WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ГРИГОРЬЕВА Тамара Дмитриевна

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ И ЕЕ

ЗНАЧЕНИЕ В КОМПЛЕКСЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ

РЕЗИСТЕНТНОСТИ ОРГАНИЗМА У ИНЪЕКЦИОННЫХ НАРКОПОТРЕБИТЕЛЕЙ С HCV-ИНФЕКЦИЕЙ

14.00.10 инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Сологуб Тамара Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ляшенко Юрий Иванович доктор медицинских наук Эсауленко Елена Владимировна Ведущее учреждение: ГОУДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится 30 января 2007 года в «» часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.03 при ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д.47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт – Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «»_2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Бойцов А.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом инфицирования важная социальная и медицинская проблема [Соринсон И.Н., 1999; Rizzettо М., 1995; Choo Q.L., 1990]. В последние годы как в России, так и во всем мире, получил широкое распространение вирусный гепатит С, который вследствие бессимптомного течения диагностируется уже на стадии хронического гепатита и даже цирроза печени [Учайкин В.Ф., 1999; Шувалова Е.П., 1995; Антонова Т.В., 1996].



Большое значение в патогенезе различных заболеваний, в том числе и вирусных гепатитов, придается состоянию системы клеточного механизма защиты [Ляшенко Ю.И., 1998]. Одной из возможных причин несостоятельности клеточного механизма защиты является усиление процессов свободнорадикального окисления на мембранах лимфоцитов и нарушение его регуляции [Абрамченко В.В., 1988; Ахмедов Д.Р., 1994]. Известно, что проницаемость, рецепция и трансмиссия сигналов- стимуляторов иммунокомпетентных клеток определяются фосфолипидным составом их мембраны, а, следовательно, состоянием антиоксидантной системы защиты [Дубинина Е.Е.,1994; Гукасова К.Б., 1998]. Вопросы иммунопатогенеза и неспецифических факторов защиты при вирусных гепатитах изучены достаточно полно [Антонова Т.В., 1993; Мусатов В.Б., 1996], однако данные о состоянии системы антиоксидантной защиты у инъекционных наркопотребителей малочисленны, а их результаты противоречивы. Мало сведений об особенностях клинического течения ХГС у наркопотребителей с различным стажем наркотизации.

До конца не решен вопрос о возможности использования этиотропной терапии у больных хроническим гепатитом С, активно употребляющих наркопрепараты. Известно, что эффективность противовирусных средств зависит от многих факторов: активности воспалительного процесса, вирусной нагрузки, генотипа вируса, возраста и пола пациента, давности заболевания. У части больных в процессе лечения формируется резистентность к терапии интерферонами, что обуславливает необходимость разработки новых подходов к лечению ХГС.

Комплексных исследований по изучению эффективности индивидуализированной терапии, а так же характера изменений антиоксидантной защиты и степени свободнорадикального окисления у наркопотребителей с ХГС не проводилось, что и обуславливает своевременность и актуальность настоящего исследования.

Цель исследования.

На основании изучения характера изменений системы антиоксидантной защиты и процессов пероксидации липидов определить целесообразность использования средств этиопатогенетической терапии и эффективность индивидуализированного подбора препаратов у больных хроническим гепатитом С, в том числе у внутривенных потребителей наркопрепаратов.

Задачи исследования 1. Изучить особенности клинического течения хронического гепатита С у внутривенных потребителей наркотиков 2. Изучить динамику изменений активности тиоловых антиоксидантов у больных хроническим гепатитом С в зависимости от активности патологического процесса и стажа употребления наркопрепаратов 3. Провести сравнительный анализ показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных ХГС 4. Определить целесообразность назначения средств этиопатогенетической терапии у больных хроническим вирусным гепатитом С в различные фазы болезни, используя показатели интенсивности перекисного окисления липидов и ферментов антиоксидантной защиты 5. Провести индивидуальный подбор лекарственных средств для лечения больных с хроническим гепатитом С и определить целесообразность его использования Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы. Автор выполнил комплексное клиническое обследование пациентов, включенных в исследование, принимал участие в выполнении лабораторных исследований, а также в подготовке проб крови. Произвел статистическую обработку результатов и проанализировал полученные данные.





Научная новизна работы В работе впервые проведено исследование особенностей течения ХГС у инъекционных наркопотребителей с использованием методов оценки антиоксидантной защиты. Выявлена зависимость между фазой патологического процесса, длительностью наркомании и выраженностью ПОЛ. На основе изучения мембранных процессов лимфоцитов и эритроцитов установлен факт поражения этих клеток при отсутствии симптомов поражения печени и практически нормальных значениях АЛАТ. Впервые дана оценка эффективности персонализированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С и проведена оценка показателей ПОЛ и АОС на фоне лечения, в том числе с учетом ее эффективности.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Клинически ХГС у наркопотребителей в ремиссии и у лиц, не употребляющих наркопрепараты протекает однотипно. У активных потребителей наркотиков при наличии абстинентного синдрома клиническая симптоматика соответствует тяжести абстиненции.

2. Изменения в системе антиоксидантной защиты у больных ХГС зависят от степени тяжести патологического процесса и длительности употребления наркотиков.

3. Индивидуальный подбор противовирусных и иммуномодулирующих препаратов методом амперометрического титрования позволяет повысить эффективность противовирусной терапии и снизить частоту побочных эффектов.

Практическая значимость работы Разработан дифференцированный подход в назначении противовирусных препаратов интерферонов и их индукторов при лечении больных ХГС, который основан на оценке активности трансаминаз, показателей репликации вируса и коэффициента SH/SS групп. Предложенный метод позволил повысить эффективность терапии на 18,7% и снизить материальные затраты на проводимое лечение. Доказана обоснованность назначения в качестве дополнительной терапии при ХГС препараты антиоксидантной направленности (в том числе и в фазу ремиссии), особенно у инъекционных потребителей с абстиненцией.

Апробация работы.

Основные положения работы доложены на отчетно – практической конференции молодых ученых ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова (Санкт – Петербург, 2000г.), на заседании Санкт – Петербургского отделения общества инфекционистов (11. 06. 2002г.), на 10-м международном конгрессе по инфекционным заболеваниям, Сингапур, 2002, на всероссийской конференции «Социально значимые инфекции: защита врача и пациента. Гепатиты, ВИЧ, туберкулез, герпес, грипп и др.: профилактика, лабораторная диагностика, терапия, правовые аспекты», Санкт – Петербург, 2006.

Реализация работы.

Получен патент РФ «Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для лечения больных этиологически различными острыми и хроническими вирусными гепатитами» за № 2222011 от 20.01.04. Материалы работы отражены в пособии для врачей «Лечение вирусных гепатитов В и С и состояние системы антиоксидантной защиты», утвержденном главным инфекционистом Минздравсоцразвития академиком РАМН Малеевым В. В. от 21.12.2006 г. Результаты работы используются в учебном процессе кафедры инфекционных болезней ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова при проведении практических занятий и чтении лекций. Материалы работы нашли применение в гепатологических и поликлиническом отделениях Санкт – Петербургской городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина, СПб ФГУ НИИДИ Росздрава.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация представлена в одном томе, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на страницах машинописного текста, содержит 34 таблицы и 9 рисунков, 2 выписки из историй болезни. Библиография включает 114 отечественных и иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Работа проводилась на кафедре инфекционных болезней ГОУВПО «Санкт – Петербургская государственная медицинская академия им. И. И.

Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе городской инфекционной больницы № 30 им. С. П. Боткина (главный врач – д. м. н., профессор Яковлев А. А.) в период с 1999 по 2004 годы. Под наблюдением находились 147 больных хроническим вирусным гепатитом С, из которых 70 человек активно употребляли наркотические препараты. Мужчин обследовано 107 человек, женщин – 40. Средний возраст пациентов составил 26,15±2,12 лет.

Наряду с клиническим наблюдением, всем пациентом проведено лабораторное обследование, включавшее в себя общий анализ крови, группу крови и резус фактор, анализ крови на ВИЧ, реакцию Вассермана, общий анализ мочи.

С целью уточнения функционального состояния печени изучен уровень общего билирубина, активность аланинаминотрансферазы, показатели тимоловой пробы, сулемового титра, содержание общего белка, белковых фракций, проводилось УЗИ брюшной полости. У больных определялись: HBsAg, HbcorAb суммарные и Ig M, HBeAg, HBeAb методом ИФА. Определение ПЦР HCV методом полуколичественного анализа было проведено 36 пациентам с ХГС на фоне сопутствующего ИНП и 20 больным с ХГС, не употреблявшим наркопрепараты. Исследование проводилось в Санкт - Петербургском городском центре вирусологических исследований (главный врач к.м.н. С. С. Вашукова).

Части больных (12 человек) была выполнена пункционная биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптатов.

У всех больных биохимические исследования крови проводили трехкратно: при поступлении, через 10-12 дней и через месяц от момента первичного обследования. У всех больных производилось определение содержание небелковых сульфгидрильных (SH) и дисульфидных групп (SS), активность каталазы (по методу H. O. Begmeyer, 1974) и супероксиддисмутазы (СОД, по методу Чумакова-Осинской, 1977), а для оценки интенсивности ПОЛ - содержание диеновых конъюгатов (ДК, по методу И. Д. Стальной, 1977), и малонового диальдегида (МДА, по методу Гаврилова-Мажуль, 1987). Оценку емкости тиолового буфера антиоксидантной системы осуществляли по величине соотношения SH/SS. Исследование проводилось на аппарате «Анализатор тиолдисульфидного соотношения», одобренном и рекомендованном для использования в лечебно – профилактических учреждениях города, (выписка из протокола №3-№2-12/1 от 14.01.98), производства Института аналитического приборостроения РАН (Санкт – Петербург).

Подбор индивидуальной противовирусной терапии проводился 92 пациентам. Изучалось влияние различных доз противовирусных препаратов in vitro на величину соотношения белковых SH/SS групп (Патент РФ № 2150700).

Действие ИФН–2b изучалось в дозе 100, 200, 400, 600 МЕ/мл крови, что соответствует введению препарата in vivo в дозах 0,5; 1,0; 2,0; 3,0 млн МЕ. Действие Неовира («Фармсинтез», СПб) и Циклоферона («НТФФ Полисан», СПб) изучалось в разведении 1:5000 от терапевтической дозировки. Цельная венозная кровь с гепарином инкубировалась в термостате (37°С) с добавлением изучаемых доз препаратов в течение 1 часа, затем пробирки центрифугировались 5-7 минут при 800 об./мин. В качестве контроля использовалась кровь с добавлением изотонического раствора. Определяли содержание белковых SHи SS-групп методом амперометрического титрования (Соколовский В.В.,1996) в контрольной и опытной сериях пробирок.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием персонального компьютера типа IBM Pentium – 486 с помощью стандартной программы EXCEL – 2000.

Результаты исследования.

Среди больных с ХГС на фоне ИНП, преобладали мужчины, средний возраст которых составил 21,10 ± 5,80 год. У пациентов, не употреблявших наркопрепараты, средний возраст был достоверно (p0,05) большим (31,20±3,23 года). Длительность заболевания у пациентов, ранее не употреблявших наркопрепараты составила 17,30±2,01 месяцев, а в группе пациентов с ИНП - 18,11±3,10 месяца, (p0,5). Пациенты до поступления в стационар эпизодически употребляли героин длительностью до 1 года28 человек, до 3-х лет–22 человека, имели стаж наркомании более 3-х лет–20 человек. Длительность пребывания в стационаре составила, в среднем, 14,70±2,10 дней у пациентов обеих групп. У всех больных отсутствовали признаки цирроза печени.

Пациенты, употреблявшие и не употреблявшие наркопрепараты, в зависимости от степени активности патологического процесса, были разделены на 2 подгруппы: с умеренной активностью - 51 человек, с высокой активностью - человек.

Состояние больных с умеренно активным ХГС было удовлетворительным и они иногда даже не считали себя больными. Однако при целенаправленном опросе у 4,3% пациентов на фоне ИНП и у 3,6% больных без сопутствующей наркомании отмечалась слабость, снижение аппетита. Максимальное число жалоб выявлено в группе пациентов, употребляющих наркопрепараты более 3-х лет: нарушение сна – в 33,3%, общая слабость – у 16,6%, с такой же частотой встречались тяжесть в правом подреберье, тошнота. У больных с ХГС без сопутствующей наркомании с чаще всего отмечалась общая слабость (7,1%), нарушение сна (в 3,6%) и тяжесть в правом подреберье (в 3,6%). У большинства больных наблюдалась гепатомегалия. В обеих группах увеличение печени чаще всего не превышало 2-х сантиметров, при пальпации консистенция ее была средней плотности. Клинические проявления интоксикации у больных в группе с ИНП сохранялись длительнее, чем в группе пациентов, не употребляющих наркопрепараты, и соответственно составили - 19,10±1,70 и 13,30±1,60 дня (p0,05). Активность трансаминаз была минимальной и превышала норму не более чем в 1,5 раза, гипербилирубинемии не выявлено ни в одной из исследованных групп. Значительное число жалоб у пациентов с наличием сопутствующей наркомании можно объяснить еще и тем, что 13% пациентов в данную фазу заболевания были обследованы в момент развития у них абстинентного синдрома (АС). На момент первичного обследования, совпадающего по времени с клиникой развернутого АС, у данной категории больных наблюдались: лихорадка (8,7%), тахикардия (4,4%), снижение настроения (13,0%), ломота в суставах (8,7%), озноб (4,4%), диарея (4,4%). Вышеуказанные симптомы купировались с помощью дезинтоксикационной и специфической терапии, включающей в себя тиапридал, клофелин, диазепам, реладорм, реланиум.

У больных ХГС с высокой активностью патологического процесса частота выявления жалоб возрастала в несколько раз, в основном за счет нарушения самочувствия, слабости, бессонницы. Существенных различий в клинической картине ХГС у пациентов с сопутствующим ИНП и без нее нам выявить не удалось, за исключением проявлений астеновегетативного синдрома. Одинаково часто отмечались гепатомегалия (83,3% и 80,0%) и спленомегалия, причем увеличение печени было значительным. Проявления интоксикации в основном исчезали к концу месяца наблюдения, однако, у больныхнаркопотребителей симптомы интоксикации сохранялись дольше. Активность АЛАТ превышала норму, особенно в группе больных с сопутствующим ИНП, а концу месяца наблюдения ее активность не достигала нормы ни в одной из обследованных групп. Исходный уровень билирубина во всех группах превышал нормальные в 2 раза. Через месяц у всех больных уровень билирубина не отличался от показателей здоровых лиц. 17,0% пациентов были обследованы в момент развития у них абстинентного синдрома. На момент первичного обследования у них наблюдались: лихорадка в 6,4%, тахикардия в 4,3%, снижение настроения в 12,8%, ломота в суставах (10,5%), озноб (4,3%), диарея (2,1%).

После купирования абстиненции клинические и лабораторные показатели не отличались от пациентов, не переносивших абстинентный синдром.

При хроническом гепатите С с высокой активностью HCV – РНК в крови была выявлена у 74,2%, а при умеренной активности частота положительных результатов составила 19,0% (p0,005). Положительный результат ПЦР чаще выявлялся в группе пациентов с сопутствующим ИНП (66,6%). У пациентов с ХГС, не употребляющих наркотики, частота обнаружения HCV – РНК составила 30,0% (p0,05). У 11 наркопотребителей и у 17 больных ХГС было проведено генотипирование вируса гепатита С. В группе с сопутствующим ИНП 70,8% обследованных имеют генотип 1b, а 29,2% - другие генотипы вируса, причем в одном случае у наркопотребителя со стажем более 3-х лет выявлено микст-инфицирование 1а+1b генотипом вируса. В группе пациентов с ХГС 33,3% были инфицированы 1b генотипом, причем у одного пациента отмечено микст-инфицирование 1b+4 генотипом, а 49,8% - 3-м генотипом ВГС, 16,6% больных имели 1а генотип вируса (т.е. 66,7% обследованных инфицированы «не 1b» генотипом вируса гепатита С, p0,05.

Изучение окислительно-восстановительных процессов показало зависимость их значений от активности ХГС и наличия сопутствующей наркомании.

Исходные уровни небелковых SH-групп у больных ХГС с умеренной активностью у больных, употребляющих и не употребляющих наркопрепараты, оказались ниже показателей здоровых лиц.

Более того, у лиц с сопутствующим ИНП, имеющих стаж более 3-х лет, уровень SH- групп был минимальным. Через 10 дней содержание SH-групп у этих больных повысилось, но не достигло значений здоровых лиц, а соответствовало значениям больных с ХГС, не употреблявших наркопрепараты. Через месяц у больных сохранялись низкие значения этого показателя, а в группе лиц с ИНП более 3-х лет произошло снижение уровня SH-групп. Во всех обследуемых группах через 1 месяц отмечались небольшие колебания коэффициента SH/SS (К), однако его значения были ниже показателей здоровых лиц в 1,8 раз, что свидетельствует об отсутствии нормализации окислительно-восстановительных реакций даже в отсутствие обострения патологического процесса. У лиц, употреблявших наркопрепараты более лет, получавших антиоксидантную терапию, уже к 10 дню происходило увеличение коэффициента SH/SS практически до значений в других группах.

У пациентов с высокой активностью патологического процесса исходные значения SH-групп были ниже нормы, особенно в группе лиц со стажем наркотизации более 3-х лет. Во всех группах отмечалось увеличение содержания SSгрупп и снижение коэффициента SH/SS. У пациентов со стажем употребления наркопрепаратов до 3-х лет к 10 дню происходило некоторое увеличение SHгрупп и незначительное снижение содержания SS-групп. У пациентов, не употребляющих наркотики, отмечалась аналогичная динамика. В группе пациентов со стажем наркомании более 3-х лет к 10-му дню значения коэффициента SH/SS было ниже нормы в 2,5 раза. В группе больных со стажем ИНП более 3-х лет к концу 1 месяца происходило снижение содержания SH-групп и незначительное снижение SS-групп, и, таким образом, коэффициент SH/SS оказался ниже значений здоровых доноров в 3,6 раз.

Известно, что одним из ведущих механизмов в патогенезе гепатитов является нарушение проницаемости мембран, которое может быть вызвано, в частности, усилением ПОЛ. Мембранно-липидные структуры способны подвергаться окислительной деструкции, что приводит к нарушению жизнедеятельности клеток организма. Состояние свободнорадикального окисления липидов мембран лимфоцитов оценивали по уровню первичного продукта – диеновых коньюгатов (ДК) и вторичного продукта – малонового диальдегида (МДА). У пациентов с умеренно активным ХГС содержание МДА превышало нормальные показатели в 1,26 - 2,32 раза, а в группе больных с ИНП со стажем более 3х лет уровень МДА был максимальным. К 10-12 дню наблюдения уровень МДА практически во всех обследуемых группах оставался повышенным и отличался монотонной динамикой. Ни в одной из исследуемых групп даже через месяц наблюдения эти значения не приблизились к норме и по-прежнему оставались наибольшими в группе пациентов со стажем ИНП более 3-х лет (0,127±0,009 моль/л), однако, достоверными эти отличия были лишь по сравнению с показателями здоровых лиц. Содержание МДА у больных с ХГС, не употребляющих наркотики, приближалось по значениям к показателям лиц со стажем наркомании до 1 года.

Наибольшие значения ДК при хроническом гепатите С с умеренной активностью зарегистрированы у пациентов со стажем употребления наркопрепаратов более 3-х лет (9,88±0,34 ммоль/л), в то время как во всех остальных группах его значения колебались от 6,17±0,14 ммоль/л до 5,73±0,29 ммоль/л.

Вместе с тем, уровень ДК у лиц со стажем наркомании более 3-х лет даже через 10-12 дней превышал показатели здоровых лиц в 1,5 раза. К концу месяца наблюдения отмечалась тенденция к его снижению, а в группе с ИНП более 3-х его значения существенно не менялись.

Содержание МДА у больных ХГС с высокой активностью процесса было выше нормальных показателей в 2,4 - 4,3 раза, эти изменения были также наиболее выражены у ИНП со стажем употребления наркопрепаратов более 3-х лет. Значительно меньшее отклонение от показателей здоровых доноров наблюдалось у пациентов с ХГС, не употребляющих наркотики (0,167±0, моль/л). В период угасания клинико-лабораторных признаков обострения ХГС отмечено снижение этого показателя у всех обследованных больных. У пациентов со стажем ИНП более трех лет этот показатель все еще превышал значения в группе здоровых доноров в 2,9 раз, а у больных со стажем ИНП от 1 до 3-х лет – в 2,3 раза. К концу первого месяца значения МДА продолжали снижаться, все еще превышая значения здоровых доноров в 1,2 раза (0,086±0,01 моль/л). В группе больных с ИНП более трех лет этот показатель достоверно отличался от значений в группе доноров и составил 0,176±0,003 моль/л. Аналогичные данные были получены при изучении значений ДК. Наибольшие значения этого показателя зарегистрированы у пациентов со стажем ИНП более 3-х лет (18,8±0,41 ммоль/л), его уровень превышал показатели здоровых доноров в 4, раз. К 10-12 дню наблюдения значения ДК были одинаковыми во всех группах, и превышали нормальные значения в 2,9 раз. К концу месяца во всех группах отмечалась лишь тенденция к снижению ДК.

При изучении ферментов антиоксидантной защиты у больных ХГС с умеренной активностью патологического процесса отмечалось незначительное снижение СОД (p0,5), более выраженное у ИНП со стажем наркомании более 3-х лет. Только у больных со стажем ИНП более 3-х лет к 10-12 дню наблюдения этот показатель оставался ниже значений здоровых лиц (27,14±1, ед.акт./г.с), у пациентов других групп значения СОД были выше нормы. К концу месяца наблюдения уровень СОД был повышен во всех группах, кроме пациентов, употреблявших наркопрепараты более 3-х лет (снижение в 1, раза, (р0,05). У пациентов всех групп выявлено снижение значений каталазы, уровень которой не менялся и к 10-12 дню. В дальнейшем отмечалась лишь тенденция к ее повышению.

У больных ХГС с высокой активностью исходные значения СОД у всех обследуемых были в 2,3 раза ниже нормы. К 10-му дню обследования значения СОД в группе наркопотребителей со стажем более 3-х лет сохранялись практически на прежнем уровне, а у больных, не употребляющих наркопрепараты, отмечено повышение ее содержания (р0,5). К 10-12 дню наблюдения на фоне стихания активности патологического процесса у всех обследованных, кроме пациентов, употребляющих наркотики более 3 лет, выявлена тенденция к повышению этого показателя. Это может свидетельствовать о восстановлении антирадикальной ферментативной активности, не соответствующем, однако, величине ПОЛ. У больных ХГС, не употребляющих наркопрепараты, значения СОД даже превышали нормальные уровни и составили 45,9±1,8 ед.акт./г.с, а уровень каталазы как у больных с ИНП, так и у пациентов, не употребляющих наркотики, был ниже показателей здоровых лиц. К концу месяца наблюдения у пациентов с ИНП со стажем до 3-х лет значения каталазы практически не отличались от исходных.

Часть пациентов с ХГС (14 человек), употребляющих наркопрепараты, при поступлении находились в состоянии абстиненции. В данной группе больных при наличии ХГС с умеренной активностью на 2 день лечения при развернутой картине абстинентного синдрома содержание сульфгидрильных групп было ниже нормальных значений (122,5±12,6 мкмоль/л), дисульфидных групп - повышено (165,0±9,4 мкмоль/л), а коэффициент SH/SS соответственно снижался по сравнению с нормальными значениями в 3,56 раз (p0,05). На 4- день обследования содержание SH-групп значительно увеличилось (545,0±11, мкмоль/л), и их повышение может быть связано с назначением как препаратов с антиоксидантной направленностью, так и препаратов для купирования АС (клофелин, диазепам, реладорм, реланиум, тиапридал). Кроме того, отмечено повышение SS-групп и, соответственно, снижение коэффициента SH/SS (1,50±0,02). На 10-12 день обследования содержание SH-групп оставалось повышенным по сравнению с пациентами без АС (453,50±12,9 мкмоль/л), р0,05.

Через месяц от начала обследования содержание SH- и SS-групп у наркопотребителей с наличием АС и без абстиненции было примерно одинаковым. При ХГС с высокой активностью на фоне развития абстиненции на 2 день поступления так же отмечено значительное снижение SH-групп (108,50±7,8мкмоль/л), увеличение SS-групп, а коэффициент SH/SS был минимальным (0,55±0,01), р0,05. На 4-5 день содержание SH-групп значительно возрастало (587,30±12, мкмоль/л). На 10-12 день обследования этот показатель так же был выше, чем у пациентов без АС (p0,05), однако, отмечалось также повышение и SS-групп, а коэффициент SH/SS оставался сниженным по сравнению с показателями здоровых лиц больше чем на 50%. Через месяц содержание сульфгидрильных групп у данной категории пациентов было ниже, чем у наркопотребителей без абстиненции (р0,5), что свидетельствует о длительно сохраняющихся нарушениях в окислительно-восстановительных процессах.

При ХГС с умеренной активностью на фоне абстиненции содержание МДА приближалось к показателям лиц со стажем ИНП более 3-х лет и превышало норму в 2,45 раз (p0,05), а показатели больных с ХГС, не употреблявших наркопрепараты, - в 1,9 раза. На 4-5 день содержание МДА оставалось повышенным (0,201±0,012 моль/л), что можно связать с накоплением в крови больных, находящихся в абстиненции, токсических продуктов, образовавшихся в результате разрушения опиатных рецепторов. В дальнейшем МДА имел тенденцию к снижению, вероятно, этому способствовала массивная дезинтоксикационная терапия. При ХГС с высокой активностью в состоянии абстиненции содержание МДА составило 0,305±0,004 моль/л и даже через месяц от начала обследования его значения оставались повышенными (0,178±0,003 моль/л). Таким образом, представленные изменения подтверждают данные о том, что при активнотекущем ХГ наблюдается активация процессов ПОЛ на мембранах лимфоцитов и эритроцитов в ответ на стресс, вызванный инфекцией.

У больных ХГС с умеренной активностью и развитием АС также отмечалось повышение ДК в 2,7 раз по сравнению со здоровыми лицами и в 1,8 раз по сравнению с пациентами без ИНП и пациентами со стажем наркомании до года (10,26±0,18 ммоль/л). К 5-му дню обследования уровень ДК оставался еще умеренно повышенным. К 10-му дню обследования и концу первого месяца значения ДК снижались, но не достигали значений здоровых лиц. При ХГС с высокой активностью в период развития абстиненции уровень ДК в 5,2 раза превышал значения здоровых лиц и в 1,85 раз показатели пациентов без АС (19,76±0,26 ммоль/л). К концу первого месяца уровень ДК в сыворотке больных, перенесших абстиненцию, снижался (8,87±0,19 ммоль/л), но превышал значения здоровых лиц в 2,3 раза.

К началу развития АС у больных ХГС с умеренной активностью содержание СОД (18,55±1,8 ед.акт./г.с) было ниже значений доноров в 1,7 раз и в динамике наблюдения увеличивалось незначительно. Это обусловлено, повидимому, истощением резервных возможностей печеночных клеток и, следовательно, снижением активности антирадикального фермента даже в ответ на значительное усиление ПОЛ. Значения каталазы существенно не изменялись, однако на 5-7 день наблюдения отмечено нарастание уровня каталазы почти в два раза по сравнению с исходными (387,20±4,8 мм/г.с.) с последующим снижением. У больных ХГС с высокой активностью в состоянии абстиненции отмечалось снижение СОД почти в 2 раза по сравнению с группой доноров до 15,69±1,3 ед.акт./г.с. На 5-7 день наблюдалось повышение значений СОД по сравнению с исходным уровнем до 20,86±1,8 ед.акт./г.с., однако в дальнейшем изменения значений СОД не отмечалось даже в ответ на проведение дезинтоксикационной и антиоксидантной терапии, что свидетельствовало, по-видимому, об истощении компенсаторных возможностей организма. Значения каталазы существенно не изменялись, наблюдалось лишь незначительное их увеличение.

Отсутствие компенсаторного увеличения каталазы в ответ на интенсификацию ПОЛ можно расценивать как глубокое метаболическое и функциональное нарушение мембран клеток.

Анализ эффективности использования стандартного и индивидуализированного методов лечения больных ХГС.

Золотым стандартом лечения больных ХГС является использование интерферонов-2 и Рибавирина. Если дозы рибавирина подбираются в зависимости от массы тела, то дозы препаратов интерферонового ряда подбираются эмпирически. Стандартная доза интерферона-2 – 3 млн МЕ. Вместе с тем, в последние годы в отечественной и зарубежной литературе появились сообщения о недостаточной эффективности использования стандартных доз интерферонов. Более того, установлено, что повышение дозы препарата не способствовало увеличению эффективности терапии [Яковенко Э.П., 1996; Lino S., 1993].

Проведенные нами исследования позволили установить, что показатели тиолдисульфидного равновесия чутко реагируют на изменения характера патологического процесса в печени и меняются в зависимости от фазы заболевания: в период нарастания клинической симптоматики содержание SH- групп снижалось при одновременном увеличении SS-групп и соответственно – снижении коэффициента SH/SS. Учитывая, что эритроциты могут служить экспериментальной моделью гепатоцитов, было высказано предположение о возможности использования определения характера изменений тиолдисульфидного равновесия крови для суждения о способности организма реагировать на различные дозы противовирусных препаратов, в том числе, используемых для лечения больных хроническим гепатитом С. В этой связи нами была предпринята попытка провести in vitro индивидуальный подбор дозы интерферона b, а также Неовира и Циклоферона в зависимости от величины коэффициента SH/SS. Нами было введено понятие высокой и низкой чувствительности пациентов к различным дозам противовирусных средств для определения оптимальной дозы препарата. При инкубации крови больных с исследуемыми препаратами увеличение коэффициента SH/SS в 1,5 – 2 раза по сравнению с контрольными значениями квалифицировалось как высокая чувствительность пациентов к данной дозе, а в случае, если коэффициент SH/SS сохранялся на прежнем уровне, либо его величина после инкубации с препаратами уменьшалась, чувствительность к данной дозе определялась как низкая.

Изучение индивидуальной чувствительности к противовирусным препаратам в гемолизате крови проводилось у 92 больных ХГС. Изучаемые группы были идентичны по возрасту, полу и наличию сопутствующей патологии.

Средний возраст больных составил 29,12±1,22 лет. Повышение коэффициента SH/SS в 1,5-2 раза по сравнению с контрольными показателями после инкубации крови со стандартной дозой Неовира и Циклоферона, квалифицируемая как высокая чувствительность к препарату, отмечалась у 66,6% и 71,2% больных соответственно (рис. 1). При определении чувствительности пациентов к различным дозам ИНФ-2b установлено, что высокую чувствительность к дозе ИНФ-2b в 1 и 3 млн МЕ имели 50,0 и 43,6% больных соответственно, а к дозе 5,0 млн МЕ - 37,9% пациентов. Больные, имевшие чувствительность к двум и более противовирусным препаратам, имели исходно более низкие значения соотношения SH/SS (1,9) по сравнению с пациентами, у которых была определена чувствительность только к одному препарату (3,2), p0,05.

Рисунок 1. Доля пациентов, чувствительных к противовирусным препаратам.

Чувствительность к терапии в зависимости от генотипа ВГС Примечание: * – достоверные различия между группами (p0,05).

При сопоставлении результатов проведенного тестирования с генотипом НСV у 29 больных установлено, что чувствительность пациентов к индукторам интерферона не зависела от генотипа вируса, в то время как чувствительность к ИФН-2b зависела от генотипа и у больных с 1b генотипом была почти в 2 раза ниже, чем у больных с другими генотипами (табл.1).

При сопоставлении результатов тестирования с активностью патологического процесса не выявлено достоверных различий в чувствительности к каким-либо противовирусным препаратам и активностью ХГС.

Рисунок 2. Чувствительность к противовирусным препаратам у ИНП.

Из 92 обследованных больных 19,6% пациентов являлись ИНП различной давности. В данной группе больных чувствительность к противовирусным препаратам распределялась следующим образом: 5,5 % нечувствительных ни к одному препарату, 55,6% к одной дозировке, 38,9% - к двум препаратам и более. Из пациентов, чувствительных к противовирусной терапии, 77,8% оказались чувствительными к индукторам ИФН-2b, 33,3% - к малым дозам ИФНb, а 44,4% - к стандартной дозе ИФН-2b.

При изучении эффективности терапии препаратов установлено, что частичный ответ после курса монотерапии ИФН-2b в дозе 3 млн МЕ без индивидуального подбора наблюдался у 30,0% больных, полный ответ имел место у 30,0% пациентов. У 20% больных после курса терапии не определялась РНК НСV, однако сохранялись повышенные значения АлАТ, а у одного больного было зарегистрировано ее повышение почти в 2 раза по сравнению с исходными данными. Стойкая ремиссия отмечалась у 20% пациентов.

Частичный ответ при терапии Циклофероном или Неовиром без подбора препарата зарегистрирован у 16,6% больных, а полный – у 33,3% обследованных. Стойкий ответ отмечен лишь у 16,6% пациентов. Таким образом, используя стандартные дозы интерферона-2b без индивидуального подбора и индукторы интерферонов нами были получены сходные результаты. Вместе с тем, введение ИФН-2b всегда сопровождалось нежелательными побочными реакциями, чего не наблюдалось при терапии индукторами интерферонов.

При индивидуальном подборе препаратов в случае назначения ИФН-2b в дозе 3 млн. МЕ первичный частичный ответ наблюдался у 25,0% больных (у 12,5% - по ПЦР и у 12,5% - по АЛТ). Стойкий ответ был зарегистрирован у 37,5% больных. При лечении малыми дозами ИФН-2b частота первичного частичного ответа составила 27,8%, полный выявлен у 50,0% наблюдаемых. Стойкий ответ наблюдался у 44,4% пациентов, что сравнимо с частотой благоприятных исходов при терапии стандартной дозой интерферона-2b и превышает показатели в группе, получавшей терапию без подбора в 2 раза. У пациентов, получавших Циклоферон или Неовир, полный первичный ответ зарегистрирован в 40,0% наблюдений. Стойкий ответ наблюдался у 20,0% пациентов, что сравнимо с группой, получавшей лечение без подбора препарата.

Таким образом, положительного эффекта с сохранением нормальных значений АЛТ и отсутствием репликации вируса в течение 6 месяцев после окончания курса при лечении без подбора препаратов, удалось добиться только в 20,0% наблюдений. При индивидуальной терапии стойкая ремиссия наблюдалась чаще (у 38,7% больных).

Частота регистрации нежелательных побочных эффектов у больных, получавших терапию по индивидуальной схеме, составила 38,7%, а в группе больных, лечившихся без подбора лечения - 64,0%, различия достоверны (p0,05).

При назначении ИФН-2b в дозе 3 млн МЕ без подбора препарата не происходило достоверного снижения содержания МДА. Через 3 месяца от начала лечения содержание МДА превышало норму в 2,7 раз (0,194±0,009 моль\л), а ДК - в 2,1 раза. После окончания курса терапии содержание МДА снижалось до 0,113±0,009 моль\л, однако, спустя полгода вновь возросло (0,134±0, моль\л), превышая норму в 1,9 раз. При назначении стандартных доз ИФН-2b, подобранных индивидуально, содержание МДА так же превышало нормальные как через 3 месяца от начала лечения (0,163±0,030), так и сразу после окончания курса (0,089±0,040). Через полгода они были ниже исходных в 1,8 раз (0,091±0,020). При лечении малыми дозами интерферона-2b без подбора терапии содержание МДА через 3 месяца лечения было ниже исходных, а в группе, лечившейся по индивидуальной схеме, этот показатель достиг значений здоровых доноров (0,072±0,050). В обеих группах стабильный эффект от лечения сопровождался более значительным снижением этого показателя, до значений, мало отличающихся от значений в группе здоровых лиц (0,082±0,004). У больных, у которых не наблюдалось эффекта от лечения, уровень МДА превышал значения здоровых доноров в 1,9 раз. При лечении Циклофероном или Неовиром через 3 месяца значения МДА приближались к нормальным, однако, спустя полгода после окончания курса терапии снова наросли до 0,099±0,002.

Сходная динамика отмечалась и при назначении индукторов ИФН без подбора препарата, причем нами не зафиксировано достоверной разницы в значениях МДА как в случаях с эффектом от терапии, так и в случае без эффекта от лечения (0,113±0,040, 0,098±0,030). Аналогичные изменения выявлены и в отношении ДК.

При изучении активности СОД нами зарегистрированы разнонаправленные изменения этого фермента. После курса терапии без подбора препарата значения СОД оставались повышенными по сравнению со значениями здоровых доноров в 1,4 раза. При назначении индивидуальной схемы Циклоферона и Неовира через 3 месяца от начала лечения этот показатель снижался по сравнению с исходным примерно в 1,3 раза, а при лечении интерфероном-2b приближался к нормальным. Изменения активности каталазы в процессе лечения были минимальны и не зависели от схемы назначения препарата. Можно отметить лишь тенденцию к снижению этого показателя, однако различия не были статистически достоверными (p0,05).

После 6 месяцев терапии по индивидуальной схеме отмечено повышение коэффициента SH/SS в 1,64 раза по сравнению с исходными цифрами (различия достоверны, p0,05). Это можно объяснить нормализацией окислительно – восстановительных процессов в результате индивидуальной противовирусной терапии. По-видимому, индивидуально подобранная терапия способствует уменьшению процессов ПОЛ и со временем усиливает антиоксидантную защиту организма, в то время как стандартная противовирусная терапия не оказывает нормализующего эффекта на процессы ПОЛ и АОЗ даже при хорошем ее эффекте.

ВЫВОДЫ

1. У больных хроническим гепатитом С с сопутствующей наркоманией чаще регистрируется астеновегетативный синдром по сравнению с аналогичной группой больных не употребляющих наркотики внутривенно.

2. У больных хроническим гепатитом С употребляющих и не употребляющих наркотические препараты отмечаются изменения в системе антиоксидантной защиты: снижение содержания небелковых SH-групп, увеличение уровня SS-групп, СОД и каталазы, кореллирующие с активностью патологического процесса и длительностью употребления наркопрепаратов.

3. У больных ХГС выявлено усиление процессов пероксидации липидов, выраженность которого зависела от степени тяжести заболевания и длительности наркотизации.

4. Использование препаратов антиоксидантной направленности у больных ХГС с сопутствующей наркоманией в период развития у них абстинентного синдрома оказывает положительное влияние на показатели системы антиоксидантной защиты: возрастает уровень небелковых SH-групп, снижаются значения SS-групп, а также СОД и каталазы.

5. Персонализация терапии, предусматривающая индивидуальный подбор лекарственных препаратов для каждого пациента in vitro, позволила определить оптимально эффективную дозу препарата, что, в свою очередь, сказалось на повышении эффективности терапии и снижении частоты побочных эффектов.

6. Проведение индивидуального тестирования с различными препаратами позволило установить, что чувствительность пациентов к препаратам интерферонового ряда зависела в значительной степени от генотипа HCV. Наименьшая чувствительность наблюдалась у пациентов с 1b генотипом (30%), а чувствительность к индукторам интерферона была одинаково высокой независимо от генотипа и составляла, в среднем, 79,2%.

7. При изучении динамики активности СОД зарегистрирован разнонаправленный характер изменений уровня фермента: при назначении противовирусной терапии без индивидуального подбора значения СОД оставались повышенными по сравнению со значениями здоровых доноров в 1,4 раза, а при лечении по индивидуальной схеме уровень СОД снижался по сравнению с исходным примерно в 1,3 раза.

Практические рекомендации:

1. В качестве дополнительных критериев по определению активности процесса у больных ХГС могут быть использованы показатели антиоксидантной защиты и перекисного окисления липидов.

2. Больным ХГС с сопутствующей наркоманией при наличии абстинентного синдрома целесообразно в комплекс лечебных мероприятий включать препараты с антиоксидантной направленностью, назначение которых сопровождается снижением интенсивности свободного радикального окисления, нормализацией функции важнейших антиоксидантных ферментов и снижением уровня показателей пероксидации липидов.

3. Для сокращения затрат на лечение больных хроническим гепатитом С и повышения эффективности терапии следует дополнительно использовать способ индивидуализации противовирусной терапии in vitro по соотношению SH/SS в гемолизате крови.

4. Высокая чувствительность к индукторам интерферона у больных ХГС, в том числе и у лиц с 1b генотипом, эффективность этих препаратов даже в режиме монотерапии обуславливает целесообразность включения их в схему лечения больных ХГС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Григорьева Т.Д. Возможности использования Неовира в программе индивидуальной терапии хронических вирусных гепатитов С и В / И.В. Волчек, Т.В. Сологуб, Л.А. Белозерова, М.А. Белопольская, Т. Д. Григорьева и соавт.

//«Terra Medica». – СПб., 2000. -№1. – С. 17- 2. Григорьева Т.Д. Индивидуальная терапия хронического гепатита С препаратами интерферона и Неовиром / И.В. Волчек, Т.В. Сологуб, М.А. Белопольская, Л. А. Белозерова, Т.Д. Григорьева и соавт. // «Terra Medica». – СПб., 2000.- №3. – С. 6- 3. Григорьева Т.Д. Вирусные гепатиты В и С: клиника, диагностика, лечение / Т.В. Сологуб, Т.Г. Невзорова, Т.Д. Григорьева // «Aqua Vita». - СПб., 2000. - №2.– С. 9- 4. Григорьева Т.Д. ВГС – генотип и индивидуальная чувствительность больных хроническим гепатитом С к Украину и интерферону- / Т.В.Сологуб, И.В. Волчек, Л.А.Белозерова, Т.Д. Григорьева // Аллергия, иммунология и глобальная сеть: взгляд в новое тысячелетие:


- Материалы 7 Международной конференции. - Санкт-Петербург, 2001– С. 87.

5. Григорьева Т.Д. Эффективность разных доз Украина при хроническом гепатите С и индивидуальная чувствительность / Т.В. Сологуб, И.В. Волчек, Т.Д. Григорьева, Т.Г. Невзорова // Аллергия, иммунология и глобальная сеть:

взгляд в новое тысячелетие: Материалы 7 Международной конференции. Санкт–Петербург, 2001 – С. 87.

6. Grigoryeva T.D. HCV – genotype and individual sensitivity of chronic hepatitis C patients to Ukrain and interferon / I.V. Volchek, T.V. Sologub, L.A. Belozerova, M.A. Belopolskaya, J.W. Nowicky, T.D. Grigoryeva // Internat. J. Immunoreabilitation. – 2001. - v 3, № 2. – Р. 108.

7. Grygorieva T.D. Efficasy of different doses of Ukrain in patients with chronic hepatitis C with regard for individual sensitiveness. / T.V. Sologub, I.V. Volchek, J.W. Nowicky, N.A. Kivisepp T.G. Nevzorova, T.D. Grigoryeva // Internat. J. Immunoreabilitation. – 2001. - v 3, № 2.– Р. 109.

8. Grigoryeva T.D. Reasons for individual therapy of viral hepatitis with IFN preparations IL-2 and cytokine inducers / T.V. Sologub I.V. Volchek, T.D. Grigoryeva // Internat. J. Immunoreabilitation. – 2001. v 3, № 2. – Р. 109.

9. Grigoryeva T.D. Method for individual therapy of chronic hepatitis C by interferon-alpha and Ukrain / T.V. Sologub, I.V. Volchek, L.A. Belozerova, T.D. Grigoryeva and co-workers// Antiviral Therapy. – 2000. - № 5 (Suppl. 1). – Р. 94-95.

10. Grigoryeva T.D. Possibility of individual therapy for chronic hepatitis C by Ukrain / I.V. Volchek, T.V. Sologub, L.A. Belozerova, T.D. Grigoryeva and coworkers// Antiviral Therapy. – 2000. - № 5 (Suppl. 1). - Р. 94.

11. Grigoryeva T.D. Preliminary results of individual therapy of chronic hepatitis C by Ukrain and interferon- / I.V. Volchek, T.V. Sologub, L.A. Belozerova, J.W.

Nowicky, T.D. Grigoryeva and co-workers// Drugs Experimemtal Clinical Results. – 2000. - № 26 (5/6). – Р. 261 – 266.

12. Grigoryeva T.D. Testing drugs for the individual therapy of infectious and cancer patients by amperometric titration method/ T.V. Sologub I.V. Volchek, N.N.

Nesterov, T.D. Grigoryeva and co-workers// Clinical Laboratories - 2001. -№ (11+12). – Р. 614.

13. Grigoryeva T. D. Individual therapy of chronic hepatitis C patients by interferon-alpha and ukrain/ I.V. Volchek, T.V. Sologub, L.A. Belozerova, T.D. Grigoryeva and co-workers. // J. Gastroenterology and Hepatology. – 2002. - № (Suppl.). – Р. 351.

14. Grigoryeva T.D. Ukrain, interleukin-2 and neovir as perspective drugs for the individual therapy of chronic hepatitis C patients with HCV genotype 1b / T.V. Sologub, I.V. Volchek, N.N. Nesterov, T.D. Grigoryeva // 10th International Congress on Infectious Diseases: Abstr. - Singapore, 2002 – Р. 119 – 120.

15. Grigoryeva T. D. Possibilities of use antioxidant reamberin and immunomodulator ukrain in the treatment of chronic hepatitis C/ I.V. Volchek, T.V. Sologub, M.G. Romantsov, T.D. Grigoryeva and co-workers. // 10th International Congress on Infectious Diseases: Abstr. - Singapore, 2002 – Р. 229.

16. Григорьева Т.Д. Принципы терапии пациентов с хроническими вирусными гепатитами (этапность, индивидуальность, комплексность)/ Т.В. Сологуб, Г.Ю. Мельникова, Т.Д.Григорьева // Вестник Санкт – Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. – СПб., 2002. - № 1-2. – С. 177 – 180.

17. Grigoryeva T.D. Efficacy and safety of the drug ukrain in chronic hepatitis C patients / T.V. Sologub, I.V. Voltchek, N.A. Kivisepp, T.D. Grigoryeva //Int. J. Immunotherapy.- 2003.- v 19(2-4).- Р.55- 18. Григорьева Т.Д. Способ индивидуального подбора лекарственных препаратов для лечения больных этиологически различными острыми и хроническими вирусными гепатитами/ Т.В.Сологуб, Л.А. Белозерова, И.В. Волчек, Т.Д. Григорьева, Н.А. Семеняко // (Патент РФ N 2222011 от 20. 04. 2004).

19. Григорьева Т.Д.Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С препаратом «Украин»/ Т.В. Сологуб, Я.В. Новицкий, И.В.Волчек, Т.Д.

Григорьева // «Успехи современного естествознания». - Москва, 2004. – № 2. С. 20. Григорьева Т.Д. Показатели перекисного окисления липидов у инъекционных наркопотребителей с ХГС/ Т.Д. Григорьева // Актуальные вопросы инфекционной патологии: Материалы всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием. - СПб, 2006 – С. Список условных сокращений:

ПОЛ – перекисное окисление липидов ИНП – инъекционные наркопотребители АС – абстинентный синдром ХГС – хронический гепатит С МДА – малоновый диальдегид ДК – диеновые коньюгаты СОД – супероксиддисмутаза ИФН – интерферон АОС – антиоксидантная система СРО – свободное радикальное окисление Подписано в печать 27.12.06г. Заказ № Формат бумаги 60х84 1/16. Тираж экз. Усл..п.л.1, Санкт-Петербургская государственная медицинская Академия им. И. И. Мечникова Типография ООО «КАРО-НЕВА» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д.

 


Похожие работы:

«ЛАВРОВ Олег Владимирович КЛАСТЕРНО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ЭКЗАМЕНАЦИОННОГО СТРЕССА 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва- 2013 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кировская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный консультант : доктор медицинских наук,...»

«ГОДКОВ Иван Михайлович Факторы риска интраоперационных осложнений в хирургии церебральных артериальных аневризм 14.00.28 – Нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2009 г. Работа выполнена в научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента Здравоохранения г. Москвы Научный руководитель : Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Викторович Крылов Официальные...»

«Богатиков Александр Александрович ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ПАПИЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.17 – хирургия 14.03.10 – клиническая лабораторная диагностика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2010 2    Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии в Государственном образовательном учреждении высшего...»

«Ошоров Андрей Васильевич ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ГИПЕРВЕНТИЛЯЦИИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ТЯЖЕЛОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ 14.00.28 – нейрохирургия 14.00.37 – анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2004 Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН Научные руководители: Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.А. Потапов Доктор медицинских наук В.Г....»

«ЕФРЕМОВА НАТАЛЬЯ ПЕТРОВНА Эпидемиологические аспекты организации безопасного обращения с отходами противотуберкулезных диспансеров в системе профилактики внутрибольничных инфекций 14.00.30 – Эпидемиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора, ГОУ ДПО Уральская государственная...»

«САЛИМОВА ЛЕЙЛА ЯШАР КЫЗЫ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПРОЛАПСА ГЕНИТАЛИЙ ВЛАГАЛИЩНЫМ ДОСТУПОМ. 14.00.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2012 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов. Научный консультант : профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов,...»

«ТАМОЕВ Саргон Константинович ПОДТАРАННЫЙ АРТРОЭРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ СТАТИЧЕСКОЙ ПЛОСКОВАЛЬГУСНОЙ ДЕФОРМАЦИИ СТОП У ВЗРОСЛЫХ 14.01.15-травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2012 Работа выполнена на кафедре травматологии и ортопедии медицинского факультета Федерального Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ, г. Москва....»

«БЕЛЕНЦОВ СЕРГЕЙ МИХАЙЛОВИЧ МИНИИНВАЗИВНАЯ ХИРУРГИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ВАРИКОЗНОЙ БОЛЕЗНИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Новосибирск – 2009 Работа выполнена на кафедре сердечно-сосудистой, торакальной хирургии и трансфузиологии ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Росздрава Научный консультант : доктор медицинских наук,...»

«Шутько Светлана Анатольевна КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИНАМИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЯ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ У БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ВАРИАНТАМИ ХРОНИЧЕСКОЙ HBV-ИНФЕКЦИИ 14.01.09 - инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА - 2010 2 Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава Научный руководитель : академик РАМН, доктор медицинских наук, Ющук Николай Дмитриевич...»

«ДАВЫДОВА Вероника Рустэмовна НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА МЕДИКООРГАНИЗАЦИОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПО УЛУЧШЕНИЮ КАЧЕСТВА АНЕСТЕЗИОЛОГО-РЕАНИМАЦИОННОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ ЭФФЕКТИВНОСТИ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Казань – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении Казанский государственный медицинский университет Министерства...»

«СТРЕЛЬЦОВА Ольга Сергеевна ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ 14.01.23 – урология 14.01.12 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2013 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные консультанты: Доктор медицинских наук,...»

«КОНДРАТЬЕВА Ольга Викторовна НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ РЕСУРСНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИИ ( ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ) 14.00.33 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА - 2008 2 Работа выполнена в институте медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор ФИШМАН...»

«БОРЕЙКО Александр Николаевич ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ТРУДА И РИСКА НАРУШЕНИЯ ЗДОРОВЬЯ РАБОТНИКОВ СЕВЕРО-МУЙСКОГО ТОННЕЛЯ БАМа 14.02.01 – Гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2011 3 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Восточно-Сибирском Дорожном филиале ФБУЗ Центр гигиены и эпидемиологии по железнодорожному...»

«ИВАНОВ Павел Анатольевич ЛЕЧЕНИЕ ОТКРЫТЫХ ПЕРЕЛОМОВ ДЛИННЫХ КОСТЕЙ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПОСТРАДАВШИХ С МНОЖЕСТВЕННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ТРАВМОЙ 14.00.22 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва2009 Работа выполнена в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы. Научный...»

«БОЛДЫРЕВА МАРГАРИТА НИКОЛАЕВНА HLA (КЛАСС II) И ЕСТЕСТВЕННЫЙ ОТБОР. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ГЕНОТИП, ГИПОТЕЗА ПРЕИМУЩЕСТВА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ГЕТЕРОЗИГОТНОСТИ. 14.00.36 – аллергология и иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва, 2007 г. Работа выполнена в ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор, Алексеев Л.П.; Официальные оппоненты : академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор...»

«ДРЕВАЛЬ МАРИНА ВЛАДИМИРОВНА НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫЕ КРИТЕРИИ СПОНТАННОЙ ДИССЕКЦИИ ВНУТРЕННИХ СОННЫХ И ПОЗВОНОЧНЫХ АРТЕРИЙ Специальность 14.01.11 – нервные болезни 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук,...»

«Бен Эль Хафи Хассан Профилактика посттравматических контрактур локтевого сустава при лечении около- и внутрисуставных переломов дистального отдела плечевой кости 14.01.15 – травматология и ортопедия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ярославль 2010 Работа выполнена на кафедре травматологии, ортопедии и ВПХ Ярославской государственной медицинской академии Научный руководитель Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,...»

«КУЗЕНКОВА ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ В КОМПЛЕКСЕ ЛЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА 14.01.01 - Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов. Научный руководитель : профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО...»

«БЕРЕЗИКОВА ЕКАТЕРИНА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И НЕЙРОГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ, АПОПТОЗА МИОКАРДА И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: ИННОВАЦИОННАЯ СТРАТЕГИЯ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск-2014 1 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт кардиологии...»

«Тихомиров Сергей Евгеньевич Пластика дефектов свода черепа пластинами Реперен (экспериментально-клиническое исследование) 14.01.18 - нейрохирургия Автореферат диссертации на соискание учной степени кандидата медицинских наук. Нижний Новгород 2011 Работа выполнена в Нижегородской государственной медицинской академии и в Городской клинической больнице №39 г. Нижнего Новгорода. Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Кравец Леонид Яковлевич доктор медицинских...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.