (в т.ч. по РЭ и РП – у 40%, только по РЭ – у 60%), и у 90% больных, получавших деносумаб (в т.ч. по РЭ и РП – у 20%, только по РЭ – у 50% и только по РП – у 20%). В подавляющем большинстве случаев (100% больных, получавших золедронат, и 90% больных, получавших деносумаб) HER2 статус был отрицательным. Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 4/10 (40%) больных, получавших золедронат, и у 6/10 (60%) больных, получавших деносумаб. У 6/10 (60%) больных, получавших золедронат, и у 4/10 (40%) больных, получавших деносумаб, на момент включения в исследование имелось поражение висцеральных органов или поражение мягких тканей и кожи. По данным Rg-графии костей в группе золедроната 4/10 (40%) больных имели остеолитические метастазы, 5/10 (50%) больных – смешанные, и у 1 больной были остеопластические метастазы; в группе деносумаба 6/10 (60%) больных имели остеолитические метастазы, 4/10 (40%) больных – смешанные, и также у 1 больной были остеопластические метастазы. На момент включения в исследование у 7/ (70%) пациенток, получавших золедронат, имелись осложнения костного метастазирования, в т.ч. болевой синдром имелся у 5/10 (50%) больных, у 4/10 (40%) больных были патологические переломы; у 8/10 (80%) пациенток, получавших деносумаб, имелись осложнения костного метастазирования, в т.ч. болевой синдром был у 4/10 (40%) больных, а патологические переломы у 3/10 (30%) больных. У 3/10 (30%) пациенток, получавших золедронат, и у 2/10 (20%) пациенток, получавших деносумаб, на момент включения в исследование не было никаких осложнений костного метастазирования. Ни у одной пациентки на момент включения в исследование не было зафиксировано гиперкальциемии, компрессии спинного мозга. Подробная характеристика больных, принявших участие в исследовании, представлена в табл. 10.

Таблица 10. Клинико-лабораторная характеристика больных РМЖ с метастазами в костях, участвовавших в исследовании.

Медиана возраста, годы (мин.-макс.) 54 (42-61) 52 (41-67) Общее состояние по ECOG, баллы • инфильтративный протоковый 5/10 (50%) 5/10 (50%) • инфильтративный дольковый 4/10 (40%) 4/10 (40%) • инфильтративный протоковый + 1/10 (10%) 1/10 (10%) Рецепторный статус опухоли:

-отрицательный [РЭ(-)/РП(-)] HER2 статус:

Проявления болезни на момент включения в исследование:

• костные + мягкие ткани/кожа 4/10 (40%) 1/10 (10%) Характеристика костных метастазов:

Более 2 метастазов в костной ткани 9/10 (90%) 5/10 (50%) Осложнения костного метастазирования на момент включения в исследование:

3.3.2. Результаты На момент анализа результатов в общей сложности 15/20 (75%) больных умерли, в том числе 8/10 (80%) больных, получавших золедронат, и 7/10 (70%) больных, получавших деносумаб. Во время исследования у 5/ (25%) больных было зафиксировано прогрессирование заболевания со стороны костных проявлений за счет появления новых очагов литической деструкции (у 3 больных, получавших золедронат, и у 2 больных, получавших деносумаб). Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 (2,7-34,5) месяцев. Медиана времени от момента постановки диагноза РМЖ до диагностики костных метастазов составила 23 (0-166) мес., в том числе 19,8 (0-166) мес. в группе больных, получавших золедронат, и 26,7 (0мес. в группе больных, получавших деносумаб. Медиана времени участия в исследовании составила 23 (2,8-55) мес., в том числе в группе больных, получавших золедронат, 25 (2,8 – 55) мес., а в группе больных, получавших деносумаб, 23 (10,2 – 54) мес. Причинами досрочного прекращения участия в исследовании 14/20 (70%) пациенток были прогрессирование заболевания со стороны внекостных очагов, приведшее к летальному исходу [11/14 (78,5%) больных – 6 больных, получавших золедронат, и 5 больных, получавших деносумаб], а также отзывы информированных согласий [3/14 (21,5%) больных – 2 больных, получавших золедронат и 1 больная, получавщая деносумаб].

На момент включения в исследование более чем у половины (55%) пациенток имелся болевой синдром слабой или умеренной степени выраженности. Ни у одной пациентки на момент начала лечения не было нестерпимого болевого синдрома. На рис. 9 представлены абсолютные значения оценки болевого синдрома в баллах до лечения и каждые 3 месяца во время него в группах больных, получавших золедронат и деносумаб ( баллов означало полное отсутствие болевого синдрома, а 10 баллов – нестерпимую боль).

Рис. 9. Выраженность болевого синдрома по данным опросников BPI-SF.

На момент включения в исследование больные в группе золедроната имели несколько более выраженный [2,4 (0-6) баллов] болевой синдром по сравнению с больными в группе деносумаба [2,0 (0-6) баллов]. По прошествии 3 мес. лечения выраженность болевого синдрома была одинаковой в сравниваемых группах. Начиная с 6 мес. и далее во всех точках наблюдения вплоть до 24 мес. выраженность болевого синдрома была значительно меньше (в 2-3 раза) в группе деносумаба; различия не достигли статистической значимости (р=0,1), возможно за счет небольшого числа больных в сравниваемых группах. Таким образом, при оценке болевого синдрома в динамике оказалось, что в целом он успешнее контролировался в группе больных, получавших деносумаб. Эти данные сопоставимы с результатами международного исследования, согласно которым деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, эффективнее контролировал болевой синдром (p0,05) [74].

За весь период лечения осложнения костного метастазирования возникли у 3/20 больных: у 2/10 – в группе золедроната (патологические переломы) и у 1/10 – в группе деносумаба (гиперкальциемия). Эти осложнения возникли через 5 и 35 мес. в группе золедроната и через 10 мес. в группе деносумаба.

При анализе взаимосвязи между данными рентгенологической картины и болевым синдромом, оказалось, что у подавляющего большинства пациенток обеих групп 17/20 (85%) субъективное уменьшение болевого синдрома соответствовало положительной динамике или стабилизации процесса по данным Rg-графии (7 пациенток, получавших золедронат, и пациенток, получавших деносумаб, p = 0,1). Согласно полученным данным оценка степени выраженности болевого синдрома, проведенная с помощью анкет, в целом отражала динамику процессов репарации, оцененных рентгенологически. Полученные нами данные были сопоставимы с результатами международного исследования, хотя небольшое число пациентов не позволило получить статистически значимые различия в результатах [74].

3.4 Лучевая диагностика и контроль эффективности лечения больных РМЖ с метастазами в костях 3.4.1. Дизайн исследования и характеристика больных В исследовании приняли участие 30 больных с метастазами РМЖ в костях, получавших лечение с 2010 по 2012 гг. в отделении клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО РОНЦ. Медиана возраста составила 50 (37-74) лет. Все больные получали специфическую противоопухолевую терапию (химио/гормонотерапию) в соответствии с клиникоморфологическими особенностями болезни (РЭ, РП, HER2 статус) и лечение бисфосфонатами и включались в исследование на различных этапах лечения.

Для оценки состояния метастазов в костях всем больным до начала лечения были выполнены остеосцинтиграфия (ОСГ) с последующим Rgлогическим исследованием зон накопления РФП, магнитно-резонансная томография (МРТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ) заинтересованных зон. Кроме того, определялись маркеры костной резорбции (CTx крови и дПир мочи). Контрольное обследование с использованием тех же методик было проведено через 3 мес. после начала лечения.

удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1). В половине случаев инфильтративный дольковый вариант, остальные 20% больных имели смешанный инфильтративно-дольковый и другие типы РМЖ. Степень злокачественности была определена у 23 из 30 больных и практически у всех (95,6%) опухоли были 2-3 степени злокачественности. Рецепторный статус был определен у всех пациенток, и был положительным у 83,3% больных, в т.ч. по РЭ и РП – у 46,6% больных, только по РЭ – у 26,7% больных и только по РП – у 10% больных. У всех больных HER2 статус был отрицательным.

Тройной негативный фенотип был у5 (16,7%) больных. Индекс пролиферации был оценен у 17 из 30 больных и у 58,8% составил 14%.

Изолированное поражение костной системы наблюдалось у 13/30 (43,3%) больных. У 11/30 (36,7%) больных на момент включения в исследование имелось поражение висцеральных органов и у 6/30 (20%) больных – поражение мягких тканей и кожи. По данным Rg-графии костей 60% больных имели смешанные метастазы и 40% больных – литические очаги. Ни у одной больной, принявшей участие в исследовании, не было пластических метастазов. Изолированное поражение одной области скелета выявлено у 16,7% больных, двух и более областей – у 83,3% больных. У 21/30 (70%) больных имелось сочетанное поражение позвоночника и других костей скелета. Солитарный метастаз в костях был выявлен у 4 (13,3%) больных; у 70% больных имелось диссеминированное поражение скелета, у остальных 16,7% больных были поражены отдельные позвонки из нескольких областей.

На момент включения в исследование боли в костях, обусловленные метастазами, отмечали 86,7% больных, у 12 (40%) человек имелись патологические переломы, у 1 больной метастазы в костях осложнились компрессией спинного мозга, и только 1 пациентка не имела никаких осложнений метастазирования РМЖ в кости. Ни у одной пациентки на момент включения в исследование не было зафиксировано гиперкальциемии.

У 24 из 30 (80%) больных независимо от характера метастазов в костях (литические или смешанные) при включении в исследование имелось повышение одного или обоих изучавшихся маркеров остеолиза, и только у (20%) пациенток уровень обоих маркеров был в пределах нормы. Подробная характеристика больных, принявших участие в исследовании, представлена в табл. 11.

Таблица 11. Клинико-лабораторная характеристика больных РМЖ с метастазами в костях, участвовавших в исследовании.

Общее состояние по ECOG, баллы Гистологический тип инфильтративный протоковый инфильтративный дольковый инфильтративный протоковый + дольковый Степень злокачественности (определена у 23 больных):

Рецепторный статус опухоли:

HER2 статус:

Ki67 (определен у 17 больных):

Проявления болезни на момент включения в исследование:

костные + мягкие ткани/кожа Характеристика костных метастазов:

Число пораженных областей:

Локализация костных метастазов:

Характер метастазов в костях:

поражение отдельных позвонков из нескольких диссеминированное метастазирование Осложнения метастазирования в кости на момент включения в исследование:

компрессия спинного мозга Уровень маркеров на момент включения в исследование:

Уровень маркеров в зависимости от характера метастазов:



Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«АНДРЕЕВИЧ КОСТИ ортопедия Диссертация степени наук руководитель: наук И.О. Голубев консультант : Крупаткин 2013г. 2 Оглавление Введение.. 5 литературы.. 13 кости. 13 кости. 14 кости.. 15 кости.. синдромом.. 1.6. Резюме.. исследования. материала. пациентов. схватов.. тесты.. исследования. диагностика.. русла. осложнений. характеристика.. кости. кости.. кости.....»

«Сотников Анатолий Вячеславович ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ У ДЕТЕЙ ПОСЛЕ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ПО ПОВОДУ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 14.01.20. – анестезиология-реаниматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : Член-корр. РАМН, профессор А.И. Салтанов МОСКВА – Список сокращений. Список...»

«АХМЕДОВ Аяз Джафар оглы КАРОТИДНАЯ ЭНДАРТЕРЭКТОМИЯ У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ ХИРУРГИЧЕСКИМ РИСКОМ 14.01.18- Нейрохирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : д.м.н., профессор Д.Ю. Усачев Москва 2014 Оглавление. Введение Глава 1. Обзор литературы 1.1 Эпидемиология ишемических нарушений головного мозга 1.2 Этиология...»

«РЗАЕВА АЙНУР АБИЛЬ КЫЗЫ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ ПЛОДА В ПРОГНОЗИРОВАНИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ 14.01.01 – Акушерство и гинекология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : член-корреспондент РАМН,...»

«ЗАМОГИЛЬНАЯ Янна Александровна СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТА ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ 14.01.12 – онкология, 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«ШУТКИН Александр Владимирович ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕХНОЛОГИЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ НЕКРЭКТОМИИ ПРИ ОТМОРОЖЕНИЯХ (КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ) 14.01.17 – хирургия 14.03.03 – патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«АСАТРЯН Артур Генрикович ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ ГНОЙНОНЕКРОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ АМПУТАЦИОННОЙ КУЛЬТИ БЕДРА У БОЛЬНЫХ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ИШЕМИЧЕСКОЙ ГАНГРЕНЫ КОНЕЧНОСТИ 14.01.17 – хирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор К.В.Липатов МОСКВА – ОГЛАВЛЕНИЕ Введение.. ГЛАВА...»

«Рогулина Наталья Владимировна МЕХАНИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОТЕЗЫ КЛАПАНОВ СЕРДЦА ПРИ МИТРАЛЬНЫХ ПОРОКАХ: СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Журавлева Ирина Юрьевна Новосибирск - 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ:...»

«Седова Любовь Андреевна РОЛЬ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА. 14.01.10- кожные и венерические болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор...»

«ХАЧАТРЯН Егише Саргисович ВОЗМОЖНОСТИ ОКАЗАНИЯ ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ В ОБЩЕХИРУРГИЧЕСКИХ ПОДРАЗДЕЛЕНИЯХ БОЛЬНИЦ МАЛЫХ ГОРОДОВ ПАЦИЕНТАМ С ПАТОЛОГИЕЙ КОСТНО-МЫШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ 14.01.17 – хирургия 14.02.03 – общественное здоровье и...»

«ЯБЛОКОВА Инна Станиславовна ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПУТЕЙ ПРОФИЛАКТИКИ СВИНЦОВОЙ НАГРУЗКИ ПРИ ОРГАНИЗАЦИИ ПИТАНИЯ ДЕТЕЙ 14.02.01 – Гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, доцент СТАРОДУМОВ Владимир Львович...»

«КУЗАНОВ Александр Иванович РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ ВАСКУЛЯРИЗИРОВАННЫМИ НАДКОСТНИЧНО-КОРТИКАЛЬНЫМИ АУТОТРАНСПЛАНТАТАМИ 14. 00. 27 – Хирургия 14.00.22 – Травматология и ортопедия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук ЗЕЛЯНИН Александр Сергеевич, АГАНЕСОВ Александр Георгиевич доктор медицинских наук,...»

«ЛИПУНОВА АЛЕНА СЕРГЕЕВНА ОСОБЕННОСТИ МИКРОВАСКУЛЯРНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ С КАРДИАЛЬНЫМ СИНДРОМОМ Х 14.01.05 – кардиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Болдуева С.А....»

«      Караян Арутюн Суренович      Одномоментное устранение посттравматических дефектов и де формаций скулоносоглазничного комплекса.      14.00.21  Стоматология    Диссертация на соискание ученой степени  доктора медицинских наук      Научный консультант:   д.м.н., проф. Кулаков А.А.  Москва 2007 год. 2  Оглавление   ВВЕДЕНИЕ. 4  ГЛАВА 1 ИСТОРИЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТТРАВМАТИЧЕСКИХ ДЕФОРМАЦИЙ10 ...»

«Прокофьева Анастасия Владимировна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ИЗВЕСТНЫХ И РАЗРАБОТКА НОВЫХ СПОСОБОВ ТРАНСПАПИЛЛЯРНОГО РАЗРЕШЕНИЯ ХОЛЕДОХОЛИТИАЗА И СТЕНОЗА БОЛЬШОГО СОСОЧКА ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ 14.01.17 - Хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«Шпотин Владислав Петрович Оптимизация диагностики и лечения больных хроническим гнойным средним отитом 14.01.03 – болезни уха, горла и носа Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Еремина Наталья Викторовна...»

«Филина Наталья Юрьевна САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: ЛЕЧЕНИЕ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ 14.01.08 - Педиатрия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Н.В. Болотова...»

«Шавырин Дмитрий Александрович ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ, ОБРАЗУЮЩИХ КОЛЕННЫЙ СУСТАВ, У ВЗРОСЛЫХ. 14.01.15 – травматология и ортопедия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Балберкин Александр Викторович Москва –...»

«ЛЕБЕДЕВ Виктор Андреевич ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПОЛИПРЕНОЛСОДЕРЖАЩИХ ПРЕПАРАТОВ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор медицинских наук профессор Петр Дмитриевич Шабанов...»

«БУЗИНОВ Роман Вячеславович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ СОЦИАЛЬНО-ГИГИЕНИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА В ОБЕСПЕЧЕНИИ ГОСУДАРСТВЕННОГО САНИТАРНОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ 14.02.01 – гигиена ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант : Онищенко Геннадий Григорьевич, доктор медицинских наук, академик РАН, профессор Архангельск ОГЛАВЛЕНИЕ Введение.. ГЛАВА 1....»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.