WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Журавлёва

Ольга Александровна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТОНИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

ТИПА 2: СРАВНИТЕЛЬНОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2012 2

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательском институте кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Карпов Ростислав Сергеевич

Официальные оппоненты: Семке Галина Владимировна доктор медицинских наук, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, ведущий научный сотрудник отделения артериальных гипертоний Гарганеева Наталья Петровна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России, профессор кафедры поликлинической терапии Ведущее учреждение:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт терапии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новосибирск.

Защита состоится «_»2012 года в часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская 111А).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Автореферат разослан «» 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор И.Н. Ворожцова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. В настоящее время более, чем 170 млн людей в мире страдают сахарным диабетом (СД) и заболеваемость им неуклонно растет (ВОЗ, 2004). Как известно, СД является важным предиктором плохого клинического прогноза (Kannel W., 1979), в связи с чем особую значимость приобретает проблема рациональной антигипертензивной и органопротективной терапии у этого контингента больных.



Согласно Европейским (2007, 2009) и Национальным рекомендациям (2008, 2010) по управлению артериальной гипертонией (АГ), целевой уровень артериального давления (АД) при СД определен как АД130/80 мм рт.ст. В качестве препаратов первого выбора у пациентов с СД рекомендованы блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в силу их нефропротективного эффекта и положительного влияния на показатели метаболизма. По результатам метаанализа E.Grossman et al. (2004), амлодипин также может быть использован как препарат первой линии для лечения АГ у диабетических больных, за исключением пациентов с высоким риском сердечной недостаточности. До последнего времени нормализация АД сама по себе рассматривалась как наиболее важный фактор снижения риска сердечнососудистых осложнений, ассоциированных с АГ, однако результаты современных исследований все больше свидетельствуют о неравенстве вазо-, и кардиопротективных свойств разных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций, а также наличии внутриклассовой дифференциации (Dahlof B. et al., 2005; Zoungas S. et al., 2005; Williams B. et al., 2006; Mochizuki S. et al., 2007;

Jamerson K. et al., 2008; Al Khalaf M.M. et al., 2009; Bertrand M.E. et al., 2011; Elliot H.L. et al., 2011), что повышает ценность выбора определенного класса препаратов и их сочетаний. Согласно действующим рекомендациям по лечению АГ высокого риска, закономерен отказ от прежней концепции “препарата первого выбора” в пользу комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) уже со старта лечения, что особенно рационально у пациентов с СД в силу многокомпонентности патогенеза АГ при сочетании патологии (Weidmann P. et al., 1995; Reaven G.M. et al., 1996). В настоящее время блокаторы РААС и их комбинации обладают обширной доказательной базой о наличии у них органопротективных свойств, реализующихся вне связи с гипотензивным действием, и способности улучшать кардиоваскулярный прогноз в общей популяции больных АГ и у диабетических пациентов (Dahlof B. et al., 2002;

Schrader J. et al., 2003, 2005; Dahlof B. et al., 2005; Zoungas S. et al., 2005; Williams B. et al., 2006; Mochizuki S. et al., 2007; Jamerson K. et al., 2008). Патогенетически обоснованной, но менее исследованной у больных СД, является комбинация дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов (БКК) и бетаадреноблокатора (БАБ) (Estacio R.O. et al., 1998; Haria M., 2000). До настоящего времени остается не ясным, всегда ли или только в конкретных клинических ситуациях у больных с сочетанием АГ и СД применение терапии, базированной на блокаторах РААС, имеет реальные преимущества перед лечением, основанным на БКК и их комбинации с БАБ. Нет определенных данных о том, существуют ли различия во влиянии терапии, основанной на двух разных классах блокаторов РААС - ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистах рецепторов ангиотензина II (АРАII) - на контроль АД, состояние органов-мишеней, нейрогуморальной регуляции и показатели метаболизма у больных СД. Не разработаны дифференцированные показания для назначения различных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) у больных с сочетанием АГ и СД типа 2.





Цель исследования. Провести комплексную сравнительную оценку эффективности трех схем длительной комбинированной АГТ, основанной на двух вариантах блокады РААС (ИАПФ или АРАII) или дигидропиридиновом БКК, обеспечивающих достижение целевого уровня АД, у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2.

Задачи исследования:

1. В сравнительном аспекте оценить влияние достигнутого целевого уровня АД (130/80 мм рт.ст.) в ходе 30-32 недельной комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАII или БКК, на состояние метаболизма, нейрогуморальной регуляции и маркеры инсулинорезистентности у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Изучить динамику метаболических показателей на фоне двух- и трехкомпонентной АГТ, основанной на блокаторах РААС.

2. В сравнительном аспекте изучить динамику параметров суточного мониторирования АД (СМАД), структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ) и магистральных артерий, показателей функции и кровоснабжения почек на фоне 30-32 недельной комбинированной АГТ с достижением целевого уровня АД у пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2.

3. Оценить органопротективный потенциал разных видов комбинированной АГТ у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Определить факторы, ассоциированные с органопротективной эффективностью комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАII или БКК.

4. Разработать практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАII или БКК.

Научная новизна. Впервые у больных АГ и СД типа 2, на основании комплексного клинико-инструментального обследования было проведено сравнение эффективности трех фармакотерапевтических подходов к достижению целевого АД, основанных на использовании комбинации блокаторов РААС (ИАПФ или АРАII) с диуретиком и БКК (амлодипин) либо комбинации БКК (амлодипин) с диуретиком и БАБ. Впервые установлено, что при достижении целевых значений офисного АД основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината АГТ в меньшей степени корригирует ночную систолическую АГ в сравнении с лечением, основанным на комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина. Получены новые данные о преимуществах АГТ, базированной на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, перед сочетанным использованием валсартана и амлодипина, в виде более эффективной коррекции ночной диастолической АГ, показателей метаболизма и нейрогуморальной регуляции. Впервые показано, что у пациентов с АГ и СД типа лечение, основанное на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, способствует нормализации исходно повышенного внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС) на уровне сегментарных внутрипочечных артерий (ВПА), тогда как терапия, основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, способствует росту ВПСС. Выделены факторы, позволяющие прогнозировать характер влияния терапии, основанной на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, на ренальную гемодинамику.

Практическая значимость. Разработаны практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАII или БКК. Показано, что достижение целевых значений АД у больных СД типа 2 при назначении двухкомпонентной АГТ более вероятно при использовании комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и индапамида SR, в сравнении с комбинацией амлодипина и индапамида SR, на фоне которой для адекватного контроля АД у большинства больных требуется добавление третьего АГП. Установлено, что АГТ, основанная на комбинации блокатора РААС и БКК, сопровождается положительными метаболическими сдвигами, главным образом, за счет включения в терапию амлодипина. Установлено, что ультразвуковое сканирование сосудов почек у пациентов с АГ и СД может использоваться для более раннего выявления нарушений ренальной гемодинамики в сравнении с проведением динамической радионуклидной реносцинтиграфии (ДРСГ).

Положения, выносимые на защиту.

1. У подавляющего большинства больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, длительная (30-32 нед) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла аргинина или валсартана с амлодипином, и амлодипина с метопролола сукцинатом, позволяет достичь целевого уровня офисного АД (130/80 мм рт.ст.), однако разные схемы лечения оказывают неодинаковое влияние на состояние нейрогуморальной регуляции, суточного профиля АД, метаболического контроля и ренальной гемодинамики.

2. У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, длительная (30-32 нед) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, имеет преимущества перед сочетанным использованием валсартана и амлодипина, в виде более эффективной коррекции АГ в период сна и более выраженного положительного влияния на показатели метаболизма, нейрогуморальной регуляции и ренальной гемодинамики.

3. У большинства пациентов с АГ и СД типа 2 достижение целевого уровня АД на фоне длительной (30-32 нед) антигипертензивной терапии, основанной на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, в отличие от комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина, сопровождается ростом внутрипочечного сосудистого сопротивления и не обеспечивает достаточного контроля систолического АД в ночные часы.

Снижение исходно повышенной интраренальной резистивности при использовании комбинации амлодипина и метопролола сукцината достигается только в случае полной коррекции ночной АГ.

Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены на заседаниях Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии» (Томск, 2010); Областной научнопрактической конференции “Кардиолог и эндокринолог – пути взаимодействия” (Томск, 2011); IV Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Кемерово, 2011); 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention (Milan, Italy, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах.

Внедрения. Результаты работы по рациональному применению комбинированной АГТ у пациентов с АГ и СД типа 2 используются в практической деятельности отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Личный вклад автора при выполнении работы. Скрининг пациентов, клиническое обследование и курация, коррекция АГТ, проведение СМАД, ультразвукового исследования общих сонных артерий (ОСА), магистральных почечных артерий (МПА) и ВПА, центрифугирование забранной крови, подготовка образцов крови к проведению анализов выполнены автором. Создание электронной базы данных результатов исследования, а так же анализ и статистическая обработка результатов выполнены автором.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 270 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (314 источников, из них 53 российских авторов), иллюстрирована 51 таблицей и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящая работа выполнена в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (директор – академик РАМН Р.С.Карпов), на базе отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца (руководитель – академик РАМН Р.С.

Карпов). В результате скрининга в исследование было отобрано 75 пациентов (57,1+6,7 лет, м/ж - 25/50) с АГ, ассоциированной с СД типа 2. Кроме того, было обследовано 15 практически здоровых лиц сопоставимого возраста и пола (здоровый контроль). Критериями включения в исследование являлись:

установленный по результатам клинико-инструментального исследования диагноз АГ 1-3 степени (ЕОАГ/ЕОК, 2007, 2009; РНОАГ/ВНОК, 2008, 2010) в сочетании с СД 2 типа легкой или средней степени тяжести (ВОЗ, 1999; Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2002);

информированное согласие пациента на участие в исследовании; возраст пациентов 40-80 лет. Исключались больные с симптоматическими АГ, кризовым или злокачественным течением АГ, острыми сосудистыми осложнениями менее чем за 1 год до включения в исследование или в ходе его проведения, нестабильной стенокардией, нарушениями ритма сердца, требующими специального лечения, хронической сердечной недостаточностью выше 2 ФК (NYHA), выраженным периферическим атеросклерозом, СД типа 1, тяжелым течением СД типа 2, клинически выраженной диабетической нефропатией, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися почечной, печеночной недостаточностью, нарушениями функции щитовидной железы, острыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, органов дыхания;

онкологическими заболеваниями; аутоиммунными заболеваниями; страдающие алкоголизмом, наркоманией, токсикоманией, имеющие абсолютные противопоказания к применению исследуемых препаратов, больные, у которых развилось побочное действие препаратов, требующее отмены лечения, а также в случае отказа пациента от участия в исследовании или его нежелания продолжать лечение. После подписания информированного согласия на участие в исследовании больным отменялась предшествующая АГТ, кроме препаратов “скорой помощи” на период 2-3 недели, после чего проводилось клиникоинструментальное обследование. Далее пациенты методом “конвертов” были рандомизированы в 3 группы. Целевое АД в трех группах достигалось с помощью ступенчатого усиления АГТ (рис.1).

Присоединение последующего шага через 3 нед при недостижении целевого АД130/80 мм рт.ст.

Рис. 1. Дизайн исследования.

Поскольку межгрупповых различий в частоте назначения индапамида SR, являвшегося вторым шагом АГТ у всех больных, не было, группы терапии в дальнейшем для краткости будут обозначаться как “гр. ИАПФ+БКК”, “гр.

АРАII+БКК” и “гр. БКК+БАБ”, соответственно. В гр. ИАПФ+БКК (n=26) пациенты получали периндоприла аргинин (5-10 мг/сут, “Престариум А”) в комбинации с индапамидом SR (1,5 мг/сут, “Арифон ретард”) и амлодипином (5мг/сут, “Норваск”); в гр. APAII+БКК (n=26) - валсартан (80-160 мг/сут, “Диован”), индапамид SR (1,5 мг/сут) и амлодипин (5-10 мг/сут); в гр. БКК+БАБ (n=23) – амлодипин (5-10 мг/сут), индапамид SR (1,5 мг/сут) и метопролола сукцинат (50-100 мг/сут, “Беталок ЗОК”). Полный курс терапии (30-32 нед) завершили 69 больных (табл.1).

Половозрастной состав, исходные значения офисного АД, показателей углеводного обмена и функции почек в трех группах не различались.

Показатель Пол (мужчины/женщины) Индекс массы тела, кг/м В таблице статистическая значимость различий данных, p0,05:

- между группами ИАПФ+БКК и АРАII+БКК; ГБ – гипертоническая болезнь; САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД.

При проведении статистического анализа было выявлено, что среднее диастолическое АД-24ч (ДАД) до начала лечения было выше в гр. ИАПФ+БКК в сравнении с гр. АРАII+БКК.

Исходно и через 30-32 нед лечения пациентам проводились физикальное обследование, включающее измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер, роста и веса с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ), инструментальные и биохимические исследования. Основными методами исследования были: тонометрия, СМАД, эхокардиография (ЭхоКГ), ультразвуковое сканирование ОСА; ультразвуковое исследование МПА и ВПА;

ДРСГ с Тс-99m-ДТПА. Дополнительно проводили исследование базального и постпрандиального уровня глюкозы, инсулина и С-пептида с расчетом индекса чувствительности тканей к инсулину HOMA, HbA1с, креатинина, калия, мочевой кислоты, показателей липидного спектра, концентрации альдостерона, кортизола, активности ренина плазмы (АРП), определяли скорость суточной экскреции альбумина с мочей (ССЭА), рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Гаулта.

У 13,4% из включенных в исследование пациентов был выставлен диагноз ИБС: стенокардия напряжения ФК I-II – все они до начала терапии прошли обследование в стационаре, включавшее в себя дополнительно к вышеперечисленным методам исследования суточное мониторирование электрокардиограммы, сцинтиграфию миокарда с технетрилом и нагрузочные пробы (велоэргометрию, стресс-ЭхоКГ с дипиридамолом, добутамином):

коронарная недостаточность носила скрытый характер. Эти больные не имели в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда.

Группа контроля – 15 практически здоровых добровольцев (м/ж - 8/7, в возрасте от 35 до 55 лет), без сосудистых заболеваний в анамнезе, не страдающих СД и заболеваниями почек - им однократно проводили ультразвуковое исследование МПА и ВПА, определяли содержание уровня глюкозы в сыворотке крови и измеряли офисное АД в динамике.

Суточное мониторирование АД проводили в с помощью неинвазивной портативной системы “SpaceLabs Medical” 90207 (США), в основе работы которой лежит осциллометрический метод измерения АД. Артериальное давление и частота сердечных сокращений (ЧСС) измерялись с 7.00 до 23.00 с интервалами в 15 мин, с 23.00 до 7.00 – с интервалами в 30 мин. Анализировались следующие показатели СМАД: средние значения систолического АД (САД), ДАД, пульсового АД (ПАД), индекс времени (ИВ), ЧСС, среднее гемодинамическое АД (МАР), вариабельность АД - за 24 часа, день, ночь.

Ультразвуковое сканирование ОСА в В-режиме проводилось на ультразвуковой диагностической системе “ACUSON” 128 ХР/10 (США) с использованием линейного датчика 10 МГц. Изучение морфоструктуры комплекса “интима-медиа” ОСА проводили согласно рекомендациям Международного консенсуса по толщине комплекса “интима-медия” (ТИМ) 2004г.г. (Touboul P.-J. et al., 2007). Рассчитывали индекс растяжимости ОСА (distensibility) и коэффициент жесткости (Hayashi K. et al., 1980).

Состояние функции ЛЖ оценивали по данным ЭхоКГ в М, В, допплеррежимах. Исследование выполнялось на ультразвуковой диагностической системе “ACUSON” 128 ХР/10 (США) по методике Schiller N.B. (1991) с помощью датчика 2,5 МГц. Измеряли и рассчитывали стандартные показатели систолической и диастолической функции ЛЖ.

Ультразвуковое сканирование с цветным импульсным допплеровским исследованием кровотока в МПА, сегментарных и дуговых ВПА выполняли на ультразвуковой диагностической системе “ACUSON” 128 ХР/10 (США) по общепринятой методике с помощью аннулярного датчика 2,5 МГц (Strandness D.E., 1993; Харлап Г.В. с соавт., 1995). Анализировали скорости кровотока (см/с):

максимальную систолическую (V max), конечно-диастолическую (V min), среднюю, рассчитывали пульсационный и резистивный индексы (ПИ и РИ).

Динамическая радионуклидная реносцинтиграфия проводилась с 99mТсДТПА (Пентатех, 99mТс, «Диамед», Россия) на гамма-камере «Омега 500»

(«Technicare», США–Германия) на базе лаборатории радионуклидных методов исследования ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель – членкорреспондент РАМН, проф. Ю.Б.Лишманов). Рассчитывали следующие параметры: СКФ (суммарная и раздельная, мл/мин), Tмах (мин) – время достижения максимума кривой, Т1/2 (мин) - время снижения скорости счета на ренограмме до 50% от максимальной.

Лабораторные методы исследования выполняли на базе клиникодиагностической лаборатории ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель – к.м.н. Т.Е.Суслова).

Радиоиммунные анализы выполнялись на базе лаборатории радионуклидных методов исследования ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (руководитель – член-корреспондент РАМН, проф. Ю.Б.Лишманов).

Уровни глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, калия в сыворотке крови оценивали ферментным методом с помощью анализатора «Konelab» фирмы “ThermoFisher SCIENTIFIC” (США). HbA1с определяли при проведении иммунотурбидиметрического теста с помощью наборов «DiaSys Diagnostic Systems GmbH&Co» (Германия). Для определения содержания инсулина и Спептида сыворотки крови проводили иммуноферментный анализ с использованием наборов фирмы “Diagnostic Systems Laboratories, Inc” (США).

Оценка чувствительности тканей к инсулину проводилась на основании расчета количественного индекса чувствительности к инсулину – HOMA (Levy J.C. et al., 1998). Определение уровня общего холестерина (ОХ) и триглицеридов крови проводили ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Biocon»

(Германия). Содержание ХС-ЛПВП определяли в супернатанте после полионионной преципитации ХС-ЛПНП и ХС-ЛНОНП реагентом фирмы «Biocon». Содержание ХС ЛПНП сыворотки крови рассчитывали по формуле Friedwald W. (1972). Иммунотурбодиметрическим методом с использованием полуавтоматического биохимического анализатора FP-900 и стандартных наборов фирмы «Orgentec Diagnostica» (Германия) определяли ССЭА. Уровни альдостерона и кортизола, АРП исследовали в плазме крови радиоиммунным методом с помощью наборов фирмы «Immunotech» (Чехия).

Статистическая обработка полученных результатов Полученные результаты обработаны с помощью пакета программ “STATISTICA”, версия 6.0 (StatSoft Inc., США). Правильность распределения выборки проверяли с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Результаты представлены в виде M SD, где М - среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение – при нормальном распределении данных, и в виде (Me, Q1-Q3) медиана, нижний и верхний квартили – при ненормальном распределении данных. При нормальном распределении достоверность межгрупповых различий средних величин оценивали при помощи критерия t Стьюдента. При ненормальном распределении сравнение независимых выборок проводилось с использованием критерия Манна-Уитни, зависимых выборок - критерия Вилкоксона. Для определения взаимосвязи между переменными вычисляли коэффициенты корреляции R Спирмена. Для определения взаимосвязи между качественными переменными проводили анализ таблиц сопряженности с использованием критерия согласия 2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая эффективность длительной антигипертензивной терапии, основанной на комбинации ИАПФ, диуретика и дигидропиридинового БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа Из 26 пациентов, рандомизированных в терапию, основанную на ИАПФ, полный курс лечения закончили 22 пациента. Частота побочных явлений составила 4,5% (у пациентки Т., 63 лет, АГТ была отменена по причине развития на фоне приема ИАПФ сильного сухого кашля в ночные часы). Был зарегистрирован один случай развития острой сосудистой катастрофы – у больной Ш., 54 лет, при проведении фиброгастродуоденоскопии произошло острое нарушение мозгового кровообращения в бассейне левой средней мозговой артерии по геморрагическому типу; она постоянно получала монотерапию периндоприла аргинином в дозе 5 мг/сут в течение 25 недель с хорошим контролем АД (120-125/72-76 мм рт.ст.), при включении в исследование атеросклероза сонных артерий у нее выявлено не было. Кроме того, у больного Д., 67 лет, был обнаружен рак желудка. Непосредственной связи этих случаев с принимаемой АГТ мы не обнаружили. Пациент Р., 47 лет, был исключен из исследования в связи с переездом в другой регион. В дальнейшем эта схема лечения будет обозначаться нами для краткости как “терапия, основанная на комбинации ИАПФ и БКК”.

Уровень офисного АД и показатели суточного профиля АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК Целевые значения АД были достигнуты при монотерапии периндоприла аргинином в дозе 5 мг у одного пациента (4,5%), при приеме двух АГП – у больных (59,1%), 8 пациентов (39,1%) принимали три АГП (табл.2).

Систолическое АД снизилось до целевого уровня у 21 пациента (95,5%), ДАД – у 22 (100%), у 21 пациента (95,5%) был достигнут контроль САД и ДАД. В целом по группе средние дозы препаратов составили – для периндоприла аргинина 8,2+2,5 мг/сут, для индапамида SR – 1,5 мг/сут, для амлодипина 6,3+3,5 мг/сут.

Показатели офисного АД на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=22) Офисное САД, мм рт.ст.

Офисное ДАД, мм рт.ст.

Офисное ПАД, мм рт.ст.

*- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Антигипертензивное действие этой комбинации препаратов проявилось в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл.3). Достигнутые уровни среднего АД и ИВ АД за все исследуемые промежутки времени соответствовали критериям его хорошего контроля. Существенных изменений вариабельности АД (соответствовала норме до и после лечения) и ЧСС не регистрировалось.

Показатели суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=22) ИВ САД-24ч, % Ме 55,6 (32,5-45,6) Ме 16,5 (5,4-27,8)* Ме -66,8 (-84,4- -54,8) ИВ ДАД-24ч, % Ме 43,6 (22,2-62,7) Ме 13,0 (5,1-24,7)* Ме -72,2 (-84,3- -52,5) ИВ САД-день, % Ме 48,8 (24,6-70,5) Ме 10,1 (2,3-25,9)* Ме -78,6 (-90,7- -41,7) ИВ ДАД-день, % Ме 36,7 (23,2-61,4) Ме 7,7 (2,3-20,4)* Ме -74,2 (-93,7- -51,2) ИВ САД-ночь, % Ме 78,2 (43,8-100) Ме 25,0 (12,5-56,3)* Ме -63,3 (-85,8- -31,2) ИВ ДАД-ночь, % Ме 65,7 (38,5-87,5) Ме 18,2 (6,7-50,0)* Ме -66,7 (-82,1- -29,6) * - р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям; КВ – коэффициент вариабельности.

Морфофункциональные характеристики ОСА на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК Под влиянием АГТ с достижением целевых значений АД в гр. ИАПФ+БКК показатели растяжимости и жесткости ОСА в среднем по группе улучшились:

наблюдался рост индекса distensibility от 21,7+6,8 до 27,5+8,1 10-3кПа (р0,05) для правой и от 20,4+6,8 до 26,8+7,8 10-3кПа (р0,05) для левой ОСА. Изменения индекса жесткости и ТИМ ОСА были статистически не значимы.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, на допплерографические показатели почечного кровотока, ССЭА, показатели ДРСГ с 99mТс-ДТПА и СКФ Нами были выявлены более высокие исходные значения V max на уровне сегментарных ВПА (р0,05), ПИ и РИ - на всех уровнях кровотока, и более низкие значения V min на уровне МПА и дуговых ВПА у больных гр.

ИАПФ+БКК по сравнению с их величинами в группе контроля. Значения ПИ и РИ в гр. ИАПФ+БКК исходно были повышены у 72,2% пациентов в основном стволе МПА, у 45,5% - в сегментарных и у 45% – в дуговых ВПА (Лелюк С.Г., 1999; Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., 1998). На фоне АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, определялась положительная динамика показателей ВПСС – значения РИ на уровне сегментарных ВПА в среднем по группе нормализовались (Лелюк С.Г., 1999) (табл.4). Динамика РИ в сегментарных ВПА была связана с его исходным уровнем (R=-0,52, p=0,01).

Допплерографические показатели почечного кровотока на фоне АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=22). * - р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям; s – допплерографические показатели кровотока в левой почке; segm – сегментарная ВПА; arc – дуговая ВПА.

Исходно доля пациентов с микроальбуминурией (МАУ) в данной группе была низкой - 4,5%, по окончанию терапии она увеличилась до 9%, при этом ССЭА статистически значимо не изменилась (от 4,5 (2,2-6,5) до 5,7 (3,6-13,1) мг/сутки).

Все показатели ДРСГ в гр. ИАПФ+БКК до начала лечения соответствовали норме, их статистически значимых изменений по отношению к исходным на фоне терапии выявлено не было. Значения СКФ (по формуле Кокрофта-Гаулта) составили 119,3+26,7 и 117,1+31,3мл/мин до и после лечения, соответственно.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, на антропометрические показатели, состояние метаболизма и нейрогуморальную регуляцию До начала терапии ожирение (ИМТ30 кг/м2) было определено у 81,8% пациентов гр. ИАПФ+БКК. На фоне лечения наблюдалось снижение веса (Ме -1,1 (-5,1-0)%, р0,05), и имела место тенденция к уменьшению ОТ (р=0,07).

В гр. ИАПФ+БКК 6 (27,3%) больных находились на сахароснижающей диете (ССД), 5 (22,7%) - получали монотерапию метформином, 10 (45,5%) – комбинированную сахароснижающую терапию (ССТ) метформином и производными сульфонилмочевины и 1 пациент (4,5%) – инсулинотерапию в сочетании с сахароснижающими препаратами; средние дозы сахароснижающих препаратов в данной группе составили: для метформина – 1700 (1400-2000) мг/сут, для гликлазида – 60 (45-60) мг/сут, для глибенкламида 7,5 (3,5-10,0) мг/сут. Уровень HbA1с снизился от 7,8+2,0 до 7,2+1,9% (р0,05) при отсутствии изменений ССТ (табл.5). Значения индекса HOMA в среднем по группе до начала терапии были повышены. В процессе лечения существенных изменений показателей углеводного (кроме HbA1с), липидного обменов, уровней креатинина, калия, мочевой кислоты и индекса HOMA не происходило. В данной группе (54,5%) пациентов находились на липидснижающей терапии статинами, из них больных получали симвастатин в дозе 20 мг/сут, 9 – аторвастатин в средней дозе 13,3 мг/сут, и 1 пациентка принимала розувастатин в дозе 20 мг/сут.

Показатели метаболизма на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=22) *- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям, постпр-й – постпрандиальный.

На фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, наблюдалось возрастание уровня альдостерона в плазме крови: от 95,5 (61,0до 136,3 (92,3-164,6) пкг/мл (р0,05), однако, обе эти концентрации находились в пределах нормы (8-355 пкг/мл); АРП и содержание в плазме крови кортизола статистически значимо не изменились, АРП исходно и после курса терапии превышала контрольные значения.

2. Клиническая эффективность длительной антигипертензивной терапии, основанной на комбинации АРАII, диуретика и дигидропиридинового БКК, у больных АГ, ассоциированной с СД типа Из рандомизированных в терапию, основанную на АРАII, 26 пациентов полный курс лечения закончили 25 больных. Побочных эффектов зарегистрировано не было. Больной Г., 49 лет, был исключен из исследования в связи с верификацией рака легких. Непосредственной связи этого случая с принимаемой АГТ мы не обнаружили. В дальнейшем эта схема лечения будет обозначаться нами для краткости как “терапия, основанная на комбинации АРАII и БКК”.

Уровень офисного АД и показатели суточного профиля АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК Целевые значения АД были достигнуты при монотерапии валсартаном в дозе 80 мг у 2 пациентов (8%), при приеме двух АГП – у 11 (44%), 12 (48%) принимали три АГП (табл.6), что позволило снизить САД до целевого уровня у пациента (84%), ДАД – у 22 (88%), у 20 (80%) больных был достигнут контроль САД и ДАД. Средние дозы АГП составили – для валсартана 124,8+40,5 мг/сут, для индапамида SR – 1,5 мг/сут, для амлодипина 6,5+3,3 мг/сут.

Показатели офисного АД на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=25) Офисное САД, мм рт.ст.

Офисное ДАД, мм рт.ст.

*- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Антигипертензивное действие этой комбинации препаратов проявилось в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл.7). Достигнутые уровни среднего АД и ИВ АД за все исследуемые промежутки времени соответствовали критериям его хорошего контроля. Существенных изменений вариабельности АД (соответствовала норме до и после лечения) не регистрировалось. Терапия не оказывала статистически значимого влияния на ЧСС-день, тогда как имело место увеличение ЧСС-ночь.

Было установлено, что рост ЧСС-ночь наблюдался у пациентов с менее выраженным снижением САД-24ч и ПАД-день в процессе лечения.

Показатели суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=25) ИВ ДАД-ночь, % Ме 37,5 (18,8-75,0) Ме 25,0 (18,8-43,8)* Ме -31,7 (-69,3-6,4) *- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Морфофункциональные характеристики ОСА на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК Под влиянием АГТ с достижением целевых значений АД, основанной на комбинации АРАII и БКК, имело место возрастание индекса distensibility от 21,6+5,4 до 29,3+8,3 10-3кПа (р0,05) для правой ОСА и от 22,0+6,7 до 28,0+6, 10-3кПа (р0,05) для левой ОСА и снижение индекса жесткости от 6,5+1,6 до 5,6+1,6 у.е. (р0,05) справа и от 6,6+2,1 до 5,7+1,2 у.е. (р0,05) слева. Лечение не сопровождалось статистически значимыми изменениями ТИМ ОСА.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК, на допплерографические показатели почечного кровотока, ССЭА, показатели ДРСГ с 99mТс-ДТПА и СКФ Были выявлены более низкий уровень V min на уровне дуговых ВПА и более высокие значения ПИ и РИ на всех уровнях почечного кровотока у пациентов гр.

АРАII+БКК по сравнению с их величинами в группе контроля. Значения ПИ и РИ в гр. АРАII+БКК исходно были повышены у 62,5% пациентов в стволе МПА, у 60% - в сегментарных ВПА и у 66,7% – в дуговых ВПА (Лелюк С.Г., 1999;

Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., 1998). На фоне терапии значимой динамики показателей почечного кровотока выявлено не было (табл.8).

Допплерографические показатели почечного кровотока на фоне АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=25) Примечание: все различия недостоверны; s – допплерографические показатели кровотока в левой почке; segm – сегментарная ВПА; arc – дуговая ВПА.

Исходно в группе АРАII+БКК доля пациентов с МАУ была низкой - 4%, по окончанию терапии у всех пациентов ССЭА была в норме, при этом статистически значимой динамики ее выявлено не было (от 4,7 (1,0-11,2) до 7, (3,9-10,3) мг/сутки).

Все показатели ДРСГ до и после лечения соответствовали норме, в процессе терапии их существенной динамики не наблюдалось. Скорость клубочковой фильтрации (по формуле Кокрофта-Гаулта) исходно и на фоне терапии не выходила за диапазон нормальных значений.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК, на антропометрические показатели, состояние метаболизма и нейрогормональную регуляцию До начала терапии ожирение было выявлено у 60% пациентов гр. АРАII+ БКК, на фоне лечения динамики антропометрических параметров не обнаружено.

В гр. АРАII+БКК 2 (8%) больных находились на ССД, 7 (28%) получали монотерапию метформином, 1 пациент (4%) – монотерапию производным сульфонилмочевины, 1 (4%) – глимепирид в сочетании с розиглитазоном в дозе мг/сут, 11 (44%) – комбинированную ССТ метформином и производным сульфонилмочевины, 2 (8%) - инсулинотерапию в сочетании с сахароснижающими препаратами, 1 (4%) – ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин в дозе 1000 мг/сут и метформин. Средние дозы сахароснижающих препаратов составили: для метформина – 1700 (1200-1700) мг/сут, для гликлазида – 30 (30-30) мг/сут, для глибенкламида 10 (7,5-10,5) мг/сут, для глимепирида 4 (4-5) мг/сут.

Под влиянием терапии показатели углеводного, липидного обменов, уровни креатинина, мочевой кислоты существенно не изменились (табл.9). Наблюдалось статистически значимое снижение содержания калия в сыворотке крови в пределах нормы. Индекс HOMA исходно был повышен, на фоне терапии наблюдалась тенденция к его уменьшению (р=0,07). В данной группе 10 (40%) пациентов находились на липидснижающей терапии статинами: 3 больных получали симвастатин (20 мг/сут), 6 – аторвастатин (10 мг/сут), и 1 - принимал розувастатин (10 мг/сут).

Длительная АГТ, основанная на комбинации АРАII и БКК, не оказывала существенного влияния на концентрации альдостерона и кортизола, их исходные и достигнутые в процессе лечения уровни соответствовали норме. Активность ренина плазмы также значимо не изменялась, она исходно и после курса терапии превышала контрольные значения.

Показатели метаболизма на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации АРАII и БКК, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=25) *- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям, постпр-й – постпрандиальный.

3. Клиническая эффективность длительной антигипертензивной терапии, основанной на комбинации дигидропиридинового БКК, диуретика и бета-адреноблокатора, у больных АГ, ассоциированной с СД типа Из 23 пациентов, рандомизированных в терапию, основанную на БКК, полный курс лечения закончили 22 больных. Частота побочных явлений составила 4,5% (у пациентки С., 64 лет, терапия была отменена по причине развития сильных отеков голеней). В дальнейшем эта схема лечения будет обозначаться нами как “терапия, основанная на комбинации БКК и БАБ”.

Уровень офисного АД и показатели суточного профиля АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ Целевые значения АД были достигнуты при монотерапии амлодипином в дозе 5 мг у 2 пациентов (9,1%), при приеме двух АГП – у 6 (27,3%), 14 (63,6%) больных принимали 3 АГП (табл.10), что позволило снизить САД до целевого уровня у 20 пациентов (90,9%), ДАД – у 20 (90,9%), у 19 (86,4%) больных был достигнут контроль САД и ДАД. Средние дозы АГП составили – для амлодипина 8,4+2,3 мг/сут, для индапамида SR – 1,5 мг/сут, для метопролола сукцината 62,5+27,3 мг/сут.

Показатели офисного АД на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК *- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Антигипертензивное действие этой комбинации препаратов проявилось в статистически значимом снижении всех анализируемых показателей суточного профиля АД (табл.11), при этом значение САД-ночь в среднем по группе не достигло целевого уровня (120 мм рт.ст.). Было выявлено, что достаточного снижения САД-ночь не происходило у пациентов (57,1%, n=12) с исходно более высокими значениями HbA1с, ИВ САД-24ч и ПАД за все исследуемые промежутки времени. Мы показали, что у большинства пациентов, у которых в исходном состоянии значения ИВ САД-24ч, ПАД-день и ПАД-ночь превышали 50%, 52 и 56 мм рт.ст., соответственно, терапия, основанная на комбинации БКК и БАБ, не обеспечивала снижения САД-ночь до целевого уровня. Были выявлены обратные корреляционные связи САД-ночь с исходными уровнями основных показателей СМАД – ИВ САД и ДАД, САД, ДАД, МАР (сутки, день, ночь) (R=0,53-0,71, p0,05 во всех случаях).

В отличие от достигнутых величин ИВ САД-день и ИВ ДАД-день, достигнутые значения ИВ САД-ночь и ИВ ДАД-ночь превышали целевые уровни. Лечение не оказывало статистически значимого влияния на ЧСС и вариабельность АД (соответствовала норме до и после лечения).

Показатели суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=22) ИВ САД-24ч, % Ме 56,3 (28,9-82,8) Ме 24,0 (12,9-38,8)* Ме -47,3 (-62,6- -27,2) ИВ САД-день, % Ме 50,4 (21,7-76,2) Ме 20,6 (9,1-25,0)* Ме -59,5 (-72,8- -37,4) ИВ САД-ночь, % Ме 87,5 (46,2-100) Ме 40,7 (25,0-75,0)* Ме -35,5 (-68,7- -14,3) ИВ ДАД-ночь, % Ме 56,3 (12,5-75,0) Ме 33,3 (18,8-50,0)* Ме -40,0 (-60,0-0) * - р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям.

Морфофункциональные характеристики ОСА на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ Под влиянием АГТ с достижением целевых значений АД, основанной на комбинации БКК и БАБ, индекс растяжимости distensibility в среднем по группе возрастал от 21,3+6,8 до 28,4+8,2 10-3кПа (р0,05) для правой и от 20,4+5,3 до 26,1+7,2 10-3кПа (р0,05) для левой ОСА. Существенных изменений значений индекса жесткости и ТИМ ОСА выявлено не было.

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, на допплерографические показатели почечного кровотока, ССЭА, показатели ДРСГ с 99mТс-ДТПА и СКФ Нами были выявлены более высокие исходные уровни ПИ и РИ на всех уровнях почечного кровотока (р0,05) у пациентов гр. БКК+БАБ по сравнению с их значениями в группе контроля. Значения ПИ и РИ в гр. БКК+БАБ исходно были повышены у 55% пациентов в стволе МПА, у 59,1% - в сегментарных и у 61,9% – в дуговых ВПА (Лелюк С.Г., 1999; Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., 1998).

Допплерографические показатели почечного кровотока на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (n=22) * - р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям; s – допплерографические показатели кровотока в левой почке; segm – сегментарная ВПА; arc – дуговая ВПА.

Под влиянием терапии было зарегистрировано падение V max и V min (р0,05) на уровне сегментарных ВПА (табл.12). Наблюдалась негативная динамика ВПСС – значение ПИ возросло от 1,24+0,19 до 1,36+0,21 на уровне МПА и от 1,10+0,19 до 1,16+0,19 на уровне дуговых ВПА, где также наблюдался рост РИ (p0,05). Было выявлено, что рост РИ наблюдался у пациентов (61,9% n=13) с более высокими уровнями ИВ САД-ночь, САД-ночь и ДАД-ночь на фоне терапии. Мы показали, что у подавляющего большинства пациентов, у которых достигнутые значения ИВ САД-ночь, САД-ночь и ДАД-ночь превышали 38%, и 68 мм рт.ст., соответственно, лечение, основанное на комбинации БКК и БАБ, сопровождалось ростом ВПСС на уровне дуговых ВПА.

Исходно доля пациентов с МАУ в данной группе была низкой - 9%, по окончанию терапии она не изменилась; статистически значимой динамики ССЭА также отмечено не было (от 6,6 (3,5-14,7) до 6,2 (1,6-9,2) мг/сутки).

До начала лечения наблюдалось незначительное повышение значения Т1/ для левой почки, оно составило 18,1+8,3 мин (18,0 мин), все остальные показатели ДРСГ соответствовали норме. На фоне терапии был выявлен рост общей СКФ (от 87,6+21,2 до 109,0+22,3 мл/мин) и раздельной СКФ (р0,05 во всех случаях), другие показатели ДРСГ значимо не изменились. Исходный уровень СКФ (по формуле Кокрофта-Гаулта) в гр. БКК+БАБ составил 115,1+20, мл/мин, через 30-32 нед лечения - 123,8+24,5мл/мин, что отражало рост этого показателя (р0,05).

Влияние длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, на антропометрические показатели, состояние метаболизма и нейрогуморальную регуляцию До начала лечения ожирение было определено у 77,3% пациентов гр.

БКК+БАБ, на фоне терапии антропометрические показатели не изменились.

В гр. БКК+БАБ 4 (18,2%) больных находились на ССД, также 4 пациента (18,2%) получали монотерапию метформином, 9 (40,9%) – комбинированную ССТ метформином и производным сульфонилмочевины, 1 – монотерапию глибенкламидом, 2 (9,1%) – инсулинотерапию и сахароснижающие препараты, – только инсулинотерапию и еще 1 - эксенатид 10 мкг/сут в комбинации с глибенкламидом и метформином. Средние дозы составили: для метформина – 1100 (925-1700) мг/сут, для гликлазида – 30 (30-30) мг/сут, для глибенкламида для глимепирида – 4 (4-4) мг/сут. В процессе лечения 6,25 (3,5-10,0), существенных изменений показателей углеводного и липидного обменов, уровней калия и мочевой кислоты не происходило (табл.13). Индекс HOMA до начала терапии был повышен (3,6 (2,8-6,2) у.е.), в процессе лечения его значимой динамики не определялось.

Показатели метаболизма на фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК *- р0,05: достоверность различий по отношению к исходным показателям, постпр-й – постпрандиальный.

Восемь (36,4%) пациентов находились на липидснижающей терапии статинами, при этом 6 получали аторвастатин в средней дозе 15,8 мг/сут и больных – розувастатин в средней дозе 15 мг/сут. Отмечалось снижение концентрации креатинина в сыворотке крови в пределах контрольных значений (р0,05), что имело корреляционные связи с динамикой СКФ (по формуле Кокрофта-Гаулта) (R=-0,80, p0,001).

На фоне длительной АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ, наблюдалось падение уровня кортизола и АРП. Так, медианные значения содержания кортизола в плазме крови снижались от 398,5 (320,6-507,0) до 266, (213,8-400,9) нмоль/л, АРП – от 5,3 (3,6-6,2) до 0,8 (0,5-2,8) нг/мл/час (р0,05 в обоих случаях). Содержание в плазме крови альдостерона статистически значимо не изменялось. Исходные и достигнутые уровни альдостерона и кортизола в плазме крови соответствовали норме. Активность ренина плазмы исходно была повышена, в процессе терапии она нормализовалась.

4. Сравнительная оценка клинической эффективности трех схем длительной комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАII и дигидропиридиновом БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа Сравнительная оценка динамики офисного АД и показателей суточного мониторирования АД и ЧСС на фоне трех схем комбинированной АГТ Достоверной разницы в частоте достижения целевых значений офисного АД между тремя группами больных выявлено не было. При этом доля пациентов, получавших комбинацию из двух АГП оказалась выше, а из трех – ниже, в гр.

ИАПФ+БКК по сравнению с гр. БКК+БАБ - 59,1% против 27,3% (р0,05) и 39,1% против 63,6% (р=0,07), соответственно. Исходные и достигнутые уровни офисного АД, а также его дельты на фоне терапии, в трех группах больных существенно не различались.

Cравнительная характеристика изменений параметров СМАД на фоне трех схем комбинированной АГТ у больных с сочетанием АГ и СД типа ИВ САД-24ч, % ИВ ДАД-24ч, % САД-24ч, % ДАД-24ч, % ПАД-24ч, % ЧСС-24ч, % ИВ САД-день, % ИВ ДАД-день, % САД-день, % ДАД-день, % ПАД-день, % ЧСС-день, % ИВ САД-ночь, % ИВ ДАД-ночь, % САД-ночь, % ДАД-ночь, % ПАД-ночь, % ЧСС-ночь, % В таблице Р1 – р0,05 - достоверность различий при сравнении значений показателя в группах ИАПФ+БКК и АРАII+БКК, Р2 – р0,05 - в группах ИАПФ+БКК и БКК+БАБ, Р3 – р0,05 - в группах АРАII+БКК и БКК+БАБ; нд – не достоверно.

Причиной более высоких значений САД-ночь на фоне терапии в гр.

БКК+БАБ, вероятно, является возрастание активности интраренальной РААС (Wagner C., 1998; Mackie F.E., 2002) под влиянием дигидропиридинового БКК и меньшее гипотензивное действие БАБ в ночные часы (Munakata M., 1992). Более сильное урежение эпизодов ночной диастолической АГ в гр. ИАПФ+БКК в сравнении с гр. АРАII+БКК, может быть обусловлено дополнительным воздействием ИАПФ на калликреин-кининовую систему, что позволяет препаратам этого класса оказывать более выраженное и, возможно, более стабильное в течение суток влияние на состояние нейрогуморальных систем и регуляции АД.

Гипотензивное действие терапии, основанной на комбинации АРАII и БКК, сопровождалось увеличением ЧСС-ночь, его дельта превышала таковую в гр.

ИАПФ+БКК (р=0,04), что отражает, по-видимому, более сильную способность ИАПФ к нормализации симпатической активности в сравнении с АРАII.

Сравнительная оценка динамики морфофункциональных показателей ОСА на фоне трех схем комбинированной АГТ На фоне лечения во всех группах наблюдался рост значений индекса distensibility, статистически значимое снижение значений индекса жесткости было выявлено только в гр. АРАII+БКК. Лечение не сопровождалось существенными изменениями ТИМ ОСА ни в одной из групп.

Сравнительная оценка динамики допплерографических показателей почечного кровотока, ССЭА, показателей ДРСГ с 99mТс-ДТПА и СКФ на фоне трех схем комбинированной АГТ В отличие от двух других схем лечения, в гр. ИАПФ+БКК регистрировалась нормализация значений РИ на уровне сегментарных ВПА, кроме того определялась значимая разница при сравнении дельт РИ на уровне сегментарных ВПА с гр. БКК+БАБ. И, напротив, в гр. БКК+БАБ лечение сопровождалось возрастанием ВПСС в МПА и дуговых ВПА, а также снижением V max и V min в сегментарных ВПА. Статистический анализ подтвердил различия между динамикой ПИ на уровне дуговых ВПА между группами БКК+БАБ и АРАII+БКК, и изменениями РИ на том же уровне в группах БКК+БАБ и ИАПФ+БКК (табл.15). Противоположная динамика прослеживалась и при сравнении динамики V min в дуговых ВПА в гр. ИАПФ+БКК и гр. БКК+БАБ (р0,05).

Cравнительная характеристика изменений допплерографических показателей почечного кровотока на фоне трех схем АГТ у больных с сочетанием АГ и СД типа V maxs МПА,% V mins МПА, % PIs МПА, % RIs МПА, % V maxs segm, % V mins segm, % PIs segm, % RIs segm, % V maxs arc, % V mins arc, % PIs arc, % RIs arc, % В таблице Р1 – р0,05 - достоверность различий при сравнении значений в группах ИАПФ+БКК и БКК+БАБ, Р2 – р0,05 - в группах АРАII+БКК и БКК+БАБ; нд – не достоверно; s – допплерографические показатели кровотока в левой почке; segm – сегментарная ВПА; arc – дуговая ВПА.

Выявленная корреляционная связь динамики РИ в сегментарных ВПА с его исходным уровнем в гр. ИАПФ+БКК подтверждает данные о том, что изменения ВПСС под влиянием терапии ИАПФ определяются исходным состоянием плазменной и интраренальной РААС (Parving H.H., 1995; Кошельская О.А., 2005).

Степень возрастания ВПСС на фоне терапии, основанной на БКК и БАБ, была тем больше, чем меньше корригировалась ночная АГ, что, по-видимому, является отражением активации тканевой внутрипочечной РААС под влиянием амлодипина и подтверждает единичные литературные данные, существующие на этот счет (Wagner C., 1998; Mackie F.E., 2002). У части больных в гр. БКК+БАБ наблюдалось умеренное снижение регионарного ВПСС при реализации выраженного антигипертензивного эффекта, по-видимому, за счет устранения ренальной вазоконстрикции.

Различий между среднемедианными значениями ССЭА в трех группах до и после терапии выявлено не было, динамики ССЭА не отпределялось.

Сравнительная оценка влияния трех схем длительной АГТ на показатели ДРСГ не выявила различий между ними. В отличие от лечения, основанного на блокаторах РААС, в гр. БКК+БАБ наблюдался рост СКФ (по данным ДРСГ и по формуле Кокрофта-Гаулта). Направленность динамики расчетной СКФ в группах БКК+БАБ и ИАПФ+БКК была противоположной. Так, дельты СКФ составили 7,1 (3,7-16,2)% против -1,2 (-8,4-5,3)% (р=0,002).

Сравнительная оценка динамики антропометрических показателей, состояния метаболизма и нейрогуморальной регуляции на фоне трех схем комбинированной АГТ В отличие от двух других схем терапии, в гр. ИАПФ+БКК, наблюдалось статистически значимое снижение веса пациентов, что подтверждает данные метаанализа Sharma A. et al. (2001), степень снижения массы тела была значимо выше таковой в гр. АРАII+БКК.

Более выраженное влияние терапии, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, в сравнении с базированной на комбинации АРАII и БКК, на уровень HbА1с, по-видимому, обусловлено, потенцированием эндогенных кининов под воздействием ИАПФ (Fukuda N., 2001; Shieh S., 2003). В гр. БКК+БАБ отмечалось снижение концентрации креатинина в сыворотке крови (причиной этого, повидимому, была выраженная ренальная вазодилатация) – дельта его снижения была максимальной (р=0,01 при сравнении с гр. ИАПФ+БКК). Различий при сравнении динамики других метаболических показателей выявлено не было.

На фоне длительной АГТ, основанной на комбинации ИАПФ и БКК, наблюдалось статистически значимое возрастание уровня альдостерона в плазме крови – дельта его была равна 47,8 (27,8-131,0)% и превышала таковые в группах АРАII+БКК (-5,7 (-46,0-74,7)%, р=0,04) и БКК+БАБ (-31,2 (-59,9-41,1)%, р=0,01), однако, стоит отметить, что рост концентрации альдостерона происходил в пределах контрольных значений. Наше наблюдение, вероятно, обусловлено, развитием так называемого феномена “ускользания ангиотензина II” вследствие увеличения его синтеза по альтернативным путям в процессе длительного приема ИАПФ с последующим ростом секреции альдостерона (Cicoira М., 2001; Sato А., 2003; Schjoedt K.J., 2010). Снижение концентрации кортизола в пределах нормы было выявлено в гр. БКК+БАБ, определялась разница при сравнении ее дельт в этой группе и гр.АРАII+БКК. Кроме того, терапия, основанная на комбинации БКК и БАБ, сопровождалась падением АРП от исходно повышенных до нормальных значений, вследствие чего имела место статистически значимая разница между ее дельтой в данной группе (-80,7 (-91,7- -26,7)%) и в группах ИАПФ+БКК (-12,9 (-55,6-52,5)%, р=0,01) и АРАII+БКК (8,7 (-80,2-136,2)%, р=0,03). Данный факт, по-видимому, был связан с приемом большинством пациентов данной группы метопролола сукцината, снижающего высвобождение ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата.

5. Влияние длительной антигипертензивной терапии, основанной на комбинации блокатора РААС, диуретика и дигидропиридинового БКК у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2 на уровень офисного АД, параметры суточного профиля АД и метаболические показатели Мы объединили гр. ИАПФ+БКК и гр. АРАII+БКК в гр. БлРААС+БКК, ее составили 47 пациентов (57,2+6,6 лет, м/ж 16/31). На фоне применения комбинации блокаторов РААС с индапамидом SR целевые уровни АД (САД и ДАД) достигались у 56,5% больных, после добавления к лечению амлодипина 5мг/сутки - в 86,7% случаев. Офисное АД снизилось от 149,5+12,0/90,0+8,3 до 125,0+7,6/76,8+4,9 мм рт.ст (р0,05), АД-24ч - до 120,1+10,0/71,7+6,9 мм рт.ст.

Стабилизация показателей суточного профиля АД на более низком не сопровождалась существенными изменениями ЧСС у пациентов. Закономерно, что доля пациентов с АГ 1-й степени оказалась выше, а с АГ 2-й степени - ниже в подгруппе, получавших “двойную” комбинацию, по сравнению с таковой, находившихся на “тройной” терапии (69,2% против 50% и 30,8% против 35%, соответственно). Только среди пациентов, у которых лечение проводилось тремя АГП, в исходном состоянии имела место АГ 3-й степени (в 15% случаев). Было установлено, что у большинства пациентов, у которых в исходном состоянии офисные и среднесуточные значения САД превышали 150 мм рт.ст. и 134 мм рт.ст., соответственно, лишь комбинации блокаторов РААС с индапамидом SR было недостаточно для достижения целевого уровня АД, тогда как включение в схему терапии этих больных амлодипина (5-10мг/сутки) позволяло добиться оптимального снижения АД.

На фоне АГТ в среднем по группе определялось снижение уровня HbА1с от 7,9+2,0 до 7,2+2,0% (р=0,01), имела место тенденция к уменьшению значений индекса HOMA от 4,1 (2,7-5,9) до 3,8 (2,3-5,2) и увеличению содержания ХСЛПВП в сыворотке крови от 1,26+0,2 до 1,32+0,3 ммоль/л (р=0,08 в обоих случаях). Однако на фоне “двойной” терапии (блокатор РААС + индапамид SR) статистически значимых изменений метаболических показателей не было, в то время как у пациентов, получавших комбинацию из трех препаратов, включая амлодипин, имело место уменьшение уровня HbА1с в сыворотке крови от 8,1+2, до 7,0+2,3% (р=0,01), отношения XC-ЛПНП/ХС-ЛПВП - от 2,4+0,9 до 2,3+1, (р=0,05) и прирост концентрации ХС-ЛПВП от 1,29+0,2 до 1,45+0,3 ммоль/л (р=0,006).

Нами был разработан алгоритм назначения комбинированной антигипертензивной терапии у больных с сочетанием АГ и СД типа 2 (рис.2).

САД-24ч134 мм рт.ст. САД-24ч134 мм рт.ст.

ИАПФ/АРАII+индапамид SR ИАПФ/АРАII+индапамид SR ИАПФ имеют преимущества перед АРАII у пациентов с сочетанием следующих клинических данных: недостаточным гликемическим контролем (HbА1с6,5%) и наиболее высокой степенью периферического сопротивления кровотоку на уровне сегментарных ВПА (при значениях RI0,65) Рис.2. Алгоритм назначения комбинированной антигипертензивной терапии пациентам с сочетанием АГ и СД типа 2.

ВЫВОДЫ

1. Несмотря на то, что все три использованные патогенетически обоснованные схемы длительной АГТ, основанные на комбинации ИАПФ или АРАII c дигидропиридиновым БКК, и дигидропиридинового БКК с кардиоселективным БАБ, у подавляющего большинства пациентов АГ и СД типа 2 позволяют достигать целевого уровня офисного АД (менее 130/80 мм рт.ст.), они оказывают различное влияние на состояние нейрогуморальной регуляции, суточного профиля АД, метаболического контроля и ренальной гемодинамики.

2. Антигипертензивная терапия, основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, в отличие от комбинации блокаторов РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина, у большинства пациентов с АГ и СД типа 2 способствует росту СКФ и ВПСС, а также в существенно меньшей степени корригирует ночную систолическую АГ.

Снижение исходно повышенной интраренальной резистивности при использовании БКК и БАБ достигается только в случае полной коррекции уровня ночной АГ и продолжительности ночной систолической АГ.

3. У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, основанная на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина терапия, имеет ряд преимуществ во влиянии на показатели нейрогуморальной и метаболической регуляции, в сравнении с сочетанным использованием валсартана и амлодипина, способствуя снижению массы тела, улучшению гликемического контроля, более эффективной коррекции продолжительности ночной диастолической АГ и ЧСС в период сна, а также нормализации исходно повышенного периферического сопротивления кровотоку на уровне сегментарных ВПА.

4. Достижение целевого уровня АД при использовании всех трех схем АГТ в равной степени сопровождается снижением исходно повышенной локальной жесткости стенки ОСА у больных АГ, ассоциированной с СД.

5. У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, использованные схемы комбинированной АГТ оказывают неодинаковое влияние на состояние активности плазменной РААС: наиболее значительная степень снижения АРП документирована в отсутствие блокаторов РААС – на фоне АГТ, основанной на комбинации БКК и БАБ.


6. Прогностическими факторами характера влияния на ренальную гемодинамику терапии, основанной на комбинации БКК и БАБ, у больных с сочетанием АГ и СД типа 2, являются продолжительность среднесуточной систолической АГ и величина ПАД в дневное и ночное время до начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Достижение целевых значений АД130/80 мм рт.ст. у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, при назначении двухкомпонентной АГТ наиболее вероятно при использовании комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и индапамида SR, в сравнении с комбинацией амлодипина и индапамида SR, на фоне которой для адекватного контроля АД у большинства больных СД типа 2 требуется добавление третьего АГП.

2. В случае, если исходные значения продолжительности ночной систолической АГ превышают 50%, а уровни ПАД в дневное и ночное время составляют более 52 и 56 мм рт.ст., соответственно, комбинированная АГТ амлодипином, индапамидом SR и метопрололом сукцинатом, в отличие от лечения, основанного на блокаторах РААС, у большинства пациентов СД не обеспечивает полной коррекции ночной систолической АГ и нарушений ренальной гемодинамики.

3. Недостаточная коррекция ночной АГ (при достигнутых значениях ИВ САД-ночь38%, САД-ночь119 мм рт.ст. и ДАД-ночь68 мм рт.ст.) на фоне комбинированной АГТ амлодипином, индапамидом SR и метопролола сукцинатом у большинства пациентов СД типа 2 сопровождается возрастанием периферического сопротивления кровотоку на уровне внутрипочечных артерий в процессе лечения.

4. У большинства пациентов СД типа 2 с исходными значениями офисного САД и САД-24ч выше 150 мм рт.ст. и 134 мм рт.ст., соответственно, одной лишь комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) с индапамидом SR не достаточно для достижения целевого уровня АД, тогда как дополнение терапии амлодипином позволяет добиться его оптимального снижения.

5. Длительный (в течение 30-32 недель) прием амлодипина в комбинации с индапамидом SR и метопролола сукцинатом у больных АГ и СД типа 2 является метаболически нейтральным, тогда как АГТ, основанная на блокаторах РААС (периндоприла аргинине или валсартане), индапамиде SR и амлодипине, оказывает благоприятное воздействие на состояние метаболизма. Достигающиеся инсулиночувствительности и тенденция к возрастанию содержания антиатерогенной фракции холестерина крови реализуются, главным образом, за счет включения в терапию амлодипина.

6. Ультразвуковая допплерография внутрипочечного кровотока позволяет выявить существенные различия во влиянии трех использованных режимов комбинированной АГТ на кровоснабжение почек у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, и может быть рекомендована для оценки клинического значения недостаточной коррекции ночной АГ у этой категории пациентов.

7. Расчет СКФ по формуле Кокрофта-Гаулта и проведение ДРСГ с 99mТсДТПА в равной степени характеризуют количественную динамику фильтрационной функции почек в процессе комбинированной АГТ у больных АГ и СД.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Журавлва О.А. Особенности допплерографических показателей внутрипочечного кровотока при сахарном диабете типа 2 и его ассоциации с артериальной гипертонией. / Кошельская О.А., Журавлва О.А., Карпов Р.С.

// Артериальная гипертензия. 2009. – Т.15. - №6. - С.652-659.

2. Журавлва О.А. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом. / Журавлва О.А., Кошельская О.А. // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2009.- №3. С.110-119.

3. Журавлва О.А. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии с достижением целевых значений артериального давления на состояние ренальной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлва О.А., Кошельская О.А. // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011.- №3 (1). - С.19-24.

антигипертензивной терапии, основанной на двух вариантах блокады ренинангиотензин-альдостероновой системы или антагонистах кальция, с достижением целевого уровня артериального давления у больных сахарным диабетом. / Журавлва О.А., Кошельская О.А. // Сибирский медицинский журнал (Томск). 2011.- Т.26. - №4 (2). - С.86-90.

5. Журавлёва О.А. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии с достижением целевых значений артериального давления на внутрипочечное сосудистое сопротивление у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва О.А., Кошельская О.А. // Кардиоангиология и ревматология. – 2011. - №1-2. – С.62-72.

6. Журавлёва О.А. Состояние внутрипочечного кровотока и скорость суточной экскреции альбумина при сахарном диабете типа 2 и его ассоциации с артериальной гипертонией. / Журавлёва О.А., Кошельская О.А. // “Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии” Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием.

Томск. 2010. С.18.

антигипертензивной терапии с достижением целевых значений артериального давления на состояние ренальной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва О.А. // НИИ кардиологии СО РАМН, Совет молодых ученых, “Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии” (сборник статей). Томск. 2011. С. 17-18.

8. Журавлёва О.А. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на состояние ренальной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2. / Журавлёва О.А., Кошельская О.А. // Сборник материалов IV Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа “Сердечно-сосудистые заболевания: от первичной профилактики до высоких технологий в повседневной практике”.

Кемерово. 2011. С.64-65.

антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. / Журавлёва О.А., Кошельская О.А. // “Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии” Материалы II межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. Томск. 26-27 октября 2011. С.10-12.

10. Zhuravleva O. Different effects of target blood pressure achieved during combined antihypertensive therapy with and without RAAS inhibitors on intrarenal vascular resistance in hypertensive diabetic patients. / O. Koshelskaya, O. Zhuravleva, R.

Karpov. // Journal of Hypertension. – 2011. – Vol.29. – e-Suppl.A. – e399.

АГ – артериальная гипертония АГП – антигипертензивные препараты АГТ – антигипертензивная терапия АД – артериальное давление АРАII – антагонисты рецепторов ангиотензина II АРП – активность ренина плазмы БАБ – бета-адреноблокаторы БКК – блокаторы кальциевых каналов.

ВНОК – всероссийское научное общество кардиологов ВОЗ – всемирная организация здравоохранения ВПА – внутрипочечная артерия ВПСС – внутрипочечное сосудистое сопротивление ДАД – диастолическое артериальное давление ДПП-4 – дипептидилпептидаза- ДРСГ – динамическая радионуклидная нефросцинтиграфия ЕОАГ – европейское общество по изучению артериальной гипертонии ЕОК – европейское общество кардиологов ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВ – индекс времени ИМТ – индекс массы тела КВ – коэффициент вариабельности МАУ – микроальбуминурия МАР – средне-гемодинамическое АД МПА – магистральная почечная артерия ОСА – общая сонная артерия ОТ – окружность талии ПАД – пульсовое артериальное давление ПИ – пульсационный индекс РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система РИ – резистивный индекс РНОАГ – российское научное общество по изучению артериальной гипертонии САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СКФ – скорость клубочковой фильтрации СМАД – суточное мониторирование артериального давления ССД – сахароснижающая диета ССТ – сахароснижающая терапия ССЭА – скорость суточной экскреции альбумина ТИМ – толщина комплекса “интима-медиа” ОСА ФК – функциональный класс ОХ – общий холестерин ЧСС – частота сердечных сокращений ЭхоКГ – эхокардиография HbA1с – гликированный гемоглобин PI – пульсационный индекс RI – резистивный индекс V max – максимальная систолическая скорость V min – конечно-диастолическая скорость

 


Похожие работы:

«АБДИЛЬМАНОВА БИБИГУЛЬ РАХМАНКУЛОВНА НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ С ОСТРЫМИ НАРУШЕНИЯМИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2013 2 Работа выполнена в Высшей Школе общественного здравоохранения Министерства здравоохранения Республики Казахстан Касымова Гульнара Пазылбековна, Научный...»

«СЕРГЕЕВ АНДРЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ ПЕРВИЧНЫЙ Т-ОБРАЗНЫЙ АНАСТОМОЗ ПРИ ОСТРОЙ ЛЕВОСТОРОННЕЙ ОБТУРАЦИОННОЙ ТОЛСТОКИШЕЧНОЙ НЕПРОХОДИМОСТИ ОПУХОЛЕВОГО ГЕНЕЗА 14.01.17-Хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2013 г. 1 Работа выполнена в ЦКБ МП Святителя Алексия и на кафедре оперативной хирургии и клинической анатомии медицинского факультета Российского Университета дружбы народов. Научный руководитель : Протасов Доктор медицинских...»

«ГОНЧАРОВ АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮЩИХ АЛКОГОЛЕМ 14.01.05 – кардиология 14.01.27 – наркология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 2 Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного Образовательного учреждения высшего...»

«Кульченко Анжелика Ашотовна ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ В ПРОФИЛАКТИКЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА 14.03.03 – Патологическая физиология 14.01.14 – Стоматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2013 Работа выполнена на кафедре общей патологии и патологической физиологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российский университет дружбы...»

«АВДЕЕВА АННА ПАВЛОВНА ЗАВИСИМОСТЬ РЕГИОНАРНОГО ПЕЧЕНОЧНОГО КРОВОТОКА И СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ ОТ АКТИВНОСТИ АЛКОГОЛЬНОГО ГЕПАТИТА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 Работа выполнена на кафедре лучевой диагностики ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управление делами Президента РФ на базе отделения гастроэнтерологии ФГУ Центральная клиническая...»

«ИВЖЕНКО Евгения Владимировна ФИЗИОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ, ФОРМИРУЮЩИХ ЗДОРОВЬЕ ВОСПИТАННИКОВ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ УЧРЕЖДЕНИЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ОПЕКИ 14.02.01 – Гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург — 2013 г. Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской...»

«Чернова Мария Сергеевна ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПОПУЛЯЦИЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ (РУССКИЕ, ТАТАРЫ, БАШКИРЫ, НАГАЙБАКИ) В СТРУКТУРЕ МИРОВЫХ ПОПУЛЯЦИЙ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Челябинск - 2014 2 Работа выполнена на кафедре микробиологии, иммунологии и общей биологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«МАРЬЕНКО Александр Сергеевич СОЧЕТАННАЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ЭНДО- И МИОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА 14.00.01 – Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук (проект) Томск – 2003 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия (матки) у женщин перименопаузального периода относятся к числу наиболее распространённых патологических...»

«СТАРОСТИНА ВАЛЕРИЯ ИГОРЕВНА АТРИАЛЬНЫЕ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ И РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВАЯ СИСТЕМА У БОЛЬНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ 14.00.10 – инфекционные болезни 14.00.16 – патологическая физиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет...»

«БЕРЕЗИКОВА ЕКАТЕРИНА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ, АПОПТОЗА МИОКАРДА И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ИННОВАЦИОННАЯ СТРАТЕГИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск-2014 1 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт кардиологии...»

«МАКОГОН СВЕТЛАНА ИВАНОВНА КОМПЛЕКСНАЯ ПРОФИЛАКТИКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МИОПИИ 14.01.07 - Глазные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск – 2010 Работа выполнена на кафедре офтальмологии ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Росздрава Научный руководитель : доктор медицинских наук Онищенко Александр Леонидович Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, профессор Поспелов Валерий...»

«ЦЫБЖИТОВА ЭРЖЕНА БАИРОВНА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ЗВЕНА ЭРИТРОНА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ 14.01.21.– ГЕМАТОЛОГИЯ И ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический Научный Центр РАМН, в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального...»

«Бешимова Диляра Тальгатовна Клинико-лабораторная характеристика естественного течения неактивной формы хронической HBV-инфекции 14.01.09 – инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Казань, 2011 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской...»

«ШУРЫШЕВА ЖАННА НИКОЛАЕВНА ОЦЕНКА РИСКА ЗАГРЯЗНЕННОСТИ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ БАКТЕРИЯМИ РОДА CAMPYLOBACTER 14.00.07. - Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательский институт питания Российской академии медицинских наук Научные руководители: Доктор биологических наук, профессор, Заслуженный деятель науки и техники РФ Куваева Инна Борисовна Кандидат...»

«ЮСАН Наталья Викторовна ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ ПРИ АБДОМИНАЛЬНОМ СЕПСИСЕ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Владивосток – 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Амурская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации...»

«Сопов Олег Валентинович ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ИНТЕРВЕНЦИОННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПРИ НАЛИЧИИ КОЛЛЕКТОРОВ ЛЁГОЧНЫХ ВЕН 14.01.26 – сердечно-сосудистая хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2010 1 Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Научный руководитель : Доктор медицинских наук, Ревишвили Амиран Шотаевич...»

«Донаканян Сергей Агванович Мультивариантный анализ факторов риска и клинической оценки значения кровотечения после операций на открытом сердце. 14.00.44 – Сердечно-сосудистая хирургия. Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 2 Диссертационная работа выполнена в Научном Центре сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Научный руководитель : академик РАМН Л.А. Бокерия Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,...»

«УДК 616.613 – 003.7:006. 72 КЕШИШЕВ НИКОЛАЙ ГЕОРГИЕВИЧ СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-СТАТИСТИЧЕCКИЕ ПОДХОДЫ К КЛАССИФИКАЦИИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ 14.01.23 – урология 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт урологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской...»

«ТОКАРЕВ Алексей Сергеевич Хирургическое лечение аневризм внутренней сонной артерии в остром периоде кровоизлияния 14.01.18 – Нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2013 г. Работа выполнена в ГБУЗ научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента Здравоохранения г. Москвы Научный руководитель : Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Викторович Крылов...»

«ФАЙЗРАХМАНОВ Ринат Рустамович ОЦЕНКА ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ПРОФЕТАЛЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПРОНИКАЮЩЕМ РАНЕНИИ ГЛАЗА 14.00.36 - аллергология и иммунология Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург – 2007 2 Работа выполнена в лаборатории иммунофизиологии Института иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Черешнева Маргарита Владимировна доктор медицинских наук Гаврилова...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.