WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 


Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОРЫ БОЛЬШОГО МОЗГА ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА (экспериментально-клиническое исследование) ...»

-- [ Страница 1 ] --

Министерство здравоохранения и социального развития

Российской Федерации

Омская государственная медицинская академия

На правах рукописи

Максимишин Сергей Валентинович

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОРЫ

БОЛЬШОГО МОЗГА ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ И ИХ КОРРЕКЦИЯ С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА

(экспериментально-клиническое исследование) 03.00.25 – гистология, цитология, клеточная биология 14.00.37 – анестезиология и реаниматология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.В.Семченко, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.В.Мороз Омск -

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………………….. Глава 1. ОСТРОЕ НАРУШЕНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ ПО ИШЕМИЧЕСКОМУ ТИПУ (обзор литературы) …………………………………..………………………… 1.1. Частота, эпидемиология и исходы острого нарушения мозгового кровообращения ………………………….…………………. 1.2. Структурно-функциональные механизмы повреждения и восстановления головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения ……………………………….………………..………. 1.3. Фармакологическая коррекция ишемических повреждений головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращения. 1.4. Использование перфторана как перспективное направление лечения ишемических повреждений ………………………………….. 1.4.1. Свойства перфторана …………………………………………. 1.4.2. Перфторан в экспериментальной и клинической медицине.. Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………. 2.1. Экспериментальная модель ……………………………………. 2.2. Методы исследования ……..…………………………………… 2.3. Клиническая характеристика больных ……………………….. 2.4. Статистический анализ …………………………………………. Глава 3. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

СЕНСОМОТОРНОЙ КОРЫ БОЛЬШОГО МОЗГА БЕЛЫХ КРЫС

ПРИ ОСТРОЙ ИШЕМИИ БЕЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И С

ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА ………………………………. 3.1. Психоневрологический статус …………………………………. 3.2. Ангиоархитектоника …………………………………………….. 3.3. Цитоархитектоника ……………………………………………… 3.4. Синаптоархитектоника ………………………………………….. Глава 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ПАЦИЕНТОВ С ОСТРЫМ НАРУШЕНИЕМ МОЗГОВОГО

КРОВООБРАЩЕНИЯ ПО ИШЕМИЧЕСКОМУ ТИПУ БЕЗ

ИСПОЛЬЗОВАНИЯ И С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРФТОРАНА ….

4.1. Неврологический статус и энцефалографичекий мониторинг. 4.2. Центральная гемодинамика …………………………………….. 4.3. Гемостаз …………………………………………………………. 4.4. Парциальное напряжение газов крови и кислотно-основное состояние ……………………………………………………………….. 4.5. Клинические примеры применения перфторана ……………… Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ……….. ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений, использованных в диссертации АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время АТ-III – антитромбин III ВЧД – внутричерепное давление ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (крови) ИТТ – инфузионно-трансфузионная терапия ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ОПСС – общее периферическое сопротивление сосудов МОК – минутный объем кровообращения

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Выяснение закономерностей структурнофункциональных изменений головного мозга при острой ишемии является важной проблемой современной нейроморфологии. Более глубокое системное изучение реакции мозга на острую ишемию необходимо для теоретического обоснования целенаправленной коррекции механизмов пато- и саногенеза в процессе реабилитации больных в постишемическом периоде (Боголепов Н.Н., 1979; Аврущенко М.Ш., 1994; Семенов В.Н., Гурвич А.М., 1994; Неговский В.А., Мороз В.В., 1999; Самойлов М.О., 1999; Семченко В.В. и др., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Kuroda S., Siesjo B.K., 1997; Iadecola C., 1999; Neumar R.W., 2000; Leker R.R., Shohami E., 2002 Narayan R.K. et al., 2002).

Одной из основных причин ишемического повреждения головного мозга человека является острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу (ишемический инсульт) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). По своему медико-социальному значению ОНМК остается одной из актуальных проблем современной медицины. Это связано с неуклонно возрастающей частотой и тяжестью ОНМК, сложностью диагностики, высокими показателями смертности и инвалидизации больных во всех странах мира. Заболеваемость инсультом составляет 2,5-3 случая на 1000 населения в год, смертность – 1 случай на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного инсульта. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин инвалидизации и составляет 3,2 на населения (Верещагин Н.В., 1993).

Внедрение новых методов нейровизуализации (прежде всего компьютерной и магнитно-резонансной томографии) принципиально изменило подходы к постановке диагноза ОНМК, трансформировало тактику ведения больных на всех этапах заболевания. Тем не менее особенностей повреждения и восстановления головного мозга, остаются неудовлетворительными, требуют дальнейшего изучения закономерностей структурно-функциональной реорганизации и функционирования поврежденного мозга, а также поиска новых нейропротекторных препаратов (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; White B.C. et al., 2000). Особое значение при этом имеет изучение структурнофункционального состояния коры большого мозга, которая обеспечивает высшие функции ЦНС и обладает высокой чувствительностью к ишемии (Семченко В.В. и др., 1999).

центральное место в повреждении нейронов мозга при острой ишемии занимают прогрессирующее нарушение внутриклеточного кальциевого гомеостаза, механизмы эксайтотоксичности и окислительный стресс, которые у больных с ОНМК реализуются на фоне вторичных нарушений микроциркуляции и в конечном итоге активируют механизмы некроза и апоптоза (Siesjo B.K. et al., 1995; Koc R.K. et al., 1999; Shohami E. et al., 1999; Katsura K. et al.,. 2000; Kulkarni M., Armstead W.M., 2000; Lewen A.

et al., 2000). При ОНМК формируется своеобразный «порочный круг»

патологических механизмов, разорвать который можно только воздействуя на все его звенья при нормализации церебральной и системной гемодинамики (Плотников М.Б. и др., 1991, 1994; Рыжов А.И., Логвинов С.В., 1991; Баpкаган З.С., 1992; Логвинов С.В. и др., 1994; Попова Л.М., 1994; Семенов В.Н., Гурвич А.М., 1994; Золотокрылина Е.С., 1999;

Семченко В.В. и др., 1999; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Пугаченко Н.В., 2000; Астахов А.А., Бубнова И.Д., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Neumann-Haefelin T. et al., 2000).

Перспективным в этом плане является системное использование в качестве средства инфузионно-трансфузионной терапии перфторана (Мороз В.В., 1995), который обладает выраженной газотранспортной функцией, положительным влиянием на микроциркуляцию, реологические свойства крови и системную гемодинамику, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противоишемическим, кардиопротекторным, действием и повышает иммунологическую реактивность организма (Белоярцев Ф.Ф., 1984; Голубев А.М., 1993; Усенко Л.В. и др., 2000).

Кузнецова И.Н., Гербут К.А., 1987; Хонда К. и др., 1993; Мороз В.В., 1995;

Хрупкин В.И. и др., 1997; Усенко Л.В. и др., 2000).

Имеются лишь единичные фрагментарные работы по использованию перфторана в практике лечения больных с ОНМК по ишемическому типу.

В связи с этим с позиций доказательной медицины необходимо изучение влияния этого препарата на структурно-функциональную организацию головного мозга для обоснования его клинического применения в комплексной схеме интенсивной терапии ОНМК.

Цель исследования. Изучить влияние перфторана на структурнофункциональные изменения коры большого мозга при острой ишемии для обоснования его использования в комплексном лечении пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

1. Изучить структурно-функциональные изменения коры большого мозга белых крыс в постишемическом периоде без использования и с использованием перфторана.

2. Оценить неврологический статус и биоэлектрическую активность головного мозга пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу без использования и с использованием перфторана.

3. Определить основные закономерности изменения гемодинамики, гемостаза, системы транспорта кислорода у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу без использования и с использованием перфторана.

синаптоархитектонику коры большого мозга при острой ишемии.

Выявлены структурно-функциональные механизмы нейропротекторного действия препарата и обосновано его положительное влияние на психоневрологический статус животных в постишемическом периоде. У ишемическому типу впервые показано положительное влияние перфторана на психоневрологический статус, магнитно-резонансную томографическую картину ишемического инсульта, гемодинамику, гемостаз, систему транспорта кислорода.

Практическая ценность. Результаты проведенного исследования показали целесообразность включения в комплексную терапию ОНМК по ишемическому типу кровезаменителя с газотранспортной функцией – перфторана. Оптимальным временем для начала использования перфторана являются первые 6 часов с момента начала заболевания.

Применение перфторана в эти сроки улучшает микроциркуляцию головного мозга, предотвращает повреждение и гибель нейронов, межнейронных синаптических контактов, улучшает прогноз и исход ОНМК по ишемическому типу.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах гистологии, цитологии и эмбриологии Омской государственной медицинской академии при изучении разделов «Нервная ткань» и «Органы нервной системы», анестезиологии и реаниматологии с курсом скорой медицинской помощи последипломного образования Омской государственной медицинской академии при изучении разделов «Постреанимационной болезнь» и «Профилактика и лечение ишемических повреждений мозга»; использованы при написании Постреанимационная энцефалопатия (патогенез, клиника, профилактика и лечение): 2-е изд., доп. и перераб. – Омск: Омская областная типография, 2002. - 152с.; 3-е изд., доп. и перераб., 2003. – 152 с.; Семченко В.В., Войнов А.Ю., Голевцова З.Ш., Говорова Н.В., Щербаков П.Н. Гемостаз и сосудистый эндотелий при черепно-мозговой травме. – Омск-Надым:

Омская областная типография, 2003. – 168 с.; внедрены в практическую работу отделений реанимации и интенсивной терапии МУЗ городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1 г.Омска, МУЗ городская клиническая больница скорой медицинской помощи № г.Омска, МУЗ городская клиническая больница №1 г.Омска.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование перфторана в раннем постишемическом периоде более быстро восстанавливает ориентировочно-исследовательскую деятельность и эмоциональное состояние экспериментальных животных, улучшает микроциркуляцию, снижает содержание необратимо поврежденных нейронов и синапсов, уменьшает дефицит их общей численной плотности в коре большого мозга экспериментальных животных.

2. Включение перфторана в комплексную интенсивную терапию пациентов с ОНМК по ишемическому типу улучшает общее состояние организма, нормализует психоневрологический статус, МРТ картину головного мозга, гемодинамику, гемостаз, систему транспорта кислорода и сокращает срок пребывания пациентов в отделении реанимации.

Апробация. Материалы диссертационной работы представлены на выездном пленуме Межведомственного Научного совета по проблемам скорой медицинской помощи РАМН и Минздрава России (Москва-Омск 2000), научно-практической конференции «Сосудистые заболевания головного и спинного мозга» (Омск, 2000), научной конференции «Морфологические основы гистогенеза и регенерации тканей» (СанктПетербург, 2001), ХХХV юбилейной межвузовской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической «Организация и пластичность коры больших полушарий головного мозга»

(Москва, 2001), 4-й Международной конференции по функциональной нейроморфологии "Колосовские чтения 2002" (Санкт-Петербург, 2002), IV конгрессе международной ассоциации морфологов (Санкт-Петербург, 2002), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии» (Омск, 2002), на выездных заседаниях проблемных комиссий «Гипоксия критических состояний», «Гипоксия мозга» РАМН (Омск, 2002), VIII Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002), международной научной конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные Всероссийской научной конференции «Реактивность и пластичность гистологических структур в нормальных, экспериментальных и патологических условиях» (Оренбург, 2003), научно-практической кноференции «Неотложные состояния в неврологии и нейрохирургии»

(Омск, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и результатов внедрения в практику. Фактические данные иллюстрированы 49 рисунками и 27 таблицами. Список литературы включает 301 источник (183 отечественных и 118 иностранных авторов). Все материалы, проанализированы лично автором.

ОСТРАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ МОЗГОВОГО

1.1. Частота, эпидемиология и исходы острого нарушения мозгового Лечение больных с острой цереброваскулярной патологией, несмотря на существенные достижения медицинской науки, продолжает оставаться весьма актуальной проблемой. Нет оснований оспаривать высказывание Президента Всемирной Федерации неврологов Лорда Волтона (1998): «Инсульт, … остается одним из ведущих расстройств, убивающих и калечащих людей».

ОНМК и их последствия в большинстве развитых стран занимают 2места среди причин смертности. В России и странах СНГ в течение ближайшего месяца от начала заболевания умирает около 30%, а к концу года 40-45%. Инвалидами до конца жизни остается 25-30%, перенесших инсульт (Виленский Б.С., 1995). По данным исследований лаборатории популяционных основ этиопатогенеза терапевтических заболеваний института терапии СО РАМН, с 1981 года по 1994 год смертность от инсульта в нашей стране увеличилась на 43% (Фейгин В.Л., 1998).

Инвалидизирующие последствия острого нарушения мозгового кровообращения оставляют нетрудоспособными на всю последующую жизнь до 30% заболевших, «… а экономические прямые и непрямые расходы на каждого больного инсультом в течение жизни после инсульта в разных странах составляют от 55000 до 73000 долларов США» (Фейгин В.Л., 1998).

В России общее число регистрируемых инсультов ежегодно превышает 300000, в результате чего инвалидами становятся порядка 100000 (Гусев Е.И. и др., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В ряде городов России число госпитализированных с инсультом стало равным или даже превысило число поступивших за тот же период в клиники с инфарктом миокарда (Верещагин Н.В. и др., 1991; Верещагин Н.В., 1993).

В наиболее крупных городах России частота возникновения ОНМК составляет 3,0-4,0 на 1000 населения (Виленский Б.С., 1995), а заболеваемость инсультом в городах Сибири самая высокая в мире. При этом в структуре инсульта увеличивается доля геморрагических форм, а стандартизированная, по возрасту, частота инсульта заметно возрастает (Фейгин В.Л., 1998).

Изучение эпидемиологии ишемического инсульта, проведенное на основании унифицированной методики ВОЗ «Регистр мозгового инсульта»

в Тюменской области и среднем приобье показало, что уровень заболеваемости и смертности для определенных возрастных категорий населения данного региона существенно превышает таковой для европейской части России. Кроме того, среди населения в возрасте 50 лет и старше этот показатель имеет тенденцию к росту приблизительно на 5% в год (Богданов А.Н., Кравцов Ю.И., 1998).

соотношение ишемического и геморрагического инсультов составляет 5,3и 15%) (Гусев Е.И. и др., 1997).

ишемических и геморрагических инсультов в Омской области было на уровне 2:1. Это свидетельствует о том, что в Сибирском регионе весьма высок процент геморрагического инсульта, а проблема лечения ОНМК остается весьма сложной.

Успешному лечению больных с ОНМК препятствует то, что при уже случившимся инсульте реальные возможности его лечения достаточно ограничены (Лорд Волтон, 1998).

Все это требует внедрения более эффективных форм помощи больным с ОНМК на ранних этапах лечения.

1.2. Механизмы повреждения головного мозга при остром нарушении опубликованы еще в прошлом столетии (Сеченов И.М., 1859; Пашутин В.В., 1881; Альбицкий П.М., 1884, 1911; Пеккер В.А., 1887). Одной из самых частых причин гипоксии в клинике безусловно является ишемия вследствие сосудистых нарушений. Локализация и выраженность повреждений в центральной нервной системе зависит от причины, длительности, глубины и полноты ишемии, состояния организма в период воздействия и сроков повреждения (Шикунова Л.Г., Миротворская Г.Н., 1981, Хучуа А.В., 1982; Неговский В.А. и др., 1987). При гипоксии и ишемии происходит диффузное повреждение структурных элементов мозга на всех уровнях организации — нейронном, модульном, системном — во всех областях мозга (Аврущенко М.Ш., 1980, 1994; Семченко В.В. и др., 1992, 1999).

Гемодинамические расстройства, связанные с острой фокальной ишемией мозга и реперфузией становятся причиной повреждения мозга и последующей активации компенсаторно-восстановительных процессов, которые в мозге имеют выраженную специфику. Сочетание активации механизмов повреждения и восстановления в динамике постишемического периода приводит к формированию и длительному существованию своеобразного комплекса взаимосвязанных механизмов реорганизации межнейронных взаимоотношений на всех уровнях структурнофункциональной организации головного мозга (Самойлов М.О., 1999;

Семченко В.В. и др., 1999; Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). При этом функциональным императивом саногенеза в этом комплексе механизмов являются сами повреждающие факторы (Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999).

Известно, что среди всех видов острого нарушения мозгового кровообращения преобладают ишемические поражения мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Для успешного лечения больных с сосудистыми поражениями мозга на ранних этапах необходимы четкие представления о причинах формирования острой недостаточности мозгового кровообращения.

Выделяют четыре группы основных патогенетических факторов, приводящих к острому ишемическому повреждению головного мозга:

- морфологические изменения сосудов, кровоснабжающих головной мозг (окклюзирующие поражения, аномалии крупных сосудов мозга, нарушение формы и конфигурации сосудов);

- расстройства общей и церебральной гемодинамики, которые способствуют снижению мозгового кровотока до критического уровня с формированием сосудисто-мозговой недостаточности;

- изменения физико-химических свойств крови, в частности ее свертываемости, агрегации форменных элементов, вязкости, других реологических свойств, содержания белковых фракций, электролитов, недоокисленных продуктов обмена;

- индивидуальные и возрастные особенности метаболизма мозга, вариабельность которых обусловливает различия реакций на локальное ограничение мозгового кровотока (Боголепов Н.К., 1971; Бадалян Л.О., 1975; Гусев Е.И. и др., 1979, 1992; Верещагин Н.В., 1980; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

кровообращения по ишемическому типу являются тромботическим или эмболическим осложнением атеросклеротического процесса в артериях крупного и среднего калибра (атеротромботический инсульт и артериоартериальная эмболия), около 25% связано с патологией мелких интракраниальных сосудов (лакунарный инсульт), около 20% — с кардиогенной эмболией (кардиоэмболический инсульт), примерно 5% — с редкими или необычными причинами (гемодинамический инсульт, связанный с острым инфарктом миокарда или другим падением системной гемодинамики; сосудистые нарушения первично воспалительного генеза, травма и расслоение артерий, гематологические нарушения, инфекции; рак и облучение, синдром мойа-мойа) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Существенно то, что независимо от причины и патогенетического варианта развития ишемического инсульта воздействие патогенного сосудистого фактора на ткань мозга приводит к острой фокальной ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Именно острая ишемия является стартовым этапом патогенеза последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга при ишемии и в постишемическом периоде (Семченко В.В. и др., 1999, 2002; Siesjo B.K., Bengtsson F., 1989; Siesjo B.K., 1993; Szatkowski M., Attwell D., 1994; Bazan N.G. et al., 1995; Siesjo B.K. et al., 1995; Siesjo B.K., Siesjo P., 1996; Choi D.W., Koh J.Y., 1998; Kristian T., Siesjo B.K., 1998; Siesjo B.K. et al., 1999; White B.C. et al., 2000). На основание чего сформировалось положение о том, что в большинстве случаев понятие «церебральная ишемия» подразумевает динамический процесс и потенциальную обратимость острых ишемических изменений в большем объеме ишемизированной при инсульте ткани мозга.

В настоящее время не вызывает сомнений то, что трансформация обратимых гемодинамических, клеточных и молекулярных изменений в стойкий очаговый морфологический дефект — инфаркт мозга —это процесс растянутый во времени с последовательным включением механизмов некроза, апоптоза и глиомезинхемального замещения тканевого дефекта. Несмотря на наличие универсальных закономерностей ишемического повреждения мозга, процесс церебральной ишемии всегда индивидуален, особенности его течения определяются состоянием метаболизма мозга, статусом и реактивностью нейро-иммуно-эндокринной системы организма и объемом зоны необратимого повреждения мозга (полное прекращение кровотока). Поэтому только постоянный мониторинг за всеми жизненно важными системами организма и соответствующая коррекция состояния этих систем в условиях специализированного стационара позволяет правильно и эффективно лечить больных этой категории (Семченко В.В. и др., 1999; Хлуновский А.Н., Старченко А.А., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Некоторая отсроченность необратимых повреждений мозга от момента развития острого нарушения мозгового кровообращения дает возможность оказывать эффективную медицинскую помощь только в период «терапевтического окна». Использование в этот период гипопротеинемии, анемии, нарушений реологических свойств крови, восстановление регионального кровотока, устранение гипоперфузии тканей, водно-электролитных нарушений, гипоксии во всех ее вариантах, обеспечение энергией и пластическим материалом делает возможным в последующем более полную реабилитацию функций мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Выявлены закономерностями этапного развития патологического процесса в мозге после локального снижения мозгового кровотока до критического уровня. Экспериментально установлено, что прогрессивное сопровождается последовательно снижением белкового синтеза, селективной экспрессией генов быстрого реагирования (40-60 мл/ гмин-1), появлением лактоацидоза и цитотоксического отека ткани мозга механизмов эксайтотоксичности (10-20 мл/100 гмин-1), аноксической деполяризацией и инфарктом мозга (10 мл/100 гмин-1) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В центре инфаркта (ядерная зона), где мозговой кровоток составляет менее 10 мл/100 гмин-1, в течение 6-8 мин с момента развития острого нарушения кровотока активируются механизмы необратимого некротического повреждения нейронов (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

ишемизированной зоной с уровнем мозгового кровотока около от 20 до мл/100 гмин-1. Эта так называемая «зона ишемической полутени». В этой зоне нейроны длительно (от 3-6 часов до 3-7 суток) сохраняют жизнеспособность. Однако, зона полутени неоднородна. Ближе к ядерной зоне, где мозговой кровоток поддерживается на уровне 20-40 мл/100 гминнейроны испытывают максимальный энергетический дефицит, здесь выше концентрация свободных нейромедиаторов и внутриклеточная концентрация Са2+. Поэтому в этой зоне нейроны погибают уже через 3- часов в результате некроза и апоптоза. В более отдаленной зоне, где мозговой кровоток находится на уровне 40-60 мл/100 гмин-1, нейроны сохраняют жизнеспособность до 3-7 суток. Однако, при более длительном дефиците кровотока в силу активации Са2+-зависимых механизмов апоптоза погибают и эти нейроны (Warlow C.P. et al., 1996).

Зона ишемической полутени, как правило охватывает значительный объем поврежденного мозга и при длительном сохранении гипоперфузии в этой зоне происходит постепенное увеличение размеров инфаркта (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Поэтому своевременное восстановление адекватной перфузии ткани мозга и применение нейропротекторных средств в первые часы и дни после развития инсульта – гарантия более полной реабилитации функций мозга в позднем постишемическом периоде.

В зоне ишемической полутени развиваются поэтапные нарушения перфузии мозга – постишемическая гиперемия сменяется гипоперфузией в результате вазомоторного паралича, обусловленного выделением из ишемизированных тканей вазоактивных и провоспалительных метаболитов и медиаторов, снижением вязкости крови, изменением нейрогенных механизмов регуляции сосудистого тонуса (Tanahashi N., 1988; Tomita M., 1988, 1993).

В конечном итоге в зоне ишемической полутени развивается феномен «невосстановленного кровотока». По данным литературы, в основе его формирования лежит повышение вязкости и внутрисосудистой свертываемости крови, развитие микроваскулярных окклюзий за счет сдавления капилляров мозга расположенными вокруг отечными астроцитами, повышение внутричерепного давления, формирование отечности эндотелия сосудистого русла и образование эндотелиальных микроворсин, а также постишемическая гипотензия (Семченко В.В. и др., 1999, 2002).

В раннем постишемическом периоде церебральная циркуляция находится в состоянии паралича, реактивность сосудов мозга малого и среднего калибра к гиперкапнии резко снижена, цереброваскулярная регуляция нарушена. Поэтому функциональная активация мозга не приводит к адекватному нарастанию мозгового кровотока (Iadecola C., 1998).

Мозаичные изменения перфузии в зоне ишемической полутени и относительной и/или абсолютной гиперемии и гипоперфузии. Неполная реперфузия ограничивает возможности выживания ишемизированной ткани в зоне ишемической полутени. Кроме того, при позднем начале лечения возникает опасность дополнительного реперфузионного повреждения ткани мозга в результате дополнительной активации механизмов свободнорадикального окисления и усиления процесса отеканабухания (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

При фокальной ишемии через 3-6 часов после появления первых клинических симптомов инсульта формирование большей части инфаркта «деформирование» инфаркта продолжается еще в течение 48-72 часов с момента развития инсульта.

реоксигенацией и неравномерным восстановлением метаболизма и функций различных элементов и отделов ишемизированной зоны возникают новые факторы риска. Они связаны с действием лактоцидоза, с появлением различных свободно-радикальных соединений, монооксида азота, с нарушением нуклеинового обмена и синтеза белков, баланса аминокислот и реакций нейронов на их воздействие, с повторным нарушением распределения ионов кальция (Siesjo B.K., Bengtsson F., 1989;

Siesjo B.K., 1993; Szatkowski M., Attwell D., 1994; Bazan N.G. et al., 1995;

Siesjo B.K. et al., 1995; Kristian T., Siesjo B.K., 1998; White B.C. et al., 2000).

Восстановительный процесс в мозге и в экстрацеребральных системах включает в себя компоненты реституции, компенсации, неопатогенеза и также развивается по стадиям. Соотношение значимости упомянутых компонентов на каждой стадии разное, следовательно и набор лечебных и профилактических воздействий должен быть адекватен стадийным особенностям структуры патогенных факторов, пато- и саногенетических механизмов. Несомненно, что наиболее важны и эффективны лечебные воздействия, осуществляемые вместе с нейрореанимацией в ближайшие десятки минут после острой ишемии (на первом этапе лечения). Однако, неадекватность лечебных воздействий на более поздних стадиях, в том числе и через многие недели и месяцы после относительной стабилизации состояния центральной нервной системы, также может оказаться пагубной для конечного результата лечения (Неговский В.А. и др., 1987; Семченко В.В. и др., 1999).

Переход обратимых изменений нейронов в зоне «ишемической полутени» в необратимые зависит от индивидуальных особенностей каждого больного. Поэтому индивидуальны и границы «терапевтического ишемического процесса и временные границы терапевтического окна можно определить только при помощи методов визуализации, таких как магнитнорезонансная и позитронноэмиссионная томография. Результаты этих методов исследования мозга позволяют целенаправленно корректировать непрерывный процесс лечения больных с инсультом.

Таким образом, в первые часы и дни после появления клинических некробиотических изменений существует зона ишемизированной, но живой ткани мозга, которая становится основной мишенью для терапевтического воздействия. Существование «терапевтического окна»

требует безотлагательной, патогенетически обоснованной терапии в первые 3-6 часов с учетом индивидуальных особенностей ишемического процесса в поврежденном мозге. Кроме того, необходим постоянный мониторинг не только за состоянием зоны ишемической полутени, но и всех систем жизнеобеспечения организма. Последнее также возможно только в условиях специализированного отделения или стационара.

В основе разработки патогенетически обоснованной терапии инсультов в настоящее время лежат результаты комплексного изучения поврежденного мозга в динамике патологического процесса.

центральное место в повреждении нейронов мозга при острой ишемии принадлежит прогрессирующим нарушениям внутриклеточного кальциевого гомеостаза, глутаматергической сигнальной трансдукции и окислительному стрессу (Siesjo B.K. et al., 1995; Koc R.K. et al., 1999;

Shohami E. et al., 1999; Katsura K. et al.,. 2000; Kulkarni M., Armstead W.M., 2000; Lewen A. et al., 2000; Leker R.R., Shohami E., 2002).

деполяризации нейронов в зоне очага имеют ионные механизмы. В течение латентного периода формирования аноксической деполяризации (фаза 1) происходит инициируемая высокой концентрацией Н+ и освобождением Са2+ из мембран и Са2+-связываемых белков цитоплазмы (кальмодулин) дестабилизация мембраны, увеличение концентрации свободных ионов Cа2+ в межклеточном пространстве и как последствие развиваются конформационные изменения нейрональных мембран и их ионселективных К+, Na+ и Ca2+ каналов, открытие этих каналов, инактивация соответствующих АТФ-аз. В результате этого становится возможным резкое увеличение степени диффузного нерегулируемого перемещения ионов калия из клетки в межклеточное пространство, а ионов натрия, кальция и хлора в клетку по градиенту концентрации и установление длительной деполяризации нейрональной мембраны (фаза II). Внеклеточная концентрация калия при этом увеличивается с 4,0 до 60,0-70,0 ммоль/л, кальция снижается с 1,2 до 0,1 ммоль/л, натрия с 140,0 до 50,0 ммоль/л (Ekholm A. et al., 1993; Xie Y. et al., 1994; Mitani A. et al., 1995).

Как правило, аноксическая деполяризация наступает при снижении объема мозгового кровотока (ОМК) до 8-11 мл/100 г/мин (Неговский В.А.

и др., 1987).

Зависимость аноксической деполяризации от уровня ОМК объясняет неодинаковую чувствительность к аноксии коры большого мозга, талямуса, ствола мозга, имеющих различный уровень критического кровотока. Для коры - это 15-20 мл/100 г/мин, талямуса 10-15 мл/ г/мин. Однако закономерности и особенности формирования аноксической деполяризации в различных отделах и нейронах мозга, а также влияние этих особенностей на чувствительность к аноксии конкретных уровней организации мозга не выяснены в полной мере.

определяются длительностью аноксической деполяризации и сохранностью системы активного транспорта ионов через клеточную мембрану. Так, через 5 минут рециркуляции после 15-минутной полной ишемии мозга (пережатие сонных артерий) внеклеточная концентрация ионов восстанавливается до уровня контрольного значения. Вторичные нарушения ионного гомеостаза развиваются только в отдельных клетках и связаны с особой чувствительностью этих нейронов к ишемии (например нейроны сектора СА1 гиппокампа, черной субстанции, клетки Пуркинье мозжечка). Поэтому только для некоторых отделов головного мозга характерно вторичное нарушение ионного гомеостаза, сопровождающееся отсроченной тотальной гибелью популяции нейронов преимущественно за счет апоптоза на 3-4-е сутки после ишемии (Gajkowska B., Mossakowski M.J., 1992; Schmidt-Kastner R., Freund T.F., 1991; Ekholm A. et al., 1993).

деполяризации приводит к диффузному распространению свободных ионов Са2+ во всем объеме клетки и к Са2+-зависимой активации многих ферментных систем цитоплазмы и ядра (Tominaga T. et al., 1993).

Максимальная концентрация ионов кальция, а, следовательно, и высока степень повреждения ультраструктуры выявляются в синапсах, мелких дендритах, митохондриях и ядре нейронов. Это соответствует представлениям о решающей роли Са2+ в активации процессов апоптоза.

Так, высокая концентрация Са2+ в ядре обеспечивает активацию эндонуклеаз и фрагментацию ДНК, ведущую к необратимой апоптозной гибели клеток (Новиков В.С., 1996; Кожура В.Л., 1998; Koistinaho J., FIokfelt T., 1997).

По данным P.E.Bickler, B.M.Hansen (1994), в течение 3-5 минут полной ишемии мозга концентрация свободных ионов кальция в нейронах увеличивается с 0,1-0,25 до 1,0-2,5 ммоль/л. При этом основная масса (85,0%) ионов кальция попадает в цитозоль нейрона из межклеточного пространства в результате открытия ионселективных Са2+ каналов и глютаматергических нейронных системах некоторая часть ионов кальция поступает в нейроны через NMDA-подтип глютаматовых рецепторов, содержащих ионселективные потенциалнезависимые Са2+ каналы. Другая часть в результате активации каинатовых, AMPA рецепторов, приводящей к открытию сначала потенциалнезависимых, а затем и потенциалзависимых ионселективных Са2+ каналов. То есть, изменение концентрации цитозольного Са2+ зависит от многих механизмов его перераспределения внутри клетки, а также между внутриклеточным и межклеточным пространством (Дамбинова С.А., 1989; Bickler P.E., Hansen B.M., 1994; Perry D. et al., 1994).

При ишемии большое значение приобретает также механизм диффузного трансмембранного проникновения Са2+ в клетку. Так по данным J.Jing (1993), после блокады рецепторов глютамата (NMDA, AMPA), ионселективных кальциевых потенциалзависимых каналов увеличивается латентный период аноксической деполяризации, но никогда развитие аноксической деполяризации не блокируется полностью, а внеклеточная концентрация кальция уменьшается только на 50,0%.

Поэтому авторами делается вывод о том, что значительная часть ионов кальция не проходит через потенциалзависимые каналы и каналы, связанные с глютаматовыми рецепторами. Скорее всего при ишемии мозга увеличивается диффузное проникновение Са2+ в нейроны в результате деструкции мембраны (Bickler P.E., Hansen B.M., 1994).

Таким образом, в период острой ишемии на уровне клеточной ионселективных каналов происходит активация рецепторов и открытие ионселективных каналов, возрастает проницаемость фосфолипидного бислоя для ионов, параллельно увеличению концентрации ионов Н+ блокируются ионселективные каналы. В совокупности все эти механизмы обмена ионов приводят к увеличению внутриклеточной концентрации ионов натрия, кальция, хлора и уменьшению концентрации ионов калия.

Это связано с неспецифическими деструктивными и конформационными изменениями мембранных компонентов, увеличивающими проницаемость мембраны для ионов (Czeh G. et al., 1993).

Высокая степень неспецифического повреждения нейрональных мембран отмечается уже через 2 минуты полной ишемии, но максимума (600±90% от контроля) этот показатель достигает через 6-8 минут.

Увеличение проницаемости мембраны нейронов при ишемии более быстро и значительно сильнее проявляется при полной блокаде энергозависимых процессов (аэробного и анаэробного) и высокой концентрации свободных ионов Са2+ (Bickler P., Hansen B.M., 1994).

Ультраструктурное определение свободных ионов кальция через часа после полной 10-минутной аноксии мозга показало длительное сохранение его высокой концентрации преимущественно в зоне поврежденных синапсов СА1 гиппокампа. Ионы кальция локально концентрировались в пре- и постсинаптической зоне, а также в синаптической щели (Gajkowska B., Mossakowski M.J., 1992). Все это свидетельствует о непосредственном участии ионов кальция в селективной гибели межнейронных контактов мозга в течение длительного постишемического периода.

Восстановление ионного гомеостаза в постишемическом периоде начинается тогда, когда концентрация тканевой АТФ в мозге достигает 30,0-40,0% контрольного уровня и зависит от интенсивности процессов рефосфолирирования АМФ, АДФ и синтеза новых аденозиновых нуклеотидов. Поэтому после перенесенной аноксии восстановление концентрации ионов в клетках мозга начинается только через 2-3 минуты рециркуляционного периода и заканчивается спустя 5-10 минут, когда концентрация АТФ составляет 60,0% от контрольного уровня.

Следовательно, даже при значительном дефиците макроэргических соединений восстановление ионного гомеостаза завершается в первые 5- минут рециркуляции (Ekholm A. et al., 1993).

Необходимо отметить, что церебральная ишемия и последующий энергетический дефицит инициируют развитие своеобразного патобиохимического глутамат-кальциевого каскада взаимосвязанных механизмов, в котором этап запуска (индукция) сменяется этапом усиления повреждающего потенциала (амплификация) и этапом конечных необратимых изменений клетки (экспрессии) (Luer M.S. et al., 1996).

Существенно то, что прервать запущенный процесс можно только на энергетический дефицит приводит к блокаде Na+/K+-ATФазы, нарушениям активного ионного транспорта, депонирования ионов кальция в клетке и их выходу в цитозоль. Параллельно с этим происходит избыточное высвобождение возбуждающих нейромедиаторов и перевозбуждение их рецепторов. Особое значение имеет перевозбуждение глутаматовых рецепторов, так как это приводит к открытию сопряженных кальциевых каналов. Дисфункция систем обратного захвата глутамата в астроглии на этапе индукции еще больше усиливает последующее цитотоксическое действие этого медиатора (Luer M.S. et al., 1996).

Накопление свободных ионов кальция и цинка в результате вышесказанного приводит к активации завершающего этапа экспрессии.

Этап экспрессии экситотоксического процесса связан с образованием танатататинов, активацией нейтральных протеаз (калпаин), фосфолипаз, эндонуклеаз, разрушением в результате этого нейрофиламентов, миелина, нейрональной мембраны, фрагментацией ДНК. Этот этап соответствует необратимому некрозу или апоптозу. На этом этапе образующиеся в процессе деструкции нейронов дериваты цикла арахидоновой кислоты (вазоактивные простагландины, тромбоксаны) и эндопероксидазы диффундируют и способствуют агрегации клеток крови и развитию вторичных нарушений микроциркуляции (Peruche B., Krieglstein J., 1993;

Kuroda S., Siesjo B.K., 1997). Постепенное увеличение уровня внеклеточного глутамата смещает механизмы смерти клетки от апоптоза к некрозу (Pang Z., Geddes J.W., 1997).

Несмотря на существование общих механизмов повреждения при различных ишемических состояниях существует ярко выраженные отличия степени и динамики гибели нейронов в различных отделах головного мозга (Siesjo B.K., Bengtsson F., 1989; Siesjo B.K., 1993;

Szatkowski M., Attwell D., 1994; Bazan N.G. et al., 1995; Siesjo B.K. et al., 1995; Siesjo B.K., Siesjo P., 1996; Choi D.W., Koh J.Y., 1998; Kristian T., Siesjo B.K., 1998; Siesjo B.K. et al., 1999; White B.C. et al., 2000).

В основе селективной повреждаемости нейронов различных отделов мозга при ишемии лежат особенности топографии, микроциркуляции, организации гематоэнцефалического барьера и, вероятно, физикохимические особенности нейронов различных зон (Семченко В.В. и др., 1999; Хухо Ф., 1990; Suzuki R. et al., 1983; Schmidt-Kastner R., Freund T.F., 1991; Katoh H. et al., 1998; Phillips L.L., Reeves T.M., 2001).

В первые минуты и часы после острой фокальной ишемии запускаются патобиохимические реакции, которые протекают во всех основных клеточных пулах нервной ткани и вызывают нарушения структуры и функции нейронов, астроцитоз, микроглиальную активацию, изменения нейтрофилов, макрофагов и эндотелиальных клеток (Захарова М.Н., Завалишин И.А., 1997; Семченко В.В. и др., 1999; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

При кратковременной неполной ишемии мозга поражаются только селективно чувствительные нейроны, а для остальных характерны дистрофические изменения. При полной ишемии мозга избирательность клеточной гибели характерна только для ишемической зоны полутени, а в ядре инфаркта активируются механизмы некроза и апоптоза (Ginsberg M.D., Pulsinelli W.A., 1994; Fisher M., Takano K., 1995).

экспериментального инсульта в результате окклюзии средней мозговой артерии у крыс, была установлена последовательность реакций разных клеточных пулов мозга на острую фокальную ишемию.

Через 30 мин после окклюзии сосуда первые изменения в нейронах проявляются признаками гиперхроматоза и сморщивания. Через час в ядрах нейронов появляются нетипичные скопления гетерохроматина, в цитоплазме расширяется эндоплазматический ретикулум, появляются различные вакуоли, набухает внутренний матрикс митохондрий (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Эти потенциально обратимые изменения сохраняются примерно первые 6 часов. Через 10-12 часов в ядерной зоне ишемии обнаруживаются признаки необратимого клеточного повреждения в виде разрушения цитоплазматических и ядерных мембран, отложения богатых кальцием солей во внутренней митохондриальной мембране. В зоне ишемической полутени обратимые изменения сохраняются более длительно. Первые клетки-тени (умершие нейроны) появляются в ткани мозга на 2-3-и сутки после острой ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

ишемизированной области мозга ближе к ишемическому ядру уже через часа после инсульта появляются клетки с признаками апоптоза, максимальное количество которых выявляется через 24-48 часов.

Апоптозные нейроны обнаруживаются в зоне «ишемической полутени» на протяжении 4 недель после ишемии (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Основными структурными проявлениями повреждения астроцитов в первые часы является набухание и фрагментация отростков их, которые сопровождаются снижением экспрессии кислого глиального фибриллярного белка (Захарова М.Н., Завалишин И.А., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Через 4-6 часов после развития ишемии астроциты, окружающие ишемическую зону активируются и начинают усиленно синтезировать глиальный фибриллярный белок (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001). Через 24 часов вокруг области инфаркта астроциты образуют сеть с последующим (7-8-е сутки) формированием глиального рубца (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В ответ на появление деструктивно измененных нейронов происходит активация микроглиальных клеток мозга. Отростки этих клеток втягиваются и микроглиоциты принимают амебоидную форму, что свидетельствует о их готовности к фагоцитозу. Эти клетки синтезируют большой спектр токсичных для поврежденных нейронов цитокинов и хронически поддерживают воспалительную реакцию в зоне инфаркта.

Активированные микроглиальные клетки обнаруживаются и в отдаленных от очага ишемии областях мозга (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В зоне ишемического повреждения уже через 6-8 часов после развития инсульта появляются реактивные изменения нейтрофилов, которые проявляются адгезией этих клеток к эндотелию мелких сосудов и проникновением их через гематоэнцефалический барьер. Максимум нейтрофильной инфильтрации приходится на 48-96 часов с момента развития инсульта, затем количество нейтрофилов начинает снижаться, но усиливается процесс макрофагальной инфильтрации, которая максимально проявляется на 5-7-е сутки (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Особо следует отметить изменения состояния клеток эндотелия микроциркуляторного русла ишемизированной зоны мозга. Начальными проявлениями реакции эндотелиоцитов на ишемию является их отекнабухание, изменения тинкториальных свойств (примерно через 30 мин).

Через 1 час значительно усиливается проницаемость их мембран, а через часов появляются признаки некроза отдельных клеток. Через 2-3 суток после ишемии активируются процессы пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, ангиогенеза и неоваскуляризации (Iadecola C., 1999).

Через 5-7 суток после ишемии в перифокальной зоне образуются новые капилляры. Стимуляция этого процесса позволяет улучшить восстановление ткани мозга и обеспечить оптимальные условия для выживания нейронов в зоне ишемической полутени (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

После завершения острой стадии инфаркта и образования глиомезенхимального рубца на месте очага некроза начинается этап структурно-функциональной реорганизации сохранившихся нейронов, восстановление и образование новых межнейронных связей.

Результаты морфологических исследований центральной нервной системы в постишемическом периоде свидетельствуют о том, что структурные изменения мозга животных и человека вне ядра инфаркта носят закономерный характер, имеют четкую выраженную динамику и сходные проявления при различных ишемических повреждениях мозга (различные инсульты, травма) (Пермяков Н.К. и др., 1986; Неговский В.А.

и др., 1987; Семченко В.В. и др., 1999, 2002).

Фазовые патогистологические изменения в постишемическом периоде имеют значительные индивидуальные отличия, обусловленные основным заболеванием, возрастом, причиной, длительностью и типом острой ишемии, осложнениями по ходу постишемического периода церебральной и экстрацеребральной природы, особенностями применяемой интенсивной терапии (Семченко В.В. и др., 1999; Лебедев В.В., Крылов В.В., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

В отдаленном постишемическом периоде активная, обусловленная повреждением, реорганизация межнейронных взаимоотношений может приобретать патологический характер с формированием генераторов патологически усиленного возбуждения, доминантных патологических систем. Это связано с тем, что после ишемии происходит компенсаторная активация синаптической пластичности, увеличивается содержание крупных простых и перфорированных контактов повышенной эффективности. На месте сохранившихся активно функционирующих синапсов образуются сложные синаптические устройства, меняется степень конвергентных и дивергентных воздействий (Семченко В.В. и др., 1995, 1999). На этом фоне легко образуются связи между патологически гиперактивными нейронами, которые и являются основой любой патологической системы мозга (Крыжановский Н.Г., 1997). Поэтому недостаточная коррекция баланса тормозных и возбуждающих систем мозга в отдаленном постишемическом периоде может стать причиной появления патологических систем мозга.

Выявлено, что стойкая ишемия мозга у крыс вызванная путем 100% ограничения кровотока по левой и 50% по правой сонной артерии, приводит к формированию синдрома повышенной вязкости крови, который выражается в значительном усилении агрегационной активности эритроцитов на 55% и увеличении гематокрита на 8% по сравнению с исходным значением. Нарушение деформируемости эритроцитов деформируемости при скорости сдвига 870 с-1. Повышение вязкости плазмы составило 21%. Вязкость крови повысилась на 16% за счет увеличения агрегируемости, ригидности, количества эритроцитов, а также вязкости плазмы. Также наблюдается гиперфибриногенемия - содержание увеличилось в 2,2 раза (Алиев О.И., Васильев А.С., 1999).

Таким образом, при ишемии различной этиологии страдают в различной степени все клеточно-тканевые элементы мозга (нейроны, синапсы, глия, сосуды). Ведущую роль в повреждении нервной ткани при ишемии, безусловно, играют гемодинамические, сосудистые нарушения, причем существенное значение в механизмах альтерации мозга при гематоэнцефалического барьера, но и изменения реологических свойств крови. Следовательно, при ОНМК необходимо максимально полно использовать возможности современных нейропротекторов в период «терапевтического окна», а на этом фоне проводить и более полную реабилитацию поврежденных функциональных систем мозга.

1.3. Фармакологическая коррекция ишемических повреждений головного мозга при остром нарушении мозгового кровообращении по Гипоксия - широко распространённое состояние, возникающее при нарушении мозгового кровообращения, функции дыхательной и сердечнососудистой систем, а также транспортной функции крови (Лукьянова Л.Д., 1991). Для лечения ишемических и постишемических, гипоксических состояний применяют фармакологические препараты, регулирующие метаболизм и функциональную активность мозга, антиоксиданты, антигипоксанты, блокаторы ионселективных каналов и рецепторов, оптимизирующие кислородотранспортную функцию крови, улучшающие эритроциты, эндотелиоциты и нейроны (Семченко В.В. и др., 1995; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

деятельности. В первые часы необходимо снижать энергетическую кровообращение, гомеостаз, внутриклеточный обмен веществ, метаболизм нейрофизиологические нарушения (Гурвич А.И., 1996).

реактивностью и пластичностью. Это даёт возможность целенаправленной регуляции различными препаратами (Семченко В.В., Степанов С.С., 1997).

В эксперименте на 3-5-ой минутах восстановления системного кровотока после тотальной ишемии применяли оксибутират натрия, контрикал, токоферол с селенитом натрия. Оксибутират натрия увеличивает численную плотность плоских контактов в 1,56 раза, а содержание крупных контактов возрастает до 62,7% при контроле 36,6%. Контрикал увеличивает относительное содержание крупных контактов на 20,0%, а токоферол с селенитом натрия на 26,0% (Семченко В.В., 1995). Анестезия предохраняет синапсы от ишемического повреждения, увеличивая тем самым количество неактивных плоских контактов (Devon R.M., Jones D.G., 1979).

ортохиноны и пр.) формируют новые пути восстановительных эквивалентов с вовлечением НАД-зависимых оксидоредуктаз и цитохромов дыхательной цепи, что обеспечивает регуляцию гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, также нормализуя редокс-потенциал клетки (Лукьянова Л. Д., 1989; 1999).

Антиоксиданты, такие как дибунол, сукцинат аммония, эмоксипин, -токоферола ацетат и другие стабилизируют бислой мембран и инактивируют свободные радикалы (Ерин А.Н. и др., 1983; Архипова Г.В., 1982), предотвращают повреждение клеточных мембран, способствуя восстановлению ионного гомеостаза нервных и глиальных клеток мозга (Тупеев И.Р. и др., 1993; Семенов В.Н., Гурвич А.М., 1994; Гурвич А.И. и др., 1996; Xu Z.C. et. al., 1991; Hall E.D., 1995). Противоишемический эффект сукцината аммония изучали в условиях острой транзиторной ишемии мозга и острой циркуляторной гипоксии. Ишемию мозга вызывали окклюзией обеих сонных артерий в течение 120-ти минут с последующей рециркуляцией. Действие препарата обусловлено снижением под его воздействием сродства гемоглобина к кислороду, а также уменьшением накопления продуктов перекисного окисления липидов.

являются антагонисты кальция из группы I-4-дигидропиридинов (Johnoson G. et. al., 1986), к которым относится цереброкаст. Он вызывает селективную дилатацию церебральных сосудов, предотвращает истощение запасов АТФ в мозговой ткани при её острой ишемии. Уменьшает сродство гемоглобина к кислороду и снижает потребление мозгом кислорода при 30-ти минутной ишемии мозга, вызванной зажатием обеих сонных артерий на фоне окклюзии позвоночных артерий (Баженова Т.Т. и др., 1992).

Агонисты аденозивных рецепторов (аденозин и его производные АМФ, СРА, NECA) удлиняют жизнь нейронов в условиях гипоксии, воздействуя на Ai-рецепторы (Усов Л.А. и др., 1999).

Глутатион – естественный метаболит организма, является активным акцептором восстановительных эквивалентов. Оказывает положительный эффект при антенатальной гипоксии мозга (Узбеков М.Г. и др., 1991;

Корнеев А.А. и др., 1993).

Защитным эффектом против ишемического повреждения нейронов и структур кровяного барьера (астроциты, мембрана и эндотелий) обладает стобандин (Pomfy M. et. al., 1995). Ингибиторы моноаминооксидазы используются как нейропротекторное средство при ишемии (Suzuki Т. et.

al., 1995). После острой десятиминутной остановки сердца и успешной реанимации однократное введение окситоцина способствует более полному восстановлению неврологического статуса по сравнению с контролем. Применение дихлорацетата улучшает восстановление рН мозга, лактата, АТФ в реперфузионный период фокальной ишемии (Peeling J. et. al., 1996).

При применении мягкой гипотермии (снижение температуры мозга на 2-3° С) в постишемическом периоде снижается повреждение нейронов (Simkowicz E. et. al., 1995; Yamashiro Т. et. al., 1995; Laptook A.R. et. al, 1995; Marion D.W. et. al., 1996; Kil H.Y. et. al., 1996; Zhao H. et. al., 1997;

Laptook A.R., 1997).

Таким образом, в настоящее время проведено большое количество исследований, посвящённых методам коррекции постишемических и постгипоксических изменений головного мозга. Перспективными считаются следующие направления: 1) влияние на системную и органную гемодинамику с помощью препаратов группы ИАПФ (энап-инъекционная форма), простагландина Е2; 2) регуляция трансмембранного кальциевого обмена с помощью антагонистов кальция (нимодипин), использования магния сульфата; 3) более широкое внедрение кровезаменителей с газотранспортной функцией (перфторан).

полифункциональностью, действующие одновременно на несколько патогенетических звеньев. Одним из таких препаратов является кровозаменитель с доказанной газотранспортной функцией – перфторан.

1.4. Использование перфторана как перспективное направление Перфторан – химически инертное соединение, растворяющее большое количество кислорода и углекислого газа. Перфторан состоит из перфторметилциклогексилпиперидина в соотношении 2:1, проксанола – поверхностно активное вещество, стабилизатора эмульсии, солей, глюкозы и воды. Средний диаметр частиц эмульсии 0,1 мк, вязкость 2,5 сантипауз, онкотическое давление – 25 мм вод. ст., осмотичность – 320 мОсм/л, рН – 7,4, кислородная емкость при рО2 760 мм рт. ст. и температуре 20Со – 7 об %, растворимость углекислого газа при тех же условиях – 60 об %.

оптимизировать транспорт кислорода в организме (Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., 1996, 1997; Иваницкий Г.Р., 1999).

Это связано с тем, что перфторан влияют три параметра:

1) изменение скорости кровотока, т.е. изменения вязкости крови и состояния сосудистого русла, 2) изменение поверхности газообмена, 3) изменение скорости обогащения кислородом крови в легких и скорость отдачи его из крови в тканевую жидкость (Иванов К.П., 1992).

Перфторан как и кровь являясь неньютоновскими жидкостями обладают вязкостью, вязкость перфторана составляет 2,5 сП (сантипауз), средняя вязкость крови – 3-7 сП. Вязкость крови зависит от гематокрита, состава, и состояния мембран эритроцитов. Вязкость перфторана, ниже чем вязкость цельной крови, поэтому при инфузии перфторана вязкость системы «перфторан + оставшаяся кровь» понижается. Перфторан действует на вязкость крови также нелинейно, за счет модификации поверхности мембран эритроцитов. Перфторуглероды, растворяясь в мембранах эритроцитов делают их более эластичными и легко деформируемыми, что, с одной стороны, противодействует повреждающим эритроциты факторам – увеличивает время «жизни»

эритроцитов (до их гемолиза), с другой – уменьшает вязкость крови (Beloyartsev F.F. et al., 1983). В норме в каждый момент времени приблизительно четверть мелких сосудов – капилляров либо полностью закрыто, либо кровоток в них резко замедлен (Каро К. и др., 1981).

Такая нейрогуморальная регуляция капиллярного кровообращения наряду с положительным эффектом (диспетчеризация потоков кислорода, возможность остановки или уменьшения кровотечения), способствует при массивных кровопотерях развитию шока и тромбообразованию.

Частицы перфторуглеродов, размеры которых в 100 раз меньше размеров эритроцита, могут проникать в спазмированные микрососуды.

При этом улучшается микроциркуляция крови, особенно важно это явление в альвеолах легких, так как при этом ускоряется обогащение крови кислородом (Иваницкий Г.Р., 1999). В 100 мл перфторана содержится 5,51016 частиц, а их суммарная поверхность равна 847 м2, в 100 мл цельной крови в норме содержится 4,51011 эритроцитов, а их суммарная поверхность составляет только 70 м2.

Таким образом в системе «перфторан + оставшаяся после кровопотери кровь» поверхность газообмена не падает, а напротив возрастает в 12 раз (847/70). На каждый эритроцит приходится 105 частиц перфторуглеродной эмульсии. (Иваницкий Г.Р., 1999). Поскольку кислород в перфторане растворяется в 20 раз лучше, чем в воде, то такая конденсированная среда из частиц вокруг эритроцитов в несколько раз увеличивает их эффективную поверхность газообмена по сравнению с водной средой. Основной массоперенос кислорода осуществляется по цепи «эритроциты вода плазма тканевая жидкость». Вода растворяет кислород плохо – 2об%, перфторуглероды растворяют до 50 об% кислорода (Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., 1996, 1997; Иваницкий Г.Р., 1999).

В просвете сосуда эритроциты движутся быстрее (Лайтфут Э., 1997), в пульсирующем потоке они концентрируются придвижении вблизи оси сосуда, при этом эритроцит в процессе движения вытесняет воду к стенкам сосуда. Частицы перфторана, увлекаемые водой также перемещаются к стенкам сосуда, возникают из данных частиц различные динамические структуры, когда частицы перфторана касаясь друг друга как бы замыкают поверхность эритроцита на стенке сосуда. Возникают кислородные каналы, по которым проводимость кислорода в 20-25 раз выше, чем по окружающей их воде (Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., 1996; Иваницкий Г.Р., 1999).

Образование из частиц перфторорганической эмульсии кислородных каналов важно не только для передачи в ткань кислорода от оставшихся после кровопотери эритроцитов, но и для насыщения этих же эритроцитов кислородом в альвеолах и капиллярах легких при переходе гемоглобина в оксигемоглобин (Сингаевский А.Б., 1996; Иваницкий Г.Р., 1999).

Таким образом, перфторан обеспечивает газотранспорт из легких в ткань как за счет собственной кислородной емкости, так и за счет своих реологических свойств – низкой вязкости, малых размеров частиц, большой их суммарной поверхности, модификации мембран эритроцитов и подвижности в кровотоке при взаимодействии с эритроцитами (Иваницкий Г.Р., 1999).

По данным ряда авторов, энергетическое обеспечение организма во многом зависят от функционирования митохондрий.

Работа митохондрий в условиях гипоксии предпочтительнее, чем работа в условиях ишемии (Иванов К.П., 1993; Маевский Е.И., 1998; Mela L., 1979). При использовании эмульсий перфторуглерода в эксперименте вместо наблюдаются сдвиги, похожие на постгипоксическую активацию фосфорилирующего дыхания митохондрий.

Таким образом применение перфторана при экспериментальном ишемическом воздействии на изолированные клетки печени и миокарда способствует сохранению функций митохондрий: предотвращая развитие ишемического повреждения, переводя систему энергетического обеспечения клетки из аноксического состояния в гипоксическое (Кондрашова М.Н. и др., 1973; Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И., 1993;

Маевский Е.И., 1998; Маевский Е.И. и др., 2001; Naito R., Yokoyama R., 1978, Mela L., 1979).

Доклинические исследования показали, что перфторан:

микроциркуляции – снабжает кислородом ткани через наиболее мелкие капилляры, увеличивая тем самым эффективную площадь сосудов и минутный кровоток;

2) создает условия для более быстрого и полного освобождения кислорода из эритроцитов в результате большего значения константы диффузии для кислорода и углекислого газа в эмульсии и путем сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина;

3) уменьшает вязкость системы эритроцит-плазма-эмульсия, увеличивая тем самым минутный объем кровотока;

трансмембранный градиент К+, Са2+, Н+ и воды, повышает устойчивость клеточных мембран к действию осмотических, механических, и химических повреждающих агентов, уменьшает гемолиз, уменьшает степень агрегации эритроцитов и, как следствие, улучшает свойства системы эритроцит-плазма-эмульсия (Крылов Н.Л., Мороз В.В., 1994;

Усенко Л.В., Клигуленко Е.Н., 1994, 1997, 2001).

клеточных мембран связано с изменением пространственного расположения фосфолипидов, Уменьшением транспорта ионов кальция внутрь клетки (проксанол, стабилизатор перфторана, блокирует кальцийзависимый процесс активирования эндогенной фосфолипазы А2), способностью перфторана адсорбировать на своей поверхности определенное количество цитотоксических компонентов (Кокоз Ю.М. и др., 1983; Фрейдин А.А. и др., 1983; Воробьев С.И., 1993) Суммарная кислородная емкость крови после введения перфторана в дозе 6-8 мл/кг возрастала незначительно (на 1,0–1,5 об%). Однако напряжение кислорода в тканях увеличивалось на 20-40%. После введения перфторана в два раза увеличивалась скорость гидроксилирования антипирина, как показатель активации дезинтоксикационной функции печени. Перфторан кратковременно индуцирует в печени синтез цитохрома Р-450 фенобарбитального типа, примерно в 2,8 раза (Образцов В.В. и др., 1990; Крылов Н.Л., Мороз В.В., 1994).

Каждый миллилитр перфторана связывает 10 мг липидов, так как перто ран является эффективным жидким сорбентом с развитой активной поверхностью, площадь которой составляет 600 м2 в каждых 100 мл эмульсии (Крылов Н.Л., Мороз В.В., 1994; Мороз В.В., 1995).

Действие перфторуглеродных эмульсий на мозговой кровоток в постреанимационном периоде изучался разными авторами. Использование перфторана во время реанимации повышает транспорт кислорода и восстанавливает общую оксигенацию тканей, что отражается на выживаемости в сравнении с группой, получавшей адекватный объем раствора Рингер-лактата (Мороз В.В., 1995; Усенко Л.В. и др., 1999;

Goodin T.N., 1994).

Применение перфторана в раннем постреанимационном периоде обеспечивает более высокий кровоток, который был достаточным для восстановления доставки кислорода в мозг на нормальном уровне даже при сниженном содержании кислорода в артериальной крови (Мороз В.В., 1995; Waschke K.F., 1994).

В трансплантологии предварительное введение перфторана реципиентам перед остановкой сердца при фармакологической подготовке, ослабляет развитие стрессорных реакций в организме, оцениваемых по содержанию адреналина и норадреналина в крови и тканях; предотвращает развитие шунтирующего кровотока в паренхиматозных органах; тормозит процессы перекисного окисления липидов мембран почечных канальцев и создает условия наиболее адекватного энергоснабжения в органах при формировании их противоишемической резистентности (Онищенко Н.А. и др., 1989; Шумаков В.И., Онищенко Н.А. и др., 1994).

Учитывая, что перфторан не только улучшает доставку кислорода к почечному трансплантату (Онищенко Н.А. и др., 1990), но и стабилизирует клеточные мембраны как паренхимы трансплантата (Онишенко Н.А. и др., 1990; Шумаков В.И. и др., 1994), так и эндотелия сосудов (Саитгериев Р.Ш. и др., 1997), перфторан начали использовать для защиты пересаженной почки от реперфузионного повреждения в организме реципиента (Онищенко Н.А. и др., 1990; Тарабарко Н.В. и др., 1997).

Введение перфторана привело к повышению количества трансплантатов с немедленной функцией на 29%, а также к трех кратному уменьшению сроков нормализации функции трансплантата (Тарабарко Н.В. и др., 1997;

Шумаков В.И., 1997; Тарабарко Н.В., 2001).

Способность перфторана блокировать медленные кальциевые каналы при гипоксии позволяет использовать его в операциях на открытом сердце и в трансплантологии. Перфторан, помимо подачи кислорода, воздействуя на кальциевую проводимость мембран, снижает концентрацию кальция в кардиомиоцитах и тем самым уменьшают вероятность развития гиперсокращения миофибрил (Иваницкий Г.Р. и др., 1986; Воробьев С.И. и др., 1990; Исламов Б.И., 1987). При блокировке кальциевых каналов сократительная функция сердца временно понижается, но поскольку макроэргические фосфаты миоцитов снижаются медленно, то сердце не погибает, а продолжает работать в консервативном режиме, обеспечивающем сохранность его тканей (Воробьев С.И. и др., 1991). Данная методика применяется также в экспериментальных работах при трансплантации других органов (Шумаков В.И. и др. 1993).

Имеются данные о том, что применение перфторана при ЧМТ приводило к уменьшению свободнорадикального повреждения мозга за счет активации супероксиддисмутазы (СОД) в мембранах эритроцитов на 31% (Брустовецкий Н.Н., Маевский Е.И., 1980; Мирошников А.И., 1984;

Усенко Л.В., Петренко В.Г., 1994). Такой высокий уровень активности фермента, обеспечивающего реакции дисмутации, активно образующегося в условиях гипероксии, уже на старте перекисного окисления липидов формировал достаточный уровень антиоксидантной защиты, что обеспечивало восстановление липоструктуры эритроцитарных мембран у больных, получавших перфторан. Повышение резистентности мембран и улучшение популяционного состава эритроцитов у пациентов с ЧМТ, получивших перфторан, в значительной степени обусловлено модификацией их ранее измененных мембран под влиянием эмульсии перфторана (Коваль Е.А., Маевский Е.И., 1980, Усенко Л.В., Петренко В.Г., 1994).

После применения перфторана, в ближайшие 10-12 часов, снижается уровень ганглиозидов на 46% в оттекающей от мозга крови, а так же исчезают цереброзиды, что указывает на уменьшение масштабов деструкции нейрональных и синаптических мембран перфузируемого мозга, и хорошо коррелирует с ранней положительной динамикой Отрицательная артерио–венозная разница и низкий уровень кордиолипина в сыворотке больных, получавших перфторан, позволяет считать, что в этих условиях уменьшаются масштабы повреждения мембранного аппарата митохондрий клеток головного мозга (Островская Т.А. 1980;

Брустовецкий Н.Н., Маевский Е.И., 1980; Усенко Л.В., Петренко В.Г., 1994).

При использовании перфторана у пациентов с тяжелой черепномозговой травмой имеет место:

1) нормализация адренокортикотропной функции гипофиза, сводится к минимуму возбуждение глюкокортикоидной функции пучковой зоны коры надпочечников, т. е. тормозятся неспецифические стрессреализующие системы организма;

2) увеличение пульсового кровенаполнения мозга, уменьшение спазма артерий и артериол во всех приносящих бассейнах, при сохраняющемся особенно в вертебро-базилярном бассейне, затруднении венозного оттока;

3) установление в системе тромбоцитарного гемостаза такого соотношения процессов агрегации и дезагрегации, которое обеспечивает замедление тромбообразования;

4) перестройка в системе эритрона, позволяющая усилить кислородтранспортную функцию, и, следовательно, уменьшить явления эритронопатии;

5) усиление энергообеспечения ткани головного мозга за счет повышения гликолитических процессов и ускорения окисления в цикле Кребса (Архипова Л.В., 1980; Усенко Л.В., Клигуленко Е.Н., 1994).

профилактики и лечении острых отравлений жирорастворимыми ядами является поиск препаратов, целенаправленно изменяющих их токсикокинетику. Физиологически активные вещества из класса перфторуглеродных соединений, вследствие химической инертности и способности в широком временном интервале дозо-зависимо влиять на системы естественной детоксикации ксенобиотиков, представляют в этом плане особый интерес (Луцевич А.Н., Царева Е.Ю., 1992).

Литературные данные свидетельствуют о двухфазном действии перфторуглеродов на детоксикационную функцию печени (Шехтман Д.Г., 1991).

Первая фаза – обусловлена ингибирующим влиянием перфторана на микросомальных монооксигеназ – ферментов биотрансформации яда.

Вторая фаза связана с увеличением количества микросомальных монооксигеназ, и, следовательно, скорости элиминации жирорастворимых ядов из организма (Шилов В.В., Андреева Н.Б., 1999, Образцова В.В. и др., 1988).

Данные литературы свидетельствуют о наличии у перфторана сорбционных свойств, а также об увеличении связывающей способности белков крови при применении перфторана (Луйк А.И., Лукьянчук В.Д., 1984; Образцова В.В. и др., 1992; Шилов В.В. и др., 1999).

Перфторан при использовании для лечения больных с острыми отравлениями карбофосом и психотропными лекарственными препаратами снижает тяжесть эндотоксикоза путем уменьшения нервно-психических, гемодинамических симптомов, нарушений функции внешнего дыхания (Шилов В.В., Полозова Е.В., 2001).

Применение перфторана при экспериментальной острой травме спинного мозга с последующим оценкой результатов с помощью иммуногистохимического исследования наиболее функционально значимых для спинного мозга субклеточных структур мозга – нейрофиламентов позволяет сделать следующие выводы. При лечении перфтораном деструктивные изменения нейрофиламентов выражены в меньшей степени, а их регенерация в виде восстановления непрерывности фибрилл, их уплотнения, агрегации и связанное с этим усиление экспрессии наступают раньше. Репаративная реакция астроцитарной глии выражается ранним увеличением экспрессии GFAR при лечении перфтораном (Мусалатов Х.А. и др., 1999).

Травма мозга сопровождается избыточным накоплением продуктов перекисного окисления липидов. Это приводит, помимо нарушения микроциркуляции, к запредельному, повреждающему накоплению кислых метаболитов в мозге, поскольку антиоксидантные системы не успевают активироваться. Важно остановить перекисное окисление и облегчить действие антиоксидантных ферментов. Положительный эффект перфторана можно объяснить его способностью снижать содержание продуктов перекисного окисления в тканях, что ведет к разрешению вазоспазма, ослаблению микроциркуляторных расстройств и ишемии ткани (Мусалатов Х.А. и др., 1999).

Использование перфторана значительно изменяет адаптационные ответы организма на стресс за счет:

1) более быстрого увеличения концентрации адреналина до максимального значения;

2) снижения количества адреналина, сразу после пикового значения;

3) нормализации содержания адреналина к концу 7-х суток против 14-х на фоне обычной терапии;

4) соотношения показателей адреналин/норадреналин 1/3 от нормы против 2/3 на фоне обычной терапии;

5) снижения соотношения А+НА+ДФА/ДОФА в ходе лечения с применением перфторана, что свидетельствует о сохранности резервов симпато-адреналовой системы;

6) протекции белковосинтезирующей функции печени на фоне уменьшения цитолитического повреждения гепатоцитов (Клигуленко Е.Н.

и др., 1999).

Применение перфторана при заболеваниях, сопровождающихся гипоксией и осложнившихся остановкой сердечной деятельности, позволяет быстро вывести пациента из состояния комы (Ussenko L.V., 1998). Наблюдающийся эффект связывается с мембранопротекторным, антигипоксическим, антиоксидантным свойствами препаратами, благодаря которым перфторан прерывает каскад перекисного окисления липидов и тормозит развитие реперфузионного синдрома (Воробьев С.И., 1993).

стабилизирует структуру эндотелия сосудов и паренхиматозных клеток.

Перфторуглеродные эмульсии способны растворяться в липидах клеточных мембран, растворять в себе кислород и углекислый газ и становиться частью транспортной системы кислорода в клетках и тканях организма (Шумаков В.И., Oнищенко Н.А., 1999).

При местном применении перфторан увеличивает парциальное предшественника коллагена. Темп аккумуляции коллагена прямо пропорционален среднему значению степени снабжения тканей кислородом (Хрупкий В.И. и др., 1997; Покручин В.И., Арисенко В.В., 1995; Клигуленко Е.Н. и др., 1999).

Для коммерческого препарата характерно:

изосерологическом титровании; б) отсутствие риска инфицирования; в) длительный срок хранения; г) возможность создания резервных запасов препарата и немедленного его применения; д) низкая частота развития побочных эффектов; е) препарат биохимически инертен, не метаболизируется в организме и не влияет на клеточный метаболизм.

1.4.2. Перфторан в экспериментальной и клинической медицине Имеются данные об использовании перфторана с целью лечения нарушений микроциркуляции, тканевого газообмена и метаболизма обусловленные сепсисом, перитонитом, анаэробной инфекцией, токсическим гепатитом, травмой головного мозга, жировой эмболией.

Перфторан вводился 6–8 мг/кг веса тела на фоне ингаляции 40–60% кислорода. При этом кратковременно повышались: на 15-30% центральное венозное давление с последующим снижением за счет увеличения эффективности площади сосудов и объема сосудистого русла, на 12-20% ударный объем сердца, на 16-22% минутный объем сердца, осмолярность крови на 6-10%, объем циркулирующей крови на 12-18% за счет плазменного объема. Уменьшались гемоглобин, гематокрит, и тромбоциты в результате гемодилюции. Существенно не изменялась система гемостаза, зато наступало стойкое выраженное снижение креатинина, азота мочевины – как признак улучшения микроциркуляции в почках, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз – как признак уменьшения тканевой гипоксии (Софронов Г.А. и др., 1999).

При трансплантации почки применение перфторана показано, что:

противоишемической защиты донорских почек и позволяет практически в 100% случаев добиться восстановления функции трансплантата и приблизительно в 2 раза улучшить результаты трансплантации почек;

2) перфторан является средством успешного кондиционирования доноров и определения пригодности донорских почек для пересадки;

3) при введении перфторана вслед за стандартными средствами медикаментозной терапии удается избежать возникновения острой почечной недостаточности в раннем послеоперационном периоде (Шумаков В.И. и др., 1994; Онищенко Н.А. и др., 1990).

Оценка артерио–венозной разницы показателей ПОЛ, газового и биохимического состава крови дает возможность считать, что применение перфторана у больных с тяжелой ЧМТ способствует раннему восстановлению системы эритрона, а также некоторых показателей, характеризующих реологическое состояние крови. Это позволяет предупредить развитие ишемического, наиболее трудно корригируемого компонента смешанной гипоксии. Восстановление в результате этого перфузии, а значит транспорта кислорода, углекислоты, лекарственных препаратов, пластического материала и оттока метаболитов – до наступления необратимых последствий в тканях, позволяет сохранить участки мозга, в которых отсутствуют механические разрывы ткани, предупредить ее метаболическую гибель в посттравматическом периоде. В условиях сохраняющейся микроциркуляции мозг у больных с тяжелой ЧМТ остается доступным для метаболической коррекции, за исключением участков необратимых изменений (Усенко Л.В., Петренко В.Г., 1994;

Усенко Л.В., Клигуленко Е.Н., 1998).

Имеются данные о применение перфторана в военной медицине.

Перфторан используется;

1) как противошоковый препарат при кровопотере, который способствует; увеличению объема циркулирующей крови, восстановлению центральной гемодинамики, улучшению микроциркуляции, повышению кислородной емкости крови (Крылов Н.Л., Мороз В.В., 1994);

2) в раннем постшоковом периоде тяжелой травматической болезни при массивных желудочно-кишечных кровотечениях (Софронов Г.А. и др., 1999);

3) для местной оксигенации при огнестрельных ранениях и переломах длинных трубчатых костей конечностей (Хрупкин В.И. и др., 1997; Клигуленко Е.Н. и др., 1999);

длительного сдавления, ранениях сопровождающихся ишемическими повреждениями конечностей (Васильева Т.П., Крылова Т.Г., 1998, 1999);

5) при отравлениях липофильными ксенобиотиками (Шилов В.В. и др., 1999);

6) при острой лучевой болезни (Сосюкин А.Е., Язенк А.В., 1999).

Термическая травма вызывает резкое возбуждение стрессреализующих систем организма с выраженным дисбалансом обмена катехоламинов, и быстрым истощением резервов симпато-адреналовой системы (Повстяной Н.Е. и др., 1989; Алексеев А.А. и др., 1995).

увеличивались МОК без нарастания ЧСС, УО, СИ, а ОПСС снижалось, что Слинченков В.В., 1999).

Характер адаптационных процессов в остром периоде ожоговой “метаболического пожара” с дисбалансом и последующим истощением основных адаптационных систем организма, выраженными изменениями центральной гемодинамики, развитием гиподинамии кровообращения.

Однократное применение перфторана способствует качественной перестройке адаптации к ожоговой травме за счет устранения дисбаланса обмена катехоламинов, преобладание стресс-лимитирующих реакций в ответе на стресс, с сохранением их резервов, формирования умеренной гипердинамии кровообращение без нарастания ЧСС. Однако действие перфторана ограничено во времени, что обуславливает пикообразную динамику основных показателей. Двукратное введение перфторана позволяет, сохранив его благоприятные свойства, продлить действие на весь острый период болезни без пикообразной динамики исследуемых показателей (Клигуленко Е.Н., Слинченко В.В., 1999).

У больных в состоянии ожогового шока развивается гипоксия смешанного генеза (Алексеев А.А. и др., 1995; Герасимов Л.И., 1995). При этом традиционная терапия не в состоянии купировать имеющиеся нарушения кислородного статуса (Кудинова О.В., 1989; Клигуленко Е.Н., Лещев Д.П., 1999). Перфторан введенный однократно в дозе 4-7 мл/кг массы тела, оказывает выраженное противошоковое действие на протяжении 3 суток, способствует ускоренному выходу больных из ожогового шока, снижению летальности на 20,2% (Клигуленко Е.Н., Лещев Д.П., 1999). Перфторан введенный двукратно в суммарной дозе не более 6 мл/кг массы тела, оказывает как противошоковое, так и лечебное действие на протяжении 7 суток ожоговой болезни (Клигуленко Е.Н., Лещев Д.П., 1999).

В хирургии перфторан используется по следующим основным направлениям:

1) улучшение газотранспортной функции крови в условиях постгеморрагической анемии;

2) устранение циркуляторной и тканевой гипоксии, обусловленной основным патологическим процессом;

3) защита жизненно важных органов и систем от декомпенсации их функции при длительных и объемных операциях;

4) защита донорских органов от ишемического и реперфузионного повреждения;

кардиоплегического раствора при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения;

6) в качестве детоксикационного раствора при хирургическом эндотоксикозе;

7) для улучшения репаративных процессов при дегенеративнодеструктивных и гнойно-воспалительных заболеваниях;

8) для региональной перфузии ишемизированных органов при обструктивных заболеваниях сосудов конечностей, трофических нарушениях, тромботических и эмболических осложнениях (Сафронов Г.А. и др., 1999).

Использование перфторана в дозе 5-6 мл/кг массы тела в программе послеоперационной инфузионно-трансфузионной терапии у пациентов с острыми гастро-дуоденальными кровотечениями язвенной этиологии особенно эффективно и показано в группах с высокой степенью риска развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений.

Перфторан обеспечивает снижение частоты послеоперационных гнойносептических осложнений в группах риска более чем в три раза, что позволяет уменьшить объемы трансфузионной терапии не менее, чем в раза (Усенко Л.В., Клигуленко Е.Н., 1997; Клигуленко Е.Н. и др., 1999).

Одной из задач интенсивной терапии при желудочно-кишечных кровотечениях является воздействие на гемический компонент транспорта кислорода. Поскольку именно в эритроците наступают структурнометаболические изменения за счет нарушения клеточного гомеостаза и гемоглобин-синтетических процессов. Поступающие в кровоток качественно незрелые клетки содержат формы гемоглобина, неспособного переносить кислород (Середенко М.М., 1987; Рябов Г.А., 1994). Гипоксия приводит к извращению метаболизма эритроцитов, в результате чего возникают дефекты их ферментных систем, приводящих к образованию дисгемоглобинов, а торможение редуктазной системы в условиях гипоксии способствует их дальнейшему накоплению и аутотоксическим повреждениям органов (Середенко М.М., 1987).

Применение перфторана в дозе 4-6 мл/кг массы тела при желудочнокишечных кровотечениях снижает аутотоксический тип образования дисгемоглобинов, т.е. увеличивается кислородная емкость гемоглобина.

Перфторан способствует увеличению насыщения кислородом гемоглобина и облегчает отдачу кислорода тканям (Клигуленко Е.Н., Скирда И.И., 1999;

Ярочкин В.С., Козинер В.Б., 1988).

Применение перфторана в комплексном лечении диабетической стопы в два раза сокращает средние сроки очищения раневой поверхности, уменьшает на 3% количество ампутаций нижних конечностей (Аскерханов Г.Р. и др., 1999). Внутриартериальные перфузии перфторана в комплексном лечении диабетической стопы позитивно влияет на результаты лечения, что проявляется отсутствием дилятации вен и артерий, увеличением числа функционирующих капилляров, снижением в 8 раз уровня гликогена в мышцах, на 12% снижает количество ампутаций, в 23% случаев снижает ниже границу ампутаций, позволяет сохранить сустав (Исмаилов С.А. и др., 2001).

Применение перфторана в комплексной терапии у пациентов с окклюзирующими заболеваниями в стадии критической ишемии уменьшает субъективную симптоматику, сопровождается улучшением объективных показателей – доплерографии, пульоксиметрии, ЛПИ, Позволяет избежать ампутаций, ограничиваясь краевой некрэктомией (Багненко С.Ф. и др., 2001).

Использование перфторана местно в виде тампона позволяет в короткие сроки добиться полной эпителизации при эрозиях шейки матки (Лебедзевич Ю.С., Иванова Л.В., 1999). Местное применение перфторана при лечении гнойных ран существенно меняет картину газового состава в ране, Увеличивает парциальное давление кислорода в ране, Снижает парциальное давление углекислого газа, и способствует ускорению заживления раны (Хрупкин В.И., Мороз В.В., 1997; Клигуленко Е.Н. и др., 1999).

изоволемической гемодилюции с перфтораном в нейрохирургической практике, особенно при опухолях головного мозга, когда заранее программируется значительная интраоперационная кровопотеря (Луюнин А.Ю. и др., 1999).

перфторана, а также его свойство увеличивать мозговой кровоток при внутривенном, и особенно при интратекальном введении, послужили основанием использовать его лечебные возможности при острой экспериментальной травме спинного мозга. Важную роль играют сорбционные свойства перфторана, большая площадь поверхности эмульсии, до 600 м2 в 100 мл, при непосредственном контакте с травмированным участком спинного мозга позволяет удерживать и, при создании потока, вымывать большое количество биологически активных соединений, что останавливает деструктивную последовательность биохимических соединений и обеспечивает сохранение невовлеченных участков мозга (Ромоданов А.П. и др., 1993; Кривошапкин А.Л., 1995).

Использование перфторана при терминальных состояниях позволяет значительно уменьшить выраженность энцефалопатии, снизить летальность, ускорить выход из коматозного состояния (Усенко Л.В., Криштафор А.А., 1999). У пациентов получавших в комплексе терапии перфторан, наблюдается более высокая способность адаптации к социально-бытовым условиям, отмечается более полное восстановление интеллектуальных способностей, более полное восстановление профессиональной и социальной активности. Эти данные позволили сделать вывод, что применение перфторана в раннем постреанимационном периоде (в первые 6 часов) оказывает существенное положительное влияние на качество психоневрологического и интеллектуального восстановления, а также на адаптационные возможности нервной системы (Усенко Л.В. и др., 1994).

Применение перфторана в базисной терапии острой фазы инфаркта миокарда дали положительные результаты в виде ускорения стабилизации кислородного режима и повышения компенсаторных возможностей гемического компонента транспорта кислорода. В клиническом течении отмечено уменьшение частоты и выраженности болевого синдрома, более раннее формирование подострой стадии на ЭКГ, уменьшение размеров зоны некроза и поврежденной зоны (Усенко Л.В. и др., 1997, 1999).

Ретроспективный анализ данной категории пациентов показывает, что в период реконвалесценции:

1) частота развития стенокардии напряжения и ее функциональный класс у больных, которые получали перфторан на начальном этапе терапии острого инфаркта миокарда, оказались меньшими, чем в группе I больных, получавших традиционную терапию;

2) имелись признаки недостаточности кровообращения вследствие перенесенного острого инфаркта миокарда, однако тяжесть недостаточности кровообращения у пациентов группы II, получавших перфторан, достоверно меньше, чем в группе I, в которой проводилась традиционная терапия;

3) Эхо-КГ-исследование подтвердило достоверно меньшее количество аневризм, а также менее выраженные нарушения внутрисердечной гемодинамики в группе больных, получавших перфторан 4) достоверно реже выявлялось нарушение диастолической функции левого желудочка, что свидетельствует о более полном восстановлении функции миокарда.

Полученные данные Эхо-КГ-исследования дают основания косвенно говорить о преобладании механизма дилятации в группе I с традиционной терапией и гиперфункции у больных, получавших перфторан (Усенко Л.В.

и др., 1999).

В кардиохирургии при операциях на “открытом” сердце, перфторан является эффективным препаратом защиты миокарда во время операции, а также средством профилактики и лечения циркуляторной и тканевой гипоксии, обусловленной патологическим процессом (Черников В.С., 1980; Исламов Б.И., 1987; Исмаилов Б.И. и др., 1991; Судус А.А., 1998;

Караськов А.М., 1999; Караськов А.М. и др., 2001).

Применение перфторана в комплексной интенсивной терапии у больных в критическом состоянии с острыми тяжелыми отравлениями нейротоксическими ядами ведет к снижению проявления эндотоксикоза путем снижения содержания маркеров токсемии на эритроцитах и увеличения кислородной емкости крови, что в конечном счете приводит к уменьшению длительности коматозного состояния (в среднем на 12,7%), сокращения времени проведения искусственной вентиляции легких (на 15,8%), снижению сроков пребывания больных в реанимационном отделении (на 16,4%) (Ливанов Г.А. и др., 2001).

Перфторан нашел широкое применение в офтальмологии при увеитах различной этиологии (Моисеенко О.М. и др., 1999). При этой патологии перфторан использовался как мощный адаптаген (Середняков В.А. и др., 1999). В МНТК “Микрохирургия глаза” перфторан успешно применяется при такой форме наследственной офтольмопатии как пигментная дистрофия сетчатки (Лебединская О.В., Середняков В.А, 1999). Кроме воспалительных процессах перфторан применяется при таких травмах глазного яблока как гигантские ретинальные разрывы (Тахчиди Х.П., Казайкин В.Н., 1999), отслойки сетчатки травматического характера и при пролиферативной диабетической ретинопатии (Тахчиди Х.П., Костин О.А., 1999). Широко применяется перфторан при удалении и трансплантации хрусталика в витреальную полость (Захаров В.Д., Комарова М.Г., 1999).

Таким образом, доказано, что перфторан:

а) осуществляет кислородтранспортную функцию на уровне микроциркуляции - снабжает кислородом ткани через наиболее мелкие капилляры, увеличивая тем самым эффективную площадь сосудов и минутный объем кровотока;

б) создает условия для более быстрого и полного освобождения кислорода из эритроцитов в результате большего значения константы диффузии для кислорода и углекислого газа в эмульсии и путем сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина;

в) уменьшает вязкость системы "эритроциты-плазма-эмульсия", увеличивая тем самым минутный объем кровотока;



Pages:   || 2 | 3 | 4 |


Похожие работы:

«СОКОЛОВА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНУТРИУТРОБНЫХ ПНЕВМОНИЙ С РАЗЛИЧНЫМ ИСХОДОМ 03.02.03 – микробиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Э.С. Горовиц, доктор медицинских наук, профессор Г.Г. Фрейнд Пермь – ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....»

«Шевченко Сергей Михайлович ОСОБЕННОСТИ БИОЛОГИИ НЕКОТОРЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РОДА CERASUS L. В УСЛОВИЯХ БЕЛГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ Специальность: 03.02.01 - ботаника ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : доктор...»

«Робенкова Татьяна Викторовна ПСИХОТИПОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АДАПТАЦИИ СТУДЕНТОВ КОЛЛЕДЖА 03.00.13 – физиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель : доктор биологических наук, профессор В.Н. Васильев Томск - 2003 ОГЛАВЛЕНИЕ. ВВЕДЕНИЕ..7 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 1.1.Современный подход к проблеме адаптации студентов. 1.1.1. Роль стресса в...»

«Дулепова Наталья Алексеевна ФЛОРА И РАСТИТЕЛЬНОСТЬ РАЗВЕВАЕМЫХ ПЕСКОВ ЗАБАЙКАЛЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель д.б.н., c.н.с., А.Ю. Королюк Новосибирск – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. Материалы и методы исследования 1.1. Район и объект исследования 1.2....»

«Вакурин Алексей Александрович Хромосомная изменчивость и дифференциация близких таксонов мелких млекопитающих на примере представителей родов Cricetulus, Tscherskia и Ochotona 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : д.б.н., с.н.с. Картавцева Ирина Васильевна Владивосток –...»

«Жданова Оксана Леонидовна Математическое моделирование естественной эволюции структурированных биологических популяций и эволюционных последствий промысла Специальность 03.01.02 – биофизика Диссертация на соискание ученой степени доктора физико-математических наук Научный консультант чл.-корр. РАН, профессор Фрисман Е.Я....»

«Бабоша Александр Валентинович МНОГОФАЗНЫЙ ХАРАКТЕР КОНЦЕНТРАЦИОННОЙ ЗАВИСИМОСТИ ДЕЙСТВИЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ НА РОСТ РАСТЕНИЙ И УСТОЙЧИВОСТЬ К ФИТОПАТОГЕНАМ Специальность 03. 01. 05 – Физиология и биохимия растений Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва – 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ Основные представления о природе...»

«ВОСКРЕСЕНСКАЯ Екатерина Александровна Новые подходы к микробиологическому мониторингу популяций Yersinia.pseudotuberculosis и лабораторной диагностике псевдотуберкулеза 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант : Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор...»

«МАКСИМОВ ДАНИИЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ РАЗЛИЧИЯ В ХРОМОСОМНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ БЕЛКА SUUR В РАЗВИТИИ DROSOPHILA MELANOGASTER КОРРЕЛИРУЮТ С АКТИВНОСТЬЮ ГЕНОВ И СОСТОЯНИЕМ ХРОМАТИНА Молекулярная генетика – 03.01.07 Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : к.б.н. Белякин Степан Николаевич Новосибирск...»

«Орлова Ольга Геннадьевна ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МИКРООРГАНИЗМОВ С ПРОДУКТАМИ ГИДРОЛИЗА ИПРИТА Специальность 03.00.07 - микробиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : д.т.н. Медведева Н.Г. Научный консультант : к.б.н.Зайцева Т.Б. Санкт-Петербург ОГЛАВЛЕНИЕ стр. ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. Обзор литературы.....»

«ПЛИТИНЬ Юлия Сергеевна ГУМУСНОЕ СОСТОЯНИЕ ЧЕРНОЗЕМА ВЫЩЕЛОЧЕННОГО В АГРОЦЕНОЗАХ АЗОВО-КУБАНСКОЙ НИЗМЕННОСТИ Специальность 03.02.13 – почвоведение Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель доктор сельскохозяйственных наук, профессор...»

«МИЛАНОВСКИЙ Евгений Юрьевич ГУМУСОВЫЕ ВЕЩЕСТВА КАК СИСТЕМА ГИДРОФОБНОГИДРОФИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Специальность 03.00.27 - почвоведение Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора биологических наук МОСКВА – 2006 Работа выполнена на кафедре физики и мелиорации почв факультета почвоведения Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Официальные оппоненты :...»

«Пильганчук Оксана Александровна ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА НЕРКИ, ONCORHYNCHUS NERKA (WALBAUM), ПОЛУОСТРОВА КАМЧАТКА 03.02.07 – генетика Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : кандидат биологических наук Н.Ю. Шпигальская Петропавловск-Камчатский – ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....»

«Никитенко Елена Викторовна МАКРОЗООБЕНТОС ВОДОЕМОВ ДОЛИНЫ ВОСТОЧНОГО МАНЫЧА 03.02.10 – гидробиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель : доктор биологических наук, Щербина Георгий Харлампиевич Борок – 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ГЛАВА 2. ФИЗИКО–ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЙОНОВ ИССЛЕДОВАНИЯ...»

«КРЕТЕНЧУК ОКСАНА ФЕДОРОВНА РАЗРАБОТКА НОВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ХОЛЕРНЫХ ВИБРИОНОВ О1, О139 СЕРОГРУПП УСКОРЕННЫМИ МЕТОДАМИ 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание...»

«Гегерь Эмилия Владимировна ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ТЕХНОГЕННЫХ НАГРУЗОК ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ НА ФОРМИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ И МЕДИЦИНСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ (НА ПРИМЕРЕ БРЯНСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 03.02.08 – Экология...»

«БУРДУКОВСКИЙ МАКСИМ ЛЕОНИДОВИЧ ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ХИМИЗАЦИИ ПОЧВ ЮГА ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА НА БИОЛОГИЧЕСКИЙ КРУГОВОРОТ И СОДЕРЖАНИЕ МАКРО– И МИКРОЭЛЕМЕНТОВ 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель : доктор биологических наук, старший научный сотрудник Голов Владимир Иванович...»

«ДЖАМБЕТОВА ПЕТИМАТ МАХМУДОВНА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ЗАГРЯЗНЕНИЯ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ НЕФТЕПРОДУКТАМИ В ЧЕЧЕНСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ 03.02.07 – генетика Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор Сычева Л.П.; доктор биологических наук Рубанович А.В. Грозный –  ...»

«Лыкшитова Людмила Станиславовна ЭКОЛОГО - БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ АДАПТАЦИИ MALUS BACCATA (L ), ULMUS PUMILA (L ), SYRINGA VULGARIS( L. ) К ВОЗДЕЙСТВИЮ ФАКТОРОВ ГОРОДСКОЙ СРЕДЫ 03.02.01 – ботаника (биологические науки) 03.02.08 – экология (биологические науки) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой...»

«Кулаков Сергей Сергеевич Очаговое усыхание Pinus sylvstris на юге Красноярского края в результате воздействия корневых патогенов Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.02.08 – Экология Научный руководитель, доктор биологических наук, профессор И.Н. Павлов Красноярск 2014 1 СОДЕРЖАНИЕ Введение.. 1 Современное...»







 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.