WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Хазова Елена Владимировна

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ В АСПЕКТЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ И

ФУНКЦИИ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ

14.01.05 – кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Казань – 2013 2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Булашова Ольга Васильевна – доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Затейщиков Дмитрий Александрович – доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и общей терапии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр»

Управления делами Президента Российской Федерации Сайфутдинов Рафик Галимзянович – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «» _2013 г. в _ час. на заседании диссертационного совета Д 208. 034. 03 при ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

Автореферат разослан «» _ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук Хасанова Гульшат Рашатовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является приоритетной проблемой современной кардиологии в связи с её большой распространённостью, частыми госпитализациями и высоким уровнем смертности (Арутюнов Г.П. и др., 2012; Шляхто Е.В. и др., 2013). Отличаются противоречивостью данные о выживаемости больных с ХСН с сохранённой и сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ). Если Ю.Н. Беленков с соавт. (2000) и W. J. Paulus et al. (2007), а также J.J. McMurray et al. (2013) указывали на лучшую выживаемость при ХСН с сохранённой фракцией выброса (ФВ) ЛЖ, то D.P. Zipes et al. (2008) и R. Singh et al. (2012) – на отсутствие различий в смертности у больных с различающимися характеристиками функции миокарда.



С учетом важной роли нейроэндокринного каскада в патогенезе ХСН актуальным является определение полиморфизма генов, продукты экспрессии которых играют ведущую роль в инициации и прогрессировании данного процесса. Наиболее изученными в этом плане представляются гены, кодирующие компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (AGT, ACE), гены ключевых симпатических рецепторов (ADRB1, ADRB2), липидного обмена, эндотелиальной NO-синтетазы и некоторые другие (Бойцов С.А. и др., 2009; Затейщиков Д.А. и др, 2010;. Shlyakhto E.V. et al., 2010). Фармакогенетическими исследованиями продемонстрированы различия в эффективности лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с разными полиморфизмами генов (Рудык А.С. и др., 2010;

Beitelshees A.L. et al., 2010; Lillvis J.H. et al., 2010).

В то же время, вариабельность распределения генов в популяциях логически предполагает получение дополнительных маркеров при изучении особенностей вариаций их генотипов во взаимосвязи с фенотипическими маркерами течения и исходов ХСН (Zheng X. еt al., 2009). Подобным признаком может быть ионтранспортная функция мембраны эритроцита, находящаяся под определенным генетическим контролем. В работах Ю.В. Постнова (1987) было показано повышение пассивной проницаемости ионов Na+ в мембране эритроцита при гипертонической болезни. Повышение концентрации Ca2+ при высокой скорости Na+-Li+противотранспорта (Na+-Li+-ПТ), изменяя характер взаимодействия клеточной мишени с норадреналином, делает её менее чувствительной к симпатическому медиатору, что приводит к усиленному выделению последнего. Предполагают, что гиперактивация симпатоадреналовой системы носит характер адаптации, корригирующей метаболические отклонения в клетке (Постнов Ю.В., 1987). На примере популяции г. Казани В.Н. Ослопов (1995) показал, что ионтранспортная функция мембраны клетки является одной из составляющих механизма развития первичной артериальной гипертензии (АГ). Значение функционирования клеточной мембраны в инициации ХСН изучалось О.В. Булашовой (2003). Е.Г. Слепуха (2010) установила, что величина скорости Na+-Li+-ПТ у больных с ХСН, наряду с другими показателями, может быть маркером прогноза развития кардиоваскулярной смерти и декомпенсации сердечной недостаточности. Исследований особенностей течения и прогноза кардиоваскулярных отдалённых исходов у больных с ХСН в контексте ассоциативности с генетическими детерминантами и величиной скорости Na+-Li+-ПТ мембраны эритроцита ранее не проводилось, что и послужило основанием для настоящего исследования.

Цель исследования: оценка клинико-генетических факторов, влияющих на течение и отдалённый прогноз хронической сердечной недостаточности, и их связи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны для стратификации риска наступления сердечно-сосудистого события.





Задачи исследования.

1. Сопоставить распределение аллелей и генотипов генов ангиотензиногена AGТ (М235Т), ангиотензинпревращающего фермента АСЕ (I/D), 2-адренорецептора (Arg16Gly и Gln27Glu) у больных с ХСН и в группе сравнения.

2. Исследовать состояние клеточной мембраны по величине скорости Na +-Li+ПТ в мембране эритроцита во взаимосвязи с полиморфизмом изучаемых генов.

3. Оценить функцию миокарда у больных с ХСН в комплексе с клиникогенетическими факторами и скоростью Na+-Li+-ПТ.

4. Изучить отдаленный прогноз и предикторы наступления сердечнососудистого события у больных ХСН с разными генотипами и величиной скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита.

Научная новизна. Впервые на основании результатов молекулярногенетического тестирования получены данные о распределении аллелей и генотипов по генам AGT(M235T), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Arg16Gly и Gln27Glu) у больных с ХСН региона г. Казани.

Показано распределение полиморфных локусов и генотипов изучаемых генов в квартилях скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита у больных с ХСН.

Впервые проведена сравнительная оценка возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года у пациентов с ХСН во взаимосвязи с генетическими вариантами генов AGT(M235T), АСЕ (I/D) и ADRB (Arg16Gly и Gln27Glu) и величиной скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита.

Установлены прогностические маркеры, ассоциированные с риском неблагоприятного исхода ХСН, у пациентов с различной величиной скорости Na +-Li+-ПТ и во взаимосвязи с вариантом полиморфизма изучаемых генов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведённого исследования дают представление о генетических вариантах генов AGT (М235Т), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Arg16Gly, Gln27Glu) у больных с ХСН, а также об особенностях распределения изучаемых генотипов во взаимосвязи с величиной скорости Na+-Li+-ПТ.

Оценка результатов молекулярно-генетического тестирования полиморфных маркеров по генам AGT (М235Т), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Arg16Gly, Gln27Glu) в комплексе с исследованием ионтранспортной функции клеточной мембраны по скорости Na+-Li+-ПТ дает возможность прогнозирования риска развития кардиоваскулярного события и наступления смерти при ХСН для использования в практическом здравоохранении.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов региона г. Казани ассоциирована с генотипами М235М гена AGТ и Glu27Glu гена ADRB2.

2. Генотипы М235Т гена AGT, Arg16Arg гена ADRB2 чаще встречаются при хронической сердечной недостаточности с высокой скоростью Na+-Li+-ПТ; генотипы ТТ гена AGT и DD гена АСЕ – при низкой скорости Na+-Li+-ПТ.

3. Прогностические маркеры течения хронической сердечной недостаточности различаются у носителей низких и высоких величин скорости Na+-Li+-ПТ. Фатальные исходы предопределены в III квартиле скорости Na+-Li+-ПТ наличием генотипа II гена АСЕ и аллелью М гена AGT, в IV квартиле – аллелью Arg в 16-й позиции гена ADRB2.

Личное участие в исследовании. Автор непосредственно участвовала в формировании группы исследования, клиническом наблюдении и лечении больных.

Выделение ДНК и изучение полиморфизма генов AGT (М235Т), АСЕ (I/D) и ADRB2 (Arg16Gly, Gln27Glu) выполнялись с участием диссертанта. Автором составлен дизайн, выбраны методы, спланировано исследование по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по изучаемой проблеме. Формулировка выводов, практических рекомендаций, положений, выносимых на защиту, принадлежат лично автору. Самостоятельно проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, сформулированы научные положения работы, выводы и практические рекомендации.

Апробация работы. Результаты диссертации были доложены и обсуждены на:

I Международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012 г.), II Международной (VII Всероссийской) научно-практической конференции студентов и молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро…» (Москва, 2012 г.), ХII конгрессе «Сердечная недостаточность – 2012» (Москва, 2012 г.), III, IV, V Российских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011, 2012, 2013 гг.), научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2012 г.), Московском международном кардиологическом форуме (Москва, 2013 г.).

Достоверность полученных данных. Для получения достоверных результатов проведено достаточное количество исследований. Статистическая обработка данных проводилась с использованием прикладных программ Statistica 6.0. Все численные данные представлены как среднее значение (М) ± стандартное отклонение (m) или медиана (Ме), 25% и 75%. Применён квантильный анализ величины скорости противотранспорта ионов по квартилям. При подтверждении гипотезы нормальности распределения в равенстве дисперсий использовался критерий Стьюдента. Качественные показатели анализировались с применением критериев 2 и Фишера. Для оценки ассоциации полиморфного варианта гена с патологическим фенотипом рассчитывали относительный риск (ОР) по доверительному интервалу (ДИ) формулы: ОР=ad/bc, где а – частота анализируемого аллеля у больных; b – частота анализируемого аллеля в контрольной выборке; c и d – суммарная частота остальных аллелей у больных и в контроле соответственно. Была построена модель логистической регрессии. Для всех видов анализа отличия показателей считались значимыми при р 0,05.

Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 5 ­ в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ. Общий объем публикаций – 3,94 у.п.л., в том числе авторское участие – 2,51 у.п.л.

Реализация результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность терапевтического отделения ГАУЗ «Городская клиническая больница №5», терапевтического и 1-го, 3-го кардиологических отделений ГАУЗ «Городская клиническая больница №7», терапевтического отделения ГАУЗ «Городская больница №11» г. Казани.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Казанский ГМУ Минздрава России.

Структура и объем и диссертации. Диссертационная работа изложена на 129 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, главу материала и методов исследований, главы собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 190 источников (88 отечественных и 102 зарубежных). Работа иллюстрирована 47 таблицами, 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы исследования. На базе терапевтического отделения ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» г. Казани было обследовано 175 пациентов (80 мужчин и 95 женщин) с ХСН в возрасте от 35 до 88 лет, в среднем 64,6±10,4 года. Отбор больных для исследования проводился по критериям включения/исключения. В исследование вошли пациенты с ХСН I-IV ФК старше 18 лет. Диагноз устанавливался в соответствие с «Национальными рекомендациями по диагностике и лечению ХСН», сформулированными Всероссийским научным обществом кардиологов и обществом специалистов по сердечной недостаточности 3-го пересмотра (2010). Обследованию не подлежали пациенты с выраженными когнитивными нарушениями, беременные и кормящие женщины, а также лица, имеющие алкогольную или наркотическую зависимость. Наличие какого-либо заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее одного года было критерием исключения. В качестве группы сравнения проведено генотипирование у 107 человек (57 мужчин и 50 женщин) без кардиальной патологии, этнически соответствующих больным с ХСН.

В соответствие с дизайном работы проводилось клиническое исследование, включавшее сбор анамнеза с выделением факторов риска, физикальное обследование, тест ходьбы, заполнение ШОКС, лабораторное исследование (уровень гемоглобина, общего холестерина, креатинина, глюкозы крови). Оценивались параметры гемодинамики, выполнялись ЭКГ и ЭхоКС. Определялась скорость Na+-Li+ПТ в мембране эритроцита по методу М. Сanessa (1980). Идентификация полиморфных маркеров генов ангиотензиногена (AGT), ангиотензинпревращающего фермента (ACE), 2-адренорецептора (ADRB2) проводилась методом ПЦР в лаборатории кафедры биохимии Казанского (Приволжского) федерального университета.

Собрана информация о кардиоваскулярных событиях в течение 1-го года после включения в исследование. Конечными точками наблюдения считали: смертность от всех причин, сердечно-сосудистую смертность, несмертельные инфаркт миокарда (ИМ) и мозговой инсульт (МИ), случаи госпитализации по поводу декомпенсации сердечной деятельности, впервые выявленные нарушения сердечного ритма и СД, тромбоэмболические осложнения (ТЭО).

Возраст мужчин и женщин с ХСН не различался. Продолжительность сердечной недостаточности была больше у женщин (таблица 1).

Таблица 1 – Клиническая характеристика больных с ХСН Этиология ХСН:

ССЗ, абс. (%) Продолжение таблицы *p0,05 между мужчинами и женщинами У 79,4% больных в качестве причины ХСН была ИБС, из них у 69% в сочетании с АГ. Ишемической болезнью сердца без АГ мужчины болели в 3 раза чаще – 16,3%, чем женщины – 5,3% (p0,05). Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 43,8% мужчин и 27,4% женщин (p0,05). Артериальная гипертензия одинаково часто встречалась у мужчин и женщин. Распределение по степени тяжести ХСН (ФК) у мужчин и женщин не различалось. Мужчины больше курили (p0,05), женщины в 2 раза чаще болели сахарным диабетом (p0,05).

Систолическая функция ЛЖ была сохранена (ФВ45%) у 87,4% женщин и 78,8% мужчин.

Анализ медикаментозной терапии по поводу ХСН в начале исследования показал, что 55% пациентов принимали два препарата, 32% ­ один, 13% были без медикаментозного лечения. Ингибиторы АПФ получали 46,5% пациентов, антагонисты к рецепторам ангиотензина II – 11,8 %, -адреноблокаторы (БАБ) – 40,7 % больных с ХСН.

Исследование генетических полиморфизмов генов AGT, ACE, ADRB2 у больных с ХСН Генотипирование проведено у 258 человек, в том числе у 151 больного с ХСН (72 мужчин и 79 женщин). Анализ полиморфных локусов по генам АСЕ (I/D), AGT (M235T), ADRB2 (Arg16Gly, Gln27Glu) показал, что распределение соответствует равновесию Хайди-Вайнберга (р0,05). Проведено сопоставление частот встречаемости аллелей и генотипов исследуемых генов больных с ХСН и группы сравнения (таблица 2).

Таблица 2 – Генетический полиморфизм у больных с ХСН p – статистическая значимость различий между показателями у больных с ХСН и группы сравнения.

В исследовании установлено, что аллель М и генотип ММ гена AGT чаще встречались у больных с ХСН, чем в группе сравнения (р0,05). Генотипирование полиморфного локуса гена АСЕ показало большую частоту встречаемости генотипа DD при сердечной недостаточности (р0,05). Анализ распределения аллелей и генотипов гена ADRB2 у больных с ХСН и группы сравнения не выявил различий по полиморфизму Arg16Gly, но определил большую частоту встречаемости генотипа Glu27Glu при ХСН (р=0,04, OP=1,77, ДИ=1,03-3,04). Вариабельность генотипов мужчин и женщин существенно не отличалась.

Клиническая характеристика больных с генотипом ММ в сравнении c генотипом ТТ гена AGT. По полу и возрасту различий получено не было. При АГ чаще прослеживался генотип ММ (17%), чем ТТ (8%); при ИБС – генотип ТТ (92%), чем ММ (79%). Распределение больных по тяжести ХСН не определило достоверных различий с позиции изучаемого полиморфизма. Сведения об отягощенном семейном анамнезе были получены у 21% носителей аллеля М и только у 8% – генотипа ТТ. Фибрилляция предсердий была выявлена у 48% пациентов с аллелью М и у 33% с генотипом ТТ.

Клиническая характеристика больных с генотипом DD в сравнении c генотипом II гена ACE. Данные генотипы с одинаковой частотой встречались как у мужчин, так и у женщин. Структура причин формирования ХСН не различалась с позиции полиморфизма гена АСЕ. Ранжирование по ФК показало, что III и IV ФК ХСН сопутствовали 61% больных генотипа DD и 46% – II. Больные генотипа DD отличались от других вариантов гена большей встречаемости СД (18,5%), снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 (31%), более высоким уровнем САД (147,9±30,7 мм рт.ст.) и гликемии (6,2±1,8 ммоль/л).

Клиническая характеристика больных с генотипом Arg16Arg в сравнении c генотипом Gly16Gly гена АDRB2. По возрасту, полу, этиологии ХСН больные не различались. У 12% обладателей аллели Arg наблюдался IV ФК ХСН, при их полном отсутствии в группе генотипа Gly16Gly. У больных с генотипом Arg16Arg в раза чаще прослеживалась отягощенная наследственность по ССЗ, в 9% случаев отмечалось курение, в 24% – сниженная систолическая функция ЛЖ, тогда как при генотипе Gly16Gly ХСН со сниженной фракцией выброса ЛЖ не было.

Клиническая характеристика больных с генотипом Gln27Gln в сравнении c генотипом Glu27Glu гена АDRB2. Группы больных не различались по полу, возрасту. В формирование ХСН при аллели Glu больший вклад вносила АГ (91%) в сравнении с генотипом Gln27Gln (71%). Степень тяжести ХСН существенно различалась с позиции генотипов: у каждого второго носителя аллеля Gln наблюдалась ФП, что значительно чаще, чем при генотипе Glu27Glu (50% и 25% соответственно). Распространенность перенесенного в прошлом ИМ не различалась в зависимости от полиморфизма гена АDRB2, составляя в среднем 33%. Характерным для данной группы больных была большая доля больных с ХСН со сниженной сократительной функцией миокарда ЛЖ (27%) в сравнении с генотипом Gln27Gln (20%).

Ионтранспортная функция клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью с различными полиморфизмами генов AGT, ACE, ADRB Состояние ионтранспортной функции клеточной мембраны у больных с ХСН изучалось на примере максимальной скорости противотранспорта ионов Li+ через мембрану эритроцита у 125 больных (56 мужчин и 69 женщин). Среднее значение скорости Na+-Li+-ПТ составило 321,50±115,25 мкмоль Li/л кл./час и было выше среднепопуляционной величины жителей г. Казани (282,8±5,3 мкмоль Li/л кл./час, p=0,04). Гендерных различий не было. Был применен метод квантильного анализа величины скорости Na+-Li+-ПТ по квартилям, границы которых определенны в популяционном исследовании В.Н. Ослопова (1995): I КВ – 38-203, II КВ – 204III КВ – 272-345, IV КВ – более 346 мкмоль Li/л кл./час. Выявлены различия в распределении обследованных по величине скорости Na+-Li+-ПТ: если в популяции г. Казани оно (по определению) было равномерным (I КВ – 24,9%, II КВ – 24,9%, III КВ – 24,8%, IV КВ – 25,4%), то у больных с ХСН отклонено в сторону умеренных и высоких величин (рисунок 1).

Рисунок 1– Квартильное (по величине скорости Na+-Li+-ПТ) распределение в группах ХСН и в популяции г. Казани.

Характеристика больных с ХСН показала отсутствие различий по возрасту и полу в квартилях значений скорости Na+-Li+-ПТ (таблица 3).

Таблица 3 – Характеристика больных с различной скоростью Na+-Li+- ПТ Этиология ХСН:

6-минутный тест, метры 327,3±77,8 293,2±93,5 256,6±89,6* 300,7±108, ность по ССЗ, абс. (%) Продолжение таблицы *p0,05 между I и III квартилями Преобладающей причиной ХСН у больных I и III КВ скорости Na+-Li+- ПТ была ИБС (91% и 85%), в том числе в сочетании с АГ (73% и 76%). Артериальная гипертензия как единственная причина ХСН не наблюдалась в I КВ, во II и III КВ таких больных было 24% и 28% соответственно. Распределение по степени тяжести (ФК) определило отсутствие больных I ФК в I и III КВ, преобладание III и IV ФК во II КВ (55%) и III КВ (61%). Для больных III и IV КВ скорости Na+-Li+-ПТ характерными были такие факторы риска, как курение (15% и 5%), отягощенная наследственность по ССЗ (24% и 28%), для II КВ – СД (26%), для I и III КВ – ФП (64% и 49%).

Распределение полиморфных локусов генов AGT, ACE, ADRB2 в ассоциации с величиной скорости Na+-Li+-ПТ выявило преобладание аллели Т (0,64) и генотипа ТТ гена AGT при низких значениях скорости Na+-Li+-ПТ I КВ в сравнении с IV КВ (0,55 и 0,20 соответственно, р=0,01, OP=4,8, ДИ=1,09-21,22). Определена большая частота встречаемости генотипа DD гена АСЕ в I КВ при сравнении с распределением больных в IV КВ (0,64 и 0,23 соответственно, р=0,04, OP=5,25, ДИ=1,17В группе больных IV КВ при сопоставлении с больными I КВ скорости Na+-Li+-ПТ наблюдалась большая частота следующих генотипов: Arg16Arg гена ADRB2 (0,55 и 0,27 соответственно, р=0,03, OP=4,09, ДИ=1,25-13,33); МТ гена AGT (0,77 и 0,27, р=0,01, OP=0,11, ДИ =0,02-0,55). По полиморфизму Glu27Gln гена ADRB2 достоверных различий в распределении генотипов с учетом величины скорости Na+-Li+-ПТ получено не было.

Исследование функции миокарда ЛЖ у больных с ХСН в комплексе с клинико-генетическими характеристиками Для больных с ХСН характерной была сохранённая систолическая функция ЛЖ (68,8%), сниженная ФВ ЛЖ (45%) прослеживалась у 31,2% больных. Среднее значение ФВ ЛЖ составило 53,8±11,4 %. Клиническая характеристика в зависимости от функции миокарда ЛЖ различалась по этиологии ХСН: большей долей больных АГ без ИБС (19,7%), меньшей ИБС (8,2%) при ХСН с СФВ ЛЖ в сравнении с ССН. Снижение систолической функции ЛЖ характеризовалось перенесенным ИМ (55,3% больных) и ФП (55,3%) в отличие от больных с СФВ ЛЖ (28,7% и 35,5%). При ХСН с СФВ ЛЖ распределение больных по ФК (I:II:III:IV) было следующим (6,3:60,1:43,7:1), а при ССН оно отличалось сдвигом в сторону III и IV ФК (0:13,1:65,8:21,1).

Исследование полиморфизма генов не показало достоверных отличий по частоте встречаемости в ассоциации с типом дисфункции миокарда ЛЖ. Отмечено лишь увеличение квоты больных ТТ-генотипа гена AGT при ССН (0,29) в сравнении с ХСН с СФВ ЛЖ (0,20). Анализ ЭхоКС-параметров определил, что значения ИММЛЖ генотипов Arg16Arg и Glu27Glu гена ADRB2 превышают параметры обладателей аллелей Gly16 (161,5±48,3 г/м2 и 144,9±47,3 г/м2, p0,05) и Gln (167,1±43,6 г/м2 и 143,8±41,5 г/м2, p0,05).

Больные с ХСН генотипов Arg16Arg и Gln27Gln гена ADRB2 отличались большим РЛП при сопоставлении с генотипами Gly16 Gly (40,3±6,5 и 35,5± 6,1 мм, p0,05) и Glu27Glu (54,9±11,7 и 39,4±6,7 мм, p0,05).

Исследование вариантов дисфункции миокарда ЛЖ во взаимосвязи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны показало, что средняя величина скорости Na+-Li+- ПТ при ХСН с СФВ ЛЖ была больше (336,1±122,9 мкмоль Li/л кл./час), чем при ССН (296,1±86,1 мкмоль Li/л кл./час, (p0,05). Если соотношение больных с СФВ ЛЖ и ССН в I и II КВ было примерно одинаковым и составило 3,5:1, в III КВ оно было 2,5:1, а в IV КВ – 4,7:1 (рисунок 2).

Рисунок 2 – Дисфункция миокарда ЛЖ в квартилях величин скорости Na+-Li+-ПТ (%) Таким образом, больше всего больных с систолической дисфункцией ЛЖ соответствовало III КВ скорости Na+-Li+- ПТ.

Определение вероятности наступления сердечно-сосудистого события у больных с ХСН Через год после включения в исследование тестировано 117 пациентов (53 мужчины, 64 женщины) – 66,9% от исходной выборки. Опрошенные были сопоставимы по причинам формирования ХСН, степени тяжести, величине скорости Na+-Li+-ПТ. Распределение генотипов AGT, ACE, ADRB2 не отличалось от такового в начале исследования. Сведения о достижении конечных точек были получены в отношении 76,9% больных с ХСН.

Смертность от всех причин составила 12% (14 пациентов), в том числе сердечно-сосудистая смертность – 11%. В структуре смертности преобладал ИМ (84,6%), в меньшей степени – МИ (7,7%) и ТЭО (7,7%). Анализ отдаленного прогноза выявил у 69 больных наступление нефатальных сердечно-сосудистых событий (ССС), структура которых была следующей: ИМ – 14,4%, МИ – 2,6%, госпитализация по поводу декомпенсации ХСН – 55,4%, впервые выявленный СД – 15,8%, АКШ – 11,8%. По поводу декомпенсации сердечной недостаточности 42 больных были госпитализированы, 29% дважды, 10% – 3 и более раз. Число госпитализаций возрастало по мере увеличения ФК ХСН (определенного на момент включения в исследование): II – 42,8%, III – 65,25%, IV – 100%.

Для выявления вероятности наступления ССС все несмертельные конечные точки были объединены в комбинированную. Больные, не достигшие той или иной конечной точки, были объединены в группу ХСН с благоприятным прогнозом. Таким образом, для анализа использовались 3 группы пациентов:1-я – умершие от ССЗ, 2-я – больные, достигшие комбинированной конечной точки, 3-я – с благоприятным прогнозом ХСН (таблица 4).

Таблица 4 – Характеристика больных ХСН с различными исходами Этиология ХСН:

Продолжение таблицы 6-минутный тест, метры 245,5±98,2* 308,0±93,9 308,3±96, мкмоль Li/л кл./час *p0,05 между умершими и больными с благоприятным прогнозом ХСН Больные 1-й и 2-й групп не отличались по гендерному признаку, тогда как в 3-й – женщин было в 2 раза больше, чем мужчин. Возраст пациентов был сопоставим во всех группах. Пациенты 1-й группы значительно отличались от 2-й и 3-й групп по ряду параметров; между 2 –й и 3-й различия были не существенными почти по всем характеристикам. Ведущей причиной формирования ХСН в 1-й группе была АГ (84,6%), в том числе в сочетании с ИБС (46,2%) при отсутствии больных только с ИБС. Соотношение больных IV ФК 1-й, 2-й и 3 -й группах было следующим – 5:2:1. Больные 1-й группы отличались большой распространенностью ФП в (62%), перенесенным в прошлом ИМ (46,2%), наличием СД (46,2%), более высокой скоростью Na+-Li+-ПТ. Сниженная систолическая функция миокарда ЛЖ сопутствовала 38,4% пациентов 1-й группы и только 25% и 9% 2-й и 3-й групп (p0,05).

Умершие пациенты чаще были с генотипами: М235Т (0,78), DD (0,45), Gly16Gly (0,29, p0,05), в сравнении с частотой встречаемости больных с благоприятным прогнозом (0,50; 0,37; 0,16). Смерть от ИМ отмечена у 80% больных с генотипом М235Т гена AGT, у 70% – Gly16Gly гена ADRB2 и у 60% – ID гена АСЕ. Комбинированная конечная точка чаще достигалась при генотипах М235Т (0,58), Arg16Arg (0,44, p0,05), реже – Gly в 16-м локусе гена ADRB2 (0,04 и 0, соответственно). По гену АСЕ различий выявлено не было. Несмертельный ИМ ассоциировался с генотипом DD гена АСЕ (59%), наличием аллели Т гена AGT (85%), а также аллелью Arg в 16-м локусе гена ADRB2 (91%). Сахарный диабет был впервые выявлен у 57% больных с генотипом М235Т гена AGT, у 50% с генотипом DD гена АСЕ и у 93% аллелью Arg16 гена ADRB2.

Анализ смертности во взаимосвязи с ионтранспортной функцией клеточной мембраны выявил преобладание у них величин III и IV КВ Na+-Li+-ПТ (83,4%). У пациентов с низкими значениями скорости Na+-Li+-ПТ I КВ фатальных ССС за наблюдаемый год зарегистрировано не было. Несмертельные ССС развивались с равной частотой – 54% во II и III КВ скорости Na+-Li+-ПТ, несколько реже в IV КВ – 42% (рисунок 3).

Рисунок 3 – Наступление ССС в квартилях величин скорости Na+-Li+-ПТ Смерть больных с ХСН II КВ наступала исключительно при наличии генотипа М235Т гена AGT (100%), аллелей D гена АСЕ (100%) и Arg16 гена ADRB (100%). В III КВ смертельные исходы наблюдались в 100% случаев при полиморфизме Т гена AGT, 75% – аллеля D гена АСЕ и 75% аллеля Gln27 гена ADRB2.

Умершие больные IV КВ характеризовались вариантами генотипа М235Т гена AGT, Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 (100%).

Наступление комбинированной конечной точки больных I КВ предопределялось наличием аллелей Т гена AGT или Arg16 и Glu 27 гена ADRB2. Нефатальное ССС наступало у больных II КВ в 64% случаев при генотипе Arg16Gly гена ADRB2 или аллели D гена АСЕ – в 64%. Для III КВ самыми частыми были следующие полиморфные варианты: M235T гена AGT (64%), Arg16Gly (64%) и Gln27Glu (72%) гена ADRB2. При высокой скорости Na+-Li+-ПТ (IV КВ) несмертельные исходы чаще регистрировались при генотипах: MT гена AGT (78%), Arg16Arg (63%), Gln27Glu гена ADRB2 (50%).

С помощью регрессионного анализа рассчитывали вероятность наступления события в зависимости от совокупности признаков, продемонстрировавших наибольший уровень значимости. Возможность события (сердечно-сосудистая смертность и комбинированная конечная точка) рассчитывалась в зависимости от значений переменных.

Для больных с ХСН достоверно показано влияние на достижение конечной точки – сердечно-сосудистая смерть в случае действия каждого параметра отдельно следующих предикторов: курения (р=0,006), уровня гемоглобина крови (р=0,001), значения 6-минутного теста ходьбы (р=0,001), наличие ИМ в анамнезе (р=0,00001) и ФП (р=0,00001).

В процессе построения пошаговой регрессии в модели достижения комбинированной конечной точки были определены значимые факторы, влияющие на её достижение: значение теста ходьбы (р=0,015), уровень общего холестерина (р=0,005) и гемоглобина крови (р=0,009), курение (р=0,0002), ФП (р=0,05), ФК ХСН (р=0,0032), отсутствие в лечении -адреноблокатора (р=0,03), ЭхоКСпараметры – КСР (р=0,018), РЛП (р=0,02), РПЖ (р=0,007), а также квартиль скорости Na+-Li+-ПТ (р=0,0045). Общая значимость регрессионной модели p=0,0074.

Прогнозирование сердечно-сосудистого события у больных с ХСН в квартилях величин скорости Na+-Li+-ПТ Ранжирование пациентов по величине скорости Na+-Li+-ПТ позволило выявить значимые прогностические факторы для каждого квартиля. Для больных I КВ скорости Na+-Li+-ПТ изучался риск наступления комбинированной конечной точки, поскольку смертельных исходов у них зафиксировано не было. Влияние оказывали два ЭхоКС-параметра: ОПП и РПЖ (р0,05).

На летальность больных со скоростью Na+-Li+-ПТ II КВ оказывала влияние отягощенная наследственность по ССЗ (р=0,002). В достижении комбинированной конечной точки значимыми были: отягощенная наследственность (р=0,001), САД и ДАД (р=0,002). Среди категориальных переменных на сердечно-сосудистую смертность при ХСН доказано влияние генотипа II гена АСЕ (р0,05) и аллеля М гена AGT (р0,05), перенесённого в прошлом ИМ (р=0,021); среди количественных переменных – ШОКС (р=0,023), 6-ти минутный тест ходьбы, уровни креатинина и общего холестерина крови (р0,05). Значимыми также были такие ЭхоКС-параметры, как КСР, РЛП, ОПП, РПЖ, ФВ ЛЖ40% (р0,05).

Для достижения комбинированной конечной точки пациентов III квартиля скорости Na+-Li+-ПТ были значимыми: отягощенная наследственность (р=0,003), курение (р=0,05), принадлежность к женскому полу (р=0,035), САД (р=0,019) и ДАД (р=0,008), качество жизни (р=0,012), из параметров ЭхоКС – ОПП (р0,05).

Влияние генотипа на достижение комбинированной конечной точки было доказано только для пациентов с высокими значениями скорости Na+-Li+-ПТ IV квартиля, им оказался генотип Arg в 16-й позиции гена ADRB2 (р=0,013), из количественных параметров ­ уровень гемоглобина крови (р=0,008).

1. Аллель М, генотипы ММ гена AGT и Glu27Glu гена ADRB2 чаще встречаются (0,49, 0,19 и 0,30) у больных с ХСН, чем у представителей группы сравнения без сердечно-сосудистых заболеваний (0,38; 0,10; 0,15) ( р0,05).

2. Генотипы МТ гена AGT и Arg16Arg гена ADRB2 чаще определяются у больных с ХСН с высокой скоростью Na+-Li+-ПТ (0,77 и 0,55), чем при низкой (0,27; 0,27) (р=0,01); генотипы ТТ гена AGT и DD гена АСЕ чаще ассоциируются с низкой скоростью Na+-Li+-ПТ (0,55 и 0,64), чем с высокой (0,20 и 0,23) (р0,05).

3. У больных с ХСН с сохранённой систолической функцией ЛЖ скорость Na+-Li+-ПТ выше (336,1±122,9 мкмоль Li/л кл./час), чем со сниженной (296,1±86,1 мкмоль Li/л кл./час, p0,05); ИММЛЖ генотипов Arg16Arg и Glu27Glu гена ADRB2 и РЛП генотипов Arg16Arg и Gln27Gln гена ADRB2 больше, чем при других генотипах (p0,05).

4. Течение ХСН сопряжено с такими неблагоприятными для прогноза факторами наступления несмертельного сердечно-сосудистого события, как ФК ХСН (р=0,0032), значение теста ходьбы (р=0,015), квартиль величины скорости Na+-Li+ПТ (р=0,0045), наличие фибрилляции предсердий (р=0,05), конечный систолический размер ЛЖ (р=0,018), размер левого предсердия (р=0,02), размер правого желудочка (р=0,007), уровень общего холестерина (р=0,005) и гемоглобина крови (р=0,009), курение (р=0,0002) и отсутствие в лечении -адреноблокатора (р=0,03).

5. Предикторами наступления несмертельного сердечно-сосудистого события у больных с ХСН I КВ скорости Na+-Li+-ПТ являются объем правого предсердия (р0,05) и размер правого желудочка (р0,05); II КВ – САД (р=0,002), ДАД (р=0,002) и отягощенная наследственность по ССЗ (р=0,001); III КВ – отягощенная наследственность (р=0,003), курение (р=0,05), женский пол (р=0,035), САД (р=0,019), ДАД (р=0,008) и объем правого предсердия (р0,05).

6. Маркерами наступления смертельного сердечно-сосудистого события у больных с ХСН III КВ скорости Na+-Li+-ПТ являются: генотип II по гену АСЕ (р0,05) и аллель М по гену ATG (р0,05), ИМ в анамнезе (р=0,021), результаты ШОКС (р=0,023), теста ходьбы (р0,05), уровень креатинина (р0,05) и общего холестерина крови (р0,05), конечный систолический размер ЛЖ (р0,05), размер левого предсердия (р0,05), объем правого предсердия (р0,05), размер правого желудочка (р0,05), ФВ45% (р0,05); для IV КВ – аллель Arg в 16-й позиции гена ADRB2 (р=0,013) и уровень гемоглобина крови (р=0,008).

1. В клиническую практику обследования больных ХСН с целью стратификации группы высокого риска развития сердечно-сосудистого события, в том числе фатального, и определения эффективных персонифицированных профилактических мероприятий целесообразно внедрение метода генетического тестирования полиморфизмов М235Т гена AGT и Glu27Glu гена ADRB2.

2. Для идентификации риска неблагоприятных исходов ХСН генотипирование по генам AGT, ACE, ADRB2 рекомендуется проводить в комплексе с оценкой скорости Na+-Li+-ПТ через мембрану эритроцита.

3. Для оценки прогноза ХСН у больных со скоростью Na+-Li+-ПТ III квартиля (277-347 мкмоль Li/л кл./ час) необходимо определять полиморфизмы I/D гена АСЕ и М235Т гена AGT; IV квартиля (348-600 мкмоль Li/л кл./час) – генотип Arg16 Gly ADRB2.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Пегова Е.В. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) лечение хронической сердечной недостаточности:

ингибиторы АПФ в лечении хронической сердечной недостаточности / О.В. Булашова, Е.В. Пегова // Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей – 2010. – №5 (44). – С. 76-80.

2. Абдоминальное хирургическое вмешательство и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца / О.В. Булашова, М.И. Малкова, Н.М. Игнатьева, Е.В. Пегова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2010. – № 9 (6). – Прил. – С. 50 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». М., 2010).

3. Пегова Е.В. Особенности психоэмоционального состояния у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Пегова, О.В. Булашова // Сборник тезисов III съезда кардиологов приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» – Самара, 2010. – С. 252-253.

4. Пегова Е.В. Стрессоустойчивость и скорость Na+/Li+-противотранспорта в мембране эритроцита у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Пегова, О.В. Булашова // Сборник тезисов V Конгресса Сердечная недостаточность – М., 2010. – С. 36-37.

5. Пегова Е.В. Адренореактивность и состояние клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Пегова // Материалы III Российской научно-практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке». – Казань, 2011. – №1. – С. 32-37.

6. Адренореактивность у больных с хронической сердечной недостаточностью / Булашова О.В., Ослопов В.Н., Хазова Е.В., Кирилова Ю.А. // Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей – 2011. – №4 (52). – С. 72-75.

7. Адренореактивность и скорость Na+/Li+-противотранспорта как критерий функционирования клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Пегова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2011. –№ 10 (6). Прил.1. –С. 44 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов, М., 2011).

8. Психологические характеристики больных с хронической сердечной недостаточностью в ассоциации с величиной скорости Na+/Li+-противотранспорта в мембране эритроцита / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Пегова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2011. – № 10 (6). Прил.1. – С. 98 (Материалы Российского национального конгресса кардиологов, М., 2011).

9. Исследование качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью с различной -адренореактивностью / О. В. Булашова, Е.В. Хазова, З.А. Шайхутдинова // Сборник тезисов VI Конгресса Сердечная недостаточность – М., 2011. – С. 48-49.

10. Хазова Е.В. Дисфункция миокарда левого желудочка с позиции ионтранспортной функции мембраны клетки / Е.В. Хазова // Материалы XVII Всероссийской научно- практ. конференции «Молодые ученые в медицине». – Казань, 2012. – С. 52.

11. Вариабельность гена ангиотензинпревращающего фермента и ионтранспортная функция клеточной мембраны у больных с хронической сердечной недостаточностью / О.В. Булашова, В.Н Ослопов., Е.В. Хазова, О.А. Кравцова // Материалы IV-й Российской научно- практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке».


– Казань, 2012. – С. 79-85.

12. Генетические аспекты ремоделирования миокарда у больных с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Журнал Практическая медицина «Новые технологии в медицине. Кардиология». – 2012. – №5 (60). – С. 114-117.

13. Исследование функции почек у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, К.В. Вульфсон // Профилактическая медицина. – 2012. – №2. – Выпуск 2.– С. (Всероссийская научно- практ. конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России»).

14. Клинические фенотипы хронической сердечной недостаточности в зависимости от полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Хазова, О.А. Кравцова // Практикум Мед. – Н. Новгород. – 2012. – №4(04). – С. 9-10.

15. Гипертрофия левого желудочка у больных хронической сердечной недостаточностью с различной -адренореактивностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Н.Ф. Замалиева // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии». – М., 2012. – С. 446-447.

16. Хазова Е.В. Функция миокарда левого желудочка с позиции -адренореактивности организма / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность 2012» – М., 2012 – С. 50.

17. Ремоделирование миокарда и полиморфизм генов ангиотензиногена и ангиотензинпревращающего фермента у больных с сердечной недостаточностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Сборник тезисов «Сердечная недостаточность 2012». – М., 2012 – С. 20.

18. Вариабельность генотипов гена -адренорецептора у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Сборник тезисов III Международная научна- практ. конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине». – Казань, 2012. – С. 360-361.

19. Вариабельность клинических фенотипов хронической сердечной недостаточности в аспекте полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Хазова и др. // Сборник трудов III Международной научной онлайн конференции «Актуальные проблемы биологии и бионанотехнологий». – Казань, 2012. – С. 293.

20. Хазова Е.В. Хроническая сердечная недостаточность у пациентки с аномалией Эбштейна / Е.В. Хазова // Сборник тезисов II международной(VII всероссийской) Практической конференции Студентов и Молодых ученых Гаазовские чтения «Спешите делать добро…».– М., 2012. – С. 25-26.

21. Значение определения адренореактивности организма и полиморфизмов гена В2-адренорецептора в развитии ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, О.А. Кравцова // Журнал Сердечная недостаточность. – 2013. – Т. 14, № 1. – С. 34-39.

22. Хазова Е.В. Психологический портрет больного с хронической сердечной недостаточностью с позиции детерминации гена ангиотензинпревращающего фермента / В.М. Газизянова, О.В. Булашова, Е.В. Хазова // Материалы Московского международного форума кардиологов. – М., 2013. – С. 42.

23. Хроническая сердечная недостаточность и депрессия: есть ли влияние полиморфизма гена АПФ? / О.В. Булашова, В.Н. Ослопов, Е.В. Хазова и др. // Сборник научных статей V-й Российской научно- практ. конференции «Здоровье человека в XXI веке». – Казань, 2013. – С. 39-45.

24. Хазова Е.В. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности / О.В. Булашова, Е.В. Хазова, В.Н. Ослопов // Каз.

мед. журнал. – 2013. –Т.XCIV, №3. – С. 362-366.

25. Вариабельность гена ангиотензиногена у больных с хронической сердечной недостаточностью с различной скоростью Na+/Li+-противотранспорта / Е.В. Хазова, О.В. Булашова, В.Н. Ослопов и др. // Журнал Практическая медицина. «Кардиология».– 2013. –№ 3 (71). – С. 63-67.

АГ – артериальная гипертензия АКШ – аорто-коронарное шунтирование АПФ – ангиотензин-превращающий фермент ДАД – диастолическое артериальное давление ДИ – доверительный интервал ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда ИМТ – индекс массы тела ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка КВ – квартиль КДР – конечный диастолический размер левого желудочка КСР – конечный систолический размер левого желудочка МИ – мозговой инсульт ОПП – объем правого предсердия ОР – относительный риск ОХ – общий холестерин ОШ – отношение шансов ПЦР – полимеразная цепная реакция РЛП – размер левого предсердия РПЖ – размер правого желудочка САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет CСЗ – сердечно-сосудистые заболевания ССН – систолическая сердечная недостаточность ССС – сердечно-сосудистое событие СФВ ЛЖ – сохранённая фракция выброса левого желудочка ФВ – фракция выброса левого желудочка ФП – фибрилляция предсердий ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ШОКС – шкала оценки клинического состояния ЭКГ – электрокардиограмма ЭхоКС – эхокардиоскопия АСЕ – ген ангиотензинпревращающего фермента (англ. angiotensin I-converting enzyme) ADRB2 – ген 2-адренорецептора (от англ. Adrenoreceptor B2) AGT – ген ангиотензиногена (от англ. Angiotensinogen) Na+-Li+-ПТ – натрий-литиевый противотранспорт

 


Похожие работы:

«МАТАЕВ ВИКТОР СЕРГЕЕВИЧ АНАТОМИЯ, ДИАГНОСТИКА, ОСОБЕННОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЕТРАДЫ ФАЛЛО В СОЧЕТАНИИ С СУБАРТЕРИАЛЬНЫМ ДЕФЕКТОМ МЕЖЖЕЛУДОЧКОВОЙ ПЕРЕГОРОДКИ 14.01.26-сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 2 Работа выполнена в Научном Центре Сердечно-сосудистой Хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН Научный руководитель : Академик РАМН, профессор, Лео Антонович Директор НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева...»

«КошиКов Павел Сергеевич ХирургичеСКая деКомПреССия большеберцового нерва При тарзальном туннельном Синдроме у больныХ СаХарным диабетом 14.00.27 – хирургия автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН на базе ГУЗ Иркутская ордена Знак почета областная клиническая больница....»

«Брянская Анастасия Ивановна СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХИРУРГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛОКАЛЬНЫМИ ГЛУБОКИМИ ДЕФЕКТАМИ СУСТАВНОЙ ПОВЕРХНОСТИ МЫЩЕЛКОВ БЕДРЕННОЙ КОСТИ 14.01.15 – травматология и ортопедия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2011   2 Диссертация выполнена в Федеральном государственном учреждении Российский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р.Вредена Министерства...»

«Гармаева Татьяна Цыреновна ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В И С У БОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный консультант : д.м.н., профессор, академик РАМН Савченко Валерий Григорьевич...»

«Долгова Татьяна Ивановна Комплексная диагностика и восстановительное лечение хронического хеликобактерного гастрита у спортсменов высокой квалификации и лиц, связанных с напряженными психо-эмоциональными нагрузками. 14.00.51 – Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007 Работа выполнена в Центре мониторинга физического здоровья...»

«Глуховский Михаил Леонидович МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И АРИТМИИ СЕРДЦА 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Воронеж - 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко” Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко...»

«ЕГОРОВА Наталья Викторовна ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕМБРАНОПРОТЕКТОРНОЙ И АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА ПРИ ЭНДОТОКСИКОЗЕ 14.00.16 – патологическая физиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Нижний Новгород - 2009 1 Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Алексей...»

«Горохова Елена Николаевна КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ШЕЙНОГО ОТДЕЛА ПОЗВОНОЧНИКА ДЕГЕНЕРАТИВНО-ДИСТРОФИЧЕСКОГО И ТРАВМАТИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА 14.00.28 – нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2008 г. 2 Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы, в Московском Государственном...»

«Пахмутова Ольга Алексеевна КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И СТРУКТУРНОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ЛАТЕНТНОМ ДЕФИЦИТЕ ЖЕЛЕЗА У ДЕВОЧЕКПОДРОСТКОВ И МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН 14.00.05 – внутренние болезни 14.00.16 – патологическая физиология, медицинские наук и Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск- 2008 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН (г....»

«УШАКОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ЗАТРАТЫ БАЛЛОННОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ЭНДОМЕТРИЯ 14. 00. 01. – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2009 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Российский Государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и...»

«Голуб Екатерина Андреевна ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ПОДГОТОВКА И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ, ПЕРЕНЕСШИХ АЗИГОПОРТАЛЬНОЕ РАЗОБЩЕНИЕ ВЕН ПИЩЕВОДА С СОЗДАНИЕМ АРЕФЛЮКСНОЙ КАРДИИ 14.01.17 – хирургия, 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на...»

«Кубанцев Константин Борисович Хирургическое лечение больных с местнораспространенными опухолями молочной железы с одномоментной пластикой грудной стенки TRAM-лоскутом 14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет министерства...»

«БИТИЕВА Рита Лентоевна Оценка новых подходов к диагностике и терапии ротавирусной инфекции у детей 14.00.10 – Инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в ФГУН Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич...»

«КАЩЕЕВ ВИКТОР ИВАНОВИЧ СИМУЛЬТАННЫЕ ОПЕРАЦИИ НА ОСНОВЕ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОЙ ХОЛЕЦИСТЭКТОМИИ 14.00.27 - хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2007 1 Работа выполнена в Российском университете дружбы народов и клинической больнице № 85 ФМБА России Научный руководитель доктор медицинских наук Протасов Андрей Витальевич Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, профессор Федоров Андрей Владимирович доктор медицинских...»

«СМИРНОВ Олег Рудольфович ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ МУЛЬТИИНФАРКТНОЙ ДЕМЕНЦИИ И НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЕЕ ТЕРАПИИ (Психиатрия – 14.00.18) АВТОРЕФЕРА Т диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 1992 -1 Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте психиатрии МЗ РФ Научный руководитель : доктор медицинских наук Е.Е.Букатина Официальные оппоненты :...»

«Листратова Анастасия Владимировна СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ОКАЗАНИЯ ЛЕЧЕБНОПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БЕРЕМЕННЫМ С БОЛЕЗНЯМИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск 2009 2 Работа выполнена на кафедре поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО в ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства...»

«КАШТАНОВА Светлана Георгиевна ФИЗИОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ФАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ И АЛИМЕНТАРНОГО СТАТУСА СТУДЕНТОВ МЕДИЦИНСКОГО ВУЗА 14.02.01 – Гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург — 2013 г. 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации при грантовой...»

«АТЮКОВ Михаил Александрович ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВОЗНИКШИМ СПОНТАННЫМ ПНЕВМОТОРАКСОМ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЕГО РЕЦИДИВА 14.00.27 – хирургия АВТОРЕФ ЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт–Петербург 2005 2 Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии медицинского факультета ФГОУВПО Санкт-Петербургский Государственного университет Федерального агентства по образованию доктор медицинских наук Научный...»

«КУЛИКОВА СОФЬЯ НИКОЛАЕВНА ПАРЕЗ КИСТИ ПРИ РЕМИТТИРУЮЩЕМ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ (ДИНАМИЧЕСКОЕ КЛИНИКО НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) Специальность 14.01.11 – нервные болезни 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«ТЕТЕЛЮТИН АНТОН ОЛЕГОВИЧ КОМПЛЕКСНОЕ МЕДИКО - СОЦИАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИН, ПРОЖИВАЮЩИХ В ЗОНЕ ХРАНЕНИЯ И УНИЧТОЖЕНИЯ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ижевская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.