WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ГОНЧАРОВ АЛЕКСАНДР СЕРГЕЕВИЧ

КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ЗЛОУПОТРЕБЛЯЮЩИХ АЛКОГОЛЕМ

14.01.05 – кардиология

14.01.27 – наркология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2013 2

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного Образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Научные руководители:

академик РАМН, Моисеев Валентин Сергеевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии Российского университета дружбы народов академик РАМН, Панченко Леонид Федорович доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярных механизмов наркотической зависимости ФГБУ «НИИОПП» РАМН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Котовская Юлия Викторовна профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов доктор медицинских наук, руководитель отдела Дудко Тарас Николаевич реабилитации ФГБУ ННЦ Наркологии МЗ и СР РФ

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 26 декабря 2013г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292,г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6) Автореферат разослан“_”_ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.203. доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Гайрат Калуевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ





Актуальность темы.

Злоупотребление алкоголем – одна из основных проблем здравоохранения после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Приблизительно 5-10% лиц взрослой популяции страдают алкоголизмом или регулярно и в большом количестве употребляют алкоголь. Важность проблемы хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) для Российской Федерации связана с большим количеством регулярных потребителей алкоголя в стране, а также с избыточным его потреблением на душу населения (13-14 литров в год) [Моисеев В.С., 2009].

Длительное злоупотребление алкоголем может быть причиной различных соматических заболеваний, среди которых важную роль занимает поражение сердца с многообразными клиническими проявлениями: от аритмий до алкогольной кардиомиопатии (АКМП) с застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Диагностика алкоголизма в общемедицинской практике остается одной из самых трудных проблем внутренней медицины. Его соматические проявления полиморфны, часто носят системный характер, а больные, как правило, скрывают факт злоупотребления алкоголем. В связи с этим алкогольное поражение сердца (АПС), по-видимому, встречается гораздо чаще, чем диагностируется как в клинике, так и при патологоанатомическом исследовании. В особенности, это касается лиц более зрелого и пожилого возраста, у которых наряду с алкогольным поражением сердца увеличивается вероятность развития коронарного атеросклероза. Целесообразно оценивать у таких больных наличие факторов риска ИБС и маркёров хронической алкогольной интоксикации, а также степень коронарного атеросклероза. [Моисеев В.С., 2008, Огурцов П.П., 2008].

До настоящего времени некоторые аспекты патогенеза АКМП остаются не уточненными. Несмотря на большое число исследований в этой области окончательно не определен точный механизм воздействия алкоголя на миокард: помимо непосредственного токсического влияния ацетальдегида в патогенезе АКМП рассматривается роль воспалительных и оксидативных факторов. Отсутствие окончательной ясности относительно механизмов развития и прогрессирования миокардиальной дисфункции обусловливает трудности диагностики, неудовлетворительные результаты лечения, а, следовательно, плохой прогноз у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП).

Терапия таких больных до настоящего времени остается, главным образом, лечением синдрома ХСН, тогда как накапливается все больше данных о возможном специфическом лечении ДКМП, в том числе и алкогольного генеза [Рябенко Д.В., 2011].

У больных с АКМП отмечаются значительные изменения как клеточного, так и гуморального иммунитета [Bernstein I.M,, 1974, Dunne F.J. 1989; Ewald S.J.,1989; Ricciardi R., 1991; Горбунов В.В., 2006], который приводит к утрате способности удалять инфицированные вирусом клетки с развитием миокардита с исходом в ДКМП. [Maisch B., 1989, 2005; Wilke A.,1996; Моисеев В.С., 2009]. Возможность развития миокардита при алкогольном поражении сердца обсуждается в литературе, однако оценка воспалительных изменений у этих больных не проводилась [Wilke A., 2006, Мостбауэр Г.В., 2010].

Таким образом, представляется актульным изучение иммунно-воспалительного профиля у больных с алкогольной ДКМП, который может иметь важное значение в понимании механизмов развития АКМП и поиска патогенетического лечения.





Цель исследования. Оценить вклад иммуно-воспалительных изменений в формирование клинико-гемодинамических особенностей у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем.

Задачи исследования.

Сравнить структурно-функциональное состояние миокарда в двух группах больных с сопоставимой тяжестью ХСН, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем.

Оценить состояние коронарных артерий (КА) у пациентов с АКМП без клиникоанамнестических данных за ИБС.

Изучить в двух группах больных с сопоставимой тяжестью ХСН, злоупотребляющих и не злоупотребляющих алкоголем уровень цитокинового ответа, перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также состояние клеточного иммунитета во взаимосвязи с клинической картиной, структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем NT-proBNP.

Провести сравнительный анализ структурно-функционального состояния миокарда, цитокиновой продукции при наличии и отсутствии цирроза печени (ЦП) у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем.

Оценить динамику уровня цитокинов у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, на фоне стандартной терапии ХСН.

Научная новизна.

Показано, что у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, при сопоставимых клинических проявлениях ХСН имеются более выраженные нарушения систолической (расширение ЛЖ, снижение ФВ) и диастолической (повышение E/E’) функций ЛЖ, чем в группе больных с ХСН ишемической этиологии.

Установлена прямая зависимость между уровнем иммунного воспаления, функционального класса ХСН и выраженностью ремоделирования сердца у больных, злоупотребляющих алкоголем, что позволяет предполагать наличие воспалительных изменений в миокарде у этих больных.

Доказано, что пациенты ХСН, злоупотребляющие алкоголем, по сравнению с больными сопоставимой тяжестью ХСН на фоне ИБС характеризуются более высокими значениями провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО).

Выявлены различия между пациентами ХСН, злоупотребляющими алкоголем, в зависимости от наличия цирроза печени, с которым были связаны более выраженные гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ), диастолическая дисфункция ЛЖ, величины СДЛА, уровень NT-proBNP, ИЛ-8 и меньшие значения ИЛ-12. Показано, что у этой категории пациентов имеется прямая ассоциация ИЛ-8 с повышением ИММЛЖ и NT-proBNP с увеличением СДЛА.

Показано, что, несмотря на улучшение клинической симптоматики и снижение NTproBNP на фоне стандартной терапии ХСН у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, цитокиновый профиль меняется не существенно.

Установлено, что у 50% больных мужского пола в возрасте от 38-58 лет с ХСН, злоупотребляющих алкоголем, при отсутствии клинико-анамнестических проявлений ИБС, имеется атеросклеротическое поражение КА, которое, вероятно, вносит свой вклад в ремоделирование миокарда у данной категории пациентов.

Практическая значимость.

Выявленные более выраженные гемодинамические расстройства и иммуновоспалительная активность у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, по сравнению с группой контроля, свидетельствуют о целесообразности тщательной оценки алкогольного статуса любого больного с ХСН и ДКМП, включающего алкогольный анамнез, анкетирование и выявление стигм ХАИ. Показана целесообразность изучения состояния коронарного русла у больных АКМП мужского пола старше 40 лет даже без клиники ИБС с целью оценки вклада атеросклеротического поражения коронарных сосудов в прогрессирование ХСН. Установлен вклад иммунного воспаления и оксидативного стресса в прогрессирование ХСН, преимущественно у больных с АКМП, в связи с чем показана важность оценки уровня цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12), состояния перекисного окисления липидов и эндотоксина для совершенствования патогенетического лечения.

Положения, выносимые на защиту.

Пациенты с АКМП в сравнении с пациентами ИБС при одинаковой выраженности ХСН характеризуются более значимыми структурно-функциональными изменениями сердца, проявляющиеся большей дилатацией ЛЖ, более низким значением ФВ и худшей диастолической дисфункцией ЛЖ, оцененной по Е/Е’.

У пациентов с АКМП мужского пола в возрасте старше 38 лет без анамнеза ИБС имеется атеросклеротическое поражение коронарных сосудов разной степени выраженности и в половине случаев сопровождается стенозом до 50% и более. У 29% больных с АКМП имеются зоны нарушенной локальной сократимости, в основном затрагивающие межжелудочковые сегменты.

Больные с АКМП по сравнению с больными ишемическим генезом ХСН, характеризуются более высокими значениями провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6), а также цитокина (ИЛ-12). Выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью ХСН и структурно-функциональных изменений сердца. Так, повышение ИЛ-6 и ФНО ассоциировано с дилатацией и снижением сократительной функции ЛЖ; повышение ИЛ- – с увеличением ИММЛЖ; снижение ИЛ-12 – с дилатацией ЛЖ, увеличением ГЛЖ и снижением ФВЛЖ. Кроме того у этого контингента больных имеются более выраженная активация ПОЛ, а также изменения в клеточном иммунитете в виде повышения относительного числа Т-хелперов со снижением Т-супрессоров и абсолютных значений натуральных киллеров.

Наличие цирроза печени у больных с АКМП ассоциировано с более выраженными диастолической дисфункцией ЛЖ, гипертрофией ЛЖ, прямо связанных с уровнем ИЛ-8, а также степенью легочной гипертонии и более высоким уровнем NT-proBNP. При этом уровень NT-proBNP находится в прямо-пропорциональном соотношении с диастолической функцией ЛЖ и значением СДЛА.

Несмотря на абстиненцию, улучшение клинической симптоматики и снижение уровня NT-proBNP, у больных с АКМП на 3-4 неделе стандартной терапии ХСН иммуновоспалительная активность сохраняется на высоком уровне.

Внедрение в практику Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии РУДН, пропедевтики внутренних болезней, кафедре внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии ФПКМР РУДН, в практической работе отделения функциональной диагностики, кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ (Москва).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры факультетской терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН медицинского факультета РУДН и сотрудников ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г. Москвы 06 ноября 2013 г.

Публикации: по результатам диссертации опубликовано 2 работы рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ и 2 главы в книге.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего отечественных и зарубежных источников. Работа содержит таблицы и рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование было включено 45 пациентов мужского пола, злоупотребляющих алкоголем, страдающих застойной сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по NYHA. Не включали больных с гемодинамически значимыми пороками сердца, с клиникой ИБС, хронической посттромбоэмболической легочной гипертензией. Пациенты с ХСН, злоупотребляющие алкоголем, без клинико-анамнестических данных за ИБС и других причин поражения сердца условно объеденены в группу АКМП. Группа сравнения состояла из 20 пациентов мужского пола, того же возраста, не злоупотребляющих алкоголем, страдающих сопоставимой по тяжести сердечной недостаточностью в исходе перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). Критерии исключения являлись возраст более 60 лет или менее 18 лет, наличие активного воспалительного процесса, онкологические заболевания и системные заболевания соединительной ткани (табл. 1).

Характеристика больных, включенных в исследование Показатель Фибрилляция предсердий (постоянная форма), n (%) 25 (55,5) 8 (40) Лечение:

Примечание: *p0, Больные сравниваемых групп были сопоставимы по большинству клиникодемографических показателей, вместе с тем, в группе больных с ИБС чаще регистрировались случаи артериальной гипертонии (АГ), стенокардии напряжения, АКШ и ЧКВ, а в группе АКМП – ЦП. ЦП диагностировался на основании наличия портальной гипертензии и снижения синтетической способности печени. Статистических различий между группами в получаемых лекарственных препаратов не было.

С целью выявления ХАИ проводился сбор алкогольного анамнеза с указанием количества, характера и длительности злоупотребления спиртными напитками, анкетирование опросником CAGE и оценка объективных физических и лабораторных признаков ХАИ [Моисеев В.С., 2008, Огурцов П.П., 2008] (табл 2.).

Из 45 больных с АКМП 31 (69%) пациент не отрицал факт регулярного избыточного употребления спиртных напитков (ежедневно 80 г. спирта в сутки). Остальные 14 (31%) больных сообщили, что «пьют как все, по праздникам».

Сравнительный анализ групп по частоте встречаемости объективных Маркеры ХАИ Примечание: *p0,05, **p0, Сочетание 6 и более клинических и лабораторных признаков свидетельствовали о регулярном избыточном употреблении алкоголя [Моисеев В.С., Шелепин А.А., 2009]. У (82,2%) пациентов, отнесенных к группе злоупотребляющих алкоголем, наблюдалось сочетание 6 и более маркеров ХАИ, тогда как в группе больных с ИБС более 3-х маркеров ХАИ не отмечалось.

По результатам опросника CAGE в основной группе преобладающее число пациентов (93,3%, n=42, p0,01) набрало более 2 баллов, что считается высокой вероятностью злоупотребления алкоголем (при 2 положительных ответов чувствительность теста составляет 81%) [Steinwerg, Worth, 1993; Иванец Н.Н., 1986г.]. В контрольной группе выявлялась обратная тенденция: 70% (n=14) пациентов не дали положительный ответ ни на один вопрос, 30% (n=6) набрали 1 балл.

Эхокардиографическое исследование выполнялось по стандартной методике на аппарате «Vivid 7» (GE, США) в М- и В-режимах. ФВ ЛЖ оценивалась по методу Simpson.

Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле Devereux R, Alonso D (1986) и индексировали к площади поверхности тела (м2). Критериями ГЛЖ считали ИММЛЖ 125 г/м2 у мужчин. Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали как отношение суммы толщин межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) к конечному диастолическому размеру (КДР). Диастолическую функцию оценивали в импульсно-волновом допплеровском режиме и методом тканевой допплеровской визуализации.

Мультиспиральная компьютерная коронарография выполнялась на 64-срезовом компьютерном томографе Toshiba Коронароангиография выполнялась на цифровой ангиографическиой системе рентгеноконтрастного, йодсодержащего, неионного, низкоосмолярного средства «Омнипак – 350» фирмы «Никомед» (Норвегия).

Определение содержания в плазме крови больных NT-proBNP проводили иммуноферментным методом (ИФА) с помощью стандартных наборов фирмы – Biomedica (Австрия).

Для оценки воспалительных изменений определялось содержание в плазме крови концентрации цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8. ИЛ-12) с использованием коммерческих ИФА наборов фирмы Biosourse (Бельгия). Трансформирующие факторы роста (ТФР-1), фактор некроза опухоли (ФНО), а также С-реактивный белок (С-РБ) определялись с использованием наборов фирмы Bender Med System (Австрия).

Количество лейкоцитов в 1 мкл крови подсчитывали с помощью счетчика форменных элементов крови «Пикоскель». Суммарные лимфоциты, а также соотношение больших и малых гранулярных лимфоцитов (отражающее соотношение NK костномозгового и тимусного происхождения или NK/NKT) подсчитывали при микроскопировании мазков крови, окрашенных по Романовскому.

Иммунофенотипические популяции лимфоцитов CD3 (суммарные Т-лимфоциты), CD19 (В-лимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), CD16 (NKклетки), а также маркеры активированных моноцитов (HLA-DR) подсчитывали при микроскопировании мазков крови, окрашенных иммуноцитохимитчески с использованием моноклональных антител к перечисленным дифференцированным антигенам и «вторичных» антител к иммуноглобулинам мыши, меченных пероксидазой хрена.

Моноклональные антитела получены в Научном центре иммунологии РАМН.

Активность NO оценивали с помощью цитохимического определения НАДФНредуктазного домена NO в мазках крови [Svicky E.] и определения концентрации стабильных метаболитов оксида азота (нитритов/нитратов) в плазме крови реакцией Грисса [Голиков П.П.]. Активность аргиназы в плазме крови определяли спектрофотометрически модифицированным методом Corraliza I.M. с соавт. (1994) [Erisir M]. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой [Гаврилов В.Б. и др., 1987].

Количественное определение эндотоксина проводилось Hbt LAL-тестом.

Статистический анализ Компьютерный анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ Statistica 8.0. На первом этапе использовались процедуры описательной статистики. Для количественных показателей рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение.

Данные приведены в виде M±SD, где M – среднее значение, SD – стандартное отклонение.

Качественные переменные описаны абсолютными (n) и относительными (%) значениями.

Достоверность различий при нормальном распределении оценивалась по t-критерию Стьюдента для независимых групп. При неравномерности распределения использовались непараметрические критерии: Вилкоксона – для зависимых и U-критерий Манна-Уитни для независимых групп. Для сравнения частот признаков и качественных переменных пользовались критерием хи-квадрат. Для выявления связи переменных рассчитывался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия средних величин и корреляционные связи считались статистически значимыми при р0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика структурно-функционального состояния миокарда у больных с сопоставимой тяжестью ХСН на фоне АКМП и ИБС Установлено, что больные АКМП в сравнении с контрольной группой (ИБС) при одинаковой выраженности ХСН имеют более значимые нарушения гемодинамических показателей в виде достоверно большей дилатации всех камер сердца, большего СДЛА, более низкой ФВ и худшей диастолической дисфункцией.. В обеих группах, несмотря на значимые различия толщины стенок миокарда, степень выраженности ГЛЖ была сопоставимой, однако при АКМП в 100% случаев она носила эксцентрический характер, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 20% (n=4, р0,01) (табл. 3).

Морфофункциональные параметры сердца у больных ХСН на фоне АКМП и ИБС локальной сократимости Примечание: *p0,05; **p0, У всех больных ИБС имели место нарушения локальной сократимости вследствие перенесенного ИМ. В тоже время у 13 (29%) пациентов с АКМП, несмотря на отсутствие анамнеза ИБС, также выявлялись зоны нарушенной локальной сократимости, в основном затрагивающие межжелудочковые сегменты.

Состояние коронарного русла у пациентов ХСН на фоне АКМП, без анамнеза ИБС.

Среди обследуемых пациентов с ХСН на фоне АКМП (n=45) у 16 (35%) проведена оценка состояния коронарного русла: у 9 (20%) с помощью коронарной ангиографии, у (6,6%) – мультиспиральной компьютерной ангиографии и у 4 (9%) по данным аутопсии.

Средний возраст больных 52,3±7,6 лет (от 38 до 59 лет) (табл. 4).

Выявлено, что у всех обследуемых больных с АКМП имелись признаки атеросклеротического поражения коронарных артерий разной степени выраженности. У пациентов (50%) старше 42 лет имелось потенциально клинически значимое сужение коронарных артерий на 50% и более, прослеживалась связь степени выраженности коронарного атеросклероза с возрастом пациентов.

Состояние коронарных сосудов у больных с ХСН на фоне АКМП коронарных артерий Цитокиновый ответ, состояние клеточного иммунитета и их взаимосвязь с клинической картиной, структурно-функциональными изменениями миокарда и уровнем NT-proBNP у больных с сопоставимой тяжестью ХСН на фоне АКМП и ИБС.

Установлены достоверные различия между уровнем ряда цитокинов и эндотоксина изучаемых групп пациентов. В обеих группах отмечено значимое повышение этих показателей в сравнении с референсными значениями, однако при одинаковой выраженности ХСН и практически сопоставимом уровне NT-proBNP у больных с АКМП имелись достоверно более высокие значения таких цитокинов как ФНО (р0,01), ИЛ- (р0,05), ИЛ-12 (р0,05) и эндотоксина (р0,01) (табл 5).

Сравнительная характеристика цитокинового профиля, эндотоксина и NT-proBNP у Примечание: *p0,05; **p0, Более тяжелый ФК сердечной недостаточности независимо от этиологии характеризовался повышением ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, NT-proBNP и эндотоксина, а также снижением ИЛ-12 (табл. 7) Сравнительная характеристика цитокинов, эндотоксина и NT-proBNP у больных ХСН на фоне АКМП и ИБС в зависимости от ФК СН Примечание: * - достоверность различия показателей у пациентов с классами 3 и 4 внутри одной нозологической группы р0,05; ** - достоверность различия показателей у пациентов с классами 3 и внутри одной нозологической группы р0,01; *** - достоверность различия показателей у пациентов с классами 3 и 4 внутри одной нозологической группы р0,001; # - достоверность различия показателей у пациентов с АКМП и ИБС р0,05; ## - достоверность различия показателей у пациентов с АКМП и ИБС р0,01.

Результаты корреляционного анализа у больных АКМП свидетельствовали о наличии взаимосвязи между показателями иммуно-воспалительных изменений и структурно-функционального состояния сердца. Повышение ИЛ-6 ассоциировалось с увеличением размера ЛЖ (r=033, р=0,02) и снижением его сократительной способности (r=-0,36, р=0,04). Отмечалась достоверная сильная прямая корреляционная связь между уровнем ИЛ-6 и NT-proBNP (r=0,7, p=0,0002). Повышение ИЛ-8 было сопряжено с увеличением ИММЛЖ (r=0,34, р=0,03). Уровень ФНО обратно пропорционально коррелировал с ФВЛЖ (r=-0,43, p=0,03) и прямо-пропорционально с КДР ЛЖ (r=0,30, p=0,02) и NT-proBNP (r=0,40, p=0,02). ИЛ-12 обратно пропорционально коррелировал с конечно-диастолическим размером ЛЖ (r=-0,48, р=0,0004), ИММЛЖ (r=-0,46, р=0,006) и прямо пропорционально с ФВЛЖ (r=0,40, p=0,017). Связь параметров ЭХО-КГ с другими цитокинами была статистически незначимой. В то время в группе контроля отмечалось значительно меньше корреляционных связей между параметрами ЭХО-КГ и показателями иммунного воспаления: ИЛ-6 и ИЛ-8 прямо коррелировали с размером ПП (r=0,6; p0,05 и r=0,5; p0,05 соответственно), рецептор к ФНО – с размером ПЖ (r=0,4; p0,05).

При оценке параметров клеточного иммунитета у больных изучаемых групп установлено, что пациенты с АКМП отличались от больных ХСН ишемического генеза меньшим уровнем лейкоцитов Т-супрессоров (Тс) и натуральных киллеров (NK), а также сдвигом отношения Т-хелперов/Т-супрессоров (Тх/Тс) в сторону Тх (p0,05) (табл. 7).

Сравнение параметров клеточного иммунитета у больных ХСН на фоне АКМП Примечание: *р 0, Таким образом, при сопоставимой тяжести ХСН больные с АКМП характеризовались более высокими значениями воспалительных цитокинов и существенными изменениями в клеточном иммунитете в сравнении с пациентами группы контроля, причем выраженность этих изменений коррелировала с тяжестью ХСН и глубиной структурно-функциональных изменений миокарда.

Морфофункциональное состояние миокарда и цитокиновый профиль у больных ХСН на фоне АКМП в зависимости от наличия цирроза печени.

Больные с ХСН на фоне АКМП и ЦП по сравнению с больными с АКМП без цирроза печени при сопоставимых ФК СН по NYHA и параметрах систолической функции левого желудочка характеризовались более выраженной диастолической дисфункциeй ЛЖ, оцененной по E/E' (p0,05), большими значениями ИММЛЖ (p0,05) и более высокими значениями СДЛА (p0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Морфофункциональное состояние сердца у больных АКМП в зависимости от наличия ЦП Больные с ХСН на фоне АКМП в сочетании с ЦП в сравнении с больными ХСН на фоне АКМП без ЦП характеризуются достоверно более высоким уровнем ИЛ-8, рецепторов к ФНО и NT-proBNP, и меньшим уровнем ИЛ-12 (рис. 2).

Рисунок 2. Цитокиновый профиль и уровень NT-proBNP у больных АКМП в зависимости от наличия Результаты корреляционного анализа между морфофункциональными изменениями сердца и уровнем цитокинов у больных ХСН на фоне АКМП в сочетании с ЦП демонстрируют прямую корреляционную связь между уровнем ИЛ-8 и ИММЛЖ (r=0,41, p0,05), диастолической дисфункцией, оцененной по Е/Е’ (r=0,32, p0,05); Кроме того, повышение NT-proBNP ассоциировалось с более высокой легочной гипертензией (r=0,44, p0,05) и худшей диастолической дисфункцией, оцененной по E/E’(r=0,40, p0,05). ИЛ- прямо пропорционально коррелировал с ФВЛЖ (r=0,65, p0,05) и обратно пропорционально с КДРЛЖ (r=-0,63, p0,05) и КСРЛЖ (r=-0,75, p0,05).

Таким образом, у больных с АКМП в сочетании с ЦП установлена ассоциация различных характеристик структурно-функционального состояния сердца с уровнем цитокинов и NT-proBNP, а при сопоставимой тяжести СН и ФВ пациенты с АКМП в сочетании с ЦП в отличие от пациентов с АКМП без цирроза печени характеризуются большим уровенем NT-proBNP, который, в свою очередь, ассоциируется с худшей диастолической дисфункцией, оцененной по Е/Е’ и большими значениями СДЛА.

Показатели перекисного окисления липидов у больных ХСН на фоне АКМП и ИБС При изучении состояния ПОЛ выявлено, что у больных ХСН как на фоне АКМП, так и ИБС отмечалось повышение ряда продуктов перекисного окисления (окисляемость липопротеинов низкой плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мл плазмы (окЛНП в мкМ МДА/мл); окисляемость липопротеинов низкой плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мг липопротеинов низкой плотности (окЛНП/мгЛНП)), а также ферментов, участвующих в процессе перекисного окисления (НАДФН в тромбоцитах; активность аргиназы). Больные с АКМП в сравнении с ИБС характеризовались значительным повышением активности аргиназы (2,8 vs 0,91; p0,01), НАДФН в фагоцитах (0,41 vs 0,19; p0,01), а также большим уровнем NO (24,9 vs 14,4;

p0,05) и концентрацией минимально модифицированных липопротеинов низкой плотности в плазме крови (ММЛНП) (23,8 vs 16,9; p0,05) (табл. 8) Сравнение показателей перекисного окисления липидов у больных с ХСН на фоне Активность аргиназы/час 0,32±0,12 2,8±2,64 0,91±0,73** Примечание: *р0,05; **p0, При сравнительном анализе показателей ПОЛ у больных ХСН на фоне АКМП в зависимости от наличия ЦП выявлено, что ЦП ассоциировался с достоверно более высоким уровнем NO (38,24 vs 20,88; p0,05), окЛНП/мгЛНП (15,26 vs 13,57; p0,05) и меньшим уровнем НАДФН в фагоцитах (0,22 vs 0,45; p0,01), НАДФН в тромбоцитах (1,23 vs 1,53; p0,05), окЛНП в мкМ МДА/мл плазмы (5,20 vs 10,47; p0,01).

Следовательно, у больных ХСН отмечается активация ПОЛ независимо от этиологического фактора ХСН. При ХСН на фоне АКМП в отличие от ИБС выявлено более выраженное повышение таких показателей ПОЛ как НАДФН в фагоцитах, NO, активность аргиназы и ММЛНП (концентрация минимально модифицированных липопротеинов низкой плотности в плазме крови), причем повышение уровня NO ассоциировалось с циррозом печени.

Динамика уровня цитокинов у больных ХСН, злоупотребляющих алкоголем, на фоне стандартной терапии сердечной недостаточности.

У 17 пациентов ХСН с АКМП проводилась оценка уровня цитокинов при декомпенсации ХСН и перед выпиской из стационара при компенсации ХСН на фоне стандартной терапии ХСН и абстиненции. Средняя продолжительность лечения составила 24±6 дня, средний возраст больных - 49,5±5,4 лет. На фоне терапии ФК ХСН снизился у всех пациентов, при этом как видно из табл.9, несмотря на статистически значимое уменьшение уровня NT-proBNP более чем в 2 раза, достоверных изменений в продукции цитокинов получено не было.

Динамика уровня цитокинов у больных АКМП с ХСН на фоне лечения Примечание: *р0, При одинаковой выраженности ХСН пациенты с АКМП в сравнении с пациентами ИБС характеризуются более значимыми структурно-функциональными изменениями сердца, проявляющиеся большей степенью дилатации ЛЖ, снижения ФВ и ухудшения диастолической функции ЛЖ.

У больных мужского пола в возрасте 38-59 лет с ХСН на фоне АКМП без клиникоанамнестических данных за ИБС имеет место атеросклеротическое поражение коронарных сосудов разной степени выраженности, которая прямо связана с возрастом пациентов, и в половине случаев сопровождается стенозом до 50% и более. В отсутствии клинических проявлений ИБС у лиц ХСН, злоупотребляющих алкоголем, в 29% случаев имеются зоны нарушенной локальной сократимости, в основном затрагивающие межжелудочковые сегменты.

Больные ХСН на фоне АКМП по сравнению с пациентами, не злоупотребляющими алкоголем, характеризуются более высоким уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-12) и эндотоксина, пропорциональным тяжести клинических проявлений, а также более выраженными изменениями в клеточном иммунитете в виде повышения относительного числа Т-хелперов со снижением Т-супрессоров и абсолютных значений натуральных киллеров. Для данной категории пациентов характерна более выраженная активация ПОЛ, проявляющаяся значимым повышением активности НАДФН в фагоцитах, аргиназы, а также продукции NO, которая, кроме того, ассоциируется с выраженностью поражения печени.

У больных ХСН на фоне АКМП имеется корреляционная связь между показателями иммуно-воспалительного профиля и параметрами структурнофункционального состояния сердца: прямая между ИЛ-6, ФНО и размером ЛЖ; ИЛ-8 и ИММЛЖ; ИЛ-12 и ФВ ЛЖ; обратная между ИЛ-6, ФНО и ФВ ЛЖ; ИЛ-12 и размером ЛЖ, ИММЛЖ. Тогда как в группе контроля подобных связей значительно меньше: ИЛ- и ИЛ-8 прямо коррелируют с размером ПП (r=0,6; p0,05 и r=0,5; p0,05 соответственно), рецептор к ФНО – с размером ПЖ (r=0,4; p0,05) Больные с АКМП и циррозом печени по сравнению с пациентами без цирроза печени при сопоставимой тяжести ХСН и систолической дисфункции ЛЖ характеризуются более выраженными диастолической дисфункцией ЛЖ, гипертрофией ЛЖ, степенью легочной гипертонии и более высоким уровнем NT-proBNP. При этом изменения показателей структурно-функционального состояния сердца ассоциированы с уровнем цитокинов и NT-proBNP: уровень ИЛ-8 прямо связан с ИММЛЖ и выраженностью диастолической дисфункции ЛЖ, а высокий уровень NT-proBNP ассоциирован с худшей диастолической дисфункцией ЛЖ и большими значениями СДЛА.

Несмотря на абстиненцию, улучшение клинической симптоматики и снижение уровня NT-proBNP, у больных с АКМП на 3-4 неделе стандартной терапии ХСН такие показатели цитокинового профиля как ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО остаются повышенными.

Учитывая несомненный кардиотоксический эффект алкоголя и часто скрываемый пациентами факт злоупотребления алкоголем, больным с ДКМП рекомендована тщательная оценка алкогольного статуса, включающего в себя алкогольный анамнез, анкетирование и выявление стигм ХАИ.

Больным ХСН мужского пола старше 40 лет, злоупотребляющим алкоголем, даже без клинико-анамнестических данных за ИБС рекомендована оценка состояния коронарного русла с целью определения вклада атеросклеротического поражения коронарных сосудов в прогрессирование сердечной недостаточности.

Учитывая взаимосвязь показателей цитокинового ответа с ремоделированием сердца и тяжестью сердечной недостаточности, а также отставание динамики маркеров воспаления от изменений клинико-лабораторных на фоне стандартной терапии ХСН, у больных, злоупотребляющих алкоголем, рекомендовано учитывать уровень воспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12) и эндотоксина как важный критерий оценки не только тяжести заболевания, но и адекватности проводимой терапии.

Панченко Л.Ф., Печеночная недостаточность и медиаторы воспалительного ответа при алкогольной болезни печени и кардиомиопатии. Эффект пентоксифиллина. Л.Ф.

Панченко Н.Н. Теребилина, В.Ю. Баронец, С.В.Пирожков, Т.А.Наумова, А.С.Журавлева, А.С. Гончаров // Клиническая наркология.- 2011, - № 6 – С.47- Моисеев В.С., Иммуно-воспалительные изменения (миокардит?) при хронической сердечной недостаточности у больных, злоупотребляющих алкоголем. В.С. Моисеев, А.С.

Гончаров, Л.Ф. Панченко, Н.Н. Теребилина, Г.К. Киякбаев, Т.Г. Траянова, Л.Г.

Александрия, В.Ю. Баронец // Терапевтический архив. – 2013, -№ Гончаров А.С., Вопросы патогенеза алкогольной болезни сердца в кн.

«Алкогольная болезнь» под ред. В.С. Моисеева / Геотар. 2013. С. 230- Гончаров А.С., Сердечная недостаточность и алкогольное поражение сердца в кн.

«Алкогольная болезнь», под ред. В.С. Моисеева / Геотар. 2013. С. 258- Шаваров А.А., Фибрилляция предсердий и ассоциированные заболевания: подходы к лечению. А.С. Гончаров, А.А. Глобенко, А.А. Юсупов, Г.К. Киякбаев // Клиническая фармакология и терапия. – 2011, - №5. – С. 86- Траянова Т.Г., Поздняя диагностика и эффективное лечение больного с панцирным сердцем // Т.Г. Траянова, А.С. Гончаров. Туберкулез и болезни легких, 2013.- № 3.-С.41Список сокращений Натуральные киллерные клетки костномозгового происхождение Натуральные киллерные клетки тимусного происхождения Предшественник мозгового натрийуретического протеина NT-proBNP NYHA АКМП Алкогольная кардиомиопатия АКШ Аорто-коронарное шунтирование Гамма-ГТ Гаммаглутамилтранспептидаза ДКМП Дилатационная кардиомиопатия иАПФ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИММЛЖ Индекс массы миокарда левого желудочка КДР Конечно-диастолический размер КСР Конечно-систолический размер МЖП Межжелудочковая перегородка концентрацией множественно модифицированных липопротеинов ммЛНП концентрация минимально модифицированных липопротеинов ММЛНП НАДФН Восстановленная форма никотинамидадениндинуклеотидфосфата окЛНП в мкМ окисляемость липопротеинов низкой плотности в ответ на индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового МДА/мл окисляемость липопротеинов низкой плотности в ответ на окЛНП/мгЛНП индукцию ионами двухвалентного железа в мкМ малонового диальдегида/мг липопротеинов низкой плотности ОТС Относительная толщина стенки ПОЛ-система Система перекисного окисления липидов СДЛА Систолическое давление в легочной артерии СКФ Скорость клубочковой фильтрации С-РБ С-реактивный белок ТЗСЛЖ Толщина задней стенки левого желудочка ТФР1 Трансформирующий фактор роста ФК ХСН Функциональный класс хронической сердечной недостаточности ФНО Фактор некроза опухоли ХАИ Хроническая алкогольная интоксикация ХОБЛ Хроническая обструктивная болезнь легких ХСН Хроническая сердечная недостаточность ЧКВ Чрезкожное коронарное вмешательство Гончаров Александр Сергеевич (Российская Федерация) Клинико-гемодинамические особенности и иммуно-воспалительные изменения у больных хронической сердечной недостаточностью, злоупотребляющих алкоголем У 45 пациентов с АКМП и у 20 пациентов с сопоставимой тяжестью ХСН на фоне ИБС изучены клинико-гемодинамические характеристики, показатели иммуновоспалительных изменений, клеточного иммунитета и оксидативного стресса. Выявлено, что у пациентов мужского пола с АКМП имеются признаки атеросклеротического поражения коронарных артерий. Оценен вклад иммунного воспаления в формирование и прогрессирование синдрома ХСН. Показано, что у пациентов с АКМП выраженность иммунного ответа, оксидативного стресса и изменений клеточного иммунитета более значима. У пациентов с АКМП продемонстрирована взаимосвязь иммунного воспаления (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО, рецепторов к ФНО) со структурно-функциональными изменениями сердца (КДР ЛЖ, ФВ, ИММЛЖ, СДЛА, E/E'). Установлено, что цирроз печени у пациентов с АКМП ассоциирован с повышением ИЛ-8 и NT-proBNP, которые в свою очередь коррелируют с ГЛЖ, диастолической дисфункцией ЛЖ и СДЛА. Показано, что компенсация ХСН у пациентов с АКМП на фоне стандартной терапии приводит к уменьшению NT-proBNP через 3-4 недели без изменения цитокинового профиля.

Goncharov Alexander Sergeevich (Russian Federation) Clinico-hemodynamic and immune-inflammatory changes in alcohol abused patients 45 patients with alcoholic cardiomyopathy (ACM) and 20 patients with the comparable severity of CAD related CHF have been studied for clinico-hemodynamic and immuneinflammatory changes, cell-mediated immunity and oxidative stress characteristics. Male ACM patients were found to have signs of atherosclerotic coronary arteries. The contribution of immune inflammation in the formation and progression of heart failure was also analyzed. ACM patients appeared to have more significant immune response, oxidative stress and changes in cell-mediated immunity. These patients demonstrated relationship between immune inflammation (IL- 6, IL -8, IL- 12, TNF, TNF receptors ) and structural and functional changes of the heart ( left ventricle EDD, EF, LV MMI, E/E'). It was established that liver cirrhosis in patients with ACM is associated with increased levels of IL-8 and NT-proBNP, which in their turn correlate with left ventricular hypertrophy, LV diastolic dysfunction and PASP. It was also shown that CHF compensation in patients with ACM under standard CHF pharmacological treatment leads to a decrease in NT-proBNP within 3-4 weeks with no changes in the cytokine profile.



 
Похожие работы:

«МУХТАРОВА АЙНУР ВАГИФ КЫЗЫ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТЕ- И ИНТРАНАТАЛЬНОГО ТОКОЛИЗА В УЛУЧШЕНИИ ИСХОДОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов (РУДН), Научно-Исследовательском Институте Акушерства и Гинекологии Министерства...»

«БИРЮКОВА Елена Валерьевна Применение нейрофидбека у резистентных к психофармакотерапии больных с тревожными расстройствами 14.01.06 – психиатрия (медицинские наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2011 Работа выполнена в отделении терапии психических заболеваний Федерального государственного учреждения Московский научноисследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения и социального развития Российской...»

«ЯРКОВ ВЛАДИМИР ИВАНОВИЧ ВЛИЯНИЕ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА НА ДИСФУНКЦИЮ КОРОНАРНЫХ ШУНТОВ У БОЛЬНЫХ ИБС В СОЧЕТАНИИ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия; 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2008 Работа выполнена в Центре хирургии аорты, коронарных и периферических артерий Федерального государственного...»

«БЕЛОУСОВ ВАСИЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ НОВОЕ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА С УЧЕТОМ РОЛИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ 14.01.17 – хирургия Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Курск-2014 Работа выполнена в государственном бюджетном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные руководители: доктор...»

«САННИКОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА КРЫМСКАЯ-КОНГО ГЕМОРРАГИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ 14.00.10 инфекционные болезни 14.00.05 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва -2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и...»

«Минакова Мария Юрьевна МОНОАМИНЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ КРОВЕТВОРЕНИЯ ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ 14.00.16 – патологическая физиология 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск – 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН,...»

«РЫЖКОВА Мария Викторовна Диагностическое и прогностическое значение исследования десневой жидкости у пациентов с катаральным гингивитом и пародонтитом легкой степени тяжести при проведении профессиональной гигиены полости рта 14.00.46 – клиническая лабораторная диагностика 14.00.21 – стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук САРАТОВ - 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального...»

«Хорькина Юлия Александровна Суточная динамика артериального давления и структурно-функциональное состояние левого желудочка сердца у больных с ренопаренхиматозной артериальной гипертензией 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Нижний Новгород – 2014 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Нижегородская государственная медицинская...»

«ИБРОХИМОВ ШЕРОЗДЖОН ИСЛОМОВИЧ ВНУТРИКОСТНЫЕ БЛОКАДЫ В ЛЕЧЕНИИ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ ВЕРХНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ШЕЙНОМ ОСТЕОХОНДРОЗЕ 14.01.11- нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2011 Работа выполнена на кафедре нервных болезней и нейрохирургии Российского университета дружбы народов Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Е.Л.Соков Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, профессор С.Б....»

«Кошель Елена Николаевна ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 14.01.01 – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава. Научный руководитель Заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава Подзолкова Наталья Михайловна доктор медицинских наук, профессор...»

«Былков Эдуард Степанович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ СИСТЕМЫ ДИСПАНСЕРИЗАЦИИ ВОЕННОСЛУЖАЩИХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ ДОНОЗОЛОГИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ФИЗИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по...»

«Болков Михаил Артёмович ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ИММУНОТРОПНЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ПРИ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург-2013 2 Работа выполнена в лаборатории иммунологии воспаления Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института иммунологии и физиологии УрО РАН Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор...»

«БОЛДЫРЕВА МАРГАРИТА НИКОЛАЕВНА HLA (КЛАСС II) И ЕСТЕСТВЕННЫЙ ОТБОР. ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ГЕНОТИП, ГИПОТЕЗА ПРЕИМУЩЕСТВА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ГЕТЕРОЗИГОТНОСТИ. 14.00.36 – аллергология и иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва, 2007 г. Работа выполнена в ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор, Алексеев Л.П.; Официальные оппоненты : академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор...»

«ЕРЕМИН ОЛЕГ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ ОРТОПЕДИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕФЕКТОВ ЗУБНЫХ РЯДОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 14.01.14 – стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук САРАТОВ - 2013 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского Министерства здравоохранения России...»

«УДК 612.62-031:611.623]-008.17-08:681.784.84]-053.2 МАСЛОВ Сергей Александрович ВЫБОР МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ДВУСТОРОННЕГО ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВОГО РЕФЛЮКСА У ДЕТЕЙ 14.00.40 – Урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Научноисследовательский институт урологии Росмедтехнологий Научный руководитель : доктор медицинских наук А.Ю. Павлов Официальные оппоненты : доктор...»

«Озова Елена Меджидовна ВОСПАЛИТЕЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ, ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ И НИЗКОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА. ЭФФЕКТЫ КАРВЕДИЛОЛА И АТОРВАСТАТИНА 14.00.06 – кардиология 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 2 Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Государственного образовательного...»

«ШАВАША ИБРАГИМ Н. А. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСЪЕМНОЙ ОРТОДОНТИЧЕСКОЙ АППАРАТУРЫ С РЕЦИПРОКНОЙ ОПОРОЙ НА МОЛОЧНЫЕ МОЛЯРЫ У ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННОЙ РАСЩЕЛИНОЙ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ И НЕБА 14.01.14 – стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград, 2013 г. 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства...»

«ТЫРИН ВЛАДИМИР ВЛАДИМИРОВИЧ ПУНКЦИОННАЯ БИОПСИЯ ТРАНСПЛАНТИРОВАННОЙ ПОЧКИ В ИНТЕРПРЕТАЦИИ ЕЕ ДИСФУНКЦИИ И ВЫБОРЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ 14.00.41 - трансплантология и искусственные органы 14.00.15 - патологическая анатомия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2006 Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении Научноисследовательском институте трансплантологии и искусственных органов Росздрава. Научные консультанты: - академик...»

«АРСЕНЕНКО Людмила Дмитриевна ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ (клинико-патогенетические и реабилитационные аспекты) Специальности: 14.00.18–Психиатрия 14.00.10Инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск–2008 3 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте психического здоровья Томского научного центра СО РАМН, филиале Кемеровского областного центра по профилактике и борьбе со...»

«МАТВЕЕВА НАТАЛЬЯ ЕВГЕНЬЕВНА ТЕЧЕНИЕ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН С АДЕНОМИОЗОМ 14.01.01-акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2010 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.