WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА ...»

-- [ Страница 1 ] --

на правах рукописи

КОБЯКОВ Григорий Львович

ХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С

ПЕРВИЧНЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.18 – нейрохирургия

14.01.12 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва – 2011 2

Работа выполнена в Научно исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН Научные консультанты:

Академик РАН, РАМН, профессор Коновалов Александр Николаевич Член-корреспондент РАН, профессор Личиницер Михаил Романович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Качков Игорь Алексанрович Доктор медицинских наук Таняшин Сергей Владимирович Доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования МЗ РФ

Защита состоится на расширенном заседании диссертационного совета Д 001.025.01 при Научно исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН (125047, Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д.16) Телефоны: 8 499 251 35 42, 8 499 251

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Научно исследовательского института нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Черекаев В.А.

Введение

Общая характеристика работы

Актуальность исследования Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 2% от всех опухолей человека. В то же время они занимают четвертое место как причина смертности от опухолей среди мужчин от 15 до 54 лет и женщин от 15 до 34 лет и являются второй по частоте причиной смертности в ряду опухолей у детей до 15 лет, причем эта смертность обусловлена главным образом злокачественными опухолями головного мозга. Первичные опухоли головного мозга встречаются значительно чаще опухолей спинного мозга – 85-90% и 10-15%, соответственно. Диагностика и лечение первичных злокачественных опухолей головного мозга является трудной задачей.




Злокачественные опухоли головного мозга имеют значительные морфологические различия. Кроме глиальных опухолей, диагностируются первичная лимфома ЦНС, медуллобластома и другие примитивные нейроэктодермальные опухоли, герминогенные, паренхиматозные опухоли шишковидного тела, гемангиоперицитома, злокачественные менингеальные опухоли, хордома и другие). Общим для этих опухолей является локализация в головном мозге, но по биологическим и клиническим характеристикам имеются большие различия.

Актуальной задачей является развитие методологии комплексного лечения таких больных.

Противоопухолевое лекарственное лечение привлекает большое внимание нейрохирургов-онкологов. Для лечения глиом применяются производным нитрозомочевины – Ломустин (CCNU), Нидран (ACNU, нимустин), Фотемустин (PCNU, мюстофоран). Новые возможности связаны с использованием Темозоломида, Иринотекана, а также таргетных препаратов – Бевацизумаб (моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов, VEGF), Цедираниб (ингибитор тирозинкиназы), Силенжитид (блокатор интегринов, играющих важную роль в опухолевом ангиогенезе), Нимотузумаб (моноклокнальные антитела к эпидермальному фактору роста, EGFR).

При опухолях эмбрионального происхождения используются режимы химиотерапии с включением цисплатина, карбоплатина, этопозида, блеомицина, винкристина, цисклофосфамида, дактиномицина и других лекарств.

Изучаются лекарства, показавшие эффективность при других опухолях. Совершенствуется биологическая характеристика опухоли (степень злокачественности, генетические характеристики), получает развитие методология оценки результатов с использованием новых возможностей нейровизуализации (магнитно-резонансной томографии, компьютерной томографии, позитронно-эмиссионной томографии).

Цель исследования Разработать новые эффективные методики комплексного лечения с использованием химиотерапии у больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга.

Задачи исследования 1. Исследовать эффективность комплексного лечения (хирургия + радиотерапия + химиотерапия) больных с супратенториальными злокачественными внутримозговыми опухолями в различных гистологических группах (глиобластома, анапластическая астроцитома) с различными режимами химиотерапии (темозоломид, фотемустин, бевацизумаб).

2. Определить эффективность и безопасность интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера в лечении больных с первичной лимфомой головного мозга 3. Исследовать эффективность и безопасность комбинированного лечения (химиотерапии в режиме Цисплатин+Этопозид с облучением головного мозга в дозе 24 Гр) у взрослых больных с первичной герминомой ЦНС 4. Оценить роль химиотерапии и лучевой терапии в лечении взрослых больных с медуллобластомой, в сравнении с использованием только лучевой терапии после операции в качестве адъювантного лечения.

Научная новизна оценена эффективность химиолучевой терапии с темозоломидом при глиобластоме;

исследована эффективность нового режима химиотерапии глиобластомы – комбинации фотемустин+ карбоплатин+ этопозид;





оценена эффективность бевацизумабм в комбинации с иринотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецидивом глиобластомы;

изучена эффективность комплексного лечения с использованием хирургии, лучевой терапии, химиотерапии на основе производных нитрозомочевины (ломустин, фотемустин) у больных с анапластической астроцитомой;

проведена оценка эффективности химиотерапии и химиолучевой терапии в различных режимах у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами;

при первичной герминоме ЦНС у взрослых изучена эффективность комбинированного химиолучевого лечения с использованием комбинации цисплатин+этопозид и краниального облучения СОД 24Гр;

проведена сравнительная оценка эффективности лучевой терапии и комбинации лучевой терапии и химиотерапии у взрослых пациентов с медуллобластомой;

изучена эффективность новой методики интраартериальной химиотерапии с прорывом гемато-энцефалического барьера при первичной Полученные результаты проведенного исследования в основном являются приоритетными и содействуют улучшению результатов лечения больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга.

Практическая значимость Проведенные нами исследования позволили внедрить в практику НИИ нейрохирургии и других российских нейрохирургических и онкологических диспансеров и стационаров комплексный подход к лечению больных с первичными злокачественными опухолями ЦНС. Такой подход с использованием самых современных режимов химиотерапии, комбинированного химиолучевого лечения, позволяет улучшать результаты лечения этих пациентов, обеспечивая как более длительный период до прогрессирования болезни, так и улучшение показателей общей выживаемости.

Разработаны новые оригинальные режимы химиотерапии, которые расширяют возможности терапии злокачественных опухолей ЦНС, оценена их эффективность и безопасность.

Уточнены методические основы организации клинических исследований в нейроонкологии.

Положения, выносимые на защиту 1. Первичные злокачественные опухоли ЦНС требуют комплексного подхода к лечению с использованием микронейрохирургии, прецизионной лучевой терапии и современных режимов химиотерапии.

2. Химиолучевая терапия с темозоломидом обеспечивает более высокие, в сравнении с режимом химиотерапии ломустин+винкристин+натулан в дополнение к лучевой терапии, показатели безрецидивной и общей выживаемости больных с глиобластомой. Сравнимые с этим режимом показатели безрецидивной выживаемости пациентов с глиобластомой достигнуты при использовании режима Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид.

3. Комбинации Цисплатин+Темозоломид и Карбоплатин+Темозоломид обеспечивают высокую частоту ремиссии у больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами.

4. Химиолучевое лечение с использованием комбинации Цисплатин+Этопозид и краниального облучения СОД 24Гр эффективно, безопасно у больных с первичной герминомой ЦНС и позволяет улучшить эндокринные и зрительные функции у части этих больных.

5. Интраартериальная химиотерапия с прорывом ГЭБ безопасна и эффективна в лечении больных с первичной лимфомой ЦНС 6. Химиотерапия в дополнение к лучевой терапии улучшает результаты лечения взрослых пациентов с медуллобластомой, в сравнении с лучевой терапией при адъювантной терапии.

Внедрение результатов в практику Проведенные нами исследования позволили внедрить в практику НИИ нейрохирургии и многих других российских нейрохирургических и онкологических диспансеров и стационаров комплексный подход к лечению больных с первичными злокачественными опухолями ЦНС, а также подготовить «Стандарты, опции и рекомендации в лечении внутримозговых опухолей»

(Рекомендации Российской ассоциации нейрохирургов, 2005, 2009гг.).

Комплексное лечение получили 412 больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга. Возраст больных от 16 до 83 лет, мужского пола – 225, женского – 187.

В исследование включено 232 больных со злокачественными глиомами головного мозга grade III-IV ВОЗ. Среди них:

173 с глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) и 59 с анапластической астроцитомой (АА, grade III ВОЗ);

58 больных имели медуллобластому, 38 – первичную герминому ЦНС, 51 больной – первичную лимфому головного мозга.

Обследование пациентов Обследование наших пациентов включало в себя следующее:

Общие клинические методы сбор анамнеза, общее физикальное и неврологическое обследование, функциональная оценка по шкале Карновского осмотр нейроофтальмолога осмотр отоневролога осмотр психиатра (по показаниям, главным образом – при судорожном синдроме) Нейровизуализационные методы МРТ с контрастным усилением головного мозга (у всех пациентов) +/- спинного мозга (у пациентов с первичной герминомой, с медуллобластомой и при подозрении на субарахноидальное диссеминирование других опухолей);

КТ головного мозга с контрастированием (у большинства больных);

КТ-перфузия головного мозга (у части больных) Для морфологической характеристики опухоли оценивали ее гистологическое строение, использовали иммуногистохимические методы, генетические исследования.

Использовали также стандартное динамическое обследование с выполнением необходимых лабораторных исследований.

Методы комплексного лечения пациентов с первичными злокачественными опухолями головного мозга Хирургический этап в лечении пациентов с первичными злокачественными опухолями головного мозга После выполнения комплекса неинвазивных диагностических мероприятий, выполнялось либо прямое хирургическое вмешательство, либо стереотаксическая биопсия (СТБ). Выбор между этими хирургическими методами осуществлялся с учетом предполагаемой гистологии опухоли, а также ее расположения, ожидаемой безопасности прямой операции или СТБ.

Стереотаксическая биопсия опухоли Показаниями к проведению стереотаксической биопсии мы считали следующее:

- предположительный диагноз лимфомы головного мозга;

- предположительный диагноз первичной герминомы ЦНС;

- диффузно растущая опухоль, располагавшаяся в функционально значимых зонах головного мозга;

- диффузное поражение опухолью полушарий головного мозга;

- глубинные межполушарные опухоли головного мозга;

- первично-множественные опухоли головного мозга;

- другие случаи при отсутствии неврологического дефицита и/или отказ больного от удаления опухоли.

Нами использовалось стереотаксическое оборудование СRW и ВRW (Radionics, Trent Wells, США). Для расчетов для стереотаксического исследования применяли компьютерные томографы СT-LX (фирма Phillips, Голландия) и CT-Sytec (фирма GE, США) с матрицами 256х256 и 512х512 с использованием шагового и спирального сканирования. Стандартные прикладные программы этих КТ обеспечивали доступ к информации, которая необходима для считывания координат реперов стереотаксических устройств. Для проведения биопсийных инструментов в полость черепа использовали технику чрескожной трефинации тонкими сверлами диаметром 2,8 и 3,0 мм. Использовали электромеханический привод с подачей сверла сквозь направитель стереотаксического устройства по оси расчетной траектории. Перфорацию оболочки производили остроконечным стилетом. Использовали стандартные биопсийные наборы Gildenberg и Nashold, которые состояли из универсальных троакаров диаметром 2,0 и 2,6 мл и иглы с боковым отверстием Nashold 1,0х10 мм. Количество образцов ткани, взятой из одной и той же мишени, варьировало от 3 до 10.

Микрохирургическое удаление опухоли головного мозга Все операции по удалению внутримозговых опухолей выполнялись с использованием операционного микроскопа и микрохирургической техники.

Доступ осуществлялся в проекции расположения опухоли с применением принятой в ИНХ техники стандартных кожных разрезов и доступов. Мы во всех случаях использовали жесткую фиксацию головы в раме Мэнфилда. В целом наши принципы сводятся к кожному разрезу, выполнению костнопластической трепанации свободным костным лоскутом с использованием высокоскоростного пневмотрепана (в нашей клинике – «Зиммер»). Удаление опухоли во всех случаях осуществлялось с использованием интраоперационного микроскопа.

Большинство пациентов оперированы с использованием интраоперационных ретракторов. Но в части случаев мы отказались от использования ретракторов. Нам представляется, что сами по себе ретракторы закрывают часть операционного поля, ограничивают свободу использования основных хирургических инструментов и их главное преимущество – обеспечение постоянного обзора операционной раны – не представляется однозначным, так как визуальный контроль кровоточащих сосудов и вообще непосредственно зоны хирургических манипуляций осуществляется с использованием микроинструментов, которыми осуществляется удаление опухоли. В свою очередь преимуществами безретракторной техники удаления опухоли является уменьшение размера транскортикального доступа, уменьшение давления на мозговое вещество ретракторами, более свободные манипуляции инструментами в операционной ране.

Методики лучевой терапии первичных опухолей головного мозга, применявшиеся в лечении пациентов До 2002г. лучевая терапия всех больных с первичными опухолями головного мозга в ИНХ осуществлялась на аппарате для дистанционной гамма-терапии "Рокус-М". Источник излучения - Кобальт60. Мощность источника 1.16 Гр/мин. РИО=75 см.

Но сами режимы и объем лучевой терапии и тогда, и сейчас, с появлением более современных аппаратов, зависят от вида первичной опухоли головного мозга. Так, больные с глиомами подвергаются локальной фракционированной лучевой терапии СОД 60Гр, больные с медуллобластомой - краниоспинальному облучению СОД 35 Гр с дополнительным бустом до 55 Гр на ложе опухоли, больные с герминомой в соответствии с нашим протоколом получали облучение всего головного мозга СОД 24Гр в дополнение к химиотерапии.

Стандартный режим фракционирования: по 1.8 - 2.0 Гр по 80 % изодозе, 1 раз в день, 5 раз в неделю, с интервалом между ежедневными фракциями 24 часа, и еженедельным интервалом (каждые 5 дней) 72 часа. СОД=50Гр.

Для планирования использовались данные предоперационного и послеоперационного КТ и/или МРТ. Планирование осуществляется на персональном компьютере ABM PC 286 программой RX-Plan.

Объем облучения включает в себя область измененного сигнала по данным КТ и/или МРТ, соответствующую опухоли с захватом 1-2 см во все стороны, с исключением внемозговых образований и по возможности с защитой глаз, хиазмы, оптических нервов, ушного прохода свинцовыми блоками.

Лучевая терапия большинству пациентов проводилась на ускорителе «Примус» (Primus) фирмы Siemens, Германия, использующий энергию фотонов (тормозное рентгеновское излучение) 6 и 10 MV; электронов 6, 9, 12, 15, 18 и 21 MV. Имеет многолепестковый коллиматор 3D MLC (58 лепестков шириной 1 см) и виртуальные клинья VW15, VW30, VW45 и VW60.

Ускоритель «Примус» применяется для проведения фракционированного облучения относительно крупных мишеней, в том числе облучение всего объема головного мозга, краниоспинального и спинального облучения.

Планирование осуществлялось по программе Xio.

Объем облучения включает в себя область измененного сигнала по данным КТ и/или МРТ, соответствующую опухоли с захватом 2-3 см во все стороны, с исключением внемозговых образований и с защитой глаз, хиазмы, оптических нервов, ушного прохода.

Химиотерапия первичных опухолей головного мозга Сам по себе термин «химиотерапия» не означает конкретного метода противоопухолевого лечения, поскольку выбор лекарственного режима зависит от гистологии опухоли. В настоящей работе представлены результаты комплексного лечения больных с различными гистологическими формами первичных опухолей головного мозга, причем лекарственное противоопухолевое лечение получали все больные. Представим основные режимы химиотерапии, использованные в лечении больных, которые включены в анализ настоящей работы.

У больных со злокачественными глиомами использовались следующие режимы лекарственной терапии:

ПЛВ (ломустин 100 мг/м2 – день 1; винкристин 1,5 мг/м2 – дни 1,8;

прокарбазин 70 мг/м2 – дни 8-21; курсы каждые 6 недель; 6 курсов Фотемустин (110 мг/м2 –дни 1,8, 15 индукционного цикла, далее 1 раз в 3-5 недель – еще 3 инфузиии);

Фотемустин+цисплатин/карбоплатин+этопозид (карбоплатин AUC или цисплатин 80 мг/м2 – день 1; этопозид 80 мг/м2 – дни 1-3; фотемустин 100 мг/м2 – день 3; курсы каждые 6 недель, 6 курсов лечения);

Химиолучевая терапия с Темозоломидом (75 мг/м2 – во все дни лучевой терапии; 150-200 мг/м2 – дни 1-5, каждые 28 дней, планировалось от 6 курсов при полном ответе на лечение, до 12 курсов и более при стабильном контроле опухоли);

Темозоломид+цисплатин/карбоплатин (карбоплатин AUC 3 или цисплатин 80 мг/м2 – день 1; темозоломид 150-200 мг/м2 – дни 1-5;

такие курсы каждые 4 недели, планировалось 6 курсов, режим использован у больных с неоперабельными глиомами);

Бевацизумаб+Иринотекан (Бевацизумаб 5 мг/кг – дни 1,15; иринотекан 200 мг/м2 – дни 1, 15; каждые 28 дней, планировалось не менее курсов, режим использваон в лечении больных с рецидивом глиобластомы);

Бевацизумаб+Темозоломид (Бевацизумаб 5 мг/кг – дни 1,15; темозоломид 150-200 мг/м2 – дни 1-5; курсы каждые 28 дней, планировалось не менее 6 курсов, режим использован в лечении больных с рецидивом глиобластомы).

У больных с первичной лимфомой головного мозга мы применяли собственную модификацию методики интраартериальной химиотерапии с временным гиперосмотическим открытием гематоэнцефалического барьера (ИАХТ с ВГО ГЭБ, подробнее – в соответствующей главе) с применением следующих препаратов:

Метотрексат (1500 мг/м2 интраартериально);

Карбоплатин (150 мг/м2 интраартериально);

Циклофосфан (600 мг/м2 – внутривенно капельно непосредственно перед ИАХТ с ВГО ГЭБ) Лейковорин – через 24 часа после введения метотрексата, 10 мг/м У больных с первичной герминомой ЦНС:

Цисплатин+этопозид (цисплатин 25 мг/м2 – дни 1-4; этопозид мг/м2 – дни 1-4; курсы повторяются каждые 21 день); 2 курса ХТ до лучевой терапии с облучением всего головного мозга СОД 24 Гр и У больных с медуллобластомой:

Цисплатин+этопозид+циклосфан (цисплатин 20 мг/м2 – дни 1-4; этопозид 80 мг/м2 – дни 1-4; циклофосфан 600 мг/м2 – день 4; курсы начинают проводиться через 4-8 недель после краниоспинального облучения и повторяются каждые 4-6 недель, всего 6 курсов лечения) При проведении химиотерапии использовалась противорвотная терапия – ондансетрон в дозе 4-8 мг перорально при использовании пероральных препаратов (ломустин, темозоломид, прокарбазин), в дозах 16-24 мг внутривенно при использовании режимов на основе производных платины. При недостаточном эффекте добавляли апрепитант.

По показаниям применялась другая сопроводительная терапия - гранулоцит-стимулирующие факторы в случаях выраженной нейтропении, и др.

Следует отметить, что случаев смерти от токсичности среди включенных в исследование пациентов не зарегистрировано.

Оценка эффективности лечения Основными показателями, учитываемыми в настоящем исследовании, были показатели выживаемости:

Медиана общей выживаемости – времени от момента гистологической верификации диагноза до смерти.

Медиана времени до прогрессирования – времени от момента гистологической верификации диагноза до момента прогрессирования болезни.

Для расчета этих показателей использовалась программа «Statistica 6.0», при помощи которой получены кривые выживаемости Каплан-Майера и рассчитывалась достоверность получаемых различий в показателях выживаемости.

Кроме показателей выживаемости, мы оценивали объективный ответ на лечение – по критериям Макдональда:

Для оценки размеров опухоли используют произведение двух максимальных взаимно перпендикулярных диаметров на наибольшем по площади срезе опухоли, полученном в Т1-взвешенном режиме магнитно-резонансной томографии (МРТ) с гадолинием. Эффективность терапии оценивают по выраженности "ответа опухоли на лечение": полный ответ (ПО) – исчезновение контрастируемой части опухоли при двух идентичных КТ- или МРТисследованиях, интервал между которыми не менее 6 недель; частичный ответ (ЧО) – уменьшение опухоли в размерах не менее чем на 50%; прогрессирование болезни (ПБ) – увеличение размеров опухоли на 25% и более; другие ситуации расцениваются как стабилизация болезни (СБ). Общая эффективность лечения – ПР+ЧР+ длительная (более 4 месяцев) стабилизация.

У больных с рецидивом глиобластомы, получавших бевацизумаб, для оценки ответа на лечение использовались данные МРТ в режиме FLAIR.

Химиотерапия в лечении больных со злокачественными глиомами В настоящей главе мы приводим результаты исследований эффективности комплексного лечения с использованием различных режимов химиотерапии у больных со злокачественными астроцитарными глиомами – анапластической астроцитомой grade III и глиобластомой grade IV.

В анализ включено 232 больных со злокачественными глиомами головного мозга grade III-IV ВОЗ. Среди них:

173 с глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) и 59 с анапластической астроцитомой (АА, grade III ВОЗ);

Представим основные режимы лечения, использованные в этих группах пациентов.

У больных, оперированных по поводу злокачественных астроцитарных глиом (то есть у которых схема комплексного лечения включала в себя удаление опухоли с последующими лучевой и химиотерапией):

ХТ в режиме ПЛВ (PCV) (ломустин, винкристин, прокарбазин):

Оп+ЛТ (СОД 60Гр)+ХТ – 44 пациента (19 АА и 25 ГБМ);

Химиолучевая терапия (ХЛТ) с темозоломидом: Оп+ХЛТ (СОД 60Гр с одновременным ежедневным приемом темозоломида и последующей адъювантной терапией темозоломидом) – 48 больных с ХТ в режиме монотерапии фотемустином: Оп или СТБ + ХТ (фотемустин) +/- ЛТ – 13 больных с АА или АОА;

ХТ в режиме «фотемустин+карбоплатин+этопозид»: ОП или СТБ + ХТ в лечении неоперабельных злокачественных астроцитарных глиом (84 пациента, у которых верификация диагноза ограничена стереотаксической биопсией) в режимах:

– монотерапии фотемустином – 12 больных с АА;

– PCV – 27 пациентов (18 ГБМ и 9 АА);

– монотерапия темозоломидом – 17 больных (11 ГБМ и 6АА);

– темозоломид+цисплатин – 28 пациентов с ГБМ.

Таргетная терапия на основе бевацизумаба в лечении рецидива глиобластомы (36 больных) в режимах:

– бевацизумаб+иринотекан – 24 пациента;

– бевацизумаб+темозоломид – 12 пациентов.

Результаты комплексного лечения больных со злокачественными астроцитарными глиомами с использованием химиотерапии Всего в исследование было включено 44 больных, впервые оперированных по поводу злокачественных глиом, в возрасте от 17 до 72 лет (средний возраст - 50,3 года). Женского пола – 18 и мужского – 26. Во всех случаях опухоль располагалась супратенториально, в больших полушариях головного мозга. Больных с анапластической астроцитомой (АА, grade III ВОЗ) было 19, в возрасте от 17 до 62 лет (средний возраст 47.5), с глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) – 25, в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст 56.2).

Пациентам, впервые оперированным по поводу злокачественной астроцитарной глиомы, в адъювантной терапии проводился курс лучевой терапии (ЛТ) с последующей химиотерапией в режиме ПЛВ:

ПЛВ (ломустин 100 мг/м2 – день 1; винкристин 1,5 мг/м2 – дни 1,8; прокарбазин 70 мг/м2 – дни 8-21; курсы каждые 6 недель; Медиана наблюдения составила 38 месяцев. Среднее число проведенных курсов ХТ составило 4,2 и было несколько выше в группе больных с Рис. 1 Кривые выживаемости Каплан-Майера больных с анапластической астроцитомой (синяя) и глиобластомой (красная), получавших комплексное лечение в режиме Операция+Лучевая терапия+Химиотерапия ПЛВ АА (4,7) чем с ГБМ (4,1).

На рисунке 1 представлены данные показателей общей выживаемости больных со злокачественными глиомами, получавших лечение в ИНХ в данном режиме.

Из этих кривых Каплан-Майера видно, что медиана выживаемости у больных с глиобластомой (ГБМ) составила 12,5 месяцев, а у больных с анапластической астроцитомой (AA) – 32 месяца (p0.005). Проведенный анализ факторов, которые могли оказать влияние на выживаемость не выявил достоверных различий, в зависимости от возраста, исходных размеров и степени резекции опухоли.

Если для больных с АА достигнутые показатели выживаемости следует признать убедительными, то для больных с ГБМ данные по выживаемости не превышают показатели, достигаемых при использовании в адъювантной терапии только лучевой терапии. Таким образом, эти две нозологические формы требуют различного подхода к выбору режима лечения.

Результаты применения темозоломида у больных с впервые выявленной глиобластомой в сочетании с операцией и лучевой терапией Данную группу составили 48 пациентов со впервые выявленной глиобластомой (ГБМ, grade IV ВОЗ) в возрасте от 18 до 67 лет, медиана возраста – 51 год. Из них женщин было 17, мужчин - 31. Во всех случаях опухоль располагалась супратенториально, в больших полушариях головного мозга. Всем больным было произведено удаление опухоли. Случаев, когда нейрохирургическое вмешательство ограничивалось только биопсией опухоли (стереотаксической или открытой биопсией), в настоящей группе пациентов нет.

Режим адъюватной терапии был следующим: во время лучевой терапии, в течение 6 недель, пациенты получали темозоломид в дозе 75 мг/м2 – ежедневно во все дни лучевой терапии; через месяц после лучевой терапии начинали проведение химиотерапии темозоломидом – 150-200 мг/м2 – дни 1-5, каждые 28 дней, планировалось от 6 курсов при полном ответе на лечение, до 12 курсов и более при стабильном контроле опухоли (сохраняющейся на МРТ контрастируемой части опухоли без признаков прогрессирования). Медиана наблюдения составила 22 месяца.

Медиана общей выживаемости составила 17.7 месяца (от 2.0 до 26. месяцев). К моменту анализа 17 пациентов (35%) умерли, 31 пациент (65%) остаются под нашим наблюдением (см. рис.7). Медиана времени до прогрессирования составила 9.7 месяца (от 1.3 до 26.7). Данные по выживаемости до прогрессирования и общей выживаемости приведены на рисунке 2 в виде кривых выживаемости Каплан-Майера.

Рис. 2 Кривые Каплан-Майера выживаемости больных с ГБМ, получавших химиолучевую терапию с темозоломидом Вторую линию лечения (химиотерапию в режиме кармустин+карбоплатин+этпозид) после возникновения рецидива получили из 27 больных. Режим химиотерапии был следующим: карбоплатин AUC 3 – день 1; этопозид 80 мг/м2 – дни 1-3; кармустин 100 мг/м2 – день 3; курсы каждые 6 недель, до 6 курсов лечения. Медиана выживаемости от момента прогрессирования в этой группе из 20 пациентов составила 8.2 месяца (4.3медиана общей выживаемости от момента установления первичного диагноза в этой группе больных составила 22.7 месяца (6.1-31.6).

Фотемустин в монотерапии и в комбинации с карбоплатином и этопозидом в лечении больных со злокачественными глиомами Данное исследование проводилось в формате пилотного проспективного исследования с включением параллельно двух групп пациентов со впервые диагностированными злокачественными глиомами – Глиобластомой (ГБ) grade IV ВОЗ и Анапластическими Астроцитомой (АА) или Анапластической Олигоастроцитомой (АОА) grade III ВОЗ.

Всего было включено 32 пациента – 19 с глиобластомой (ГБМ) и 13 с анапластическими глиомами. 23 больных включены после удаления опухоли и 9 – после верификации диагноза путем стереотаксической биопсии (СТБ).

Больным с анапластическими глимомами grade III ВОЗ проводилась ХТ в режиме монотерапии фотемустином (110 мг/м2 –дни 1,8, 15 индукционного цикла, далее 1 раз в 3-5 недель – еще 3 инфузиии), больным с ГБМ grade IV ВОЗ проводилась ХТ в режиме «фотемустин+карбоплатин+этопозид» (карбоплатин AUC 3– день 1; этопозид 80 мг/м2 – дни 1-3; фотемустин 100 мг/м – день 3; курсы каждые 6 недель, 6 курсов лечения).

Группу больных с глиобластомой составили 19 пациентов в возрасте от 19 до 68 (медиана возраста – 44 года), 11 мужского и 8 женского пола. больным было выполнено удаление опухоли и в 6 случаях от удаления опухоли было решено воздержаться и выполнена только СТБ с целью верификации диагноза. 12-ти из 19-ти пациентов с глиобластомой, получавших химиотерапию в режиме «Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид», проведены все запланированные 6 курсов лечения, у 5 зафиксировано прогрессирование в течение химиотерапии (1-4 курсы), у 2 прогрессирование выявлено сразу по окончании 6 курса.

Медиана выживаемости без прогрессирования у больных с глиобластомой составила 8,7 месяца (от 1,5 мес. до 18,4+ мес.), а медиана общей выживаемости в этой группе составила 16,3 месяца (от 1 мес. до 20,1+ мес.).

Прогрессирование болезни на момент анализа данных выявлено у 10 из больных.

Рис. 3 Кривые выживаемости больных с ГБМ, получавших ХТ в режиме «фотемустин+карбоплатин+этопозид»

Группу больных с анапластическими глиомами составили 13 пациентов в возрасте от 18 до 51 года (медиана возраста – 35 лет), 10 мужского и женского пола. Из них у 10 выполнено удаление опухоли и у 3 – СТБ. 10 из 13 пациентов получили 6 инфузий мюстофорана, 9 больным проведена также и лучевая терапия. 4 больных не получали лучевую терапию: 2-е по причине первичной множественности опухоли, 1 из-за быстрого прогрессирования заболевания на фоне индукционного курса химиотерапии и 1 из-за ухудшения общего состояния (пневмония на фоне нейтропении 4-ой степени).

Медиана выживаемости без прогрессирования у больных с анапластическими глиомами (grade III ВОЗ), получавших химиотерапию в режиме монотерапии Мюстофораном, к моменту анализа данных (медиана наблюдения – 25 месяцев) не достигнута, соответственно не оценена пока и общая выживаемость в этой группе больных. Продолженный рост опухоли зафиксирован у 2 больных на фоне проводимого лечения (ВДП =3,8 и 4,0 мес.) и у больной через 8 мес. после завершения лечения (ВДП 14,5 мес.). Умер больной (8,3 мес.). У 1 пациента лечение прекращено в связи с развитием пневмонии на фоне нейтропении после индукционного курса лечения.

Чтобы оценить эффективность режима нашего исследования – химиоРисунок 4. Показатели выживаемости без прогрессирвания у больных с ГБМ, получавших лечение в режимах: химиолучевая терапия с темозоломидом – зеленая кривая и химиотерапия «Фотемустин+Карбоплатин+ Этопозид» - синяя линия Время до прогрессирования в группах больных с ГБМ, получавших химиолучевую терапию с глиобластомой (зеленая кривая) и химиотерапию в режиме «фотемустин+карбоплатин+этопозид» (синяя) терапии «Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид», мы сравнили показатели выживаемости больных с глиобластомой, получавших лечение в этом режиме, с результатами химиолучевой терапии с темозоломидом путем сопоставления кривых выживаемости без прогрессирования этих групп больных.

Различий в показателях времени до прогрессирования между этими режимами не выявлено (рис.4).

Химиотерапия в лечении неоперабельных злокачественных астроцитарных глиом Приведем анализ клинических наблюдений 84 больных с первично выявленными неоперабельными астроцитарными злокачественными глиомами – анапластической астроцитомой (АА, n=27) и глиобластомой (ГБМ, n=57).

Возраст пациентов – от 18 до 83 лет (средний возраст составил 46,5 лет).

Медиана возраста больных с АА составила 39 лет (от 20 до 64 лет). Медиана возраста больных с ГБМ составила 50 лет (от 18 до 83 лет). Пациентов женского пола было 39 (47 %), мужского – 45 (53 %). Первое проявление заболевания: у больных с АА преобладала пароксизмальная симптоматика – 33,3% больных, неврологический дефицит отмечался у 24%, а гипертензионный синдром (головная боль и отек дисков зрительных нервов) без судорожных явлений наблюдался у 20%,; у больных с ГБМ чаще заболевание впервые проявлялось гипертензионным синдромом - 63% и неврологическим дефицитом (и/или психическими изменениями) - 56%, а манифестация судорожными припадками наблюдалась лишь у 28% больных с ГБМ. Давность заболевания (срок от первых проявлений заболевания до операции) при ГБМ варьировала от 1 недели до 11 лет, медиана – 7 месяцев, а у больных с АА – от 1 месяца до 7,5 лет, медиана – 20 месяцев.

Отказ от удаления опухоли был обусловлен следующими вариантами диффузного роста глиом: в функционально-важных зонах головного мозга, распространением на мозолистое тело и противоположное полушарие, или на иные срединные структуры головного мозга, или же их первичная множественность.

Всем пациентам после морфологической верификации диагноза путем стереотаксической биопсии (СТБ) проводилась химиотерапия в различных режимах. Больные с анапластичсекой атсроцитомой получали лечение в режимах: ПЛВ – 12 больных, фотемустин – 7, темозоломид – 8. Пациенты с глиобластомой: ПЛВ – 18, темозоломид – 13, темозоломид+цисплатин – 26.

Таблица 1. Результаты лечения больных с неоперабельными АА Результаты лечения, в зависимости от степени злокачественности глиомы и использованных режимов химиотерапии представлены в таблицах 1 и 2. Медиана продолжительности жизни в нашей группе больных с АА составила более 28 месяцев, а в группе больных с ГБМ медиана продолжительности жизни составила 11,5 месяцев (p0.005).

Мы имеем в виду прежде всего прогноз при этих заболеваниях:

Таблица 2. Результаты лечения больных с неоперабельными ГБМ Темозоломид+ цисплатин Результаты лечения неоперабельных злокачественных астроцитарных глиом еще раз подтверждают, что клинически анапластическая астроцитома (АА) протекает совершенно иначе, нежели глиобластома (ГБМ), как по неврологическим проявлениям, так и по проггнозу.

В части случаев также проводились молекулярно-генетеческие исследования. Методом FISH (флюоресцентная in-situ гибридизация) исследован гистологический материал у 24 (30%) больных. В группе с АА у 10 из больных (37%) и ГБМ у 14 из 57 (24,6%) больных. Анализы проводились на наличие изменений в хромосомах (1р, 1q, 7, 19р, 19q, 10) и EGFR.

Таблица 3. Частота встречаемости исследованных генетических нарушений в злокачественных астроцитарных глиомах (grade III-IV) В группе с АА генетические нарушения выявлены у 6 (60%) из 10 обследованных больных (см. таблицу). При этом у 3 (30%) больных отмечается наличие двух прогностически неблагоприятных генетических изменений – СEP10 и PTEN. Показатели общей выживаемости у этих больных оказались ниже, чем медиана выживаемости у больных без генетических изменений: 17 и 29 месяцев, соответственно. В одном случае выявлена коделеция 1р/19q хромосом, характерная для опухолей олигодендроглиального происхождения. Наличие данных изменений ассоциируется с длительным периодом выживания и частым ответом на лечение у больных со злокачественными астроцитомами. В нашем случае время до прогрессирования и общая продолжительность жизни у данного больного составили 26 и 69 месяцев, соответственно, что существенно выше аналогичных средних показателей во всей группе. Прогностически отрицательные генетические нарушения (делеция PTEN, моносомия 10 хромосомы, амплификация EGFR) чаще встречаются в глиобластомах, чем в анапластических астроцитомах, что отчасти и объясняет различия в показателях общей и безрецидивной выживаемости в этих группах больных со злокачественными астроцитарными глиомами.

Бевацизумаб в комбинации с иринотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецидивом глиобластомы В исследование включено 36 больных (24 в группу А, в которой пациенты получали лечение в комбинации «бевацизумаб+иринотекан» и 12 в группу В, в которой больные получали лечение в комбинации «бевацизумаб+темозоломид»). Возраст больных варьировал от 27 до 77 лет (медиана – 47 лет) – в группе А, и от 27 до 66 лет (медиана – 44 года) – в группе В. В группу с иринотеканом (А) включено 18 пациентов женского и 6 мужского пола с медианой Коэффициента Карновского в 60 баллов (60-90), а в группу с темозоломидом (В) – 5 женского и 7 мужского с медианой Коэффициента Карновского в 70 баллов (60-90). В первой линии лечения все больные группы А после операции получали лечение в режиме одновременной лучевой терапии и химиотерапии темозоломидом с последующей химиотерапией темозоломидом. Пациентам группы В в первой линии лечения после операции была проведена лучевая терапия, а также химиотерапия без использования темозоломида.

Режимы химиотерапии были следующими:

– Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг – каждые 14 дней;

– Иринотекан 125 мг/м2 (пациенты с судорожным синдромом получали «неиндуцирующие печеночные ферменты» противосудорожные препараты) – каждые 14 дней.

– Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг – каждые 14 дней;

– Темозоломид 150 мг/м2 дни 1-5, каждые 28 дней.

В группе А медиана времени до прогрессирования достигла 7.8 месяцев, медиана выживаемости – 9.3 месяца. Ответ на лечение составил: ПО – 5%, ЧО – 29%, СБ – 43%, ПЗ – 24%. В группе В медиана времени до прогрессирования – 8.8 месяцев, медиана общей выживаемости – 10.0 месяцев.

Ответ на лечение составил: ПО – 20%, ЧО – 50%, СБ – 20%, ПЗ – 10%. Пациентам, получавшим кортикостероиды на момент включения в исследование, удалось или снизить их дозы (у 10 пациентов группы А и у 4-х группы В), или отменить (14 и 8, соответственно), без ущерба неврологическому статусу и общему состоянию больных.

Таблица 3. Результаты лечения больных с рецидивом ГБМ Бевацизумаб + иринотекан Бевацизумаб + темозоломид Таким образом, при использовании обоих режимов на основе Бевацизумаба, как с Иринотеканом, так и с Темозоломидом, показана высокая частота объективного ответа на лечение у больных с прогрессированием глиобластомы, а также достаточно высокие цифры безрецидивной выживаемости.

Токсичность химиотерапии злокачественных астроцитарных глиом (по критериям NCIC-CTC) Гематологическая токсичность различных режимов химиотерапии представлена в таблице 4. В целом следует отметить достаточно выраженную токсичность режима «фотемустин+карбоплатин+этопозид» и значительную встречаемость нейтропении и тромбоцитопении при использовании режимов PCV и «темозоломид+цисплатин». В наших исследованиях не зарегистрировано случаев смерти от токсичности. При возникновении нейтропении 3-4 степени использовались препараты Г-КСФ, производилась коррекция доз химиопрепаратов при проведении последующих курсов лечения. У 2 больных на фоне нейтропении развилась пневмония, еще у 1-ой пациентки – пиелонефрит.

Таблица 4. Гематологичсекая токсичность использованных режимов ХТ у больных со злокачественными астроцитарными глиомами Режимы химиотерапии: 1)ПЛВ – ломустин+винкристин+прокарбазин; 2)Фот – фотемустин; 3) – фотемустин+карбоплатин+этопозид; 4)ТМД – темозоломид; 5) – темозоломид+цисплатин.

* – в данном исследовании рассчитывался процент токсичности по отношению к количеству проведенных курсов, в остальных режимах приведена встречаемость токсичности у конкретного числа пациентов, без подсчета числа курсов химиотерапии.

Негематологическую токсичность мы оценили в группе больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами. Это достаточно показательно, так как у этих больных использовались все основные режимы химиотерапии, применяемые нами в лечении глиом.

Таблица 5. Негематологическая токсичность режимов химиотерапии, использованных в лечении больных с неоперабельными глиомами (n=79) Вид токсичности В целом следует отметить невысокие параметры этих видов токсичности, но все же, даже при использовании ондансетрона отмечены тошнота и рвота 11%, флебиты кубитальных вен, главным образом при использовании фотемустина и винкристина. Печеночная токсичность проявлялась в виде повышения трансаминаз (более 3-х норм) и у отдельных больных оказалась клинически значимой.

Токсичность режимов на основе бевацизумаба была умеренной в обеих группах, но несколько выше в группе Иринотекана: не отмечено случаев внутричерепного или кишечного кровотечения, других причин серьезных нежелательных явлений. Гранулоцитопения grade III-IV отмечена в 12.5% случаев в группе А и в 10% – в группе В. У троих пациентов группы иринотекана отмечена тошнота и рвота grade III.

Первичная лимфома ЦНС у взрослых: инртаартериальная химиотерапия с временным гиперосмолярным открытием гематоэнцефалического барьера (ИАХТ с ВГО ГЭБ) Общие данные по больным с первичной лимфомой ЦНС, включенным в исследование Лечение проведено 51 больному (25 мужчин и 26 женщин). Возраст пациентов варьировал от 21 до 72 лет (медиана – 54 года). У 50 больных не было выявлено экстракраниальных очагов болезни, установлен диагноз первичной лимфомы ЦНС, у 1 пациентки выявлен отсроченный (на фоне ремиссии) очаг опухоли в головном мозге через 3 года после лечения основго заболевания. Все больные были иммунокомпетентны (анализ сыворотки крови на ВИЧ – во всех случаях негативный).

Критерии включения больных в исследование:

иммунокомпетентные больные (анализ сыворотки крови на ВИЧ гистологически верифицированная лимфома головного мозга, отсутствие экстракраниальных очагов опухоли;

показатели функций печени и почек по данным биохимического сердечно-сосудистая недостаточность не более, чем ФК более Iа;

проходимость общей и внутренней сонной артерий (по данным дупплексного УЗИ сканирования);

возможность отмены дексаметазона за 7 суток до проведения первой процедуры ИАХТ в условиях временного прорыва ГЭБ;

отсутствие другой противоопухолевой терапии на момент включения в исследование.

Клинические проявления заболевания были разнообразны и зависели от локализации процесса и объема новообразования. Выраженные головные боли были наиболее частым симптомом и наблюдались у 15 из 51 пациента (в 29,4% случаев). Нарушения когнитивных функций отмечались у (27,5%) пациентов, пирамидная недостаточность явилась основным проявлением заболевания у 10 (19,6%) пациентов, судорожные припадки – у (15%) пациентов; в 4-х (7,8%) случаях выявлены нарушения зрительных функций, псевдобульбарная симптоматика встречалась у 2-х (3,9%) пациентов, также у 2 (3,9%) пациентов выявлены нарушения чувствительности по типу гемигипестезии. В одном случае у больной с лимфомой мозжечка основными неврологическими проявлениями были вестибулярные мозжечковые расстройства в виде шаткости при ходьбе, неустойчивости в позе Ромберга и головокружений.

Функциональный статус пациентов к моменту проведения интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ оценивалось по шкале Карновского: 90 баллов – 1 (2%), 80 – 2 (3,9%), 70 – 19 (37,2%), 60 баллов – 13 (25,5%), 50 – 9 (17,6%), 40 – 3 (5,9%), 30 – 2 (3,9).

Таким образом, в нашей серии из 51 пациента у 13 (25,5%) индекс Карновского к моменту проведения первой манипуляции интраартериальной химиотерапии с прорывом ГЭБ был 50 и ниже. 8 из этих 13 пациентов получали лечение в период с 2002 по 2005, и 5 – с 2006 по 2008. У 22 (43,1%) пациентов индекс Карновского составил 70 и выше.

Нейровизуализационные данные Для уточнения диагностических критериев лимфомы ЦНС, мы провели анализ исходных нейровизуализационных данных, основанный на результатах КТ и/или МРТ головного мозга с контрастным усилением. Данные по локализации опухоли приведены в таблице Таблица 6. Локализация опухолевых очагов первичной лимфомы ЦНС Супра-/ инфратенториальное расположение 50/1 97,5/2, Единичное / множественное поражение 39/12 76,5/23, Поражение структур средней линии (мозолистое тело / хиазмально-селярная область) Прилегание очага к эпендиме желудочков 12 23, Латерализация очагов была достаточно равномерной – в 16 (31,3%) из 51 случая опухолевые очаги располагались в правом полушарии, в (29,4%) – в левом, в 13 (25,5%) случаях имело место поражение средней линии (мозолистого тела - 11, хиазмально-селлярной области 2), в 7 (13,7%) случаях – очаги в обоих полушариях при первично-множественном процессе. У 50 больных очаги при первично выявленной опухоли располагались супратенториально, в одном случае очаг располагался в полушарии мозжечка. В нашей серии у 12 (23,5%) из 51 пациента имела место первичномножественная лимфома головного мозга.

Для анализа МРТ-семиотики были собраны первичные нейровизуалиазационные данные 21 пациента (на момент госпитализации в ИНХ), у которых были выполнены основные режимы (до и после контрастирования в Т режиме, Т2 режим, у 19 – FLAIR). При анализе магнитно-резонансных томограмм мы учитывали характеристики МР-сигнала патологического очага и зоны перифокального отека в Т1 и Т2 режимах, прилегание контрастируемого очага к эпендиме желудочков или оболочке мозга, характер накопления контраста, наличие некрозов, четкость контуров, округлость формы. Интенсивность сигнала патологического очага и зоны перифокального отека в Т и Т2 режимах сравнивалась с интенсивностью сигнала от интактного белого вещества и условно была разбита на шкалу от -2 до +2 которая количественно отображала условные показатели «резко гипоинтенсивный», «слабо гипоинтенсивный», «изоинтенсивный», «слабо гиперинтенсивный», «резко гиперинтенсивный» (таб. 7).

Таблица 7. МРТ семиотика лимфомы ЦНС Опухолевый очаг:

белому веществу в Т1 режиме тактному белому веществу в Т1 режиме тактному белому веществу в Т2 режиме тактному белому веществу в Т2 режиме тактному белому веществу в Т1 режиме тактному белому веществу в Т1 режиме тактному белому веществу в Т2 режиме Гомогенное накопление контрастного вещества 22 17 77, Гетерогенное накопление контрастного вещества 22 5 22, В нашей серии наблюдений сигнал от опухолевого узла в Т1 режиме был изо- (71,4%) или слабо гипоинтенсивным (28,6%), в то время как в Т режиме мы наблюдали изо- (66,7%) или слабо гиперинтенсивный сигнал (33,3%). Это достаточно патогномоничный признак лимфом: для глиом в Т режиме характерно наличие гиперинтенсивного сигнала, который сливается с сигналом от зоны перифокального отека. Накопление контрастного вещества мы наблюдали во всех случаях, в 76,7% случаев оно было гомогенным и в 33,3% контраст накапливался неравномерно. Очаг накопления контраста повторял гипоинтенсивную зону в Т1 режиме и изиоинтенсивную с белым веществом зону в Т2 режиме. Сигнал зоны перифокального отека в подавляющем большинстве случаев был резкогипоинтенсивным в Т1 режиме (90,5%), и во всех случаях резко-гиперинтенсивным в режиме Т2.

Из проведенного нами анализа следует, что лимфома головного мозга, как правило, представляет из себя на МРТ с контрастным усилением гомогенный очаг, хорошо накапливающий контрастное вещество, изо или гипоинтенсивный в Т1 режиме без контрастирования и менее интенсивный, чем окружающий опухоль отек белого вещества в Т2 режиме и в режиме FLAIR.

Процедура ИАХТ с ВГО ГЭБ На этапе освоения методики, мы использовали следующий подход:

за 7 дней до проведения процедуры, пациенту полностью отменяли кортикостероидную терапию;

общий наркоз на основе тиопентала натрия, с использованием опиатных анальгетиков, миорелаксантов, с искусственной вентиляцией легких; катетеризация периферической артерии для регистрации прямого АД, назогастральный зонд, катетеризация мочевого пузыря, пищеводный температурный датчик;

пункция правой бедренной артерии интродуктором большого диаметра – 7 или 8f; катетеризация соответствующей ВСА или ПА диагностическим катетером; замена диагностического катетера на проводниковый 7 или 8f; суперселективная катетеризация соответствующего церебрального бассейна интракаротидное введение 400 мл 15% раствора маннита вручную;

через 5 минут вводили метотрексат в абсолютной дозировке 1000мг вручную через микрокатетер в течение 3-7 мин;

через 24 часа после процедуры начинается введение лейковорина Процедура практически во всех случаях сопровождалась выраженной брадикардией в первые секунды введения маннитола и кратковременным мидриазом на стороне манипуляций. Для пробуждения пациента переводили в отделение реанимации и интенсивной терапии.

К 2006-му году в технику проведения процедуры был внесен ряд принципиальных изменений:

1) Изменили анестезиологическое пособие:

Не производится катетеризация центральной вены, лучевой артерии;

Интубация трахеи заменена использованием надгортанного воздуховода J-gel (Intersurgical, GB);

Наркоз на основе пропофола и малых дозы бензодиазепинов и миорелаксантов, наркотические анальгетики (фентанил) используются только однократно в дозе 0,2 мг/70 кг при установке воздуховода;

Введение маннитола начинается только после достижения медикаментозной тахиаритмии введением небольших доз атропина или адреномиметиков;

2) Отказались от суперселективного введения химиопрепаратов: Введение как маннитола, так и химиопрепаратов осуществляется через диагностический катетер 4-5f в ВСА или ПА, что позволяет использовать интродуктор малого диаметра, а позиционирование катетера меньшего диаметра в просвете ВСА или ПА не вызывает снижения объемного кровотока и провокацию спазма;

3) Введение маннитола и химиопрепаратов осуществляется непрерывно с равномерной контролируемой скоростью при помощи автоматического инъектора MARK 5 PRO VIS (MEDRAD, USA);

4) В протокол интраартериального введения химиопрепаратов добавлен карбоплатин в дозе 150 мг/м2, увеличена доза метотрексата до 1500 мг/м2 и, как и ранее, внутривенно капельно перед началом введения маннитола вводится циклофосфан в дозе 600 мг/м2. Через 24 часа после процедуры начинается введение лейковорина (10 мг/м2 каждые 6 ч в течение 72 ч).

Данные изменения позволили в значительной мере упростить процедуру и уменьшить её длительность от исходных 3 часов в среднем до 1-1,5 часа. Сразу после процедуры пациенты направляются в палату пробуждения, без перевода в отделение реанимации. Госпитализация для ИАХТ с ВГО ГЭБ необходима только на 2-3 дня. Всего выполняется 10-12 процедур ежемесячно (при отсутствии данных за прогрессирование).

Результаты ИАХТ на основе метотрексата с использованием ВГО ГЭБ больных с первичной лимфомой ЦНС Объективный ответ на лечение Объективный ответ на лечение по методике ИАХТ с ВГО ГЭБ был проанализирован у 49 из 51 больного.

Полный ответ зарегистрирован у 31 (63,2%) пациента. Частичный ответ достигнут у 10 (20,4%) пациентов. Таким образом, объективный ответ отмечен у 41 из 49 оцененных больных, или в 83% случаев. Еще у 3-х (6,1%) пациентов зарегистрирована стабилизация болезни. В 5 (10,2%) случаях ответ на лечение не получен, зарегистировано прогрессирование болезни.

Показатели выживаемости у больных с первичной лимфомой ЦНС, получавших ИАХТ на основе метотреката с ВГО ГЭБ Медиана времени до прогрессирования составила 24 месяца (от 1 до 44+ месяцев).

Рецидив зарегистрирован у 14 больных. Во всех случаях рецидив возник в пределах ЦНС – локальный, или в виде диссеминации по головного и/или спинному мозгу. У 3-х из них прогрессия наступила вследствие нарушения пациентами режима лечения. В 3-х случаях прогрессирование заболевания развилось при локализации опухоли в зонах смежного кровоснабжения, не задействованного в ходе последней процедуры ИАХТ с ВГО ГЭБ.

В 4 случаях рецидив заболевания возник на фоне лечения (после 1, 3, 4 или курсов).

Рисунок 5. Кривая Каплан-Майера времени до прогрессирования у больных с первичной лимфомой головного мозга, пролеченных с методикой ИАХТ с ВГО ГЭБ (медиана – 24 месяца) У 1 пациента возник рецидив заболевания спустя 16 месяцев после верификации диагноза, при незавершенном протоколе лечения (рецидив возник после 4 курсов ИАХТ с ВГО ГЭБ), еще у 1 пациентки – через 3 месяца после остановки лечения по протоколу после 7 курсов на фоне полной ремиссии (лечение прервано из-за отказа пациентки). Еще у 1 пациента рецидив возник на фоне проведения лечения через 9 месяцев после завершения 10-го курса.

Общая выживаемость была оценена у 34 пациентов с катамнезом к моменту анализа данных более 2 лет и варьировала от 1 до 39 месяцев. Общая выживаемость представлена в виде кривой Каплан–Майера на рис 6.

Рисунок 6. Кривая Каплан-Майера общей выживаемости больных с первичной лимфомой головного мозга, пролеченных с методикой ИАХТ Медиана выживаемости в нашей группе больных с первичной лимфомой составила 35 месяцев. У больных с исходным индексом Карновского и выше медиана выживаемости составила 46 месяцев, у больных, с индексом ниже 70 – 24 месяца.

Процедура была хорошо переносима. Не было случаев серьезных нежелательных явлений. Нейтропения III-ей степени токсичности выявлена только у 2-их пациентов. У 17 пациентов отмечалось транзиторное повышение АСТ, АЛТ, ГГТ до 5 норм и более, в первые 2 суток после процедуры.

Общие характеристики включенных в исследование больных с первичной герминомой ЦНС и методы лечения В исследование было включено 38 больных с гистологически верифицированным диагнозом первичной герминомы ЦНС, в возрасте от 15 до лет (средний возраст - 20,3 лет), из них женского пола – 6 и мужского – 32.

Критериями включения в данное исследование были:

гистологически верифицированный диагноз герминомы ЦНС;

первичное лечение по поводу герминомы ЦНС;

возраст к моменту верификации не менее 15 лет;

уровень опухолевых маркеров (хорионический гонадотропин и альфафетопротеин) в плазме крови – в пределах нормальных показателей;

нормальные показатели клинического анализа крови;

уровень печеночных ферментов – не выше 3-х норм;

уровень креатинина крови и/или мочевины - не выше 1,5 норм.

Основной целью настоящего исследования была оценка безрецидивной выживаемости на фоне комбинированного режима лечения (химиотерапия в комбинации Цисплатин+Этопозид и лучевая терапия с облучением всего головного мозга СОД 24Гр). Вторичными целями рассматривались оценка непосредственной эффективности химиотерапии и комбинированного лечения, оценка динамики неврологических и эндокринных симптомов болезни.

Из 38 больных, старше 15 лет, со впервые верифицированным диагнозом первичной герминомы ЦНС 6 были женского пола и 32 мужского. Возраст – от 15 до 44 лет, медиана – 20 лет.

Локализация опухоли была следующей:

16 пинеальная область 10 хиазмально-селярная область 7 мультифокальных поражений (преимущественно сочетание пинеальной и хиазмально-селярной локализаций) 2 герминомы таламуса 2 герминомы четвертого желудочка 1 герминома кавернозного синуса Итак, наряду с обычными для этой редкой опухоли локализациями – пинеальной и хиазмально-селярной, среди наших пациентов есть больные с первичной герминомой таламуса, кавернозного синуса, четвертого желудочка. Соответственно и проявления болезни у наших пациентов были неодинаковыми. В большинстве случаев ведущим был окклюзионногидроцефальный синдром (23 из 38 больных, или у 60,5%), несахарный диабет выявлен у 17 пациентов (44,7%), офтальмоневрологическая симптоматика выявлена у абсолютного большинства больных (35 из 38 больных, то есть у 92%), у 16 из 25 обследованных на нарушения эндокринных функций выявлены таковые в различной степени выраженности, гемипарез выявлен у больных с герминомой таламуса, снижение слуха отмечено у 4-х больных с большими опухолями пинеальной области.

Общий алгоритм обследования и лечения был следующим: Больные направлялись в ИНХ с диагнозом «опухоль пинеальной области» или «опухоль хиазмально-селярной области», в некоторых случаях – «множественные опухоли головного мозга» и т.п. Во всех случаях, когда на основе клинических и рентгенологических данных подозревалась герминогенная опухоль головного мозга, выполнялся анализ крови на АФП и ХГЧ. За нормальные уровни опухолевых маркеров мы принимали нормальный или повышенный до 5 норм уровень ХГЧ и до 3-х норм – АФП в плазме крови.

Таблица 8. Общая характеристика больных с герминомой нено Клинические синдромы (оценено 38 больных) Недостаточность функции глазодвигатель- 25 65,8% ных нервов Вид оперативного вмешательства Эндоскопическая третья вентрикулостомия 11 29% С целью верификации диагноза больным выполнялась либо стереотаксическая биопсия, либо открытая биопсия, реже – удаление опухоли. Показания к той или иной операции определялись размерами и расположением опухолевых узлов: в пинеальной области – при размерах более 2,5 см в диаметре мы предпочитали СТБ, при маленьких размерах опухоли – открытую биопсию или удаление, причем во время операции при получении данных за герминому, от радикального вмешательства, воздерживались, с целью избежать нарастания среднемозговой симптоматики. Части больным была выполнена также шунтирующая операция – эндоскопическая перфорация дна третьего желудочка или вентрикулоперитонеальное шунтирование. В значительной части наблюдений от проведения шунтирующей операции мы отказались, рассчитывая на быстрый ответ опухоли на химиотерапию.

Морфологический диагноз ставился на основании данных стандартной микроскопии с окрашиванием гематоксилином и эозином, а также подтверждался иммуногистохимически отсутствием экспрессии АФП и ХГЧ и наличием в опухоли щелочной фосфатазы.

После верификации диагноза, если не было выполнено ранее, выполнялась МРТ спинного мозга с контрастом, а затем лечение начиналось с проведения химиотерапии в режиме:

Курсы повторяются каждые 3 недели (21 день), считая от первого дня первого курса. После 2-х курсов ХТ в указанном режиме выполнялась контрольная МРТ головного и спинного мозга с контрастом с оценкой ответа на химиотерапию и последующим проведением лучевой терапии. При отсутствии данных за метастазирование по оболочкам спинного мозга, объем облучения включал в себя весь головной мозг до 2-го шейного позвонка с РОД 2 Гр и СОД 24 Гр. По окончании лучевой терапии проводилось еще 2 курса химиотерапии в том же режиме. Через месяц по окончании последнего курса химиотерапии проводилась контрольная МРТ головного и спинного мозга с контрастом. В последующем данные исследования выполнялись регулярно:

на протяжении первого года – 1 раз в 3 месяца, 2-го – 1 раз в 6 месяцев, а затем – ежегодно, или при появлении новых симптомов болезни.

Результаты лечения больных с первичной герминомой ЦНС Во всех случаях лечения больных с первичной герминомой ЦНС был получен полный или почти полный ответ на лечение. Под последним мы подразумеваем, что у некоторых больных с большим исходным объемом контрастируемой части опухоли, на фоне эффективного как по МРТданным, так и клинически, лечения, остаются неправильной формы небольшие участки контрастирования в проекции выявлявшейся ранее опухоли, которые не меняются годами на протяжении последующего наблюдения.

Рентгенологами данные участки описываются как «остаточная опухоль» или «остаточные участки контрастирования». Медиана наблюдения составляет 54 месяца.

Достаточно типичной является ситуация, когда первичная герминома ЦНС уменьшается на фоне химиотерапии быстро и полностью отвечает на лечение, как это представлено на рисунке.

Во всех случаях настоящей серии нам удалось добиться полного или Рисунок 7. Динамика ответа опухоли на химиотерапию: МРТ больного М. с герминомой на момент биопсии (слева): видны узлы опухоли в пинеальной области и в хиазмально-селярной области и после 2-х курсов химиотерапии: полный ответ на химиотерапию с восстановлением проходимости Сильвиева водопровода почти полного ответа на выбранный режим лечения, независимо от расположения опухоли, количества ее узлов, ее распространенности, тяжести исходного состояния больного.

Из нашей серии 38 пациентов с первичной герминомой ЦНС старше лет, только один пациент погиб (2.7%), предположительно от прогрессии опухоли, но мы не имели возможности оценить даже КТ или МРТ данные на момент ухудшения состояния больного. Еще у одного пациента развилась симптоматика спинального прогрессирования опухоли, что было подтверждено на МРТ спинного мозга, он получил лучевую терапию на весь спинной мозг и к настоящему времени находится в ремиссии.

Мы изучали также динамику нарушений гипофизарных функций, особенно при расположении опухоли в хиазмально-селярной области (ХСО). Из 17 больных У всех больных с поражением ХСО на момент диагноза был несахарный диабет. Длительность несахарного диабета (НД) составляла от нескольких месяцев до 9 лет. У 15 больных он был одним из первых симптомов заболевания, в двух случаях он был субклиническим и манифестировал на фоне назначения кортикостероидных гормонов. Помимо жажды и полиурии, первыми симптомами эндокринных расстройств были: отставание в росте у 4 из 6 больных моложе 19 лет, слабость у 13 больных, эпизоды потери сознания у 3, потеря в весе у 6, прибавка в весе у 2, снижение половой функции у 7. У 13/17 (76%) на момент верификации диагноза отмечалась гиперпролактинемия (в среднем по группе уровень пролактина составил 890 и колебался до 100 до 2200 Ед/л.

Таблица 9. Динамика эндокринных функций у больных с первичной герминомой ЦНС: Больные с улучшением после лечения М., мужского пола, 20 лет. Полностью восстановилась половая До лечения гипогонадизм и НД функция, уменьшился НД (минирин В., мужского пола, 19 лет После лечения: восстановление До лечения пангипопитуитаризм и уровня гормонов щитовидной, Р., мужского пола, 24 лет Полностью нормализовались полоДо лечения пангипопитуитаризм и вые гормоны С., мужского пола, 22 лет После лечения: восстановление До лечения пангипопитуитаризм и уровня гормонов щитовидной, М., мужского пола, 16 лет Регрессировал НД До лечения Пангипопитуитаризм и В., мужского пола, 36 лет Регрессировал НД До лечения Пангипопитуитаризм и В табл.9 приведена динамика эндокринных функций больных с герминомой, у которых улучшились эндокринные функции на фоне лечения. Таким образом, у 6 (35%) из обследованных 17 больных отмечено улучшение одного или более показателя эдокринной недостаточности.

Токсичность использовавшегося режима химиотерапии оказалась невысока. Ни в одном случае мы не наблюдали выраженной нейтропении или тромбоцитопении, во всех случаях grade III токсичности она была обратима и восстанавливалась к моменту начала следующего курса химиотерапии. У части больных, особенно во время первого курса химиотерапии отмечалась тошнота и рвота, но также не высокой степени выраженности. Добавление апретитанта в схему противорвотной терапии разрешало проблемы с контролем тошноты и рвоты.

Общие характеристики включенных в исследование больных и методы лечения Были собраны данные о 58 больных впервые оперированных по поводу медуллобластомы, в возрасте от 15 до 60 лет (средний возраст - 28,3 лет), из них женского пола – 24 и мужского – 34. Из них в анализ результатов лечения включены 47 больных с медуллобластомой.

Критерии включения:

гистологически верифицированная медуллобластома;

операция по поводу первичной опухоли;

возраст к моменту операции 15 лет и старше.

Критерии исключения:

смерть в течение месяца или тяжелое общее состояние после операции;

отсутствие достаточной медицинской документации, касающейся сведений о первичной госпитализации Локализация опухоли – преимущественно в гемисфере мозжечка – в (81%) случаях, чем в черве мозжечка и 4-м желудочке – в 9 (19%) случаях.

Симптоматика на момент поступления пациентов в ИНХ для операции была представлена сочетанием гипертензионно-гидроцефального синдрома и очаговой неврологической симптоматики – как правило, нарушения координации, статики и походки, реже нарушением функций черепно-мозговых нервов. Гипертензионно-гидроцефальный синдром у большинства пациентов был представлен обычным сочетанием клинических проявлений (головная боль приступообразного характера с приступами тошноты и рвоты) и признаками внутричерепной гипертензии на глазном дне в виде застойных дисков зрительных нервов в разной степени выраженности. Данные по клиническим проявлениям суммированы в таблице 10.

Как мы уже указывали, лечение всех больных начиналось с хирургической операции. Операция выполнялась в положении больного на операционном столе «сидя», с жесткой фиксацией головы в раме Мэнфилда. Выполнялся стандартный хирургический доступ: срединный линейный разрез кожи и мягких тканей с последующей костно-пластической или резекционной трепанацией чешуи затылочной кости вверху до поперечного синуса, внизу – до большого затылочного отверстия, без резекции дужки первого шейного позвонка; удаление осуществлялось с применением микрохирургической техники с использованием операционного микроскопа.

Послеоперационное лечение больных было неравномерным:

1) 28 пациентам была проведена только лучевая терапия в объеме краниоспинального облучения (КСО) 30-35 Гр + буст на заднюючерепную ямку до 55 Гр;

2) 13 пациентов в дополнение к операции и лучевой терапии получили химиотерапию в режиме цисплатин+этопозид+циклофосфан - от 4-х до 6-ти циклов лечения;

3) 6 пациентов получали лучевую терапию в других режимах (только локально или только с облучением головного мозга без спинного) и не получали химиотерапию.

Таблица 9. Общая характеристика больных с медуллобластомой По дальнейшим параметрам всего оценено Клинические синдромы (оценено 47 больных) Вид оперативного вмешательства Послеоперационное лечение (оценено 47 больных) ЛТ с краниоспинальным облучением и ХТ 13 27,6% Химиотерапия проводилась в следующем режиме:

Цисплатин – 25 мг/м2 – дни 1-4;

Этопозид – 80 мг/м2 - дни 1-4;

Циклофосфан – 600 мг/м2 - день 4;

Такие курсы начинались через 4-6 недель после окончания лучевой терапии и повторялись каждые 4-6 недель, считая от первого дня первого курса. Интервал зависел от гематологической токсичности. При возникновении гематологической токсичности 3-4 степени (тромбоцитопения и/или нейтропения) производилась коррекция доз химиопрепаратов – уменьшение на 25% доз препаратов на очередной и последующие курсы химиотерапии.

Мы обращаем внимание, что у данной категории пациентов после облучения всего длинника спинного мозга риск возникновения гематологической токсичности выше, чем у больных, получающих аналогичный режим химиотерапии без облучения спинного мозга.

Для анализа результатов лечения мы выбрали в качестве основного показателя –время до прогрессирования болезни (или безрецидивную выживаемость, БРВ), которое отсчитывали от даты операции (удаления опухоли) до даты зафиксированного прогрессирования болезни по данным нейровизуализации. Медиана наблюдения на момент анализа данных составила 39, месяцев.

Мы выбрали для сравнения две основные группы больных – получавших краниоспинальное облучение в качестве единственного адъювантного метода послеоперационного лечения и тех, кто получал и краниоспинальное облучение, и адъювантную химиотерапию в указанном выше режиме.

Статистическая обработка данных включала расчет показателей выживаемости методом Каплан-Майера, оценку достоверности различий (р, или Log-rank тест). Расчеты осуществлялась с помощью пакета программ SPSS версия 13 и Statistica версии 6.0 и 7.0.

Показатели выживаемости больных с медуллобластомой, в зависимости от режима послеоперационного лечения На момент анализа данных из 47 взрослых пациентов с медуллобластомой были живы 39 человек, умерло 8. Медиана времени наблюдения во всей группе – 39,5 месяцев, медиана времени до прогрессирования во всей группе – 35,5 мес.

Как мы уже указывали выше из 47 пациентов были выделены для статистического анализа показателей выживаемости в зависимости от объема проведенного лечения 41 пациент. Полный объем лечения (краниоспинальное облучение с бустом на заднюючерепную ямку и химиотерапия) прошли 13 чел (1 группа), только краниоспинальное облучение с бустом на заднюючерепную ямку (2 группа) – 28. Еще 6 человек получали только лучевую терапию – некоторые локально, некоторые с облучением головного мозга, но без облучения спинного мозга. Для более адекватной оценки показателей выживаемости мы исключили этих пациентов из анализа группы «только лучевой терапии».

Таблица 11 Статистический анализ показателей выживаемости больных с медуллобластомой, в зависимости от объема послеоперационного лечения За период наблюдения рецидив выявлен у 3 (23%) из 13 больных, пролеченных с использованием лучевой терапии и химиотерапии, и у (71,4%) из 28 больных, не получавших химиотерапии. В 1 группе медиана времени до прогрессирования составила 55,7 месяца во 2 -ой – 27,4 месяца.

Рисунок 8. Кривые Каплан-Майера по БРВ в двух группах больных с медуллобластомой Как видно из таблицы 11 обработки данных и рисунка 8 с кривыми выживаемости Каплан-Майера, в нашем исследовании было выявлено статистически достоверное отличие в показателях безрецидивной выживаемости в пользу комплексного лечения (операция+краноспинальное облучение+химиотерапия) в сравнении с комбинированным (операция+краниоспинальное облучение) у больных с медуллобластомой старше 15 лет: медиана времени до прогрессирования составила 55,7 мес и 27,4 мес, соответственно (р0,001). При этом за период наблюдения рецидив отмечен у 3 (23%) из 13 больных, получивших комплексное лечение и у 20 (71,4%) из 28 только облученных больных.

Данные о прогрессировании болезни у пациентов с медуллобластомой Из 47 анализированных больных, к моменту сбора данных рецидив развился у 27. Из них у 23 – из сравниваемых групп пациентов: у 3-х из 13, получивших комплексное лечение, и у 20 из 28, получавших только краниоспинальное облучение без химиотерапии.

При этом у 18 из 27 больных с прогрессированием, рецидив развился в зоне облучения. У 1 больного – выявлен рост опухоли в шейных лимфоузлах. У 6 больных – вне зоны облучения (либо субарахноидальные метастазы в спинном мозге, либо – в больших полушариях головного мозга).

У 19 больных на момент анализа данных рецидив не выявлен. Всем этим больным проведена ЛТ в объеме краниоспинального облучения и дополнительного буста на область задней черепной ямки. Всего нет рецидива в нашем анализе у 9 из 28 больных, получавших только краниоспинальное облучение без химиотерапии и у 10 из 13 пациентов, которым проведено комплексное лечение с использованием химиотерапии.

Следует сделать некоторые уточнения, касающиеся связи локализации рецидива с протоколом лечения. Вне зоны облучения рецидив выявлен у пациентов, в том числе у 1 - в шейные лимфоузлы. Рецидив в облученной зоне – у 18 пациентов, из них химиотерапия проведена только 1 пациенту.

Достигнуты высокие лечебные результаты при использовании новых лекарственных препаратов у 48 пациентов с глиобластомой, получивших химиолучевое лечение с темозоломидом. Показатели выживаемости оказались следующими: медиана общей выживаемости составила 17.7 месяца;

медиана времени до прогрессирования составила 9.7 месяца. Эти показатели существенно выше наших собственных данных при использовании в послеоперационном периоде у больных с глиобластомой лучевой терапии и химиотерапии в режиме ПЛВ (ломустин+ винкристин+ натулан) (медиана общей выживаемости – 12,5 мес.) и несколько выше, чем в крупном международном рандомизированном исследовании по сравнению эффективности химиолучевой терапии с темозоломидом и только лучевой терапии у больных с глиобластомой (Stupp с соавт., медиана выживаемости – 14,5 и 12, мес., соответственно, и медиана времени до прогрессирования – 8,6 и 6, мес., соответственно) или с включением в лечебный протокол различных режимов химиотерапии (с некоторыми оговорками, на которых остановимся чуть ниже). Высокие показатели выживаемости получены нами в собственном оригинальном исследовании эффективности химиотерапии в комбинации Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид в сочетании с лучевой терапией у пациентов с глиобластомой. Медиана выживаемости без прогрессирования у больных с глиобластомой составила 8,7 месяца, а медиана общей выживаемости в этой группе составила 16,3 месяца. При сопоставлении данных двух наших групп пациентов с ГБМ (получавших темозоломид и данную комбинацию), различий в выживаемости получено не было. Однако гематологическая токсичность комбинации Фотемустин+Карбоплатин+Этопозид оказалась выше, чем при химиолучевой терапии с темозоломидом.

В лечении больных с анапластическими глиомами (АА, АО, АОА) grade III ВОЗ по-прежнему существенную роль играют препараты группы нитрозомочевины: медиана выживаемости у больных с АА, получивших комплексное лечение – операция+ лучевая терапия+ химиотерапия в комбинации ПЛВ составила в нашей серии наблюдений 32.14 месяца, что почти втрое превышает таковую у больных с глиобластомой, получавших такое же лечение (12,5 месяцев). Высокую непосредственную эффективность в нашей серии больных с неоперабельной анапластической астроцитомой продемонстрировал фотемустин в монотерапии. Так, объективный ответ составил 48%, а медиана выживаемости без прогрессирования – более 20 месяцев.

Нам представляется, что в лечении этой категории больных с впервые выявленными анапластическими глиомами grade III не следует отдавать предпочтение комбинации с темозоломидом. Это тем более важно, что темозоломид обладает высокой эффективностью в качестве второй линии лечения данных пациентов, что в совокупности с первой линией на основе производных нитрозомочевины позволяет рассчитывать на улучшение их прогноза в целом.

Интересные данные получены нами в лечении больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами. К таковым относятся инфильтративные опухоли, располагающиеся в функционально значимых зонах головного мозга, с диффузным поражением опухолью полушарий головного мозга, глубинные межполушарные внутримозговые опухоли, первично-множественные глиомы головного мозга. Использование химиотерапии в различных режимах в качестве терапии первой линии больных с неоперабельными злокачественными астроцитарными глиомами grade III ВОЗ в комбинации с лучевой терапией позволило достичь следующих показателей выживаемости: медиана выживаемости составила 28,8 мес (8-67 месяцев); медиана времени до прогрессирования – 16 мес (3-32 месяца). У больных с глиобластомой медиана выживаемости составила 11,5 мес (2-51 месяц) и медиана времени до прогрессирования – 7,4 мес (2-24 месяца). Это вполне сравнимые цифры с показателями выживаемости больных с анапластической астроцитомой и глиобластомой, получавших комплексное лечение на основе препаратов-производных нитрозомочевины. Получена высокая непосредственная эффективность в группе больных с глиобластомой при использовании комбинации Темозоломид+Цисплатин – у 8 из 19 больных зарегистрирован полный или частичный ответ на лечение.

Наконец, получен новый опыт применения антиангиогенного препарата бевацизумаба в комбинации с иринотеканом или темозоломидом в лечении больных с рецидивом глиобластомы. Достигнуты высокие показатели ответа на лечение и времени до прогрессирования. Так, в группе, получавшей Бевацизумаб+Иринотекан (24 больных) медиана времени до прогрессирования составила 7.8 месяцев, ответ на лечение составил: ПО – 5%, ЧО – 29%, СБ – 43%, ПЗ – 24%. А в группе больных, получавших комбинацию Бевацизумаб+Темзоломид (12 больных), медиана времени до прогрессирования составила 8.8 месяцев, а ответ на лечение – ПО – 20%, ЧО – 50%, СБ – 20%, ПЗ – 10%. Таким образом, комбинации на основе бевацизумаба представляеются высоко эффективными в лечении больных с прогрессированием глиобластомы.

В лечении больных с относительно редкой патологией – первичной лимфомой головного мозга мы использовали собственную модификацию методики интраартериальной химиотерапии с временным открытием гемато-энцефалического барьера. Смысл такой стратегии заключается в обеспечении существенно более высокой, в сравнении с обычной, проницаемости ГЭБ для наиболее эффективного препарата в лечении первичной лимфомы ЦНС – метотрексата в дозе 1500 мг/м2 (в комбинации с карбоплатином) – в опухоли примерно в 10 раз, а в перифокальной зоне до 50-кратного преимущества, при меньших в 2,5-5 раз дозовых режимах лекарства, в сравнении с высокодозными режимами внутривенной химиотерапии метотрексатом (3-8 г/м2). За счет этого обеспечивается как высокая, сравнимая с обычными подходами, эффективность лечения, так и существенно более низкая гематологическая, почечная и печеночная токсичность. В нашем исследовании медиана выживаемости составила 34 месяца, медиана времени до прогрессирования – 24 месяца. Важно, что методика оказалась безопасной для пациентов – не было случаев серьезных осложнений при выполнении 298 процедур.

Первичные герминативно-клеточные опухоли ЦНС – очень редкая группа злокачественных агрессивных опухолей. Наше исследование эффективности комбинированного химиолучевого лечения с использованием режима «Цисплатин+Этопозид» и краниального облучения со сниженными дозами до СОД 24 Гр, позволило достичь почти абсолютной непосредственной эффективности и невысоких показателей рецидивирования (2 больных из 38). При этом у части больных (35%) восстановились или улучшились зрительные функции и эндокринные гипофизарные функции.

Медуллобластома по данным различных авторов составляет от 4 до 8 % от всех гистологических вариантов первичных опухолей головного мозга Около 70% медуллобластом встречается в возрасте до 16 лет. Нашу группу анализа составили 58 больных с медуллобластомой в возрасте старше 15 лет (от 15 до 60 лет). Данные нашего катамнестического исследования показывают преимущество стратегии комплексного лечения больных с медуллобластомой (включение в режим лечения после операции и краниоспинального облучения химиотерапии в режиме цисплатин+этопозид+циклофосфан) над комбинированным (краниоспинальное облучение после операции) со статистически достоверными различиями в показателях выживаемости: медиана времени до прогрессирования составила 55.7 и 27.4 месяцев, соответственно (р=0,00513).

Безусловным является то, что существует огромное научное поле для всех дисциплин, участвующих в обследовании и лечении больных с первичными и метастатическими опухолями ЦНС.

ВЫВОДЫ



Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«Агаева Салихат Гаруновна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В НА ФОНЕ ЛЯМБЛИОЗА У ДЕТЕЙ В УСЛОВИЯХ ДАГЕСТАНА 14.00.10 – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2009 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Дагестанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию...»

«Сулайманова Марина Рахимджановна ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫЕ СИМПТОМОКОМПЛЕКСЫ В СТРУКТУРЕ КОМОРБИДНЫХ РАССТРОЙСТВ 14.01.06 – психиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Бишкек – 2012 2 Работа выполнена на кафедре медицинской психологии, психиатрии и психотерапии Кыргызско - Российского Славянского Университета и на базе Лечебно-оздоровительного объединения Управления делами Президента Кыргызской Республики. доктор медицинских наук,...»

«ИВЛЕВА Галина Петровна СОЦИАЛЬНО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ВРАЧЕБНОГО ПЕРСОНАЛА ОТДЕЛА ВЕЩЕСТВЕННЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ БЮРО СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ 14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск, 2007 Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении науки научно-исследовательский институт гигиены Новосибирский Роспотребнадзора и Государственном...»

«Джорджикия Тамара Роиновна ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА (14.00.06 – КАРДИОЛОГИЯ) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 г. 2 Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Научный руководитель : Член-корреспондент РАМН, профессор, Ревишвили Амиран Шотаевич доктор медицинских наук...»

«РЯЗАНОВА Елена Анатольевна ФИЗИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В ДЕРМАТОКОСМЕТОЛОГИИ 14.00.51 – Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия (медицинские наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Тула – 2007 Работа выполнена на кафедре внутренних болезней медицинского факультета Тульского государственного университета. Научный руководитель : Доктор медицинских наук,...»

«Шихотаров Сергей Викторович ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ПЕРВИЧНОГО ПИЕЛОНЕФРИТА 14.01.23 – урология 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов -2013 -2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научные...»

«СМАГИНА ИННА ВАДИМОВНА ПРОГНОЗИРОВАНИЕ_РАЗВИТИЯ_И_ТЕЧЕНИЯ_РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА НА ОСНОВЕ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ, ГЕНЕТИЧЕСКИХ_И_НЕЙРОБИОХИМИЧЕСКИХ_ХАРАКТЕРИСТИК 14.01.11 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего прoфессиoнальнoгo oбразoвания Алтайский гoсударственный медицинский университет Министерства здравooхранения...»

«Беришвили Давид Олегович ПАЛЛИАТИВНЫЕ ОПЕРАЦИИ БЕЗ ИСКУССТВЕННОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ КАК СРЕДСТВО НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ НОВОРОЖДЕННЫМ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА (14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2010 г. Диссертационная работа выполнена в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н.Бакулева РАМН. Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Бокерия Л.А....»

«УЛИМБАШЕВА ЭММА СУФЬЯНОВНА КЛИНИКО – ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПОВТОРНЫХ ИНСУЛЬТОВ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ( РЕГИСТР ИНСУЛЬТА В ГОРОДЕ НАЛЬЧИКЕ) 14. 00. 13 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук. Научный руководитель : доктор медицинских наук Варакин Ю.Я. Официальные оппоненты доктор...»

«ДАВЫДОВА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА СОСТОЯНИЕ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ 14.00.09 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Астрахань – 2006 Работа выполнена в ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Росздрава Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Григанов Владимир Иванович Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, профессор Филин Вячеслав...»

«КНЯЗЬКИН Игорь Владимирович ЭКСТРАПИНЕАЛЬНЫЙ МЕЛАТОНИН В ПРОЦЕССЕ СТАРЕНИЯ 14.00.53 – геронтология и гериатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург – 2008 Работа выполнена в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор Кветной Игорь Моисеевич Официальные оппоненты : академик РАМН,...»

«Чернядьев Сергей Александрович Научное обоснование и разработка системы организации неотложной медицинской помощи больным панкреонекрозом на региональном уровне 14.00.33. – Общественное здоровье и здравоохранение 14.00.27. – Хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2008 г. Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения...»

«ПОБЕДИНСКАЯ ОЛЕСЯ СЕРГЕЕВНА ХРОНИЧЕСКИЙ ЭНДОМЕТРИТ В ГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (спонтанные и неразвивающиеся беременности) 14.01.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов Научные руководители профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии в ГОУ ВПО...»

«АГАЕВ НАЗАР МУХАМЕДКЕРИМОВИЧ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УРОВНЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т – ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.23 – урология АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011г 1 Работа выполнена на кафедре урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов и в лаборатории клеточной биохимии ГУЗ Московского научно-исследовательского института медицинской экологии Департамента здравоохранения г....»

«Мамедов Хаям Мамедтаги оглы ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАНЕВЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ 14.01.23 – урология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов - 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель :...»

«Паршин Виктор Николаевич ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОБУЧЕНИИ СРЕДНИХ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ В ОБЛАСТИ ПРОФИЛАКТИКИ ДЛЯ РАБОТЫ С НАСЕЛЕНИЕМ 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2008 год 2 Работа выполнена в ФГУ Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный...»

«Ефимова Елена Валерьевна ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРАНСКРАНИАЛЬНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВЯЛОТЕКУЩИХ ФЛЕГМОН ЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ ОБЛАСТИ 14.01.14 – стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития...»

«Иванов Дмитрий Владимирович ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ВНУТРИТКАНЕВОГО ГИПЕРТЕНЗИОННОГО СИНДРОМА (КОМПАРТМЕНТ-СИНДРОМА) ПРИ ЗАКРЫТЫХ ПЕРЕЛОМАХ КОСТЕЙ ГОЛЕНИ (клиническое, анатомическое и экспериментальное исследования) 14.01.15 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 1 Работа выполнена на кафедре травматологии и ортопедии Российского университета дружбы народов Научный руководитель : доктор медицинских...»

«КУЗНЕЦОВ Анатолий Васильевич ОЦЕНКА РЕАЛИЗАЦИИ ЦЕЛЕВЫХ И ОТРАСЛЕВЫХ ПРОГРАММ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ И ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ ИХ ЭФФЕКТИВНОСТИ 14.00.33.- Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в Национальном научно-исследовательском институте общественного здоровья РАМН Научный руководитель : Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Линденбратен Александр...»

«Бубякина Валерия Николаевна Клинико-психосоматические проявления и принципы дифференцированной фармакотерапии больных неэрозивной рефлюксной болезнью. 14.00.05 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2009 2 Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.