WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Караман Наталья Владимировна

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ 1-, 1-, 2-АДРЕНОБЛОКАДЫ И

ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НА СТРУКТУРНОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИОКАРДА,

ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ С

ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.00.06 – кардиология

14.00.36- аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск – 2008 2

Работа выполнена в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор заслуженный деятель науки РФ Тепляков Александр Трофимович

Научный консультант: кандидат медицинских наук Степачева Татьяна Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна доктор медицинских наук, профессор Климов Владимир Васильевич

Ведущая организация: Новосибирский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится «» 2008 года в «_» часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634012, г. Томск, ул. Киевская, 111/а.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «_» _2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Ворожцова И.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, распространенность сердечной недостаточности (СН) не только не уменьшается, но и неуклонно растет. По данным Ю.Н. Беленкова, в России общее число пациентов с дисфункцией левого жлудочка (ДФ ЛЖ), включая пациентов с начальными стадиями СН, приближается к 12 миллионам человек. В странах Западной Европы клинические симптомы СН выявляются более чем у миллионов человек. Прогнозируется, что именно ХСН станет ведущей проблемой кардиологии в ближайшие 50 лет.



Лица с ИБС, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ), составляют одну из наиболее многочисленных групп высокого риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), желудочковых аритмий, фибрилляции предсердий (ФП) и внезапной смерти. СН характеризуется неблагоприятным течением, высокой смертностью и значительными затратами, связанными с госпитализацией и лечением больных.

Работами последних лет установлена активная роль клеток иммунной системы в развитии СН. Доказано, что ФНО-, ИЛ-l и ИЛ-6 обладают кардиодепрессивным действием. Предполагают, что кардиодепрессивный эффект ФНО- связан с изменением кальциевого гомеостаза клеток, a ИЛ-l - с цитотоксическим действием свободных радикалов кислорода.

Вместе с тем, механизмы вовлечения клеток иммунной системы в патогенез СН к настоящему времени остаются недостаточно ясными. Одним из самых дискутабельных аспектов " цитокиновой теории" патогенеза СН остается вопрос о причинно-следственном характере взаимосвязи СН - иммунный ответ.

"Воспалительная концепция" СН только начинает развиватся и многие аспекты клеточных и гуморальных механизмов ее патогенеза пока не изучены.

Применение современных клинико-иммунологических и биохимических методов позволяет осуществлять современную диагностику нарушений иммунного статуса, глубже понять процессы развития и формирования иммунного ответа у больных ХСН и определить факторы, влияющие на формирование аутоиммунного процесса у этих пациентов. Клинико-иммунологические исследования так же позволяют оценить и обосновать возможность применения иммунотропных препаратов у больных ХСН с целью стабилизации аутоиммунного процесса.

В центре внимания ученых оказалась оценка влияния терапии не только на симптомы СН, но и на качество жизни (КЖ) и выживаемость больных. Многие аспекты применения -адреноблокаторов (БАБ) остаются нерешенными:

предпочтительность селективных либо неселективных БАБ, наличие дополнительных (непосредственно не связанных с -блокирующей активностью) свойств у того или иного препарата.

Необходимость эффективной, безопасной коррекции коронарного кровообращения, желудочковых аритмий и ФП при восстановительном лечении пациентов, перенесших ИМ, обуславливают социальную важность рассматриваемого вопроса. В этом отношении исключительно перспективным представляется БАБ карведилол, обладающий дополнительным антиоксидантным свойством.

Если в отношении иАПФ доказана их способность багоприятно влиять на функцию эндотелия за счет общего для всей группы свойства предотвращать разрушение брадикинина, стимулирующего синтез оксида азота (NO) – эндотелиального релаксирующего фактора,то о БАБ такого нельзя было сказать до последнего времени. Только появлением неселективного препарата карведилола, являющегося также первым прямым стимулятором эндогенного синтеза O, стало возможным утверждать о коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью БАБ.

Вместе с тем, систематизированные данные об эффективности использования ронколейкина® у больных сХСН, фактически отсутствуют.





Нет данных о влиянии иммуномодулирующей терапии ронколейкином® на эндотелиальную дисфункцию (ЭД). Гиперпродукция цитокинов в ответ на патологическое воздействие усугубляет течение заболеваний человека.

Иммунотерапия ронколейкином® восстанавливает потенциал иммунной системы, и за счет опосредованного влияния уменьшает степень нарушений функции эндотелия.

Цель исследования. Оценка влияния 1-, 1-, 2- адреноблокады и иммунологической коррекции на структурно – функциональные изменения миокарда, эндотелиальную дисфункцию у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Изучить антиишемическую эффективность, а также влияние на внутрисердечную гемодинамику и физическую телерантность 1-, 1-, 2адреноблокатора с дополнительным антиоксидантным эффектом - карведилола.

Оценить влияние монотерапии карведилолом и в комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком) на эволюцию коронарной и миокардиальной недостаточности и на качество жизни в процессе 6-, 12-месячного проспективного наблюдения у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с ХСН.

Исследовать влияние рекомбинантного иммуномодулятора ронколейкина® на клиническую симптоматику и показатели иммунной системы в комплексном лечении больных ХСН, перенесших ИМ.

Изучить особенности изменений цитокинов: ФНО-, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, INFу больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН, и оценить влияние на их экспрессию карведилола в комплексном лечении с иАПФ и иммуномодулятором ронколейкином®.

Исследовать особенности изменений ЭД у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ ассоциированной с ХСН, оценить влияние монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ эналаприлом (ренитеком) и ронколейкином® на регресс ЭД.

На основе проведенных комплексных клинико-функциональных и иммунологических исследований, научно обосновать рациональные рекомендации по эффективной, безопасной вторичной профилактике ХСН с использованием карведилола и иммуномодулятора ронколейкина® у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ.

Научная новизна. В процессе 6-, 12- месячного, проспективного, клинически контролируемого рандомизированного исследования, представлена эволюция ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с ХСН, во взаимосвязи с оценкой показателей внутрисердечной гемодинамики, ЭД и иммунологических нарушений, физической толерантности и качества жизни (КЖ).

Установлены новые оригинальные данные, свидетельствующие о важной роли активации цитокинов (прежде всего ФНО-, IL-1, IL-2, IL-6) с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца; высокая активация цитокинов и повышенный уровень аутоиммунных комплексов ассоциируются с умеренной, либо тяжелой (III-IV ФК по NYHA) СН, с депрессией сократительной способности ЛЖ (со снижением ФВ 38-23%), низкой физической толерантностью и выраженным ремоделированием сердца.

Продемонстрировано, что исследование тонких патогенетических механизмов активации иммунной системы имеет важное диагностическое значение для правильного понимания факторов инициации и прогрессирования СН, а также для прогнозирования течения и исходов ХСН.

Показана эффективность комплексного использования неселективного БАБ с антиоксидантным и антипролиферативным действием карведилола с учетом иммуномодулирующего воздействия в терапии больных, перенесших ИМ, ассоциируемый с манифестирующей ХСН.

Установлен регресс повышенной экспрессии IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, ФНО- на фоне длительной модулирующей терапии карведилолом, который может быть прогностическим показателем исходов у больных ИБС.

В условиях кардиологической клиники впервые проведено исследование влияния иммунокорректора ронколейкина® на активность системных реакций воспаления у больных ХСН, перенесших ИМ. Показано влияние терапии карведилолом в комбинации с ронколейкином на регресс дисфункции эндотелия у больных с ХСН, перенесших крупноочаговый ИМ.

Практическая значимость. Полученные результаты свидетельствуют о высокой антиишемической, кардиопротективной эффективности карведилола в суточной дозе от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут (в среднем- 25 мг/сут), у больных с ХСН, что подтверждается как клиническими данными, так и результатами инструментальных методов исследования.

Расширено представление по оценке диагностической и прогностической значимости активации цитокинов (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, ФНО-).

Показана роль активации цитокинов с повышенной экспрессией аутоиммунных комплексов в патогенезе ХСН у больных с постинфарктной дисфункцией сердца.

Длительная (6-, 12- месяцев) вторичная профилактика ХСН с использованием 1-, 1-, 2- блокатора карведилола в дозе от 6,25 мг/сут до 62,5 мг/сут, в среднеммг/сут, в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином® в дозе 500 тыс МЕ/мл ежедневно в/в капельно в течение 5 дней, 4 курса в год, обеспечивает явное иммуномодулирующее действие и улучшение качества жизни, не сопровождаясь побочными эффектами.

Основные положения, выносимые на защиту.

У больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ с ХСН II-IV по NYHA диагностируются выраженные нарушения иммунного статуса, проявляющиеся достоверным увеличением содержания сывороточных иммуноглобулинов (ИГ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и ауто-антител (Ауто-АТ) к кардиолипину (КЛ), цитокинов сыворотки крови (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-, ФНО-), степень прироста которых пропорциональна тяжести ХСН.

Высокая антиишемическая, кардиопротективная эффективность 1-, блокатора карведилола, его позитивное влияние на регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца обусловливает целесообразность назначения неселективного 1-, -блокатора карведилола в суточной дозе 25 мг/сут в качестве монотерапии при прогрессировании коронарной и миокардиальной недостаточности.

Длительное (6-, 12- месячное) назначение неселективного 1-, -блокатора карведилола в дозе 25 мг/сут для вторичной профилактики ишемической дисфункции ЛЖ, ассоциированной с умеренной СН у больных, перенесших ИМ, эффективно и безопасно обеспечивает регресс клинической симптоматики СН, статистически значимое (р0,05) увеличение физической толерантности на 39%, что позволяет рекомендовать его для использования у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, ассоциированной с умеренно выраженной (II ФК по NYHA) СН.

У больных ХСН диагностируются нарушения функции эндотелия, степень тяжести которых нарастала пропорционально низкой физической толерантности, ФК ХСН, снижению ФВ ЛЖ, а также избыточной активации цитокинов и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов.

Иммуномодулятор ронколейкин® оказывает положительное влияние на динамику цитокинового звена иммунитета. У больных со II, III ФК СН по NYHA в равной степени отмечено снижение цитокиновой активации после курсовой иммунокоррекции. Это сопровождалось стабилизацией фракций ИГ и Ауто-АТ к КЛ сыворотки, а также уменьшением ЭД.

Внедрение в практику. Полученные результаты используются в работе отделения сердечной недостаточности клиники НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, в кардиологическом отделении, отделении неотложной кардиологии, реанимационном отделении МУ «Городская больница №3» г. Нижневартовска.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на:

- Х (юбилейной) научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр, Тюмень – 2003г.

ХI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр, Тюмень – 2004г.

- Российском национальном конгрессе кардиологов, ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, Томск – 2004г.

V Ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, Москва – 2004г.

В материалах окружной конференции кардиологов, Ханты-Мансийск, Апробация диссертации состоялась на заседании экспертного Совета НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН 17 апреля 2008г, протокол № 249.

Публикации. По теме диссертации опубликовано: печатных работ 10, из них 2 в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 185 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает в себя 256 источников, из них 173 отечественных и 83 зарубежных авторов, диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 23 рисунками.

Клиническая характеристика обследованных больных В исследование включали больных, поступавших в отделение кардиологии стационара Муниципального Учреждения «Городская больница №3» города Нижневартовска, с признаками ХСН II- IV ФК по NYHA.

Материалом для настоящей работы послужили результаты длительного проспективного наблюдения (6-, 12- месяцев) больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН. В протокол исследования включено 137 больных ИБС мужского пола в возрасте от 43 до 64 лет (54±4,2 года), перенесших давностью 6 месяцев и более трасмуральный, Q-образующий ИМ ЛЖ, из них группы вмешательств составили 108 человек. Обязательным условием включения пациента в исследование явилось наличие признаков ХСН II-IV ФК.

ХСН диагностировалась согласно рекомендациям экспертного комитета Европейского общества кардиологов и национальным рекомендациям ВОССН.

Оценка ФК проводилась по NYHA. Группу контроля составили 29 больных в возрасте от 40 до 54 лет (48±4,1 года) имевших ФК I–II ХСН по NYHA, перенесших не ранее, чем за 6 месяцев до начала исследования Q-образующий ИМ.

Критериями включения больных с ХСН в исследование были: наличие в анамнезе документированного клинически, биохимически (Т-тропонин, КФКкреатинфосфокиназа, КФК-МВ- миокардиальная фракция – креатинфосфокиназы, ЛДГ- лактатдегидрогеназа) и ЭКГ признаков Q-ИМ ЛЖ не ранее, чем за шесть месяцев до начала исследования. Клинические проявления ХСН II-IV ФК по NYHA. Хорошая переносимость БАБ, иАПФ, иммунотропных препаратов.

Информированное согласие пациентов учавствовать в протоколе исследования.

В 70 случаях постинфарктной ДФ ЛЖ сопутствовала стенокардия напряжения II-III ФК, в 40 – стенокардия IV ФК. У 46 (42,6%) больных ИБС была ассоциирована с АГ 1-2 степени. По данным суточного мониторирования ЭКГ у (50,9%) пациентов регистрировалась желудочковая эктопия II-IV градации по Lown. 25 (23,1%) пациентов перенесли АКШ, 10 (9,3%)- баллонную ангиопластику стенозированных коронарных артерий. Многие пациенты (58,3%) курили, у (13,9%) диагностирован СД 2 типа легкой степени. Клиническая характеристика больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с ХСН, включенных в исследуемую группу, представлена в табл.1.

Клиническая и демографическая характеристика обследованных больных градации по Lown Дизайн исследования. На основании клинической симптоматики и результатов обследования диагностировали наличие и степень выраженности ХСН. Степень тяжести ХСН определяли согласно классификации New York Heart Association (NYHA) и Стражеско - Василенко. Оценка качества жизни проводилась согласно Миннесотскому опроснику качества жизни у больных ХСН (MLHFQ).

Обследованные были рандомизированы в три основные группы (рис. 1) в зависимости от тяжести ФК ХСН и в зависимости от величины ФВ ЛЖ: группа А (n=38) – пациенты с ФВ ЛЖ до 40%; группа В (n =45) – пациенты со сниженной ФВ ЛЖ от 30% до 40%; группа С (n =25) – пациенты с ФВ ЛЖ- менее 30%. В свою очередь больные каждой группы были рандомизированы в подгруппы методом конвертов, в зависимости от добавленного к базовой терапии иммуномодулятора ронколейкина® или без него: группа А на подгруппы А1, А2; группа В на подгруппы В1, В2, В3; группа С на подгруппы С1, С2. В подгруппу А1 вошли больные со стабильной гемодинамикой (ФВ40%), в которой 21 больной получал монотерапию карведилолом; из группы В со сниженной ФВ ЛЖ (ФВ от 30 до 40%) - у 29 больных применяли комбинацию карведилола с иАПФ-ренитеком (подгруппы В1 и В2), у остальных 16 больных этой же группы (подгруппа В3) назначался карведилол в максимально переносимой дозе в виде монотерапии; в группе С (ФВ30%) – назначалась комбинированная терапия карведилолом и иАПФ-ренитеком, диуретиком, сердечным гликозидом дигоксином и верошпироном. Подгруппы А2, В2, С2 получали лечение карведилолом совместно с иммунокорректором ронколейкином® в течение 6-, 12- месяцев.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Методы исследования. Клиническое состояние оценивалось по жалобам, данным анамнеза, объективного осмотра пациента и результатам параклинических методов исследования. Запись ЭКГ осуществляли в 12 стандартных отведениях на аппарате «МАС 1200» фирмы Marquette (США) изначально и через 6-, 12 месяцев или чаще в зависимости от показаний. ЭхоКГ исследование проводили на аппарате «ViViD FiVe» (США) в режиме двухмерного сканирования из левого парастернального и верхушечного доступов с определением сократительной функции ЛЖ, соотношения левых и правых отделов сердца, толщины стенок желудочков, наличия зон гипо- и акинезии, дискинезии миокарда, аневризмы, выпотного перикардита - также через 6- и 12 месяцев от начала исследования. Дуплексное сканирование плечевой артерии для изучения функции эндотелия с использованием пробы с реактивной гиперемией и нитроглицерином.

Определение ТФН проводили на велоэргометре «ERGOMETR-840» фирмы SIMENS по методике, принятой в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Тест 6минутной ходьбы проводили в первый день госпитализации и через 6- и месяцев от начала проспективного наблюдения. ОКЖ проводили по Миннесотскому опроснику.

Определение клеточного, гуморального, цитокинового звеньев иммунитета и ауто-АТ к КЛ проводилось по стандартным методикам, стандартизованным в ГУ НИИ иммунологии (г. Москва), на базе иммунологической лаборатории Муниципального Учреждения «Городская больница №3» города Нижневартовска. Через шесть и двенадцать месяцев от начала проспективного наблюдения проводили повторное обследование больных в соответствии с протоколом исследования.

Материал статистически обработан с использованием программного пакета «Statistica for Windows 5.0» Анализ времени наступления событий оценивали с помощью стандартных методов Каплана-Мейера.

1.1. Роль активации провоспалительных цитокинов и повышенной экспрессии аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца, возможность их коррекции 1-,1-,2-адреноблокатором карведилолом и иммунокорректором ронколейкином ® Обследовано 108 пациентов с ИБС, мужчины в возрасте 43-64 лет (средний возраст 54±4,2 года), которые перенесли крупноочаговый Q-образующий ИМ. В зависимости от степени выраженности ХСН больные были рандомизированы в группы. В первую группу А (n=38) вошли пациенты с СН II ФК по NYHA, во вторую группу В (n=45) – с СН III ФК и в третью группу С (n=25) – с СН IV ФК.

Во всех случаях ХСН сопутствовала коронарная недостаточность, при этом стенокардия напряжения II ФК диагностировалась у 25 больных (65,8%) группы А, у 5 (11%) больных группы В; стенокардия напряжения III ФК отмечалась у (34,2%) больных группы А, у 33 (73%) больных группы В и у 3 (12%) пациентов в группе С. Стенокардия малых напряжений и покоя (IV ФК)- у 3-х (7%) больных группы В и у 22 (44%) пациентов- в группе С. АГ I-II степени сопутствовала (47,4%), 19 (42%) и 10 (40%) пациентам в группах А, В и С соответственно, у (8%) больных из группы А, у 2 (4,6%) пациентов из группы В и у 6 (13%) больных из группы С диагностирован СД II типа. АКШ, перенесенная в прошлом, регистрировалась в 8 (21%), 10 (22%), 7 (28%) случаях в группах А, В, С соответственно. Ангиопластики КА перенесли 3-е больных (8%) в группе А, больных (11%) в группе В и еще 3 больных (12%) из группы С.

Установлено статистически значимое увеличение (р0,05 – 0,001) IgA, ЦИК и ауто-АТ к КЛ, степень прироста которых была пропорциональна тяжести СН.

Действительно, у больных группы А уровень IgA (5,1±0,5 г/л) в 2,6 раза превышал норму (2,0±0,5 г/л), в группе В при III ФК СН – в 2,9 раза, в группе С (IV ФК СН) – 3,5 раза. Уровень IgG в группе А (14,0±1,3 г/л) имел тенденцию к увеличению, в группах В и С он статистически значимо (р0,05) повышался на 39,1% и 64,5% соответственно, достигнув уровня 15,3±0,8 г/л и 18,1±0,5 г/л при норме 11,0 ± 3, г/л. При определенных индивидуальных вариациях, в целом по группам, содержание в крови IgM не зависело от степени тяжести клинических проявлений ХСН Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН в сравнении с группой доноров (М ± m) Примечание.*p0,05; **р0,01; ***р0,001 – достоверность в сравнении с группой доноров Рис. 2. Содержание сывороточных ИГ, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН (*p0,05; **р0,01; ***р0,001).

Ауто-АТ к КЛ у здоровых лиц контрольной группы отсутствовали. У больных группы А с умеренными клиническими проявлениями СН уровень АутоАТ к КЛ равнялся 12,0±4,8 МЕ/мл. По сравнению с группой А в группе В с III ФК СН уровень Ауто-АТ к КЛ в сыворотке крови увеличился на 50% (р0,001), а в группе С с IV ФК – в 2 раза (р0,001) (рис. 2).

Данные количественной оценки содержания цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-) в крови, в зависимости от степени тяжести СН, представлены в табл.

3 и на рис. 3. Как следует из данных анализа таблицы, у пациентов группы А диагностировалась почти в 2 раза повышенная экспрессия ИЛ-2 (84±4,4 пкг/мл при норме 30±1,2 пкг/мл), на 78% ФНО- (18±1,3 пкг/мл, по сравнению с таковыми у здоровых лиц – 10,2±3,4 пкг/мл) и на 60% ИЛ-1 (при среднем значении у пациентов 56±8,3 пкг/мл и в группе контроля 35±1,5 пкг/мл). Содержание ИЛ-6, ИЛ-8 в крови имело тенденцию к увеличению на 12,9% и 25,8% соответственно.

У больных группы В снижению ФВ ЛЖ и нарастанию тяжести клинических проявлений ХСН, соответствующей III ФК по NYHA, сопутствовало статистически значимое (р0,001) и значительное увеличение содержания в крови цитокинов: ИЛпкг/мл) более чем в 3 раза, ФНО- (29,4±2,3 пкг/мл) – почти в 3 раза и ИЛ-1 (71,0±5,1 пкг/мл) – в два с лишним раза; значения ИЛ-6 и ИЛ-8 увеличились соответственно на 81% и 87% по отношению с таковыми в группе контроля.

Средний уровень цитокинов в крови данной группы был явно повышенным по сравнению с аналогичными показателями у больных группы А.

Содержание цитокинов сыворотки крови у больных ИБС с ХСН в сравнении с группой доноров (М ± m) Примечание.*p0,05; **р0,01; ***р0,001 – достоверность в сравнении с группой доноров.

Рис. 3. Содержание цитокинов сыворотки крови у больных ИБС с ХСН в сравнении с группой доноров (*p0,05; **р0,01; ***р0,001).

У пациентов группы С, с тяжелым течением ХСН (IV ФК), низким уровнем насосной функции сердца (ФВ ЛЖ-23%) и низкой физической толерантностью (180,0±110,0 м по данным теста 6-минутной ходьбы), уровень цитокинов в крови был наиболее высоким (р0,001). По сравнению с нормой у них почти в 4 раза возрастала экспрессия ФНО- (40,5±2,1 пкг/мл). Показатели ИЛ-2 (112,0±6, пкг/мл), ИЛ-1 (118,0±7,1 пкг/мл) и ИЛ-8 (96,0±1,8 пкг/мл) превышали норму в 3,7;

3,4 и 3,1 раза соответственно (р0,001), а продукция ИЛ-6 (70,0±1,8 пкг/мл) оказалась повышенной в 2,3 раза. В целом по группе уровень экспрессии цитокинов в крови у больных с IV ФК ХСН был наивысшим по сравнению с первыми двумя группами (табл. 3, рис. 3).

Таким образом, доказана роль активации системы цитокинов в становлении и прогрессировании ХСН.

1.2. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца Проведено клинически контролируемое проспективное рандомизированное исследование влияния карведилола на антиишемическую и гемодинамическую эффективность, безопасность, показатели цитокинов крови у 37 больных ИБС, мужчин с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ЛЖ СН II-III ФК по NYHA и сниженной ФВ ЛЖ. Средний возраст обследованных составил 53,5±3,2 года.

Причиной ХСН была ИБС, во всех случаях регистрировался перенесенный ИМ с зубцом Q, давностью 6 месяцев и более. В 35 случаях постинфарктной ДФ ЛЖ сопутствовала стенокардия напряжения II-III ФК, в 2-х – стенокардия IV ФК. У больных ИБС была ассоциирована с АГ 1-2 степени. Шесть пациентов перенесли АКШ, 2- баллонную ангиопластику стенозированных коронарных артерий. Многие пациенты (45,9%) курили, у 3 (8,1%) диагностирован СД 2 типа легкой степени.

Все больные до начала исследования получали медикаментозное лечение, включавшее иАПФ, нитраты, диуретики.

В зависимости от наличия и степени выраженности симптомов ХСН и сниженной ФВ ЛЖ (45%) пациенты были рандомизированы в 2 подгруппы. В первую (подгруппа А1) вошли пациенты (n =21) с ХСН II ФК, с ФВ ЛЖ 50±5,5%, во вторую подгруппу (В3) (n=16) – пациенты с ХСН III ФК и сниженной ФВ ЛЖ (30± 2,7%).

В большей степени АДд на 19,3% снижалось (р0,001) в более легкой в функциональном отношении подгруппе А1 – с СН II ФК. В более тяжелой подгруппе – В3 – с СН III ФК АДд статистически значимо уменьшилось на 16,5% (р0,05). К концу 6-го месяца лечения карведилолом отмечено урежение ЧСС на 19,2% (р0,05) - в подгруппе В3. КСР ПЖ в подгруппе В3 уменьшился на 17,7% (р0,05); КСР ЛЖ уменьшился в обеих подгруппах соответственно на 7,8% и 17,5% (р0,01). Исходно уровень физической толерантности по данным теста 6минутной ходьбы был низким (310±21 м - в подгруппе А1 и 260±15,7 м - в подгруппе В3). К концу курсовой терапии карведилола он статистически значимо (р0,001) увеличился на 39% и 35% соответственно. Этому соответствовало уменьшение потребности в НТГ на 50% (р0,01 -0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Влияние 6- месячной терапии карведилолом на гемодинамические показатели больных ИБС с ХСН (*p0,05; **р0,01; ***р0,001).

У больных подгруппы А1 со II ФК ХСН, исходно наблюдали достоверно повышенный уровень всех исследуемых цитокинов, за исключением ИФ-.

Наиболее высоким был уровень ИЛ-2 (84±4,3 пкг/мл), он почти в 2 раза превышал показатели у здоровых лиц. Продукция ФНО- достигала 18,1±3,4 пкг/мл, превышая на 78% (р0,01) его содержание (10,2±3,4 пкг/мл) в группе доноров.

Значения ИЛ-1 (56,0±8,3 пкг/мл) на 60% были выше (р0,01) нормы (35,0±1, пкг/мл). Содержание ИЛ-8 (39,0±3,2 пкг/мл) и ИЛ-6 (34,0±0,9 пкг/мл) в подгруппе А1 оказалось умеренно повышенным (на 25,8% и 9,7% соответственно, при р0,05), по сравнению со здоровыми лицами (31,0±0,8 и 31,0±3,2 пкг/мл). При повторном исследовании содержания цитокинов в крови, выполненном через месяцев на фоне лечения карведилолом в дозе 25 мг/сутки, отмечено снижение экспрессии ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО-. Наибольшие изменения претерпевал ИЛПри его среднем уровне 64±2,6 пкг/мл он на 23,8% снизился (р0,01) по отношению к исходному уровню, но при этом в 2 с лишним раза превышал таковой в группе доноров. Уровни ИЛ-6 и ИФ- в крови через 6 месяцев курсовой терапии фактически нормализовались. Содержание ИЛ-1 и ФНО- статистически значимо (р0,01) снизилось соответственно на 12,5% и 16,7%. Однако по своим средним значениям (49,0±5,1 и 15,0±1,4 пкг/мл) они существенно превышали уровень здоровых лиц.

У больных подгруппы В3 с клиническими проявлениями более тяжелой СН (III ФК), со сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ 30±2,7%), в крови установлены более выраженные изменения содержания всех исследованных цитокинов. Наибольшие изменения в данной подгруппе претерпевали ИЛ-2 и ФНО, которые по своей средней величине 92,0±6,1 пкг/мл и 29,0±2,3 пкг/мл фактически в 3 раза превышали (р0,001) содержание таковых у здоровых лиц.

Уровни ИЛ-1 (71±5,1 пкг/мл), ИЛ-6 (56,0±1,2 пкг/мл), ИЛ-8 (58,0±2,1 пкг/мл) по своим средним значениям во 2-й группе превышали (р0,01) соответствующие показатели нормы на 103%, 81% и 87% соответственно. Содержание ИФ- в крови (113,0±1,8 пкг/мл) оказалось достоверно (р0,05) повышенным на 20%, по сравнению с нормой.

1.3. Влияние иммуномодулятора ронколейкина® на показатели гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией сердца Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, явилась оценка эффективности иммуномодулятора ронколейкина® на иммунологические показатели крови в процессе 12- месячного проспективного наблюдения.

Проведено открытое клинически контролируемое 12- месячное проспективное исследовние иммуномодулятора ронколейкина® на клиникофункциональные проявления ХСН и КЖ у 45 больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с II-IV ФК ХСН. Все обследованные – лица мужского пола в возрасте 44-69 лет (в среднем 57,3±4,1 года).

Из пациентов, получавших иммуномодулятор ронколейкин® (n=45), были сформированы подгруппы А2, В2, С2. В подгруппу А2 (n=17) вошли пациенты с умеренно выраженной СН (II ФК) и ФВ ЛЖ 47,3±4,8%. У 2 (12%) пациентов этому сопутствовала стенокардия напряжения I ФК, у 5 (28%) – II ФК и у 10 (60%) – III ФК. Подгруппу В2 (n=16) составили больные с низкой физической толерантностью – менее 30 Вт (25,2±2,4 Вт) и явно сниженной ФВ ЛЖ – менее 40% (35,1±4,2 %). У 3-х (19%) больных отмечалась стенокардия напряжения II ФК и у 11 (69%) – III ФК. У большинства пациентов (56%) подгруппы В2 ИБС сопутствовала АГ, в 3-х (19%) случаях – ИНСД. В подгруппу С2 (n=12) вошли пациенты с наиболее тяжелой ХСН. У всех пациентов диагностировали стенокардию малых напряжений и покоя с явно сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ менее 30%; в среднем 23,4±5,3%).

Применение ронколейкина® у больных А2 и В2 подгрупп через 12 месяцев курсовой терапии стабилизировало фракции ИГ сыворотки. Содержание IgA сыворотки у больных этих подгрупп было достоверно выше в сравнении с группой доноров (5,1±0,5 и 5,8±1,2 соответственно, р0,005). Содержание IgA к 12-ти месяцам наблюдения в обеих подгруппах незначительно превышало показатель в группе здоровых лиц. Исходно высокие значения ЦИК и Ауто-АТ к КЛ при 12месячной курсовой терапии уменьшились в подгруппе А2 в 1,4 и 2 раза соответственно; в подгруппе В2 – в 1,2 и 1,1 раза соответственно (рис. 5).

Рис. 5. Влияние 6-, 12- месячной терапии ронколейкином® на показатели гуморального звена иммунитета у больных подгрупп А2, В2, С2 (*р0,01; **р0,005; ***р0,001).

Исходно высокое содержание IgA отмечено у больных С2 подгруппы, оказалось достоверно повышенным (6,3±1,2) в сравнении с группой доноров (р0,005). Профилактическая 12- месячная комбинированная терапия с использованием ронколейкина® сопровождалась снижением содержания IgA в 1, раза, но его уровень оставался повышенным в 1,9 раза по сравнению с нормой. В подгруппе С2 при первоначальном определении наблюдали достоверное повышение (р0,005) ЦИК и Ауто-АТ к КЛ (в среднем до 78±11,2 и 24±2,3) в сравнении с группой доноров. В динамике 12- месячной терапии содержание ЦИК и Ауто-АТ к КЛ снизилось в 1,4 и 1,5 раза соответственно, приближаясь к данным в группе сравнения, но при этом оставаясь повышенным в 1,5 и 1,6 раза соответственно в сравнении с группой доноров.

Рис. 6. Влияние терапии ронколейкином® на показатели цитокинового статуса у больных подгруппыА2, В2 и С2 (*р0,01; **р0,005; ***р0,001).

Анализ исходных значений показал, что у пациентов отдельных подгрупп имелась избыточная цитокиновая активация, в частности, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛИФ-, ФНО-, при этом содержание ИЛ-2 у больных А2 подгруппы было выше (84±4,3) в сравнении с группой доноров в 1,6 раза (р0,001). У пациентов В подгруппы отмечали исходно повышение ИЛ-2 (92±6,1), ИЛ-6 (56±1,2), ИЛ-8 ( ±2,1), ФНО- (29,4±2,3), в сравнении с группой доноров (р0,001).

Профилактическая 12- месячная терапия ронколейкином® у пациентов обеих подгрупп А2 и В2 привела в равной степени к снижению показателей цитокиновой активации. Так, ИЛ-1 действительно снизился у больных А2 и В подгрупп на 32% и 38% (р0,005); ИЛ-2- на 46% (р0,05) и 73% (р0,001); ИЛ-6на 6% и 38% (р0,001); ИЛ-8 – на 21% (р0,05) и 29% (р0,001); ФНО- – на 39%( р0,001) и 50% (р0,001) соответственно.

Пациенты подгруппы С2 имели исходно низкую ФВ ЛЖ (менее 30%) и сниженную физическую толерантность, которые ассоциировались с повышенной экспрессией цитокинов и ИФ – сыворотки. Их содержание было статистически значимо повышенным при первичном исследовании в сравнении с группой доноров (р0,001). Через 12 месяцев терапии ронколейкином® наблюдали снижение ИЛ-1 на 30% (р0,005), ИЛ-2 – на 38% (р0,05), ИЛ-8 – на 26% (р0,05), ИФ- – на 24% (р0,001) и ФНО- – на 36% (р0,005). После годового курса лечения уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 оставались повышенными в сравнении с группой доноров на 77% и 129%, соответственно (р0,005), а содержание ИЛ-1 и ФНО- повышено в сравнении с подгруппой А1 на 118% и 136% соответственно (р0,005) (рис. 6).

Таким образом, нами было установлено отсутствие негативных иммунных, коронарогенных и гемодинамических эффектов у больных ИБС, ассоциированной с ХСН, при назначении иммуномодулятора ронколейкина®. Препарат в большей степени оказывал коррегирующее влияние на уровень цитокинов сыворотки, обеспечивающее снижение цитокиновой агрессии и способствующее улучшению иммунного статуса.

2.1. Оценка влияния 6-, 12- месячной курсовой терапии карведилолом на изменение внутрисердечной гемодинамики и постинфарктное ремоделирование левого желудочка у больных с ХСН Монотерапия карведилолом была назначена 37 пациентам с ХСН II-III ФК;

из них 21 больной (подгруппа А1) в среднем возрасте 52,7±3,1 года, имел II ФК СН с ФВ40% и стабильные показатели гемодинамики; 16 пациентов (подгруппа В3) – III ФК СН и ФВ40%, в средний возраст составил 53,7±3,3 года. У 13 больных имелся IV ФК СН и ФВ30% (подгруппа С1) – в среднем возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2). В данной подгруппе карведилол в индивидуально подобранной дозе назначался в дополнение к иАПФ ренитеку, сердечным гликозидам и диуретикам.

Стенокардия напряжения II ФК диагностирована в 18 (86%) случаях из подгруппы А1. У трех (14%) больных из подгруппы А1 и у 12 (75%) – из подгруппы В регистрировалась стенокардия напряжения III ФК. Стенокардия напряжения IV ФК имела место у троих (13%) больных из подгруппы В3 и у всех 13 (100%) больных из подгруппы С1. АГ сопутствовала 8 (38%), 5 (31%), 5 (39%) больным в А1, В3, С1 подгруппах соответственно. В 12 других случаях больные перенесли аортокоронарное шунтирование (АКШ), троим пациентам ранее проведена ангиопластика коронарных артерий. В пяти (24%) случаях АКШ имело место в подгруппе А1, в двух (13%) –в подгруппе В3 и в 5 (39%)- в подгруппе С1.

У пациентов подгруппы А1 с ХСН II ФК ФВ ЛЖ составила 50±5,5%, в подгруппе В3 – 30±2,7%, а также отмечено выраженное снижение ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы и данным ВЭМ. Показатели ТФН по результатам ВЭМ -пробы составили 68,5±3,4 Вт; 25,6±2,3 Вт; 7,1±0,3 Вт; со II, III, IV ФК ХСН соответственно.

В подгруппе С1 с наиболее тяжелой клинической симптоматикой ХСН IV ФК- ФВ ЛЖ оказалась самой низкой (19±3,1%). Этому сопутствовали низкие показатели теста 6- минутной ходьбы, не превышавшие 130±9,5м. У всех пациентов по подгруппам исходное КЖ было явно снижено, по средним значениям составив 39,2±2,2; 53±3,3; 76±7,1 балла в А1, В3, С1 подгруппах соответственно.

Потребность в НТГ в среднем по подгруппам составила 5,6±0,6 табл. в сутки в подгруппе с ХСН II ФК; 4,2±1,2 табл. в сутки и 3,8±1,4 табл. в сутки – у больных с III и IV ФК СН соответственно. По мере снижения ФВ ЛЖ и нарастания тяжести ХСН отмечалось достоверное увеличение КДР и КСР левого и правого желудочков, отражавших прогредиентное прогрессирование ремоделирования сердца. Так, в подгруппе С1 с ФВ30% КДР ЛЖ превышал (p0,05) на 20,7% его значение у больных подгруппы А1 и на 17,1% - в сравнении с подгруппой В3, в которой ФВ ЛЖ составляла 40%. Показатели насосной функции ЛЖ в подгруппе С1 были на 44% меньше, чем у больных подгруппы А1 и на 31,4% ниже в сравнении с подгруппой В3. У пациентов с ХСН IV ФК - ЧСС превышала на 26,3% таковую у пациентов подгруппы А1 и на 15% подгруппы В3. Низкое КЖ отражало максимальное количество- 86 баллов в подгруппе больных с IV ФК.

Количество баллов КЖ по подгруппам распределилось следующим образом: 39,2 ± 2,2 балла в подгруппе больных со II ФК, 53 ± 3,3 балла у больных с III ФК ХСН и 76 ± 7,1 балла в подгруппе больных с IV ФК ХСН.

В результате 6- месячной терапии карведилолом в дозе 25 мг/сут отмечалось снижение частоты приступов стенокардии и явное уменьшение потребности в НТГ, улучшение показателей гемодинамики, ТФН и КЖ по всем 3 подгруппам.

Суточная потребность в НТГ у больных подгруппы А1 уменьшилась на 50% (0,05) Показательным было снижение АД к концу лечения: АДд снизилось на 19,3% (0,05). Показатели ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы повысились на 38,7% (0,001). Прирост ТФН по результатам ВЭМ составил 29, % (0,01).

Рис. 7. Влияние 6-месячной терапии карведилолом на показатели гемодинамики в подгруппах А1 и В3 (*p0,05; **р0,01; ***р0,001).

В подгруппе В3 после 6- месячной терапии количество приступов стенокардии уменьшилось на 51,2% (0,05). ЧСС в покое к концу терапии составляла в среднем 67±5,1 ударов в минуту, снизившись на 19,3% (0,05). АДд снизилось на 16,5% (0,05). Показатели ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы увеличились на 26,1% (0,05) (рис. 7).

Конечно - систолический размер для ПЖ и ЛЖ к исходу 6- месячной монотерапии карведилолом уменьшились на 17,8% и 17,5% (0,05 - 0,001) соответственно.

Остальные изучаемые показатели системной и внутрисердечной гемодинамики в подгруппах А1 и В3, в результате 6- месячной терапии карведилолом в дозе 25 мг/сут, не претерпели статистически значимых изменений 2.2. Антиишемическая, гемодинамическая эффективность и безопасность 12месячной терапии карведилолом в комбинации с иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН III-IV ФК В данном разделе работы представлены результаты 12- месячной курсовой терапии у 26 больных с ХСН III-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ 40%. В зависимости от ФК ХСН и ФВ ЛЖ больные были подразделены на 2 подгруппы: в подгруппу В1 вошли пациенты (n=13) в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН Ш ФК и ФВ ЛЖ 40% (в среднем 32,5±3,9%). Подгруппу С1 составили пациенты (n=13) в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2) с ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ30 (в среднем 19±3,1). У этих больных карведилол добавлялся к иАПФ ренитеку после стабилизации клинического состояния.

Стенокардия напряжения III ФК отмечена у десяти (77%) больных из подгруппы В1. Cтенокардия напряжения IV ФК – во всех 13 (100%) случаях подгруппы С1. У пациентов подгруппы В1 ФВ ЛЖ составила 32,5±3,9%, в подгруппе С1 с IV ФК ХСН – 19±3,1%. Показатели теста 6- минутной ходьбы не превышали 130±9,5 метров в подгруппе С1, и были на 47,6% ниже, чем у больных в подгруппе В1. У пациентов подгруппы С1 отмечалась исключительно низкая ТФН – 7,1±0,3 Вт по сравнению с 26,7±6,3 Вт- в подгруппе В1. Качество жизни в обеих подгруппах было явно сниженным, составив – 58,4 ± 4,3 балла и 72±7, балла соответственно по подгруппам. При этом суточная потребность в НТГ в среднем по подгруппам составила 4,4±1,2 табл./сут и 3,8±1,4 табл./сут у больных с III и IV ФК СН соответственно. ЧСС покоя была максимальной у пациентов с ХСН IV ФК и превышала на 18,2% ЧСС больных подгруппы В1. КДО и КСО в подгруппе С1 превышали на 9,1% и 5,5% соответственно таковые у пациентов группы В1. У больных с ФВ 19±3,1% КДР ЛЖ преобладал на 11,5% над его значением у больных подгруппы В1, а КСР у них же- напротив, снизился по сравнению с подгруппой С1 на 3,5%. Насосная функция ЛЖ оказалась значительно сниженной и ФВ достигала 32,5±3,9% - в подгруппе В1 и 19±3,1% в подгруппе С1.

В результате 12- месячной терапии карведилолом и ренитеком в подгруппе В1 реже на 69,5% (р0,05) регистрировались приступы стенокардии. К концу лечения АДд снизилось на 22,7% (р0,05). ТФН по результатам теста 6- минутной ходьбы повысилась на 55,2% (р0,001), КЖ улучшилось на 23,2% (р0,05), снизившись с 58,4±4,3 до 44,8±3,3 баллов (рис. 8).

Рис. 8. Влияние 12-месячной комплексной терапии карведилолом и ренитеком на показатели внутрисердечной гемодинамики в подгруппе В1 (*p0,05; **р0,01;

***р0,001).

Антиишемическая эффективность комбинированной терапии подгруппе С характеризовалась статистически значимым снижением (р0,05) суточной потребности в НТГ на 63,2%. ЧСС (76,4±3,2 уд/мин) к исходу 12-месячной терапии уменьшилась на 21,5% (р0,01) (рис. 9).

Рис. 9. Влияние 12-месячной комплексной терапии карведилолом и ренитеком на показатели внутрисердечной гемодинамики в подгруппе С1 (*p0,05; **р0,01;

***р0,001).

Физическая толерантность по результатам ВЭМ улучшилась на 87,1% (р0,001). КЖ позитивно изменилось на 27,8%, снизившись с 72±7,1 до 52±8, баллов (р0,05). Этому сопутствовало улучшение внутрисердечной гемодинамики.

Так, ФВ ЛЖ увеличилась на 33,6% (р0,05), а КДР и КСР снизили на 21,3% и 23,4% (р0,001) соответственно. Остальные изучаемые показатели системной и внутрисердечной гемодинамики в подгруппах В1 и С1, в результате 12- месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком, не претерпели статистически значимых изменений.

2.3. Оценка влияния 6- месячной курсовой монотерапии -блокатором карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на эндотелиальную дисфункцию у больных с мягкой, умеренной и тяжелой СН Задачей исследования, представленного в данном разделе работы, являлась оценка влияния на эндотелиальную дисфункцию монотерапии карведилолом, и его комбинации с иАПФ ренитеком в процессе 6- месячного проспективного наблюдения. Обследованнно 50 больных, перенесших инфаркт миокарда, ассоциированный с лгкой, умеренной и тяжелой СН (подгруппы А1, В3 и С1).

Прирост D2 и D3 в процессе 6- месячного наблюдения как в подгруппе А1, так и в подгруппах В3 и С1, характеризовался лишь тенденцией к увеличению.

Степень вазодилатации плечевой артерии в фазу РГ отражала исходно явно повышенную вазоконстрикцию в подгруппах А1, В3 и С1. Терапия карведилолом устраняла избыточный характер вазоконстрикции, так, вазодилатация после 6месячной терапии возросла в подгруппе А1 с 8,9% до 13,3%, в подгруппе В3 - с 8,9% до 11,1%, в связи с чем величина ЭЗВД составила +49,4% и +24,7% (р0,01) в подгруппах А1 и В3 соответственно. У больных подгруппы С1 с ФК IV ХСН 6месячная терапия карведилолом в сочетании с иАПФ ренитеком существенных изменений в характер вазоконстрикции не внесла, и вазодилатация осталась на уровне 4,3%.

ЭНВД плечевой артерии после сублингвального приема нитроглицерина возросла на 16,5% (р0,05), 29,0% (р0,01) и 20,7% (р0,01) в подгруппах А1, В3 и С соответственно. Способность плечевой артерии к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х группах изменялась однонаправлено. Однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига, на фоне 6месячной терапии карведилолом в сочетании с иАПФ ренитеком, была различной.

Так, чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига в подгруппе С оказалась минимальной – 4,5%, в то время как в подгруппе А1 она составила 28,6% (р0,01), и в подгруппе В3- 12,2% (р0,01) (рис. 10).

Рис. 10. Динамика напряжения сдвига на эндотелий под влиянием карведилола и ренитека по результатам 6- месячного наблюдения у больных ХСН(*p0,05; **р0,01; ***р0,001).

3.1. Влияние комбинированной терапии с использованием иммуномодулятора ронколейкина® на регресс симптомов ХСН, ремоделирования по результатам 12-месячного проспективного наблюдения у больных, перенесших инфаркт миокарда Проведено открытое клинически контролируемое 12- месячное проспективное исследовние влияния иммуномодулятора ронколейкина® на клинико-функциональные проявления ХСН, состояние внутрисердечной гемодинамики и КЖ у 45 больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с II-IV ФК ХСН. Все обследованные – лица мужского пола в возрасте 44-69 лет (в среднем 57,3±4,1 года). Стенокардия напряжения II ФК диагностирована у 8 (17,7%), III ФК – у 24 (53,3%), IV ФК – у 21 (46,6%) пациентов. Длительность ишемического анамнеза колебалась от 2 до 16 лет (7,7±3,9). Пациенты, получавшие иммуномодулятор ронколейкин® (n=45), были распределены в подгруппы А2, В2, С2. В подгруппу А2 (n=17) вошли пациенты с умеренно выраженной СН (II ФК), с ТФН в пределах 53-85 Вт (63,4±5,1 Вт) и ФВ ЛЖ- 47,3±4,8%. У 2 (12%) пациентов этому сопутствовала стенокардия напряжения I ФК, у 5 (28%) – II ФК и у 10 (60%) – III ФК. В подгруппу В2 (n=16) вошли больные с низкой физической толерантностью 30 Вт (25,2±2,4 Вт) и явно сниженной ФВ ЛЖ – 40% (35,1±4,2%). У 3-х (19%) больных диагностировали стенокардию напряжения II ФК и у 11 (69%) – III ФК.

В подгруппу С2 (n=12) вошли пациенты с наиболее тяжелой ХСН и низкой физической толерантностью в пределах 6-12 Вт (9,3±2,1 Вт). У всех этих пациентов диагностировалась стенокардия малых напряжений и покоя с явно сниженной насосной функцией ЛЖ (ФВ30%; в среднем 23,4±5,3%).Средний возраст в подгруппах составил 54,6±3,2; 58,7±4,6 и 63,8±4,8 лет соответственно.

Физическая толерантность по результатам теста 6-минутной ходьбы и данным ВЭМ- пробы в среднем достигала 309±2,5; 248±17,7; 119,8±23,5м и 63,4±5,1; 25,2±2,4; 9,3±2,1 Вт соответственно в подгруппах А2, В2 и С2.

У пациентов подгруппы С2 с ХСН IV ФК ЧСС оказалась максимальной уд/мин, превышая на 13,3 уд/мин ЧСС у пациентов подгруппы А2 и на 12,6 уд/мин - у пациентов подгруппы В2.

Оценка КЖ по количеству баллов в среднем по подгруппам показала сравнительно низкий его уровень: 47,1±3,3 в подгруппе больных с II ФК ХСН (подгруппа А2); 52,7±5,3 – и 70,5±7,4 баллов в подгруппах В2 и С2 с ХСН III и IV ФК соответственно.

В результате 6- и 12- месячной терапии карведилолом в дозе 25 мг/сут в комплексе с иммуномодулятором ронколейкином® наблюдали регресс тяжести коронарной недостаточности, проявившийся снижением частоты приступов стенокардии, уменьшением потребности в НТГ, улучшением показателей гемодинамики, ТФН и КЖ по всем трем подгруппам.

Суточная потребность в НТГ через 6 месяцев терапии у больных подгруппы А2 (ХСН II ФК) уменьшилась на 62,1%, составив в среднем 2,2±0,6 табл./сут (р0,001). К концу 12- месячной терапии суточная потребность в НТГ снизилась еще на 45,5%, что было на 79,3% (р0,001) меньше от исходной суточной потребности. Количество приступов стенокардии в сутки уменьшилось на 71% к концу 12- месяцев терапии (р0,05). ЧСС к исходу 12- месячной терапии карведилолом в комбинации с ронколейкином® составляла в среднем 69,2±4, уд/мин, снизившись до 64,4±4,9 уд/мин. (р0,05), что было ниже на 23% от исходного уровня. К концу 12 месяцев терапии АДс имело тенденцию к повышению, составив 112±6,2 мм рт. ст. (р0,05). ТФН, спустя 6 месяцев терапии, по результатам теста 6- минутной ходьбы повысилась на 40% (р0,001) и на 46% (р0,001) - к исходу 12- месяцев терапии. Прирост ТФН по результатам ВЭМпробы составил 33% (р0,001) к концу 6 месяцев терапии и 46,7% (р0,001) - к исходу 12- месяцев терапии. КЖ улучшилось на 32% (р0,001) и на 45% (р0,001) через 6 и 12 месяцев от начала терапии соответственно. Показатели внутрисердечной гемодинамики характеризовались уменьшением на 20% (р0,001) к 12-ти месяцам терапии КСР ЛЖ до 4,4±0,2 см.

В подгруппе В2 после 6- месячной терапии карведилолом и ронколейкином® суточная потребность в НТГ уменьшилась на 75% (р0,001), а количество приступов стенокардии - на 68 % (р0,001). Через год терапии эти показатели снизились на 85% и 78,4% (р0,001) от исходных данных. ЧСС в покое к концу 6-го месяца терапии в среднем в подгруппе уменьшилась на 21,4% (р0,05), а еще через 6 месяцев – на 25% (р0,05). АД при определенных вариациях колебалось в течение 12- месячного проспективного наблюдения в пределах физиологической нормы. Физическая толерантность по результатам теста 6минутной ходьбы повышалась на 21,9% (р0,05) и 57,4% (р0,05) соответственно через 6 и 12 месяцев терапии. Прирост ТФН по результатам ВЭМ- пробы составлял 71% (р0,001), КЖ улучшилось на 39% (р0,05) через 12 месяцев лечения Внутрисердечная гемодинамика характеризовалась уменьшением КСР ЛЖ на 18,5% (р0,05) к исходу 12- месячной терапии.

Подгруппу С2 составили самые тяжелые пациенты с IV ФК ХСН и с низкой ФВ ЛЖ – 23,4±5,3%. Через 6 месяцев суточная потребность в НТГ у больных подгруппы С2 уменьшалась на 57% (р0,05) и на 75,7% (р0,001) к исходу 12месячной терапии. Количество приступов стенокардии снизилось на 55% (р0,01) и 74% (р0,001) через 6 и 12 месяцев соответственно (рис. 11). ЧСС к концу 12месячной терапии достигала в среднем 68±5,5 уд./мин, снизившись на 30% (р0,001) в отношении к исходному уровню. Физическая толерантность по результатам теста 6- минутной ходьбы увеличилась на 68% (р0,05) через месяцев терапии.

Рис. 11. Регресс тяжести коронарной недостаточности на фоне комбинированной терапии карведилолом и ронколейкином® (подгруппА2, В2 и С2) (*p0,05; **р0,01;

***р0,001).

Прирост ТФН по результатам ВЭМ- пробы составил 85% (р0,001), качество жизни улучшилось на 35% (р0,05) через 12 месяцев терапии. Внутрисердечная гемодинамика через год терапии характеризовалась уменьшением КДР ЛЖ на 22% (р0,05).

Таким образом, в результате 6-, 12- месячного проспективного наблюдения после 2-и 4- кратного курса терапии ронколейкином® показатели системной и внутрисердечной гемодинамики претерпевали более выраженные изменения в сравнении с подгруппами пациентов, которые получали карведилол в виде монотерапии или в комбинации с иАПФ ренитеком.

3.2. Оценка влияния на эндотелиальную дисфункцию 12- месячной терапии карведилолом в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином ® у больных ИБС с ХСН В данном разделе работы представлены данные по изучению влияния терапии 1-, - адреноблокатора карведилола в комбинации с иммуномодулятором ронколейкином® на ЭД, в процессе открытого, клинически контролируемого 12месячного проспективного исследования у больных с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с II-IV ФК ХСН. Проанализировано больных. Все пациенты лица мужского пола в возрасте 44-69 лет, в среднем 57,3±4,1 года.

В покое до лечения средние диаметры D1 плечевой артерии существенно не различались между собой у больных всех трех подгрупп, варьируя в пределах 4,5±0,1 – 4,7±0,1 мм. Прирост D2 и D3 в процессе 6- месяцев проспективного наблюдения в подгруппах А2, В2 и С2 характеризовался увеличением в пределах 0% - 8,3%, тогда как через 12 месяцев комбинированной терапии карведилолом и ронколейкином® D2 увеличился в подгруппе А2 на 10,4% (р0,05). Степень вазодилатации плечевой артерии в фазу реактивной гиперемии отражала исходно повышенную вазоконстрикцию в подгруппах А2, В2 и С2. Терапия карведилолом и ронколейкином® в течение 6 месяцев устраняла избыточный характер вазоконстрикции в подгруппах А2 и В2, а вазодилатация возросла в подгруппе А с 6,7±0,1 до 15,5±0,1% (т.е. на 131,3%) (р0,001), в подгруппе В2- с 6,7±0,1 до 11,1± 0,1% (прирост составил 65,6%) (р0,001). В подгруппе С2 существенной динамики не наблюдалось - избыточный характер вазоконстрикции не претерпевал изменений, ЭЗВД сохранялась на уровне 4,3%.

ЭНВД плечевой артерии после сублингвального приема НТГ возросла на 67% в подгруппе А2 (р0,001), на 50,4% - в подгруппе В2 (р0,001) и на 50,6% - в подгруппе С2 (р0,001) через 6 месяцев. Через 12 месяцев терапии ЭНВД плечевой артерии увеличилась на 88%, 67% и 50,6% соответственно по подгруппам (р0,001).

Способность ПА к вазодилатации, оцениваемая величиной К, во всех 3-х подгруппах изменилась однонаправлено, однако степень выраженности чувствительности артерии к напряжению сдвига на фоне 6-,12- месячной терапии ронколейкином® и карведилолом была различной. Наибольшее достоверное увеличение чувствительности сдвига на эндотелий наблюдали в подгруппе А2, где он достиг 83% (р0,001) через 6 месяцев и 125%- через 12 месяцев лечения (0,001). Чувствительность артерии к напряжению сдвига в подгруппе В достоверно возросла на 36% (р0,001) и на 72% (р0,001) через 6 и 12 мес. лечения соответственно (рис. 22). Увеличение чувствительности сдвига на эндотелий в подгруппе С2 было наименьшим, и лишь к концу 12 месяцев терапии, он достигал уровня 45% (0,001) (рис. 12).

Таким образом, тщательный количественный анализ состояния функции эндотелия под влиянием карведилола и иммуномодулятора ронколейкина в процессе 12- месячной профилактической терапии, позволил выявить положительную роль таковых в эволюции эндотелиальной дисфункции.

Рис. 12. Динамика напряжения сдвига на эндотелий под влиянием карведилола и ронколейкина в процессе 12-месячного наблюдения (подгруппы А2, В2, С2) (*p0,05;

**р0,01; ***р0,001)

ВЫВОДЫ

У больных ИБС с постинфарктной дисфункцией ЛЖ, ассоциированной с умеренной ХСН (II-III ФК) диагностируется избыточная цитокиновая активация:

ИЛ-1 на 60%, ИЛ-2 на 280%, ИЛ-6 на 180%, ИЛ-8 на 180%, ФНО- на 78%.

Степень выраженности цитокиновой экспрессии и экспрессии Ауто-АТ к КЛ до 24 МЕ/мл, отсутствующей у здоровых людей, была пропорциональна тяжести клинических и гемодинамических проявлений ХСН.

У больных с умеренной ХСН с ФВ ЛЖ 50±5,5% профилактическая 6- месячная терапия карведилолом снижает цитокиновую активацию ИЛ-2 на 24%, ИЛ-6- на 18%, ФНО-– на 23,8% (р0,01), и мало влияет на экспрессию Ауто-АТ к КЛ.

Курсовое назначение иммунотропного препарата ронколейкина® в дозе МЕ/сут при комплексной 12- месячной вторичной профилактике ХСН не вызывает негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов. Клиническое использование у больных ХСН ронколейкина® в комбинации с карведилолом способствовует снижению активации цитокинов ИЛ-1 - на 30–38%, ИЛ-2 - на 38-73%, ИЛ-6 - на 21-36%, ИЛ-8 - на 21-29%, ФНО- - на 36-50%, ЦИК – в 1,4-1,5 раза и Ауто-АТ к КЛ – в 2раза, а также сопровождается повышением ТФН на 47-85% и КЖ на 35-49%.


Установлено, что 12- месячная профилактическая терапия карведилолом в дозе 19,6±5,5 мг/сут в комбинации с иАПФ - эналаприлом (ренитеком) в дозе 10 мг/сут безопасна и эффективна у больных с тяжелой ХСН и сниженной ФВ ЛЖ 19±3,1%. Антиишемический эффект проявился достоверным снижением частоты стенокардии на 64,5%, суточной потребности в НТГ на 63,5%, повышением ТФН на 87,1%, ФВ ЛЖ на 33,6%, улучшением КЖ на 27,6%.

Антиишемические и положительные гемодинамические эффекты, достигнутые в результате 6- месячной терапии карведилолом и иАПФ - эналаприлом (ренитеком) в индивидуально подобранных дозах, способствовали ингибированию цитокиновой активации: ИЛ-1 на 15,6%, ИЛ-2 на 17,4%, ИЛ- на 25%, ИЛ-8 на 7%, ФНО- на 31%.

6. Длительное, 12 месяцев, курсовое профилактическое назначение иммунотропного препарата ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут в комплексной терапии с карведилолом в дозе 25±6,0 мг/сут, у больных с умеренной ХСН способно обеспечивать регресс эндотелиальной дисфункции ПА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При реабилитации больных с постинфарктной ДФ, ассоциированной с умеренной (II-IIIФК) ХСН и со сниженной ФВ ЛЖ (40%) имеет место повышенная экспрессия ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-, ЦИК и Ауто-АТ к КЛ.

Определение этих показателей в процессе проспективного наблюдения может быть объективным маркером прогрессирования заболевания или показателем эффективности фармакологической терапии пациентов с ХСН.

2. У больных с умеренной ХСН полная 1-, 1-, 2- адреноблокада препаратом 3го поколения карведилолом в дозе 25 мг/сут безопасна и эффективна для длительной вторичной профилактики коронарной и миокардиальной недостаточности, обеспечивая статистически значимое снижение цитокиновой активации, регресс постинфартного ремоделирования и симптомов ХСН, с повышением ТФН на 23,8% и КЖ на 23%.

3. У больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, с тяжелым течением ХСН и низкой ФВ ЛЖ (30%), рациональна и безопасна длительная (6 месяцев) терапия карведилолом в дозе 19,5±5,4 мг/сут в комбинации с иАПФ-ренитеком в дозе 14±6 мг/сут.

4. Использование в комплексной 12- месячной профилактической терапии ХСН иммунотропного препарата ронколейкина® в дозе 500000 МЕ/сут не вызвало каких-либо негативных иммунных, коронарогенных, гемодинамических инотропных или хронотропных эффектов. У больных ИБС с явными клиническими проявлениями СН иммунотропная терапия ронколейкином® способствует снижению активации цитокинов на 19-70%, уменьшению избыточной экспрессии ЦИК и Ауто-АТ к КЛ, повышению ТФН на 47-85% и КЖ – на 35-49%.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Караман Н.В. Возможности коррекции цитокиновой активации и нарушений внутрижелудочковой гемодинамики карведилолом у больных ИБС, отягощенной сердечной недостаточностью // Тезисы докл. X (юбилейной) научнопрактической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. – Тюмень, 2003. – С. 58. (Соавт.: Болотская Л.А., Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Дибиров М.М.) 2. Караман Н.В. Антитела к кардиолипину в определении прогноза развития сердечной недостаточности у больных ИБС // Тезисы XI Ежегодной научнопрактической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. – Тюмень, 2004. – С. 139. (Соавт.: Тепляков Т.А., Болотская Л.А., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Синицина А.В., Шилов С.Н.) 3. Караман Н.В. Влияние иммуномодулирующей терапии на регресс сердечной недостаточности, уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов и антител к кардиолипину у больных ишемической кардиомиопатией // Тезисы XI Ежегодной научно-практической конференции с международным участием, Тюменский кардиологический центр. – Тюмень, 2004. – С. 52. (Соавт.: Болотская Л.А., Тепляков Т.А., Степачева Т.А., Дибиров М.М., Вдовина Т.А., Синицина А.В., Шилов С.Н., Пушникова Ю.Ю., Левшин А.В.) 4. Караман Н.В. Супрессивное влияние -адреноблокатора карведилола на уровень фактора некроза опухоли-, интерлейкина-6 и антител к кардиолипину у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Тезисы докл. Российского национального конгресса кардиологов, ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. – Томск, 2004. – С 483. (Соавт.: Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Болотская Л.А., Маянская С.Д., Шилов С.Н., Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Торим Ю.Ю.) 5. Караман Н.В. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Кардиология. – 2004. - №9. – С.51-57. (Соавт.: Тепляков А.Т., Болотская Л.А.) 6. Караман Н.В. Эффективность и безопасность иммуномодулирующей терапии хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Тезисы докл. V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. – Москва, 2004. – С 25-26. (Соавт.: Тепляков А.Т., Степачева Т.А., Болотская Л.А., Дьякова М.Л., Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Синицина А.В., Шилов С.Н., Лукинов А.В.) 7. Караман Н.В. Роль активации провоспалительных цитокинов и продукции аутоиммунных комплексов в патогенезе сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца // Клиническая медицина №8, 2004.

(Соавт.: Тепляков Т.А., Болотская Л.А., Степачева Т.А., Дибиров М.М.) 8. Караман Н.В. Оценка холестеринснижающей терапии симвастатином после коронарного шунтирования // Тезисы Х1 ежегодной научно-практической конференции с международным участием Тюменский кардилогический центр.Тюмень, 2004. (Соавт.: Тепляков Т.А., Болотская Л.А., Степачева Т.А., Дибиров М.М.) 9. Караман Н.В. Антиишемическая и гемодинамическая эффективность и безопасность 12-месячной комбинированной терапии карведилолом и иАПФ ренитеком у больных с постинфарктной ДФ ЛЖ, ассоциированной с ХСН // Материалы окружной конференции кардиологов // Ханты-Мансийск.- (Соавт: Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Болотская Л. А.) 10. Караман Н.В. Влияние 6–месячной курсовой монотерапии карведилолом и его комбинации с иАПФ ренитеком на постинфарктную дисфункцию левого желудочка у больных перенесших Q–образующий инфаркт миокарда, ассоциированный с мягкой, умеренной и тяжелой СН // Материалы окружногой конференции кардиологов // Ханты-Мансийск.- 2007 (Соавт: Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Вдовина Т.В., Старков В.И., Болотская Л.А.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АКШ- аорто-коронарное шунтирование АТ – антитела Ауто АТ – ауто антитела БАБ – блокаторы -адренорецепторов ДД – диастолическая дисфункция ЗСН – застойная сердечная недостаточность иАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИГ- иммуноглобулины ИЛ - интерлейкины ИМ – инфаркт миокарда ИБС – ишемическая болезнь сердца КДР – конечно- диастолический размер КЖ – качество жизни КСО - конечно-систолический объем КДО – конечно-диастолический объем КИМ- комплекс интима- медиа КЛ - кардиолипин КМЦ - кардиомиоцит КФК - креатинфосфокиназа ЛЖ – левый желудочек ММ ЛЖ - масса миокарда ЛЖ ОИМ – острый инфаркт миокарда ОСА- общая сонная артерия ПА- плечевая артерия РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система САС – симпатико-адреналовая система СД – сахарный диабет СН – сердечная недостаточность ССН – сердечно-сосудистая недостаточность ССС – сердечно-сосудистая система ТКИМ- толщина комплекса интима- медиа ТФН – толерантность к физической нагрузке УО - ударный объем ФВ – фракция выброса ФНО – фактор некроза опухоли ФП – фибрилляция предсердий ФК – функциональный класс ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦИК – циркулирующий иммунный комплекс ЧСС – частота сердечных сокращений ЭЗВД- эндотелийзависимая вазодилатация ЭНВД- эндотелийнезависимая вазодилатация ЭД – эндотелиальная дисфункция INF – интерфероны IL- интерлейкин

 


Похожие работы:

«ЗЕЛЕНСКАЯ Анаит Владимировна ДЕРМАТОПРОТЕКТОРНЫЕ СВОЙСТВА СОЧЕТАНИЯ РЕАМБЕРИНА И РЕКСОДА НА ФОНЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА, ОСЛОЖНЕННОГО ЭКЗОГЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (экспериментальное исследование) 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Старая Купавна – 2014 2 Работа выполнена на кафедре фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального...»

«БАРНАЦКИЙ Владимир Владимирович МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ СЕРОНЕГАТИВНЫМИ СПОНДИЛОАРТРИТАМИ 14.00.51 – Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия 14.00.39 – Ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2008 2 Работа выполнена в ФГУ Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава Научные консультанты: доктор медицинских наук,...»

«Калинкин Дмитрий Евгеньевич ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ОСТРОЙ ЗАДЕРЖКИ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 14.00.27 - Хирургия 14.00.40. - Урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ТОМСК-2003 Работа выполнена в Сибирском государственном медицинском университете Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Тихонов Виктор Иванович Доктор медицинских наук, профессор Гудков Александр Владимирович Официальные оппоненты : доктор...»

«НОВИЦКАЯ Ольга Николаевна ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЁЗА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, ПРОТЕКАЮЩЕГО НА ФОНЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ 14.01.16 – фтизиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2014 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научные консультанты: доктор...»

«ШАТОХИНА Ирина Викторовна СИМУЛЬТАННЫЕ ОПЕРАЦИИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С АДЕНОМОЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14. 01. 23 – урология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов- 2013 1 Работа выполнена в негосударственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский медицинский институт РЕАВИЗ. Научный руководитель : Лещенко Игорь Георгиевич. доктор медицинских наук, профессор Официальные...»

«КАЗАНСКАЯ Елена Владимировна ФИЗИЧЕСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ 14.00.51 – Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, физиотерапия и курортология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2009 Работа выполнена на кафедре физических методов лечения и спортивной медицины Государственного образовательного...»

«Меладзе Зураб Амиранович РЕАКЦИИ СРОЧНОЙ АДАПТАЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ В СТОМАТОЛОГИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ 14.03.03- патологическая физиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 г. 2 Работа выполнена на кафедре общей патологии и патологической физиологии, в отделении хирургической стоматологии Факультета повышения квалификации медицинских работников Государственного...»

«Купряшов Алексей Анатольевич КРОВОСБЕРЕЖЕНИЕ В ДЕТСКОЙ КАРДИОХИРУРГИИ 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 Диссертационная работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении Научный Центр сердечно–сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Научный консультант доктор медицинских наук, академик РАН и РАМН Бокерия Л.А Официальные оппоненты : Саитгареев Ринат...»

«Билалова Саида Касумовна РОЛЬ ТИОЛДИСУЛЬФИДНОГО ЗВЕНА АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ РОЖИ И КОРРЕКЦИЯ ЕГО НАРУШЕНИЙ 14.00.10 – инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2007 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Дагестанская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Научный...»

«КРАСНИКОВА НИНА АНДРЕЕВНА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К МЕТОДАМ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГИПОТОНИЧЕСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ 14.01.01 – Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов. Научный руководитель Зав. кафедрой акушерства и гинекологии №1 ГОУ ВПО РостГМУдоктор медицинских наук, профессор...»

«БЕЛОУС Юрий Александрович ИНДУЦИРОВАННЫЙ РЕНАЛЬНІЙ АПОПТОЗ И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ ПОЧКИ 14.03.03- патологическая физиология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2010 2 Работа выполнена в Российском Университете Дружбы народов и Луганском государственном медицинском университете Научные консультанты: Заслуженный деятель науки России доктор медицинских наук, профессор Галина Александровна Дроздова Заслуженный деятель науки и техники...»

«ВИНОКУРОВ Евгений Вячеславович ПОГРАНИЧНЫЕ ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА С ПАРОКСИЗМАЛЬНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ НЕЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ ОБЩЕМЕДИЦИНСКОЙ СЕТИ РЕСПУБЛИКИ САХА (ЯКУТИЯ) (КЛИНИЧЕСКИЙ И ЭТНОКУЛЬТУРАЛЬНЫЙ АСПЕКТ) Специальность 14.01.06 – психиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2013 Работа выполнена в Иркутском государственном медицинском университете Научный руководитель : Собенников Василий...»

«Покровская Ольга Станиславовна КРОВЕТВОРНАЯ ТКАНЬ И СТРОМАЛЬНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития...»

«БАГДАСАРЬЯНЦ Владимир Григорьевич ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПОСТРАДАВШИХ С ПОВРЕЖДЕНИЯМИ ТАЗА ПРИ СОЧЕТАННОЙ ТРАВМЕ 14.01.15- травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2010 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Санкт-Петербургский государственный научно-исследовательский институт скорой помощи имени И.И. Джанелидзе. Научный руководитель : доктор медицинских наук Бесаев Гиви Максимович...»

«Богданов Рашит Фаргатович ТРАНСФУЗИИ ЛИМФОЦИТОВ ДОНОРА ПРИ РЕЦИДИВЕ ЛЕЙКОЗА ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННОГО КОСТНОГО МОЗГА 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : Менделеева Лариса Павловна - доктор медицинских...»

«МАЛАХОВА ОКСАНА ЮРЬЕВНА ЭНДОВАСКУЛЯРНОЕ ЗАКРЫТИЕ ВТОРИЧНЫХ ДЕФЕКТОВ МЕЖПРЕДСЕРДНОЙ ПЕРЕГОРОДКИ. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ И УЛЬТРАЗВУКОВЫЕ КРИТЕРИИ ОТБОРА БОЛЬНЫХ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2008 Работа выполнена в лаборатории функциональной диагностики и клинической физиологии ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н....»

«ОСАНКИН Сергей Анатольевич НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ В МАЛЫХ МУНИЦИПАЛЬНЫХ ОБРАЗОВАНИЯХ 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург – 2007 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования НПЦ Уралмедсоцэкономпроблем Научный руководитель : доктор медицинских наук Кузьмин Юрий...»

«ХЕЛИЯ Татьяна Георгиевна ОЦЕНКА ИНФОРМИРОВАННОСТИ ВРАЧЕЙ О СОВРЕМЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЯХ ПО РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ИХ СОБЛЮДЕНИЕ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 14.01.05 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 2 Работа выполнена в ФГБУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Министерства здравоохранения и...»

«ПЕРИКОВА Мария Григорьевна КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВИНТОВЫХ ДЕНТАЛЬНЫХ ИМПЛАНТАТОВ С РАЗВИТОЙ ТОПОГРАФИЕЙ И БИОАКТИВНЫМИ СВОЙСТВАМИ ПОВЕРХНОСТИ 14.01.14 – стоматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград, 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ставропольский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения...»

«Давидян Юлия Рубеновна “Детекция и мониторинг специфической реаранжировки генов иммуноглобулинов в процессе лечения острых лимфобластных лейкозов”. 14.00.29 - Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2007 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Гематологический Научный центр Российской Академии Медицинских Наук Научный руководитель : доктор медицинских наук Е.Н. Паровичникова Официальные...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.