WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХРОНОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ С УЧЕТОМ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕНТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ХРОНОСТРУКУТРЫ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В УСЛОВИЯХ ВАХТОВОГО РЕЖИМА ТРУДА В ЗАПОЛЯРЬЕ ...»

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

ВЕТОШКИН

АЛЕКСАНДР СЕМЕНОВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ХРОНОТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ С УЧЕТОМ КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕНТИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ ХРОНОСТРУКУТРЫ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ В

УСЛОВИЯХ ВАХТОВОГО РЕЖИМА ТРУДА В ЗАПОЛЯРЬЕ

14.01.05 – кардиология 03.03.01. - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Томск-2014 2

Работа выполнена в Филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «ТЮМЕНСКИЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ ЦЕНТР»

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицин- Гапон Людмила Ивановна ских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Губин Денис Геннадиевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, Государ- Яхонтов Давыд Александрович ственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, лечебный факультет, кафедра госпитальной терапии клинической фармакологии, профессор Доктор медицинских наук, профессор, Государ- Капилевич Леонид Владимирович ственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра биофизики и функциональной диагностики, профессор Доктор медицинских наук, профессор, Федеральное Хаснулин Вячеслав Иванович государственное бюджетное учреждение «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, лаборатория механизмов дизадаптации, руководитель

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Красноярск

Защита диссертации состоится2014 года в _часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 на базе ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН по адресу город Томск, улица Киевская, дом 111 «А».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ "НИИ кардиологии" СО РАМН

Автореферат разослан «» _2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета Ворожцова И.Н.

д-р мед. наук, профессор Введение Актуальность темы За счет высокой распространенности среди населения (39,5% по данным ВНОК, 2010 г.) заболеваемость артериальной гипертонией (АГ) приобрела масштабы эпидемии (Е.В. Ощепкова, 2007). В условиях Заполярья среди некоренных жителей распространенность АГ достигает 47% (А.А. Буганов, 2003). АГ является важной проблемой здоровья среди лиц, работающих вахтовым методом (В.Л. Архиповский, 2007; А.И. Попов, 2007;

Т.В. Скавронская, 2005), так как является типичной болезнью адаптации (С.Г. Кривощеков, 2004). Особенности течения АГ в условиях Севера позволили выделить «северный»

вариант в отдельную нозологическую форму (И.Л. Запесочная, 2008; А.П. Авцын, 1985;




Н.А. Агаджанян, 2006). Основной причиной агрессивного течения заболевания на Крайнем Севере становится экологически обусловленный стресс, названный «синдромом полярного напряжения» (С.Г. Кривощеков, 2006). Гипертензивное влияние Севера именно на мигрантов подтверждается тем, что среди коренного населения уровни АД определяются чаще в норме, чем повышенными (Ю.А. Тюков, 2000; А.А. Попушой, 2012). Экономически выгодное освоение северных территорий возможно только при привлечении трудоспособного населения из других регионов страны при помощи экспедиционновахтового метода труда (В.А. Боровиков, 2008; А.Л. Пучков, 2007). Но преимущества вахты достигаются за счет «биосоциальной платы», характеризующейся постоянными перемещениями или внутри, или вне северного региона, напряжением физиологических функций. При этом комплекс климатических факторов оказывает корригирующее или деформирующее влияние на структуру биологических ритмов, что приводит к развитию десинхроноза (А.П. Кривощков, 2010). Не последнюю роль в этом играет фотопериодический статус заполярного региона (полярный день, полярная ночь) (Н.А. Агаджанян, 1998). В результате выраженной нагрузки на механизмы регуляции и функциональные резервы организма возникают нарушения адаптационно – приспособительных реакций организма, которые в свою очередь, проявляются повышением АД с формированием стойкой гипертонии. Наследственно обусловленные возможности механизмов адаптации у почти 70% пришлого населения Севера не могут обеспечить длительное сохранение здоровья в экстремальных условиях высоких широт, что ведет к «омоложению» хронических заболеваний, преждевременному старению и сокращению продолжительности жизни (Н.А. Агаджанян, 2004, В.И. Хаснулин, 1998). Снижение АД до целевого уровня является одной из основных задач современной кардиологии (C.M.M. Lawes, 2008). Несмотря на прогресс и расширяющиеся возможности антигипертензивной терапии и внедрение в практику новых поколений препаратов, результаты лечения не всегда бывают удовлетворительными. Эффективность снижена за счет обобщенного подхода к лечению и недостаточно оптимального подбора лекарственных средств (S.E. Kjeldsen, 2008). Другой причиной является то, что в сложной системе патогенеза АГ трудно выделить ключевое звено, что также ведет к ограничению индивидуального подбора терапии. Традиционной медицине свойственна недооценка значимости биоритмов, так как лечение формируются на основе анализа физиологических констант, или пределов их колебаний, без учета временной зависимости. Использование суточного мониторирования АД (СМАД) показало синхронность колебаний уровня АД со временем суток, с периодами активности или отдыха и их зависимость от внутренних и внешних факторов: температуры, влажности, физической активности, эмоционального статуса, непривычных режимов сна и бодрствования (R.C. Hermida, 2007), что особенно актуально в режиме северной вахты. Известно, что у больных АГ уже в I стадии заболевания изменяется структура биоритмов большинства физиологических функций, которые могут предшествовать любым другим функциональным и органическим нарушениям (Ж. Д Кобалава, 1997). Так как в каждый момент времени биохимическая и физиологическая составляющие организма изменяются, терапевтическое воздействие в зависимости от времени его нанесения может обладать различным эффектом (R.C. Hermida, 2007). Установлена суточная циклическая зависимость чувствительности организма к лекарственным средствам, связанная с различиями ритмов физиологических и патофизиологических процессов (M.H. Smolensky, 2010). Поэтому возможность хронобиологического подхода к организации лечебного процесса у больных АГ является важным путем индивидуализации фармакотерапии. В ряде исследований, в том числе и многоцентровых («НОРЕ» (P. Zuther, 1996), «МАРЕС» (R.C. Hermida, 2007)) антигипертензивная хронотерапия ассоциировалась со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений. Несмотря на возросший интерес к хронотерапии, в частности, пролонгированными препаратами (M.H. Smolensky, 2010), практически нет работ посвященных такой оптимизации лечения АГ на Крайнем Севере, особенно у лиц, занятых в режиме вахтового труда. Это связано с недостаточной изученностью хронобиологических аспектов «северной» АГ, наличием ряда конкретных методических вопросов антигипертензивной хронотерапии, в том числе в условиях вахтового режима труда, что является важной задачей и определяет актуальность настоящей работы.





На основании результатов комплексной оценки хронобиологических изменений суточных ритмов артериального давления у нормотензивных и гипертензивных лиц разработать методы хронотерапии, адаптированные к условиям заполярной вахты, изучить эффективность антигипертензивной хронотерапии препаратами разных групп.

Задачи исследования Изучить клинические различия течения АГ II стадии, провести сравнительный анализ стандартных параметров СМАД у работников заполярной вахты в сравнении с постоянными жителями г. Тюмени;

В течение проспективного годового наблюдения в условиях вахтового режима труда изучить хронофизиологические особенности ритмов нормального АД у нормотензивных лиц. Выполнить сравнительный анализ прогностической значимости хронобиологического метода и традиционного способа оценки суточного ритма АД;

Изучить гипертензивные хронотипы артериального давления и их взаимосвязи со структурно - функциональными изменениями сердца и сосудов в режиме вахты. Определить информативность хронобиологической оценки суточного ритма АД как дополнительного метода диагностики артериальной гипертонии;

Изучить приверженность лечению и влияние на нее хронотерапии у пациентов с АГ II стадии в течение проспективного годового наблюдения. Разработать методы хронокоррекции АД, адаптированные к условиям заполярной вахты на основе хронобиологической классификации артериальной гипертензии.

Изучить эффективность 2-х недельной хронотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприлом у пациентов с АГ II ст. в условиях заполярной вахты и умеренного климата (Тюмень); Сравнить эффективность 14-ти дневной хронотерапии ориентированной на хронотипы АД с хронотерапией, основанной на определении стандартного суточного профиля АД по данным СМАД.

Оценить преимущества 12-ти месячной антигипертензивной хронотерапии в условиях заполярной вахты препаратами групп ИАПФ (лизиноприлом), блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) амлодипином и -адреноблокатора (БАБ) бисопрололом на основании динамики клинических проявлений, основных показателей СМАД, хронобиологических параметров ритмов АД и ЧСС, функциональных и структурных характеристик сердца, брахиоцефальных артерий, параметров нагрузочных проб, липидного спектра крови.

Научная новизна исследования Научная новизна работы заключается в применении хронобиологических методов диагностики и хронотерапии артериальной гипертонии непосредственно в условиях заполярной вахты, где нарушения архитектоники суточной ритмики АД и других функций организма занимают ведущее положение в силу специфических особенностей данного региона.

Впервые в условиях заполярной вахты выявлено и подтверждено данными хронобиологического исследования недостаточное снижение ночного АД, высокая среднесуточная вариабельность АД относительно популяционной нормы и в сравнении с тюменской группой как у больных АГ, так и у лиц с нормальным АД.

Впервые показана идентичность выявленных изменений как для больных АГ, так и для здоровых лиц, что позволило считать глобальным влияние Севера на суточную ритмику АД.

Впервые атипичные хронотипы АД выделены, как ведущие нарушения суточной ритмики в условиях Крайнего Севера.

Впервые показаны хронофизиологические особенности нормотензивных и дана клиническая оценка гипертензивных хронотипов ритмов АД у лиц с нормальными и высокими цифрами АД, получены данные о более высоких параметрах диагностической чувствительности, специфичности и эффективности в определении и в прогнозировании АГ в условиях заполярной вахты, в сравнении со стандартным анализом СМАД.

Впервые на основе результатов проспективного годичного изучения хронобиологических параметров у лиц с нормальным АД показана роль десинхроноза в формировании физиологических параметров хронотипов суточных ритмов АД у нормотензивных лиц АД в условиях вахтового труда.

Впервые показана взаимосвязь хронобиологических изменений суточных ритмов АД с социальными условиями труда в условиях заполярной вахты.

Впервые показано отрицательное влияние атипичных хронотипов АД на клиническое течение северной АГ, качество жизни, изменения состояния вегетативной нервной системы, структурные и функциональные нарушения сердца и сосудов.

Впервые изучены приверженность и проблемы антигипертензивной терапии у больных АГ в условиях вахты. Показано положительное влияние годичного курса хронотерапии на увеличение приверженности больных лечению, в результате которого достигнут целевой уровень АД у 68% больных, тогда как в условиях обычной монотерапии только у 34%.

Впервые доказано, что в условиях вахты в связи с низкой достоверностью 24-х часовой ритмики и высокой частоты ультрадианных ритмов хронотерапия, ориентированная на хронотип суточного ритма АД, более эффективна, чем хронотерапия, основанная на данных стандартного анализа СМАД.

Впервые определена зависимость гипотензивной эффективности антигипертензивных препаратов от характера нарушения суточного ритма АД у больных с АГ в условиях вахты на Крайнем Севере. Показана прямая зависимость времени назначения препарата от характеристик ведущего ритма в суточном спектре артериального давления больного человека.

Впервые хронобиологическая классификация артериальной гипертонии была применена в клиническом аспекте, что позволило разработать схемы антигипертензивной терапии, базирующиеся на хронобиологическом анализе данных суточного мониторирования АД и адаптировать их к условиям вахтового труда в Заполярье.

Непосредственно в условиях вахтового режима труда хронокоррекция приема лекарственного средства с индивидуальным и дифференцированным подбором дозировки впервые проводилась с учетом параметров хронотипа суточного ритма АД.

Впервые уточнены показания к применению хронотерапии препаратами групп ИАПФ, БМКК и БАБ в условиях вахтового режима труда. Показано положительное влияние хронотерапии на клиническое течение АГ, функции ВНС, структурные и функциональные изменения сердца и сосудов по данным годичного проспективного исследования.

Впервые доказано, что внедрение индивидуализированного подхода к терапии АГ способствует улучшению ключевых показателей суточного профиля АД, нивелированию проявлений десинхроноза и улучшению качества жизни больных АГ в условиях заполярной вахты.

Впервые оценены и показаны преимущества и проблемные вопросы хронотерапевтической коррекции антигипертензивной терапии препаратами разных групп в условиях северной вахты.

Практическая значимость работы Практическая значимость работы определяется применением хронобиологических методов диагностики и лечения АГ непосредственно в условиях заполярной вахты, где нарушения архитектоники суточной ритмики АД и других функций организма занимают ведущее положение в силу специфических особенностей данного региона.

В условиях вахтового режима труда проведена комплексная оценка физиологических аспектов хронобиологических изменений АД у нормотоников. Тем самым исследование обновило современные данные о физиологии динамической нормы АД у здоровых лиц в условиях заполярной вахты Уточнены клинико-патогенетические особенности развития и механизмы более выраженного поражения органов-мишеней у лиц с АГ, связанные с хронобиологическими изменениями ритмов АД в экстремальных условиях вахты на Крайнем Севере.

Показана практическая эффективность хронобиологического анализа СМАД в выделении индивидуального хронотипа АД, скрытого для стандартного исследования. На основании этого определены принципы выбора оптимального времени лечения, разработаны и внедрены методы хронотерапии, адаптированные к условиям заполярной вахты.

Выделены основные изменения суточного ритма АД в условиях вахты: повышенная вариабельность, нарушение хроноструктуры и «плоский» тип суточного профиля АД как у лиц с нормальным, так и с повышенным давлением. Высокая частота развития гипертензии у лиц с атипичными нормотензивными хронотипами АД в течение годового наблюдения расценена как дополнительный фактор риска АГ.

Исследование показало эффективность антигипертензивной хронотерапии, базирующейся на хронопатогенетических особенностях, присущих северному региону. Определены общие направления и различия хронотерапии АГ препаратами разных групп, проблемные вопросы.

Достигнут сопряженный с лечебным профилактический эффект хронотерапии за счет увеличения контактов «врач-пациент», улучшения приверженности антигипертензивной терапии, положительных изменений «образа жизни» пациентов (повышение физической активности, отказ от вредных привычек и увеличения толерантности к физическим нагрузкам).

Основные положения, выносимые на защиту В условиях северной вахты (п. Ямбург) в сравнении с умеренным климатом (г. Тюмень) значимо чаще распространены основные факторы риска и выражены клинические проявления артериальной гипертонии. Они взаимосвязаны с нарушениями функции вегетативной системы, с более низким уровнем качества жизни и структурными изменениями сердца, с высокой частотой атеросклероза брахиоцефальных артерий, дислипидемией, низким адаптационным потенциалом. 24-х часовой ритм АД чаще представлен суточными профилями АД типа «non dipper» и «night peaker» с повышенной суточной вариабельностью, ночной диастолической гипербарической перегрузкой.

Хронофизиологические параметры нормального АД в условиях вахты характеризуются внутренним десинхронозом, низкими значениями достоверности и процентных вкладов циркадианных ритмов АД на фоне усиления высокочастотного и недифференцируемого диапазона (шума) спектра хронома. Прогностическое значение нарушений суточного ритма АД заключается в высокой частоте трансформации атипичных нормотензивных хронотипов в гипертензивные. Атипичные нормотензивные хронотипы характеризуются более выраженными нарушениями гемодинамики и клиническими проявлениями, структурными изменениями сердца и сосудов.

В условиях заполярной вахты хронобиологический подход в сравнении со стандартным анализом СМАД показал более высокие диагностические чувствительность, специфичность и эффективность. Метод логистической регрессии выявил прогностическую значимость нормотензивных атипичных хронотипов АД в сравнении с основными ФР (курение, НФА, ИМТ, дислипидемия, возраст, длительность северного и вахтового стажа, режим и тип вахты).

В условиях северной вахты превалируют атипичные хронотипы повышенного АД, которые характеризуются низкой достоверностью суточной ритмики с преобладанием ультрадианных ритмов и шума, высокой вариабельностью, недостаточным ночным снижением и фазовыми нарушениями. 14-ти дневная хронотерапия лизиноприлом, ориентированная на хронотип суточного ритма АД более эффективна, чем хронотерапия, основанная на учете только типа суточного профиля АД по данным стандартного анализа СМАД.

Наиболее адаптированным к условиям вахты показал себя метод комбинированной хронотерапии. Хронотерапия ИАПФ (лизиноприлом) и БМКК (амлодипином) одинаково эффективна как в отношении гипотензивного действия и снижения вариабельности, так и в отношении нормализации суточных ритмов АД на фоне хорошей переносимости и показана к применению при любом хронотипе суточного ритма АД. Хронотерапия БАБ (бисопрололом) недостаточно эффективна в устранении признаков внутреннего десинхроноза из за урежения и уплощения суточного ритма ЧСС и показана при выявлении гиперамплитудных МЕЗОР гипертензивных хронотипов АД.

Преимущество хронотерапии в условиях вахты в сравнении с обычным лечением заключаются в достижении целевого уровня АД у 68% пациентов с более тонкой коррекцией суточной динамики АД и с меньшей долей ультрадианных колебаний. Индивидуализация лечения позволила повысить медицинскую грамотность, добиться изменения образа жизни, уменьшить выраженность структурных и функциональных изменений сердца на фоне увеличения толерантности к физическим нагрузкам, улучшения регуляторных функций вегетативной нервной системы.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в практику в виде рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ в условиях северной вахты, используются в практике терапевтов и кардиологов Филиала МСЧ ООО «ГАЗПРОМ ДОБЫЧА ЯМБУРГ», в научноклинических отделениях филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» «Тюменский кардиологический центр», в лекционном материале на кафедре биологии ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства здравоохранения и социального развития РФ. Изданы: методические рекомендации «Особенности течения и хронотерапии артериальной гипертонии на Крайнем Севере», монография.

Апробация работы Материалы доложены на научно-практической конференции. (Тюмень, 2002); Российском национальном конгрессе кардиологов. (Москва, 2003); Конгрессе ассоциации кардиологов СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (СанктПетербург, 2003); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии» (Ханты-Мансийск, 2003); Второй Всероссийской научнопрактической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: функциональные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004); Одиннадцатой ежегодной научнопрактической конференции с международным участием (Тюмень, 2004); Всероссийского кардиологического клинико-диагностического форума (Тюмень, 2005); Первого съезда кардиологов Сибирского Федерального округа, посвященного 25-летию ГУ НИИК Томского научного центра СО РАМН (Томск, 2005); Итоговой научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2005); Международном конгрессе по Приполярной медицине (Новосибирск, 2006); Российском национальном конгрессе кардиологов. «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006); Научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологической помощи в кардиологии» (ХантыМансийск, 2006); XIV Ежегодная научно-практическая конференция с международным участием - «Актуальные вопросы кардиологии». III Международный симпозиум по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. : сборник тезисов (Тюмень, 2007); Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008); XV Ежегодной научно-практической конференции с международным участием c IV Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2008); 19th European Meeting on Hypertension (Milan, 2009); Окружной многопрофильной научно-практической конференции с международным участием «Состояние и развитие специализированных разделов медицинской помощи на Ямале и в СОКБ» (Салехард, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов с международным участием (Москва, 2010); ХVII ежегодная научно-практическая конференции «Кардиология на перекрестке наук» с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку (Тюмень, 2010);

Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» совместно с Отчетной научной сессией Учреждения РАМН НИИ кардиологии СО РАМН (Томск, 2010); 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular protection (London, 2012);

V съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2011); 4 съезде кардиологов Сибирского федерального округа, «Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике (Кемерово, 2012); Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук»

(Тюмень, 2012); Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012), II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международным участием. РУДН. 14-17 ноября 2012 г. Москва. Российский национальный конгресс кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» 3-5 октября 2012г.; Московский международный форум кардиологов. 26-28 марта 2013. Москва; IV Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук». 22-24 мая 2013. Тюмень.

Публикации По теме диссертационной работы опубликовано 59 работ, из них 16 в отечественных журналах, рекомендованных ВАК.

Личный вклад:

Весь материал, предоставленный в диссертации получен, статистически обработан, проанализирован и описан лично автором. Автор самостоятельно разработал дизайн и электронную базу данных исследования, а также план обследования пациентов до, во время и после выполнения лечебного вмешательства, выполнил все инструментальные и хронобиологические исследования.

Структура диссертации Диссертация изложена на 316 страницах, содержит 75 таблиц и 72 рисунка. Состоит из введения, и 3-х глав: «литературный обзор», «объекты и методы исследования, статистической обработки результатов», «результаты исследования» и «заключение». Работа завершается выводами и практическими рекомендациями. В списке литературы приведено 448 источников, из них 261 отечественных и 187 зарубежных авторов.

Материалы и методы В период с 2002 по 2010 год обследованы 881 мужчин в возрасте от 20 до 59 лет. В группу наблюдения вошли 373 больных с АГ II ст., 1 – 2 степ. повышения АД, работающих в режиме вахтового труда, в группу сравнения – 144 пациента с АГ II ст., 1 – 2 степ.

повышения АД, проживавших в умеренной климатической зоне (г. Тюмень) и в группу контроля - 188 мужчин с нормальным АД и с отрицательным анамнезом по гипертонии (гр. «норма»). Из них: 173 человека, работающих в условиях Ямбурга, и 15 человек – жителей г. Тюмени. Исследование соответствовало этическим стандартам в соответствии с Хельсинкской декларацией, с правилами клинической практики в РФ (2003) и проводилось с информированным согласием на участие всех обследованных лиц.

Северная группа была обследована непосредственно в условиях Крайнего Севера, на базе Филиала МСЧ ООО «ГАЗПРОМ ДОБЫЧА ЯМБУРГ». Тюменская группа - в научно – клиническом отделении АГ «Тюменского кардиологического центра» – филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Методом «случайных чисел» из числа обследованных северной группы были отобраны 538 мужчин. Анализ полученных данных проведен у 424 человек в возрасте от до 59 лет, полностью прошедших курс лечения и наблюдения. Группу «вмешательства»

составили 174 больных с АГ II ст., с 1 - 2 степ. повышения АД, которые были пролечены в режиме хронотерапии препаратами: амлодипин (5-10 мг/сутки); бисопролол (5- мг/сутки) и лизиноприл (5 мг/сутки); В группу сравнения вошли 120 пациентов с АГ II ст., с 1 - 2 степ. повышения АД, пролеченные этими же препаратами, но в обычных условиях, в группу контроля - 130 работников заполярной вахты, у которых отсутствовала АГ в анамнезе («норма»). Все группы наблюдались в течение 12 месяцев, с кратностью контроля лечения 1 раз в 3 месяца. Исследована эффективность 2-х недельной хронотерапии ИАПФ лизиноприлом в суточной дозе 5 мг/сутки у 93 больных с АГ - работников заполярной вахты и у 64 пациентов, проживающих в Тюмени. 64 случайно выбранных пациентов с АГ тюменской группы были пролечены в режиме хронотерапии лизиноприлом в течение 14 дней. В этот период лица северной группы «ХТ», принимавшие лизиноприл и тюменские пациенты были разбиты на 2 подгруппы: группа 1 «Стандарт», n = 28 чел.) – учет только суточного профиля АД («dipper», «non dipper», «over dipper», «night peaker», и 2 (группа «Хроно», n = 29 чел.) - учет хронотипа АД, согласно классификации суточной кривой давления. Такое же разделение было проведено в тюменской группе (соответственно n1 = 32 и n2 = 32 чел.). В первой группе применялась следующая схема: в случае выявления СПАД типа СП «dipper» или «over dipper» проводился обычный прием препарата в 8 или в 10 часов утра («превентивный метод» хронотерапии). При выявлении суточных профилей «non dipper» или «night peaker» – применялся метод «навязывания»

ритма: назначение препарата было фиксировано в вечерние часы в 20-22 часа. Во второй группе хронотерапия проводилась с учетом амплитуды, положения акрофазы, батифазы ритма, ведущей периодики ритма (Т = 24-12-8-6 часов) АД каждого конкретного пациента. Эти параметры определялись с помощью косинор-анализа. Хронокоррекция проводилась с помощью методов: «превентивный»; «навязывания» ритма и «комбинированный».

Превентивный метод – в случае определения «МЕЗОР АГ», «амплитудной АГ», метод «навязывания ритма» при выявлении «апериодичной АГ» и «комбинированный» в случае фазово-измененных ритмов АД: «МЕЗОР-фазовая», «амплитудно-фазовая АГ» или «фазовая АГ». Такая же схема хронокоррекции была применена и в годовом исследовании.

Верификация диагноза АГ по стадиям, степени повышения АД и стратификация больных по группам риска проведена на основании рекомендаций ВНОК (2008 -2010 г.).

В комплекс первичных исследований включались: общий анализ крови и мочи, исследование плазмы крови на содержание общего ХС и его фракций: ХС ЛПВП и ХС ЛПНП, креатинина, глюкозы; ЭКГ; ЭХОКГ; допплерография почечных артерий; УЗИ БЦА с определением толщины комплекса «интима – медиа» (КИМ) и допплерографией кровотока по БЦА и в интракраниальных артериях; ТМЭМ.

Критерии включения: АГ II ст., с 1 и 2 степ., с риском 2 - 3, нормальный ночной сон, отсутствие ночных смен в трудовой деятельности.

Критерии исключения из исследования: Злокачественная АГ и симптоматические формы АГ; все формы ХИБС; нарушения ритма и проводимости; сердечная недостаточность II – IV ФК (NYHA); тяжелые сопутствующие заболевания (острое нарушение мозгового кровообращения и состояние после ОНМК, эндокринологические заболевания);

кардиомиопатии; врожденные и приобретенные пороки сердца;

Критерии досрочного прекращения исследования: плохая переносимость препаратов; возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата; отказ пациента от дальнейшего исследования.

Характеристика групп Изучаемые группы были сопоставимы по возрасту, который у больных АГ II ст. в северной и тюменской группах составил, соответственно, 46,0±6,0 и 45,2±7,5 лет (р = 0,4450), у нормотензивных лиц - 40,2±4,1 и 38,5±8,5 лет (р = 0,4450). Все обследованные не различались по профессиональному составу. Средняя длительность течения АГ у северных пациентов с АГ II ст. составила 7,4±5,0 лет, у тюменских - 7,4±6,4 лет (р = 0,7333).

Всем пациентам на «чистом» фоне (или через 3 дня отмены) проводилось 3-х кратное измерение клинического АД. Группы «хронотерапия», «обычное лечение» и «норма»

были сопоставимы по величинам офисных САД и ДАД, представленным в таблице 1.

Длительность проживания на Севере обследованных лиц в группах составила 16,5±6, лет. Средний стаж работы вахтой колебался от 4,7 до 15,7 лет (11,2±3,8 лет). Преимущественным режимом вахтования во всех северных подгруппах был «месяц работы - месяц отдыха», составивший 94,2 %.

Таблица 1. Средние значения офисного АД в группах наблюдения и сравнения в зависимости от стадии АГ и в группах контроля Примечание: р - уровень значимости различий между группами «Север» - «Тюмень»

В группе «хронотерапия» обязательным условием было ежедневное 3-х кратное в течение суток измерение АД с ведением дневника контроля АД.

Методы исследования СМАД всем пациентам было выполнено первично и в течение 12 месяцев наблюдения - начиная с 1-го приема и далее 1 раз в 3 месяца. ЭХОКГ, УЗИ БЦА, ТМЭМ и 24 часовое ХМЭКГ выполнялись во время первичного и заключительного обследований.

СМАД проводилось всем обследованным по стандартной схеме (в соответствии с рекомендациями «NBREP» США, 1990г.) с использованием осциллометрического метода, на оборудовании «Tonoport IV» фирмы Hellige (США) и BPLAB фирмы ООО «Петр Телегин», РФ. Мониторы соответствовали международным стандартам и протоколам AAMI/ANSI (США) и BHS (Великобритания). Измерения проводились через каждые минут днем, через 30 минут в ночные часы и через 10 мин в период с 06:00 до 10:00. Время ночного сна определялось по данным дневников. Анализ данных проводился в случае не менее 80% успешных измерений. В тюменской и северной группах был проведен контроль сопоставимости результатов. Согласно протоколу (Joint National Committee on Detection, Evolution and Treatment of High Blood Pressure, 1993) рассчитывались стандартные показатели СМАД. По величине суточного индекса (СИ) выделяли четыре типа суточного профиля АД: «dipper» – СИ = 10 – 20% - достаточное снижение АД в ночные часы; «nondipper» – СИ = 0 и 10% - недостаточное снижение АД в ночные часы; «over-dipper» – СИ 20% - избыточное снижение АД в ночные часы; «night-peaker» – СИ 0 - реверсивный тип СПАД с ночным повышением АД. Индексы времени (ИВ) САД и ДАД вычислялись соответственно рекомендациям ESH (2007). Использовались границы АД - 140/90 мм рт.ст. - днем и 120/70 мм рт.ст. – ночью. АД считалось повышенным, если его значения за сутки превышали 130/80 мм рт.ст, днем-135/85 мм рт.ст., ночью-120/70 мм рт.ст. За нормальные значения ИВ принимались значения, не превышавшие 15%, ИВ более 30% считался признаком АГ (Т.Pickering, 1996; M.Mayers, 1996). В качестве показателя вариабельности АД (ВАД) использовали стандартное отклонение средних величин САД и ДАД за исследуемый период (норма – 15 и 15 мм рт.ст. – в течение суток, 15 и 14 мм рт.ст. – днем и 15 и 12 мм рт.ст. – ночью. Средние значения САД и ДАД интерпретировались согласно программе «Dabl» (А.Н.Рогоза и соавт., 2005).

Обоснование выбора косинор-анализа для хронобиологической оценки СМАД В хронобиологическом анализе временных рядов широко используется косинор анализ: аппроксимирование временного ряда независимыми синусоидами с фиксированными периодами – гармониками ведущего пика с проведением F-теста для оценки достоверности ритма (F.Halberg, E.A.Johnson, W.Nelson, 1972). Это позволило учитывать асимметричность фаз, определять ультрадианные ритмы, а также качественно и количественно описывать ритм с известным периодом с помощью амплитуды, фазы, МЕЗОРа, процентного вклада и достоверности (F.Halberg, 1964, 1972; И.П. Емельянов, 1976) как индивидуально, так и у группы пациентов (популяции). Входной информацией для косинор анализа служит пучок хронограмм на основе не менее 3-х равно- или разно-стоящих измерений, причем не обязательно проведенных в одни и те же периоды времени суток. Амплитуда и акрофаза определяются в границах определенного вычисляемого доверительного интервала. Данный метод инкорпорирован в программу «Chronos-Fit» (Zuther P, et al. 1996) и применялся кардиологами неоднократно (Hadstein C. Et al. 2004). В работе использована адаптированная для решения этой задачи программа, созданная в Университете Миннесоты (Halberg E., et al. 1984). Алгоритм исследования подробно описан в докторской диссертации Д.Г. Губина (2004г.) и включал в себя: косинор анализ (W.Nelson,1979) методом наименьших квадратов, линейно по частоте от 1 цикла в 24 часа (ожидаемый циркадианный ритм) и далее ряд основных последовательных гармоник ультрадианной области спектра хронома. Фиксированные компоненты вышеуказанного спектра были проанализированы по величине амплитуд и 95% достоверности фиксированных ультрадианных гармоник с периодами (Т), равными: Т = 24,0 часа; Т = 12,0 часа; Т = 8,0 часа; Т = 6,0 часа;

Т = 4,8 часа; Т = 4,0 часа; Т = 3,4 часа; а ведущие гармоники циркадианная (Т = 24 часа) и циркасемидианная (Т = 12 часов) - по величине процентного вклада (ПВ) в общую вариабельность показателей САД, ДАД и ЧСС.

Для оценки хроноструктуры АД и ЧСС использовали следующие показатели: период ритма» - продолжительность колебательного цикла волнообразно изменяющегося процесса; «Акрофаза» - момент времени максимального значения показателя в периоде; «Батифаза» - момент времени минимального значения показателя в периоде; «МЕЗОР»

(«Midline Estimating Statistic of Rhythm» - статистическая срединная ритма); «Амплитуда»

- максимальная величина отклонения показателя в обе стороны от МЕЗОРа; «Фаза ритма»

- характеризует состояние колебательного процесса в момент времени, когда регистрируется конкретная величина сигнала.

Ниже приведена краткая характеристика хронотипов суточных ритмов АД согласно классификации P. Cugini et all (1992).

МЕЗОР нормотензивные хронотипы АД:

Хронотип «истинная нормотония» («True normotension»): все значения АД укладываются в границах коридора (косинородезма). Фазовая характеристика, значения МЕЗОРа и амплитуды ритма в норме.

Хронотип «аллонормотония» («Reverse-normotension» или «Allo-normotension»):

значения МЕЗОРа и амплитуды ритма укладываются в границах коридора косинородезма, но имеет место смещение (реверс) фазы.

Хронотип «изонормотония» («Aperiodic-normotension» или «Iso-normotension»):

значения МЕЗОРа укладываются в границах коридора косинородезма, но имеет место низкая амплитуда ритма, акрофаза (батифаза) не определяются.

МЕЗОР гипертензивные хронотипы АД Хронотип «МЕЗОР АГ» («MESOR-hypertension»): значения МЕЗОРа увеличены, амплитуда и фаза ритма укладываются в границах коридора косинородезма.

Хронотип «амплитудная АГ» («Amplitude-hypertension»): значения МЕЗОРа частично увеличены, частично в норме, фаза ритма укладывается в границах коридора косинородезма, но имеет место выраженное увеличение амплитуды.

Хронотип «апериодическая АГ» («Aperiodic MESOR-hypertension» или «Aperiodic-hypertension»): значения МЕЗОРа увеличены (выше коридора косинородезма), фаза ритма не определяется, амплитуда или очень низкая или не определяется.

Хронотип «фазовая АГ» («Phase-hypertension»): значения МЕЗОРа частично увеличены (выше коридора косинородезма) и частично в норме (в пределах коридора косинородезма), амплитуда ритма в пределах нормы, но фаза ритма инвертирована по отношению к нормальной кривой.

Хронотип «фазовая-МЕЗОР АГ» («Phase-hypertension»): значения МЕЗОРа частично увеличены (выше коридора косинородезма) и частично в норме (в пределах коридора косинородезма), но амплитуда ритма значительно выше нормы, а фаза ритма инвертирована по отношению к нормальной кривой.

Хронотип «амплитудно-фазовая АГ» («Reverse MESOR-hypertension» или «MESOR allo-hypertension»): значения МЕЗОРа увеличены (полностью выше коридора косинородезма), амплитуда ритма в пределах нормы, но фаза ритма инвертирована по отношению к нормальной кривой.

ЭхоКГ и ультразвуковое сканирование брахиоцефальных артерий выполнены цифровыми ультразвуковыми сканерами фирм «Cypress Ultrasound System», Siemens, USA и «MyLab30» фирмы ESAOTE S.p.A. Италия (пос. Ямбург), «General Electric»Vivid 7 Dimension, USA (Тюмень). УЗИ в г. Тюмени и в пос. Ямбурге проведены одним исследователем (автором). Локация сердца и регистрация параметров проводилась в стандартных режимах и позициях в трех последовательных сердечных циклах с последующим усреднением данных. Определение величин объемных и линейных характеристик стенок и полостей, параметров систолической функции ЛЖ проведено с помощью встроенного компьютерного обеспечения УЗИ аппаратов. Степень гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) оценивалась на основании расчета массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по методике Penn Convention, и индексированной к площади поверхности тела индекса ММЛЖ. Наличие ГЛЖ устанавливали при величине ИММЛЖ, превышающей 115 г/м2 для мужчин. На основании значений ИММЛЖ и ОТС выделяли геометрические типы ЛЖ: «нормальная геометрия»; «концентрическая гипертрофия»; «эксцентрическая гипертрофия»; «концентрическое ремоделирование». В соответствии с рекомендациям ВНОК (2010 г) для оценки диастолической функции ЛЖ использованы: максимальные скорости раннего диастолического наполнения (VE) и наполнения в систолу предсердий (VA), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT), время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT). Признаком диастолических нарушений у больных с нормальной систолической функцией ЛЖ считали следующие значения соотношения Е/А: менее 1 – для пациентов в возрасте до 50 лет, менее 0,5 – для больных старше 50 лет. Выделялись 4 типа ДФЛЖ:

Нормальная ДФЛЖ, диастолическая дисфункция или 1 тип (замедленного расслабления ЛЖ); 2 тип- псевдонормальный, 3 тип -рестриктивный. Для дифференциации нормального и “псевдонормального” типов трансмитрального кровотока проводили пробу Вальсальвы.

Если при проведении пробы отношение Е/А снижалось, то тип трансмитрального кровотока оценивался как “псевдонормальный”.

Ультразвуковое сканирование брахиоцефальных и интракраниальных артерий. Исследованы: толщина «комплекса интима - медиа» (КИМ); состояние сосудистой стенки, наличие атеросклеротических бляшек (АСБ). Измерения выполнялись в режиме «offline». Толщина КИМ определялась на расстоянии 2 см от бифуркации ОСА на задней стенке (норма – менее 0,8 мм, верхняя граница нормы – 0,9 мм, утолщение – более 0, мм). За атеросклеротическую бляшку (АСБ) принималось локальное утолщение стенки артерии, превышающее на 50% и более толщину прилегающего неизмененного КИМ, выступающего в просвет сосуда и отличающееся по своей структуре от неизмененной стенки артерии и (или) утолщение КИМ более 1,3 мм (P.J. Touboul et al, 2007). Проводилась оценка стандартных показателей кровотока (максимальные, средние линейные и объемные скорости кровотока, индексы PI, RI, S/D).

Тредмилэргометрия (ТМЭМ) выполнялась в утренние часы, на фоне 3-х дневной отмены препаратов во время первого приема и на фоне лечения во время заключительного по стандартной методике Bruce на оборудовании «Cardiovit CS 200» фирмы Schiller, Швейцария (Ямбург), «General Electric» Marquette Series 2000 (г. Тюмень). Сопоставимость результатов ТМЭМ северной и тюменской групп проверена после проведения серии контрольных сравнительных тестов. Максимальная ЧСС определялась по формуле:

ЧССmax = 220–возраст (в годах) для мужчин. Тест считался доведенным до диагностических критериев при достижении пациентом 90% от запланированной ЧСС. Анализировались: двойное произведение, индексы хронотропного и инотропного резервов. Уровень напряжения адаптационных механизмов организма оценивался по величине адаптационного потенциала (АП, Р.М. Баевский, 1997). Уровень функционирования системы кровообращения определялся как «удовлетворительная адаптация» при АП ниже 2,6; «напряжение механизмов адаптации» при АП от 2,6 до 3,1; «неудовлетворительная адаптация»

при АП от 3,1 до 3,5 и «срыв адаптации» - от 3,5 и выше. Уровень аэробной нагрузки определялся по величине «Метаболическая единица» (ME) (1 ME соответствует потреблению кислорода в количестве 1,5 мл на 1 кг массы тела в минуту на уровне основного обмена).

Исследование вариабельности ритма сердца проводилось на оборудовании фирмы Hellige (GE, USA) в течение 24-х часов (ХМЭКГ) только в пос. Ямбург. Использовались параметры, рекомендованные Комитетом экспертов Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии (2007 г). Для анализа оценивали временные характеристики ВРС: (mean RR, мс), (standart deviation, SDNN, мс), (standart deviation of all mean 5-minute normal sinus intervals over 24 hours, SDANN, мс), (persantage of successive intervals differening by more than 50 ms, pNN50), (square root of the mean of the sum of the squares of differences between adjacent normal R-R intervals, r-MSSD).

Для определения исходного вегетативного статуса применены опросы по таблицам (А.М. Вейн, 2003). Для оценки качества жизни (КЖ) - 100 бальная шкала (субъективная оценка) и опросник для определения индекса активности DASI («The Duke Activity Status Index») (M. Hlatky, 1989).

Лабораторные биохимические анализы выполнены в лабораториях МСЧ «Газпром Добыча Ямбург» и Тюменского кардиологического центра – филиала ФГБУ НИИК СО РАМН, сертифицированных в Федеральной Системе Внешней Оценки Качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК). Номера в реестре ФСВОК: 09295 и 04988/12соответственно. Исследовались показатели: уровни содержания в плазме крови (натощак) глюкозы, креатинина, общего ХС, ХСЛПВП, ХСЛПНП, индекс атерогенности по формуле: (ОХС – ХСЛПВП)/ХСЛПВП.

При оценке индекса массы тела использованы критерии (IOTF). Нормальным значением считался уровень 0,25, избыточным – диапазон от 0,25 до 0,29, ожирением - 0,30. Различий по группам по массе (84,1±11,3 кг рanova = 0,4731) и индексу массы тела (0,270,11 кг/м2, рanova = 0,0792) не было.

Статистическая обработка данных Для статистического анализа результатов использовались: STATISTICA (StatSoft, версии 6,1 – 8,0 (США), SPSS 17.0 (США), MS Eхcel 2003. Количественные данные представлены в виде M + SD, где M - среднее значение показателя, SD – стандартное отклонение. Применены следующие методы: метод логистической регрессии, описательная статистика с анализом вида распределения; проверка статистических гипотез; оценка статистической и клинической значимости полученных результатов. При сравнении 2-х независимых групп применялся параметрический метод (t – критерий Стьюдента для независимых групп) и непараметрические методы (U - критерий Манна – Уитни при анализе количественных или порядковых признаков); при сравнении 2-х и более зависимых групп - t – критерий Стьюдента для зависимых выборок (параметрический метод) и критерий Вилкоксона (для выборок с любым распределением признака). При сравнении 3–х групп и более при нормальном распределении признаков использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA).При сравнении 3–х и более связанных групп (при любом распределении) применялся дисперсионный анализ по Фридмену. При сравнении 2-х относительных частот внутри одной группы или в 2- х несвязанных группах – применялся «вероятностный» калькулятор программного софта «Statistica». При сравнении частот бинарного признака в 2-х несвязанных группах использовался анализ таблиц «2х2» с вычислением критерия 2 по Пирсону (если абсолютные частоты были 10 использовалась поправка Йетса и точный двусторонний критерий Фишера). При сравнении 2-х связанных групп применялся критерий 2 МакНемара. В корреляционном анализе количественных показателей использовались уровни корреляции (r) Пирсона (параметрический) или ранговая корреляция по Спирмену (непараметрический). Множественные и парные сравнения проведены с помощью подпрограммы «апостериорные сравнения» или с поправкой Бонферони.

Результаты исследования Течение АГ II стадии в условиях заполярной вахты имело более выраженную клиническую симптоматику. Значимо чаще, чем в условиях умеренного климата пациенты предъявляли жалобы на повышенную утомляемость (24,1% против 8,3%, р = 0,0001) и метеозависимость (59,5% против 40,6%, р = 0,0001), снижение концентрации внимания (23,1% против 11,1%, р = 0,0022) и ухудшения памяти (18,7% против 7,8%, р = 0,0024).

Повышение АД в условиях вахты значимо чаще сопровождалось жалобами на повышенную нервозность (14,3% против 6,9%, р = 0,0218), и нарушения ночного сна (23,8% против 13,2%, р = 0,0081) с сонливостью в дневные часы (28,2% против 9,7%, р = 0,0001). При этом в 22,4% случаев появление вышеописанной симптоматики северяне связывали с прилетом на вахту или отлетом с нее.

Больные АГ северной группы в отличие от тюменцев значимо чаще имели основные факторы риска: НФА (83% против 64,1%, р = 0,0001), ИМТ (74,8% против 53,1%, р = 0,0002), курение (53,1% против 34,4%, р = 0,0001), употребление алкоголя (58,2% против 25,0%, р = 0,0001). Чаще вахтовики были подвержены действию производственных факторов, таких как переохлаждение (24,1% против 10,4%, р = 0,0006), производственный шум (46,3% против 23,6%, р= 0,0001), чаще, чем тюменцы употребляли в пищу поваренную соль (70,1% против 40,6%, р = 0,0001), крепкий чай и кофе (48,6% против 37,5%, р = 0,0235), животные жиры (55,8% против 48,4%, р = 0,1310).

В северной группе пациентов, в сравнении с тюменской по данным биохимического обследования определялись значимо большие значения содержания в плазме крови глюкозы (5,73±1,05 против 5,22±0,74 ммоль/л, р= 0,0002), креатинина (98,5±13,3 против 80,5±13,8 мкмоль/л, р= 0,0001) и атерогенных фракций липидов ХС ЛПНП (3,99±0, против 3,41±1,06 ммоль/л, р= 0,0001). Значимо более низкие цифры ХС ЛПВП (1,07±0, против 1,31±0,41 ммоль/л) увеличили индекс атерогенности до патологических цифр (4,54±1,78 против 3,44±1,23, p= 0,0001). Поэтому атеросклероз брахиоцефальных артерий в условиях вахты определялся у 72% обследованных, что почти в 1,5 раза чаще, чем у жителей Тюмени, у которых изменения были только у каждого второго (54,2%), р= 0,0001).

В северной группе нарушения функции ВНС регистрировались значимо чаще, чем у тюменских больных АГ как по данным опроса (60,2% против 42,2%, р= 0,0279), так и по данным объективного осмотра (73,1 % против 42,2%, р= 0,0001). У северных пациентов с АГ II ст. показатели вариабельности сердечного ритма (индексы SDNN и SDNN5) были значимо меньше, чем у лиц с нормальным АД (р= 0,0266) на фоне значимо низких значений циркадного индекса.

В сравнении с тюменской группой средний оценочный балл КЖ по данным опросника «DASI» у северных пациентов был значимо меньше (45 (37;45) против 58 (51;58), р = 0,0001). В условиях вахты обследованные с нормальным АД в сравнении с больными также значимо выше оценивали КЖ по данным опроса (55 (47; 65), р = 0,0001). Главным различием в оценке КЖ между лицами с нормальным и повышенным АД определена степень физической активности. Больные АГ были менее активны, чем одинаковые с ними по возрасту лица с нормальным АД, как в режиме выполнения нагрузок малой и средней интенсивности, так и высокой. Это подтвердилось данными тредмилэргометрии. Уровень напряжения адаптационных механизмов организма по данным коэффициента адаптационного потенциала (АП) у пациентов с АГ северной группы был значимо выше, чем в тюменской группе (3,38±0,33 и 2,95±0,30, р = 0,0001) и находился в диапазоне «напряжения»

и «неудовлетворительной» и даже «срыва» адаптации. В тюменской группе АП чаще соответствовал уровню «удовлетворительно» или «напряжения». Пороговый уровень максимального потребления кислорода в условиях г. Тюмени у больных АГ был значимо выше, чем у вахтовиков (13,3(9,9;13,4 МЕ и 10,3(9,2;12,1), M-W U test, р = 0,0001). Если у тюменских больных уровень физической работоспособности по значениям метаболических единиц (МЕ) был на уровне «высокий» у 50% пациентов, то в условиях вахты – только у 12,2% (2 = 48,7, р = 0,0001). В то же время средний уровень физической работоспособности значимо чаще регистрировался в условиях северной вахты: 60,2% против 25% (2 = 262, р = 0,0001). Тюменские пациенты с АГ отличались статистически значимо большей величиной удельной работы и продолжительностью выполнения нагрузочной пробы. Но в ответ на одинаковую по мощности нагрузку пациентами тюменской группы имели достоверно меньшие величины ЧСС, САД и ДАД, регистрируемые на высоте нагрузочной пробы. Так, если максимальное число ступеней нагрузочной пробы в Тюмени составило 4(3;4), то в условиях северной вахты 3(3;4), M-W U test, р = 0,0001. В условиях заполярной вахты частота умеренной и выраженной гипертензивной реакции на физическую нагрузку была значимо выше, чем в Тюмени (75,2% против 54,7%, 2 = 9,84, р = 0,0017).

У лиц, работающих вахтовым методом, значения ММЛЖ и ИММЛЖ были значимо выше, чем у тюменских пациентов с АГ II ст. (ММЛЖ: 281,5±90,4 гр., ИММЛЖ:

130,3±26,2 гр., против, соответственно, 247,5±76,6 (р = 0,0002) и 128,8±36,4 (р = 0,0024)).

Наиболее распространенным типом структурных изменений ЛЖ у больных северной группы была концентрическая ГЛЖ, которая диагностировалась у 52,5% (в тюменскойр = 0,0014). У больных АГ II ст. тюменской группы изменение геометрии ЛЖ достоверно чаще было в виде эксцентрической ГЛЖ (4,9 % против 1,3%, р = 0,0148). Частота концентрического ремоделирования ЛЖ была незначимо выше у больных тюменцев (41,8% против 50,7%, р = 0,0684). Более высокие значения ММЛЖ и ИММЛЖ были обусловлены большей толщиной МЖП (1,36±0,22 против 1,16±0,21 см, р 0,0001) и ЗСЛЖ ( 1,37±0,21 против 1,18±0,16 см, р 0,0001), а также значимо большими размерами камеры левого предсердия ( 40,0±3,9 против 38,4±3,3 мл., р = 0,0088).

Нормальное состояние диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) у больных АГ II ст. в условиях вахты наблюдалась достоверно реже, чем у тюменских пациентов (63,6% против 73,4%, р = 0,0475). Ведущим нарушением как в группе вахтовиков, так и у тюменцев было нарушение 1 типа (замедленной релаксации ЛЖ) – 31,3% и 19,5%, р = 0,0001.

Значимые различия северной и тюменской групп пациентов с АГ по данным СМАД показаны в таблице 2. В северной группе пациентов с АГ II стадией отмечены достоверно более высокие значения среднесуточного ДАД, за счет высоких цифр ночного ДАД. (Соответственно, были повышены и индексы суточной и ночной гипербарической нагрузок), вариабельности дневного и ночного АД, которая была выше нормы за счет дневных часов (р 0,00001) и достигала верхней границы нормы ночью. Величины ЧСС24, ЧССд и ЧССн у северных пациентов с АГ II ст. были значимо выше, чем у больных группы сравнения.

У пациентов с АГ II ст. основной группы определялось выраженное уплощение суточных кривых АД: величины СИСАД и СИДАД, характеризующие ночное снижение АД были значимо ниже популяционной нормы и меньше, чем у лиц тюменской группы (табл.

3). То же касалось ночного снижения ЧСС (значения циркадного индекса = 1,14 против 1,24, р 0,0001). У пациентов с АГ II ст. северной группы прослеживалась тенденция к менее скоростному утреннему подъему АД (САД и ДАД) в течение более длительного времени.

Таблица 2. Значимые различия среднесуточных, среднедневных и средненочных показателей СМАД у лиц с АГ в группах наблюдения и сравнения Примечание: р – уровень значимости различий между группами наблюдения и сравнения.

У пациентов с АГ II ст. северной группы степень ночного снижения АД отрицательно коррелировала с возрастом (r =-0,2154; p = 0,008), северным стажем (r =-0,2057; p = 0,013), стажем работы вахтой (r =-0,2280; p = 0,012) и с типом вахты (r =-0,2254; p = 0,028). В тюменской группе суточные индексы АД значимо отрицательно коррелировали только с возрастом (r =-0,2728; p = 0,001, для СИСАД и r = -0,3037; р = 0,001, для СИДАД).

В северной группе больных АГ в суточном профиле САД преобладали типы “non dipper” (51,7% против 32,6%, р = 0,0001) и “night peaker” (11,0% против 3,5%, р = 0,0075), по СПДАД - также “non dipper” (44,0% против 16,7%, р = 0,0001) и “night peaker” (9,9% против 2,8%, р = 0,0076). В тюменской группе пациентов с АГ II ст. значимо чаще определялись по СПСАД - “dipper” (52,8% против 34,0%, р = 0,0001) и “over dipper” (11,1% против 3,2%, р = 0,0004), и по СПДАД - только “over dipper” (34,7% против 6,7%, р=0,0004).

Клиническая и хронобиологическая характеристика МЕЗОР нормотензивных хронотипов у лиц с нормальным АД Хроноструктура нормального АД в условиях вахты по данным хронобиологического анализа характеризуется внутренним десинхронозом в виде фазовой рассогласованности ритмов АД и ЧСС, уменьшением амплитуд, процентных вкладов (ПВ) и достоверности циркадианных ритмов АД на фоне усиления высокочастотного и низкодифференцируемого диапазона (шума) спектра хронома.

Суточные колебания у нормотензивных лиц в условиях заполярной вахты характеризовались значимо меньшими значения суточных индексов АД (СИСАД = 8,1±6,7 против 14,2±8,4, р 0,00001; СИДАД = 9,0±6,4 против 17,3±7,9, р 0,00001) и циркадианного индекса ЧСС (ЦИЧСС = 1,12±0,09 против 1,25±0,15, р 0,00001). Это подтверждается данными хронобиологического исследования, приведенными в таблице 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика основных показателей суточных ритмов САД и ДАД у нормотензивных лиц в условиях северной вахты В условиях северной вахты устойчивые нормотензивные циркадианные ритмы АД определялись только у 60% по САД и у 53,8% по ДАД. Практически у каждого третьего обследованного имела место тенденция к превалированию 12 часовых (29% по САД и 28% по ДАД) и ультрадианных 8 - часовых гармоник. Ритмы АД больных АГ и нормотензивных лиц отличались только положением МЕЗОРов, и незначительно по «разбросу» акрофаз, которые у больных АГ характеризовались более выраженным «блужданием» и неустойчивостью (рис. 1). Это подтвердило нашу гипотезу о глобальном влиянии Севера на суточную ритмику АД независимо от его уровня.

САД ДАД

мм рт.ст.

Рис.1. Почасовые суточные кривые средних значений САД и ДАД у пациентов с АГIIст. и у здоровых лиц северной группы Хронотип (ХТП) «истинная нормотония» среди лиц с нормальным АД регистрировался только у 57,7% по САД и 41,5% по ДАД и характеризовался нормальными параметрами всех хронобиологических характеристик (МЕЗОРа, амплитуды и акрофазы). Из атипичных ХТП максимально часто выявлялся ХТП «изонормотония» (23,1% по САД и 28,5% по ДАД). ХТП «аллонормотония» определялся у 15,4% по САД и 17,7% по ДАД.

ХТП «истинная нормотония» наиболее часто определялся у лиц, практиковавших внутрирегиональный и межрегиональный (без пересечения часового пояса) тип вахты ( у 68%, р 0,05), в режиме «1:1» (77%, р 0,05). ХТП «аллонормотония» - у работников с типом вахты межрегиональный (без пересечения часового пояса) (56%, р 0,05) и с типом, сопряженным с пересечением 2-х и более часовых поясов ( у 72%, р 0,05). ХТП «изонормотония» - у работников межрегиональной вахты независимо от наличия пересечения часовых поясов. Закономерностей в распределении ХТП АД в зависимости от степени тяжести трудовой деятельности не было обнаружено.

В течение 12 месяцев наблюдения только 66,7% из 75 человек с первоначальным ХТП «истинная нормотония» сохранили его. У 12% через год наблюдения «истинная нормотония» трансформировалась в МЕЗОР нормотензивные атипичные ХТП: в «аллонормотонию» (2,7%) и «изонормотонию» (9,3%). У 21,3% через 12 месяцев развилась артериальная гипертония, причем атипичные ее формы: у 10,7% определялся ХТП «апериодическая АГ» и у 10,6% - «фазовая АГ». Таким образом, нестабильность нормальной циркадианной периодики к концу года наблюдения была отмечена у 43,4% нормотензивных лиц. В течение 12 мес. наблюдения из 20 человек с ХТП «Аллонормотония» у 5 (25%) ХТП изменился на МЕЗОР гипертензивные ХТП: «апериодическая» - у 1 человека (5%), и «фазовая АГ» - у 4 человек (20%). Из 30 человек с первоначальным ХТП «изонормотония» у 3 человек (10,0%) возникли фазовые нарушения ритма («аллонормотония»), у 2 человек (6,7%) в течение года развилась «фазовая АГ», у 6 человек (20,0%) - апериодическая АГ.

Метод логистической регрессии (табл. 4 и 5) показал высокую прогностическую ценность (процент корректных заключений = 74,6%, 2 = 33,3, р = 0,0091) атипичных нормотензивных хронотипов у лиц с нормальным АД в развитии АГ наряду с такими факторами риска (ФР), как возраст, курение, нарушения липидного спектра крови. Прогностическое значение атипичных хронотипов также заключалось в высокой частоте трансформации атипичных нормотензивных хронотипов в гипертензивные в течение проспективного годичного наблюдения.

Таблица 4. Результаты пошаговой процедуры ГЛЖ (наличие/отсутствие) Длительность течения АГ Суточный профиль АД Длительность работы вахтой Нарушения функции ВНС Примечание: р – достигнутый уровень значимости.

Таблица 5. Анализ прогностической значимости хронотипов нормального АД в возникновении АГ через 12 месяцев проспективного наблюдения Примечание: Model: Logistic regression (logit) N of 0's: 47 1's: 83 (Прогноз) Dep. var: АГ Loss: Max likelihood (MS-err. scaled to 1) Final loss: 75,09; Chi2(3)=19,928 p=0,0002; «АНТ»= «Аллонормотония»; «ИНТ» = «Изонормотония»; «НТН» = «Истинная нормотония истинная»

У лиц с «истинной нормотонией» определялись значимо меньшие в сравнении с другими ХТП значения диаметра левого предсердия (34,9±5,7 мм против 38,0±3,6 мм, р = 0,0029 и 38,8±3,9 мм, р = 0,0036, соответственно, для ХТП «аллонормотония» и «изонормотония») и (незначимо) значения ММЛЖ и ИММЛЖ (215,3±56,8 гр /109±24,2 гр/м 2 против 221,4±45,2 гр/108,3±21,5 гр/м2, р = 0,8778 и 222,3±63 гр/111,1±26,9 гр/м2, р = 0,8578, соответственно для ХТП «аллонормотония» и «изонормотония»). Необходимо отметить незначимо большие величины концентрации ХС ЛПВП у лиц с нормальным суточным ритмом АД. У обследованных лиц с ХТП «истинная нормотония» атеросклероз брахиоцефальных артерий БЦА определялся у 33,3% (25 человек), с ХТП «аллонормотония» у 45% (9 чел.), р = 0,3333 ; с ХТП «изонормотония» - у 53,3% (16 чел.), р* = 0,0605.

Мы сравнили точность методов стандартного анализа СМАД и хронобиологического анализа в выявлении АГ по данным СМАД через 1 год наблюдения пациентов с изначально нормальным АД. Для определения диагностической ценности хронобиологического метода анализа СМАД были рассчитаны следующие характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР). Для расчета использованы следующие формулы: ДЧ = а/(а+с)100%, ДС = d/(d+b)100%, ДЭ = (ДЧ+ДС%)/2, ПЦПР=а/(а+b)100%, ПЦОР = d/(c+d)100%, где а – истинно положительный результат, b - ложноположительный результат, с - ложноотрицательный результат, d – истинно отрицательный результат. В результате было получено, что диагностическая чувствительность хроноанализа СМАД в сравнении со стандартным анализом значимо превосходит его, на фоне достаточно высокой одинаковой диагностической специфичности, эффективности и прогностической ценности положительного результата (табл. 6). Необходимо отметить значимо более высокую прогностическую ценность отрицательного результата хронобиологического метода анализа. Анализ согласованности двух диагностических методов показал высокую степень согласованности (92,7%). Это подтверждает значение индекса Каппа (0,46±0,08), являющегося мерой повышения согласия над случайным совпадением.

Таблица 6. Различия показателей двух методов диагностики в определении АГ через месяцев проспективного наблюдения нормотензивных лиц Прогностическая ценность положительного результата Прогностическая ценность отрицательного результата Примечание: р – уровень значимости различий между 2-мя методами диагностики. Выделены уровни р 0, Клиническая и хронобиологическая характеристика МЕЗОР – гипертензивных хронотипов ХТП «МЕЗОР АГ» в северной группе определялась у 42,5% пациентов, значимо не отличаясь по частоте от тюменцев. В зоне умеренного климата значимо чаще диагностировалась гиперамплитудтензия как по САД (23,4% против 3,7%, р = 0,0001), так и по ДАД (15,6% против 6,5%, р = 0,0156). ХТП «Апериодическая АГ» занимали второе место по частоте (соответственно для САД и ДАД, 26,5% и 27,9%), значимо чаще определяясь в условиях вахты, чем в условиях умеренного климата (соответственно для САД и ДАД, против 6,3% и 7,8%, р = 0,0005 и 0,0001). Также значимо чаще, чем в Тюмени у пациентов с АГ в условиях северной вахты диагностировались различные фазовые нарушения, как на фоне полностью увеличенного МЕЗОРА (ХТП «МЕЗОР – фазовая АГ»), так и на фоне его частичного подъема в течение суток (ХТП «Фазовая АГ»). Хронотипу «МЕЗОР АГ» практически в половине случаев соответствовали СП АД «dipper» и «non dipper». «Апериодическая АГ» почти в 70% случаев совпадала с СП АД «non dipper» и в 15% - с «night peaker». Фазовые нарушения ритма практически в одинаковых пропорциях сопровождали такие СПАД как «night peaker» и «non dipper». «Амплитудной АГ» в 65% случаев соответствовал СП АД «dipper» и 37% - «over dipper».

Как показывают данные таблицы 7, различия между жителями умеренного климата и работниками вахты были существенными. У гипертензивных лиц тюменской группы значения процентных вкладов (ПВ), МЕЗОРа, амплитуды были значимо выше, а величина лучшего периода ритма АД – ближе к 24 часам, чем у пациентов северной группы, что свидетельствовало о более высокой мощности и устойчивости 24 – часовых ритмов САД и ДАД в условиях умеренного климата.

ХТП «МЕЗОР АГ» и ХТП «апериодическая АГ» у больных АГ II ст. в условиях вахты имели достаточно много различий. В первую очередь, это значимо высокие значения ночных САД, ДАД и их индексов гипербарической нагрузки в ночные часы. Во вторую выраженно низкие показатели СИСАД, СИДАД (определялись в диапазоне «non dipper») и ЦИ ЧСС, близкого к состоянию ригидного ритма. Соответственно, СП АД «non dipper»

у таких пациентов достигал частоты 77%, р= 0,0016. В третью - значимо высокие значения дневной вариабельности САД и ДАД за счет наличия выраженного шума в спектре ритмов АД.

Таблица 7. Данные популяционного хронобиологического анализа суточных ритмов САД, ДАД и ЧСС у пациентов с АГ II ст. северной и тюменской групп Примечание: р – уровень значимости различий показателей между северной и тюменской группами. Выделены значения р 0,05; ДИ – доверительный интервал.

Выявлено 2 типа фазовых нарушений: «МЕЗОР – фазовая АГ» и «Фазовая АГ». Эти ХТП отличались друг от друга только по значениям МЕЗОРа. В 1-м случае МЕЗОР был увеличен в любой фазе суточного цикла, то во втором – только в одной из фаз (в ночные часы). Оба хронотипа объединяло значимое различие акрофаз ритмов АД и ЧСС (признаки десинхроноза) из-за смещения максимальных значений АД на вечерние и ночные часы.

В отличие от ХТП «МЕЗОР АГ» у пациентов с ХТП «МЕЗОР – фазовая АГ» значения дневной вариабельности САД и ДАД, ночные САД, ДАД и их индексов времени гипербарической нагрузки были значимо выше. Пациенты с «фазовой АГ» за счет только ночного повышения АД имели значимо низкие дневные значения САД, ДАД и, соответственно, дневные ИВСАДд и ИВДАДд. Необходимо отметить высокую дневную вариабельность САД (более 15 мм рт.ст., р 0,05). За счет смещения акрофаз на ночные часы СИ принимали отрицательные значения, достигнув всего до 1,2 – 4,0%. В отличие от МЕЗОР АГ, циркадианные ритмы ЧСС находились в противофазе суточной ритмике АД, что является признаком внутреннего десинхроноза.

«Амплитудная АГ» отличалась от ХТП «МЕЗОР АГ» по ночным значениям САДн, ДАДн, ИВСАДн и ИВДАДн, которые были достоверно ниже за счет выраженного снижения АД до уровня или ниже пределов нормы.

Основные различия хронотипов по хронобиологическим показателям приведены в таблице 8.

Таблица 8. Сравнительная характеристика хронобиологических показателей в зависимости от ХТП суточного ритма АД Показатель N (чел.) Примечание: р (anova) -уровень значимости между ХТП АД; МАГ – «МЕЗОР АГ»; АпАГ – «апериодическая АГ»; Ф-М АГ – «Фазовая – МЕЗОР АГ»; ФАГ – «Фазовая АГ»; Ам АГ -«амплитудная АГ»., н.д. – ритм не достоверен.

ХТП различались по клинике течения. Наиболее метеозависимы были больные с атипичными ХТП, имевшие фазовые нарушения, а именно с ХТП «Фазовая АГ» (84,2%, р 0,05) и «фазовая МЕЗОР АГ» (65,4%, р 0,05). Наиболее часто головные боли беспокоили при фазовых нарушениях ритма и у лиц с «апериодической АГ» в сравнении с ХТП «МЕЗОР АГ» и «амплитудная АГ». Жалобы на снижение памяти и концентрации внимания регистрировались чаще у пациентов с низкоамплитудным суточным ритмом АД (особенно в сравнении с ХТП «МЕЗОР АГ», где различия были значимы, достигая 56,4%, р 0,05). Наиболее часто кризовые состояния течения АГ имели место у больных с «амплитудной АГ» (54,5%, в сравнении с «МАГ», р= 0,0011; в сравнении с «Апериодической АГ», р= 0,0020 ), с «фазовой АГ» (54,5%, в сравнении с «МАГ», р= 0,0008; в сравнении с «Апериодической АГ», р= 0,0018 ) и с «фазовой- МЕЗОР АГ» (54,5%, в сравнении с «МЕЗОР АГ», р= 0,0457; в сравнении с «Апериодической АГ», р= 0,0592). Наименьшая частота возникновения адаптационных нарушений была у лиц с нормальной фазовой и амплитудной структурой ритма (ХТП «МЕЗОР АГ», 20,8%, р 0,05).

По данным инструментального исследования наибольшие значения ММЛЖ и ИММЛЖ определялись у пациентов с суточными профилями АД типа “night peaker», в сравнении с нормальным суточным профилем АД - «dipper» и «over dipper». Были выявлены значимые различия ММЛЖ и ИММЛЖ между ХТП «МЕЗОР АГ» с ХТП «апериодическая АГ» и «МЕЗОР - Фазовая АГ». Максимальные значения ММЛЖ и ИММЛЖ определялись у лиц с хронотипами: «апериодическая АГ», «МЕЗОР - фазовая АГ» (рис. 11). Таким образом, прослеживалась тенденция к большим значениям ММЛЖ (и ИММЛЖ) у пациентов с измененной фазой и низкой амплитудой суточного ритма АД.

Масса ЛЖ (граммы) Рис 2. Значения ММЛЖ (А) и ИММЛЖ (Б) в зависимости от хронотипа суточного ритма А у больных АГ северной группы.

Примечание: р – уровень значимости различий между ХТП «МЕЗОР АГ» и остальными ХТП с поправкой Бонферони; panova – уровень значимости различий множественного сравнения.

Как видно из данных таблицы 9, частота концентрического ремоделирования в сравнении с ХТП «МЕЗОР АГ» была значимо меньше у лиц с ХТП «МЕЗОР-фазовая АГ» (2 = 7,3, р = 0,0069). В то же время частота концентрической ГЛЖ в сравнении с тем же ХТП «МЕЗОР АГ» у лиц с ХТП «МЕЗОР – фазовая АГ» была максимальной и значимой (2 = 10,6, р = 0,0012). По частоте нормальной геометрии ЛЖ, ХТП «МЕЗОР АГ» значимо различался с ХТП «апериодическая АГ» (2 = 3,6, р = 0,0593).

Таблица 9. Типы геометрии и состояния диастолической функции ЛЖ в зависимости от хронотипа суточного ритма АД.

Концентрическое ремоделирование ЛЖ Частота определения нормальной диастолической функции ЛЖ в зависимости от ХТП суточного ритма АД не различалась. Но 1 тип нарушения ДФЛЖ значимо чаще определялся у лиц с ХТП «МЕЗОР – фазовая АГ» (2 = 9,7, р = 0,0018) и «апериодическая АГ» ( 2 = 4,4, р = 0,0355).

Приверженность антигипертензивной терапии в условиях вахты Основными причинами низкой приверженности антигипертензивной терапии были выявлены: молодой возраст (до 35 лет 90% не принимали лекарственные средства (ЛС));

малосимптомное течение (87%); низкая медицинская грамотность и непонимание опасности осложнений АГ (32%); плохая переносимость лечения (12%); низкая эффективность из за недостаточной дозы ЛС либо неправильного его подбора (5%); необходимость приема нескольких ЛС (36%). Только 35% из числа обследованных гипертоников самостоятельно контролировали АД и имели собственные измерители АД.

Итоги 14-ти дневной хронотерапии лизиноприлом Основным показанием к применению хронотерапии в условиях вахтового метода труда на Крайнем Севере мы выделили низкую достоверность 24-х часовой ритмики и превалирование ультрадианных ритмов или шума в спектре. Поэтому 14-ти дневная хронотерапия (ХТ) лизиноприлом, ориентированная на ХТП суточного ритма АД была более эффективна, чем ХТ, основанная на учете только типа суточного профиля АД по данным стандартного анализа СМАД. В условиях умеренного климата, где преобладала нормальная 24-х часовая суточная динамика АД, результаты 2-х методов практически совпадали (табл. 10).

Таблица 10. Эффективность 14-ти дневной хронотерапии лизиноприлом в зависимости от метода назначения препарата Нормализация Примечание: Применен метод непараметрической статистики (2 и р - точный критерий Фишера).

В сравнении с обычным лечением (ОЛ) в условиях г. Тюмени ХТ предотвратила появление атипичных ХТП, которых стало больше в результате стандартного лечения. В результате 2-х недельной ХТ лизиноприлом абсолютная нормализация суточных ритмов АД была получена практически у каждого второго пациента (63,2% (Север) – 56,3% (Тюмень), р = 0,4417) за счет значимого увеличения лиц с ХТП «истинная нормотония» в северной группе с 9,7% (р= 0,0001) и в тюменской с 12,5% (р= 0,0001). Обычный прием лизиноприла в северной группе привел к значимому увеличению числа апериодичных МЕЗОР-нормотензивных хронотипов («изонормотония») с 5,4% до 19,4%, р = 0,0469.

Итоги 12-ти месячного курса хронотерапии Начальная доза всех используемых в исследовании препаратов составила 5 мг/сутки Через 12 мес. лечения в режиме «ХТ» динамика средне-суточной дозировки у всех изучаемых препаратов снизилась, но значимо только у лизиноприла: до 4,4 мг/сутки, р = 0,0165.

У амлодипина и бисопролола уменьшение составило, соответственно до 4,8 и 4, мг/сутки. В режиме «ОЛ» дозировка лизиноприла практически не изменилась (5, мг/сутки); а у амлодипина и бисопролола имело место увеличение среднесуточной дозы, соответственно до 5,6 и 6,5 мг/сутки (р = 0,0251 и 0,0341). В режиме «ОЛ» приходилось чаще увеличивать среднюю дозировку используемых препаратов до 10 мг/сутки: при приеме лизиноприла у 5,3% больных, при приеме амлодипина до 11,8% пациентов и при приеме бисопролола – у 13,6%. Необходимо отметить увеличение числа пациентов, принимавших лизиноприл в дозе 2,5 мг в режиме «ХТ» с 0% до 23,3% (р = 0,0001).

В результате в режиме «ХТ» практически не было отмечено появления нежелательных эффектов практически у всех принимаемых препаратов (лизиноприл – 1,8%, амлодипин – 1,8%, бисопролол – 8,3%). В то же время в режиме «ОЛ» появление нежелательных эффектов было значимо чаще у всех препаратов: лизиноприл - 16,7% (6 человек из 36, p= 0,0139), амлодипин – 19,6% (14 пациентов, р = 0,0221) и бисопролол - 24,2% (8 человек, р= 0,0369).

Динамика клинического (офисного) АД. Достижение целевых уровней клинического АД ХТ лизиноприлом была более эффективна, чем ОЛ в отношении клинических значений САД и ДАД. В результате в группе «ХТ» лизиноприлом целевой уровень (ЦУ) АД был достигнут у 68,0%, а при обычной терапии только у 36,0%, р = 0,0022. В группе «ХТ»

бисопрололом ЦУ АД был получен у 61,4% пациентов и только у 36% при лечении в традиционном режиме (р = 0,0778). В режиме «ХТ» амлодипином ЦУ АД был достигнут у 72,6%, а в режиме «ОЛ» – только у 39,2%, р = 0,1661 (рис.3). Таким образом, ХТ изучаемыми препаратами была значимо эффективней обычного традиционного утреннего их приема. В целом, монотерапия всеми изучаемыми ЛС в режиме «ХТ» позволила достичь ЦУ АД у 68% из числа пролеченных пациентов, тогда как в режиме «ОЛ» только у 35% (р = 0,0001).

мм рт.ст.

Рис. 3. Сравнительная гипотензивная эффективность препаратов различных групп ИАПФ (лизиноприла), БАБ (бисопролола), БМКК (амлодипина) в режиме хронотерапии Влияние хронотерапии на показатели СМАД ХТ вызвала значимое снижение дневных и особенно ночных цифр АД. Максимальный гипотензивный эффект в отношении дневного АД показал ИАПФ, значимо отличаясь от БАБ и БМКК, в отношении ночного АД – ИАПФ и БМКК, значимо отличаясь от БАБ.

Во всех случаях ХТ была менее эффективной при приеме БАБ.

ИАПФ (лизиноприл) значимо снизил дневную и ночную вариабельность САД и ДАД независимо от режима лечения. На фоне ХТ снижение дневной ВАД составило, соответственно ВСАД/ВДАД, с 15,6±3,3/15,3±2,7 до 10,3±3,9/7,6± 3,1 мм рт.ст., р = 0,0001 и ночной: с 15,0±4,0/12,8±2,4 до 9,1±2,7/7,7±2,9 мм рт.ст., р = 0,0036. БМКК амлодипин достаточно эффективно уменьшил значения дневной и ночной вариабельности АД независимо от лечения. Так в режиме «ХТ» дневная вариабельность САД снизилась с 15,8 мм рт.ст. до 11,1 мм рт.ст., дневная вариабельность ДАД, соответственно, с 15,8 до 9,2 мм рт.ст., ВСАДн на фоне ХТ снизилась с 14,7 до 10,5 мм рт.ст. БАБ (бисопролол) также одинаково выраженно уменьшил дневные и ночные значения вариабельности АД независимо от режима лечения: в режиме «ХТ» дневные значения ВСАД/ВДАД снизились с 14,1±2,7/14,7±2,5 до 9,1±2,8/7,8±2,7 мм рт. ст. (р= 0,0001), а ночные с 14,6±3,6/13,3±2,9 до 9,4±2,5/7,6±2,4 мм рт.ст. (р= 0,0001). В режиме «ХТ» наименее эффективен был БМКК.

БАБ и ИАПФ оказывали на ВСАД и ВДАД относительно одинаковое влияние.

Динамика уменьшения ВУПСАД и ВУПДАД была отмечена во всех группах обследованных пациентов с АГ независимо от типа лечения, и была максимальной в течение первых 3-х месяцев. Затем наблюдалась «стабилизация» этих показателей, особенно в группе «ХТ», что, безусловно, стало положительным моментом, так как низкие значения величины и скорости утреннего подъема АД так же являются неблагоприятным фактором, свидетельствующим о «уплощении» суточного ритма АД. Наиболее выраженное снижение величин утреннего подъема САД и ДАД вызывал прием БАБ, причем независимо от типа терапии. Минимальное - прием БМКК и промежуточное место занял препарат группы ИАПФ (лизиноприл). СУП САД и ДАД изменялись значимо только у пациентов с АГ, принимавших бисопролол и только в группе «ХТ».

В группе «ХТ» наблюдалась более выраженная синхронизация ритмов АД, что подтверждается значимым увеличением и совпадением значений СИСАД и СИДАД к концу лечения (рис.4).

СИСАД СИДАД

Рис. 4. Сравнительная динамика значений СИСАД и СИДАД на фоне хронотерапии препаратами Примечание: р – уровень значимости различий между БМКК и ИАПФ; р* - между ИАПФ и БАБ; р** - между БАБ и БМКК. Применена поправка Бонферони.

В режиме ХТ лизиноприлом было получено значимое увеличение и СИСАД (с 7,4±6,6 до 12,8±5,6%, р 0,0001) и СИДАД (с 8,4±8,7 - 13,8±6,1%, р 0,0001) до уровня нормальной СНС («dipper»). Прием БМКК вызвал существенное увеличение СИСАД и СИДАД уже через 2 недели после начала ХТ: с 8,1±5,2 /10,5±6,3% до 11,6±5,1 / 13±6,4% и далее прогрессирующее увеличение до 12,6±4,8/ 14,8±5,9% (р 0,0001/ 0,0001) до конца исследования. БАБ (бисопролол) в режиме «ХТ» также значимо увеличил СИСАД (с 6,9±6,3 до 9,8±4,8%, р= 0,0067) и СИДАД (с 7,2±7,1 до 11,4±6,4%, р= 0,0002). Но значимые различия этих показателей с группой «ОЛ» появились только через 6 - 9 месяцев лечения. Необходимо отметить «скромный» рост СИ АД при применении бисопролола в режиме ХТ. И, хотя, значения СИСАД и СИДАД в конце лечения в группе «ХТ» были значимо больше, чем в группе «ОЛ», они не «дотягивали» до нормального уровня СНС АД, оставаясь в большинстве случаев в зоне «non dipper». В целом, наиболее мощное регуляторное влияние на СПАД в режиме ХТ оказывали ИАПФ и БМКК, что хорошо видно на рисунке 4.

ХТ значимо уменьшила частоту СПСАД «non dipper», более выражено при монотерапии ИАПФ и БМКК: соответственно, БМКК - с 50,9% до 17,5%, р = 0,0001; ИАПФ с 45,6% до 22,8%, р =0,0116. Прием БАБ практически не изменил частоту этого СП: всего с 51,7% до 48,3%, р = 0,7102. Максимальное влияние на СПДАД «non dipper» оказала ХТ БМКК (амлодипином): уменьшение числа таких пациентов было значимым с 50,9% до 17,5%, р = 0,0003. Незначимо уменьшила долю СП ДАД «non dipper» ХТ лизиноприлом: с 42,1% до 26,3%, р = 0,0781. БАБ вообще никак не повлиял на данный СПДАД (45% Применение ХТ имело побочный эффект в виде увеличения числа лиц с СПДАД «over dipper», особенно на фоне приема лизиноприла (с 7,0% до 17,5%, р = 0,00010), и БМКК амлодипина (с 5,3% до 19,3%, р = 0,0248). В режиме «ОЛ» этими препаратами изменений в частоте практически не наблюдалось. БАБ бисопролол никак не влиял на частоту этого СП АД независимо от режима терапии.

ХТ практически полностью устранила появление СПСАД и СПДАД «night peaker»

независимо от типа применяемого препарата. Так число пациентов, имевших данный СПАД на фоне приема амлодипина уменьшилось с 7,0%/5,3% до 1,8%/1,8%; лизиноприла – с 14,0%/18,3% - до 1,8% 1,7% (р= 0,0098/0,0272); бисопролола – с 13,3%/18,3% до 1,7%/1,7% (р= 0,0177/0,0030). В режиме ОЛ изменения частот СПАД были незначимы у всех препаратов, но также в сторону уменьшения числа пациентов с ночным повышением АД.



Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«ИВАНОВА ГАЛИНА ВИКТОРОВНА Процессы пищеварения и обмена веществ у крупного рогатого скота при скармливании добавок с L - карнитином 03.03.01 – Физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Дубровицы – 2012г 2 Работа выполнена в отделе кормления сельскохозяйственных животных и технологии кормов Государственного научного учреждения Всероссийский научно-исследовательский институт животноводства Российской академии...»

«Федорова Ольга Игоревна Физиологические ритмы при перемещении человека в условия высокогорья и пустыни 03.03.01 – физиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Новосибирск – 2011 Работа выполнена на кафедре зоологии и физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Алтайский государственный университет (г. Барнаул) Научный консультант : д.м.н., профессор Сергей...»

«КОНДРАШОВА Юлия Владимировна НЕЙРОЭНДОКРИННЫЙ СТАТУС КАК МАРКЕР ОЦЕНКИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ СПОРТА В АСПЕКТЕ ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ УПОТРЕБЛЕНИЯ ПСИХОАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ 03.03.01 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Смоленск 2014 2 Работа выполнена на кафедре биологических дисциплин ФГБОУ ВПО Смоленская государственная академия физической культуры, спорта и туризма Научный руководитель : доктор биологических наук, профессор...»

«ШИТИКОВА Жанна Валерьевна ОТВЕТ УСТОЙЧИВЫХ К АПОПТОЗУ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТОК НА ДЕЙСТВИЕ РЕНТГЕНОВСКОГО ИЗЛУЧЕНИЯ 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт цитологии Российской академии наук, Санкт-Петербург Научный руководитель : кандидат биологических наук Поспелова Татьяна...»

«ФИРСАНОВ Денис Владимирович ДИНАМИКА ОБРАЗОВАНИЯ И ЭЛИМИНАЦИИ ФОСФОРИЛИРОВАННОГО ГИСТОНА Н2АХ В КЛЕТКАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ ПОСЛЕ РЕНТГЕНОВСКОГО ОБЛУЧЕНИЯ 03.03.04 — Клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт цитологии Российской академии наук Научные руководители: кандидат биологических наук Кропотов...»

«Ван Вэньчжу РОЛЬ ЦИТОСКЕЛЕТА В УПОРЯДОЧЕННОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ И РАСПРЕДЕЛЕНИИ ОРГАНЕЛЛ КЛЕТОК ВЫСШИХ РАСТЕНИЙ 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва 2012 Работа выполнена на кафедре клеточной биологии и гистологии Биологического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова Научный руководитель : Доктор биологических наук Смирнова Елена Александровна...»

«МАНУЙЛОВ Илья Владимирович ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АДАПТИВНЫХ РЕАКЦИЙ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У ЛЫЖНИКОВ МАССОВЫХ СПОРТИВНЫХ РАЗРЯДОВ В ГОДОВОМ ЦИКЛЕ НА ЕВРОПЕЙСКОМ СЕВЕРЕ 03.03.01 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Архангельск – 2014 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Северный государственный медицинский университет Министерства...»

«ЖУРАВЛЕВ Александр Владимирович МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ МЕТАБОЛИТОВ КИНУРЕНИНОВОГО ПУТИ ОБМЕНА ТРИПТОФАНА НА ГЛЮТАМАТЕРГИЧЕСКУЮ И ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ СИСТЕМЫ НЕЙРОТРАНСМИССИИ У МУТАНТОВ ДРОЗОФИЛЫ 03.03.01 — физиология 03.02.07 – генетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в лаборатории нейрогенетики Института физиологии им. И. П....»

«КОЩЕЕВА АННА ВАСИЛЬЕВНА ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ ЛОШАДЕЙ ТРАКЕНЕНСКОЙ ПОРОДЫ РАЗЛИЧНЫХ ПОЛОВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПРИ ВВЕДЕНИИ В РАЦИОН КОНЪЮГИРОВАННЫХ ФОРМ МИКРОЭЛЕМЕНТОВ 03.03.01 – Физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Москва – 2012 1 Работа выполнена на кафедре физиологии, общей биологии и основ ветеринарии ФГБОУ ВПО Тверская государственная сельскохозяйственная академия Научный руководитель : доктор биологических наук,...»

«САВЕЛЬЕВА Анна Владимировна УЛЬТРАСТРУКТУРНЫЕ АСПЕКТЫ ГАМЕТОГЕНЕЗА И ЛИЧИНОЧНОГО РАЗВИТИЯ АППЕНДИКУЛЯРИИ OIKOPLEURA GRACILIS (CHORDATA, TUNICATA) 03.03.05 – биология развития, эмбриология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Владивосток – 2013 Работа выполнена в лаборатории эмбриологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт биологии моря им. А.В. Жирмунского Дальневосточного отделения Российской академии...»

«Суворова Ирина Игоревна Активация ATM/ATR-сигнального пути в эмбриональных стволовых клетках после повреждения ДНК 03.03.04 Клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург 2014 Работа выполнена в лаборатории молекулярных основ дифференцировки клеток Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института цитологии РАН, Санкт-Петербург Научный руководитель : доктор...»

«ПОПОВ БОРИС ВАЛЕНТИНОВИЧ КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГЕНЕРАТИВНОГО ПОТЕНЦИАЛА МЕЗЕНХИМНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК, РОЛЬ СЕМЕЙСТВА ПРОДУКТА ГЕНА РЕТИНОБЛАСТОМЫ 03.03.04 — клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора биологических наук Санкт-Петербург 2014 EA Работа выполнена в 1991-2013 гг. в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт цитологии Российской академии наук, Санкт-Петербург Официальные оппоненты :...»

«Челноков Андрей Алексеевич ЗАКОНОМЕРНОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ СПИНАЛЬНОГО ТОРМОЖЕНИЯ У ЧЕЛОВЕКА 03.03.01 - Физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Краснодар – 2014 2 Диссертация выполнена в Великолукской государственной академии физической культуры и спорта Городничев Руслан Михайлович, заслуженный работник Научный физической культуры России, доктор биологических наук, консультант: профессор Официальные Фомина Елена Валентиновна,...»

«Магомедова Патимат Гаджиевна Структурные изменения в лимфоидной ткани селезёнки крыс при воздействии на организм паров формальдегида 03.03.04 –клеточная биология, цитология, гистология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Москва – 2011 Работа выполнена в Российском университете дружбы народов Научный руководитель : Зав. кафедрой анатомии человека РУДН, Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Козлов Валентин...»

«СТОЛЯРОВА Марина Владимировна СРАВНИТЕЛЬНАЯ МОРФОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕАКТИВНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ СИСТЕМ У ЖИВОТНЫХ РАЗНЫХ УРОВНЕЙ ОРГАНИЗАЦИИ И ЧЕЛОВЕКА: ФИЛОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Санкт-Петербург 2012 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«Абушик Полина Александровна МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ, ВЫЗВАННОЙ АКТИВАЦИЕЙ РЕЦЕПТОРОВ ГЛУТАМАТА В ЦЕНТРАЛЬНЫХ И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕЙРОНАХ КРЫС Специальность 03.03.01 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург 2014 Работа выполнена в лаборатории сравнительной физиологии мозжечка Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской...»

«Попов Сергей Геннадьевич УСТОЙЧИВОСТЬ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ К ОРТОСТАТИЧЕСКОМУ ВОЗДЕЙСТВИЮ У СПОРТСМЕНОВ ПОСЛЕ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ 03.03.01 – физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Архангельск – 2014 2 Работа выполнена на кафедре физического воспитания ФГБОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского доктор биологических наук, профессор, Научный заведующий...»

«Мальцева Елена Александровна ОСОБЕННОСТИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ И СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ ЮНОШЕСКОГО ВОЗРАСТА 03.03.01 – физиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск - 2011 Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и...»

«ЛИЭПА Вячеслав Леонардович Влияние применения Плацентина-А в сочетании с биологически активными веществами на сроки инволюции матки у коров 03.03.01-Физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Дубровицы – 2011г. 2 Работа выполнена в лаборатории эндокринологии сельскохозяйственных животных ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт животноводства Российской академии сельскохозяйственных наук. Научный руководитель :...»

«ГУМЕРОВА АНИСА АЗАТОВНА ГИСТО- И ЦИТОГЕНЕЗ ПЕЧЕНИ ЧЕЛОВЕКА И КРЫСЫ В ХОДЕ ПРЕНАТАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ И РЕПАРАТИВНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Казань – 2012 2 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития России Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Киясов Андрей...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.