WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ЯКОВЕНКО МАРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ

ИММУНИТЕТА В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХГС

14.00.10 – инфекционные болезни

14.00.36 – аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2007 1

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский университет Дружбы народов»

Рособразования и ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Анатолий Карпович Токмалаев доктор медицинских наук Вера Васильевна Макашова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ирина Петровна Балмасова зав. лабораторией патогенеза и методов лечения инфекционных болезней ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава доктор медицинских наук Олег Геральдович Юрин ведущий научный сотрудник Специализированной научно-исследовательской лаборатории эпидемиологии и профилактики СПИД ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Ведущая организация – ГОУ ВПО «Российская медицинская академия постдипломного образования»Росздрава

Защита диссертации состоится _ октября 2007 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научноисследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научноисследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, Москва, ул. Новогиреевская, 3а)

Автореферат разослан _ сентября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Александр Васильевич Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ



Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С является одной из актуальных проблем мировой медицины в связи с его широкой распространенностью, латентностью течения и выраженностью неблагоприятных исходов - цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ElSerag H.B., 2003, Levrero M., 2006). Ежегодно от цирроза печени вирусной этиологии умирает более 1,5 млн. человек (Жданов К.Н. с соавт., 2006). Актуальность проблемы обостряется тем, что заболевание чаще развивается в молодом трудоспособном возрасте, что приносит огромный экономический ущерб государству (Блюм Х.Е., 2005, Kamitsukasa H., 2005).

Ежегодно показатели впервые диагностированных хронических вирусных гепатитов постоянно увеличиваются. Так, если в 2000г. их было зарегистрировано 38,6 на 100 тыс. населения в 2000г., в 2004г. - 51,9, то в 2005г. – 62,3. Больные с впервые выявленным диагнозом вирусного гепатита С составили 2/3 от числа лиц, у которых были диагностированы хронические формы парентеральных вирусных гепатитов (World Health Organisation. // Ree. – 2002, Шахгильдян И.В. с соавт., 2005). Вирусом гепатита С (HCV) инфицировано около 10% населения земного шара, что составляет примерно 500-700 млн. человек. (Ершов Ф.И. с соавт., 2004, Гусев Д.А., 2006, Жданов К.Н. с соавт., 2006).

Вирусный гепатит С привлекает внимание большого числа исследователей не только из-за своей широкой распространенности, но и, самое главное, из-за устойчивости к терапевтическому воздействию (Shiffman M.L., 2004, Rehermann B., 2005).

Стандартом лечения больных ХГС в настоящее время является комбинация препаратов интерферона и рибавирина (Samuel C.E., 2001, Scotto G., 2003, Hofer H., 2004). Однако, эффективность терапии невысока: 65-82% при не 1 генотипе ХГС и 45-65% при 1 генотипе (Минушкин О.Н. с соавт., 2004, Барбакадзе Г.Г. с соавт., 2005, Маевская М., 2005).

Спонтанная элиминация вируса наблюдается лишь у 15-25%, прогрессирование в хронический гепатит регистрируется более чем у 80%-85% больных острым гепатитом С (ОГС) (Соринсон С.Н., 1997, Апросина З.Г. и др., 2002, St John T.M., 2005). При длительном течении инфекции высока вероятность развития цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (Lily C.T., 2004).

Как показали некоторые исследователи, все это обусловлено нарушением баланса в системе иммунитета, в частности, нарушением продукции цитокинов (Ивашкин В.Т., 2002, Бондаренко А.Л., 2002, Сенников С.В., 2004, Bowen D.G., 2005).

Однако, данные литературы малочисленны и противоречивы. Кроме того, имеются лишь единичные работы, посвященные комплексному изучению системы иммунитета и цитокинов при естественном течении ХГС и на фоне лечения, не описана их динамика после окончания терапии в катамнезе. В связи с этим является актуальным проведение дальнейшего исследования состояния иммунной системы и цитокинового профиля для более глубокого изучения патогенеза ХГС и определения роли этих систем в оценке эффективности противовирусной терапии.

Цель работы: определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение показателей системы иммунитета и цитокинов у больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии.

Задачи исследования:





1. Изучить клиническое течение хронического вирусного гепатита С, динамику биохимических показателей и частоту вирусологического ответа при различных схемах 2. Изучить исходное состояние, динамику показателей иммунного статуса и частоту вирусологического ответа в зависимости от этих данных у больных ХГС.

3. Изучить исходное состояние, динамику интерлейкинов и частоту вирусологического ответа в зависимости от этих показателей у больных ХГС.

4. Провести корреляционный анализ взаимосвязи между показателями системы иммунитета и цитокинового профиля.

5. Определить наиболее объективные лабораторные критерии эффективности противовирусной терапии.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено комплексное исследование показателей системы иммунитета и цитокинов на фоне противовирусной терапии больных ХГС:

1) выявлена различная их динамика в зависимости от исходного состояния и ответа на лечение;

2) исследованы корреляционные взаимосвязи между показателями системы иммунитета и цитокинов;

3) показана различная корреляция в зависимости от ответа на противовирусную терапию.

Разработаны прогностические критерии положительного ответа на лечение: нормальное соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов, исходно повышенное содержание ФНО- и ИЛ-18, а также их динамика - снижение концентрации ФНО-, стабильно высокий уровень ИЛ-18.

Практическая значимость работы.

Показана достаточно высокая эффективность комбинированной терапии отечественными препаратами у больных ХГС.

Разработаны объективные лабораторные критерии эффективности противовирусной терапии:

• ранняя и стабильная нормализация активности трансаминаз;

• исходное нормальное соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов;

• стабильно высокая концентрация ИЛ-2, ИЛ-18;

• стабильное нормальное содержание ИЛ-4;

• уменьшение исходно высокого уровня ФНО- в процессе лечения.

Апробация Основные положения диссертации представлены: на XI Гастроэнтерологической Неделе (г.Москва, 2005), VI съезде Научного общества гастроэнтерологов России (г.Москва, 2006), VII Российском съезде врачей-инфекционистов (г.Н.Новгород, 2006), XI и XII Российской конференции «Гепатология сегодня» (г.Москва, 2006, 2007), совместном заседании кафедры инфекционных болезней с курсом эпидемиологии ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Рособразования и клинического отдела инфекционной патологии взрослых ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 296 источника, из них 188 работ зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 201 страницах машинописного текста, иллюстрированы 54 таблицами, 46 рисунками, 9 клиническими примерами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В течение 2003-2006 годов на базе ИКБ №2 (гл.врач В.А. Мясников) было обследовано больных хроническим вирусным гепатитом С: 85 мужчин (83%) и 18 женщин (17%) в возрасте от 21 до 57 лет. Средний возраст пациентов составил 32.11 года ± 9 месяцев. Преобладали лица молодого возраста - большинство наблюдавшихся пациентов (83%) были в возрасте 20-40 лет.

Из 103 обследованных пациентов у 23 был выявлен 1 генотип – 1b у 22 человек и 1а у больного; и у 80 – не 1 генотип, причем преобладал 3а генотип- у 74 больных (92,5%), у остальных 5 пациентов - 2а генотип, у 1 – 2а+3а. Полученные данные обусловлены условиями подбора больных и не отражали распределения генотипов ВГС в популяции.

При изучении эпидемиологического анамнеза были получены следующие данные: 37% пациентов в прошлом перенесли хирургические или стоматологические манипуляции, в т.

ч. у 5% имелось четкое указание на переливание крови и ее препаратов. 4% больных, являясь медицинскими работниками, находились в условиях риска профессионального заражения. У 39% больных в анамнезе имелись внутривенные инъекции наркотиков, у 3% пациентов были нанесены татуировки, у 3% был половой контакт с больным ХГС. У остальных 14% - обстоятельства заражения остались неизвестными. Таким образом, большинство обследованных больных было инфицировано путем внутривенных инъекций наркотических средств. Это согласуется с данными большинства авторов, которые подчеркивают, что на современном этапе в структуре путей передачи ВГС указанный выше путь заражения является преобладающим (Кожевникова Г.М., 2000, Томилка Г.С., 2001, Тюренкова Н.В., 2003, Brewer D.D., 2006). Необходимо подчеркнуть, что в исследование включались только пациенты без наркотической зависимости, у которых с момента последней инъекции прошло не менее 6 месяцев.

эпидемиологического анамнеза у больных ХГС с 1 и не 1 генотипом. В случае инфицирования генотипом основная роль – 44% – принадлежала оперативным вмешательствам, что значимо выше по сравнению с больными с не 1 генотипом – только у 13% (p0.05). У пациентов с не 1 генотипом в 44% случаях заражение наступило вследствие парентерального употребления наркотических препаратов, что достоверно выше по сравнению с больными ХГС с 1 генотипом – только у 17% (p0.05). Полученные результаты согласуются с данными литературы. Большую распространенность 3а генотипа среди внутривенных наркоманов отмечают многие авторы (Booth J.C., 1997, Wright H., 2005). В то же самое время генотип 1в часто связывают с заражением через медицинские манипуляции, гемотрансфузии и гемодиализ (Kalinina O., 2001).

Среди взятых под наблюдение больных у 40 обследованных пациентов (39%) были выявлены сопутствующие заболевания, которые не требовали длительной медикаментозной терапии и не определяли тяжести поражения печени. В структуре отягощенного преморбидного фона преобладали болезни желудочно-кишечного тракта (52.5%); заболевания эндокринной системы регистрировались в 20% случаев, мочеполовой системы – у 7.5% больных. Преобладание болезней ЖКТ в структуре сопутствующих заболеваний ХГС согласуется с данными литературы (Закиров И.Г., 2002, Тюренкова Н.В., 2003, Гусев Д.А., 2006).

Примерный срок с момента инфицирования вирусом гепатита С устанавливался по результатам анализа клинико-анамнестических данных: в 62% случаев он был в пределах 3 лет, у 21% - от 3 до 5 лет, а у 17% больных– более 5 лет.

Из 103 наблюдавшихся пациентов 7 человек получали placebo, а 96 больных составили основную группу – им назначались препараты интерферона в стандартных дозировках по общепринятым схемам. Набор в группы ранее не леченых больных ХГС с не 1 генотипом проводился двойным слепым методом.

При монотерапии назначались препараты интерферона: реаферон (отечественный рекомбинантный интерферон--2b, «Вектор», Новосибирск) внутримышечно по 3 млн.МЕ в сутки трижды в неделю в течение 6 - 12 месяцев в зависимости от генотипа; виферон («Ферон», Москва) – ректальная форма реаферона--2b с антиоксидантами (витамины А и Е) - в суточной дозе млн.МЕ/сутки (3млн.МЕ 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов) по аналогичной схеме.

Комбинированная терапия подразумевала применение препарата интерферона (парентеральная или ректальная форма) совместно с ежедневным пероральным приемом рибамидила («Биофарма», Москва) в суточной дозе 800-1200 мг в зависимости от массы тела. Контрольная группа – плацебо – состояла из 7 пациентов, 4 из которых получали ректальные свечи, приготовленные из масла какао и, в отличие от виферона, не имеющие в своем составе интерферона и антиоксидантов, а трое больных получали инъекции физ.раствора, также не имеющего в своем составе интерферона.

Монотерапия препаратами интерферона назначалась 22 пациентам: 11 - реаферон и 11 - виферон.

Комбинированную терапию препаратами интерферона и рибамидилом получали 74 пациента, которые в свою очередь были разделены в зависимости от генотипа на 2 группы: 1 группа - не генотип - 51 пациент; 2 группа - 1 генотип – 23 больных. В зависимости от проводимого противовирусного лечения в анамнезе 1 группа была разделена на 2 подгруппы: 1 подгруппа – ранее не леченые – 21 пациент, из них 6 больных получали виферон и рибамидил, а 15 – реаферон и рибамидил; 2 подгруппа - ранее леченые - 30 человек, из них 8 больных получали виферон и рибамидил, а 22 – реаферон и рибамидил.

Всем больным до лечения, через 1 и каждые 3 месяца лечения, а также в катамнезе (1, 3 и месяцев) исследовали общий и биохимический анализы крови, качественное и/или количественное определение сывороточной РНК ВГС методом ПЦР и определение антител к белкам ВГС. РНК вируса гепатита С выявляли в сыворотке крови методом полимеразной цепной реакции в лаборатории ЦНИИ Эпидемиологии с использованием тест-системы «АмплиСенс HCVВКО-440» (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва). Генотипирование вируса гепатита С проводили до лечения с помощью коммерческой тест-системы «АмплиСенс HCV-генотип»

(ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва). До лечения, каждые полгода, при окончании терапии и через 6 месяцев катамнеза у больных определяли уровень гормонов щитовидной железы (Т3свободный, Т4свободный), тиретропного гормона (ТТГ), аутоиммунных антител (ANA – антинуклеарные антитела, AMA – антимитохондриальные антитела).

Для выявления особенностей клеточного иммунитета исследовали относительное и абсолютное содержание Т-лимфоцитов, несущих дифференцированные антигены CD3+, CD4+, CD8+, CD22+. Кроме того, определяли иммунорегуляторный индекс – CD4/CD8, относительное и абсолютное содержание естественных киллеров – NK, количество ЦИК. Для исследования апоптоза определяли содержание CD95+. Для изучения функциональной активности нейтрофилов проводили спонтанный и индуцированный НСТ-тест. В работе использовали метод двухцветной проточной лазерной цитометрии. Уровень цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-18 и ФНО-) определяли с помощью тест-систем «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург) и «Biosourse» (США).

Состояние психического статуса оценивали по госпитальной шкале тревоги и депрессии («психотест») (A.S.Zigmond, R.P. Snaith, 1983).

Статистическую обработку результатов исследования проводили общепринятыми методами с помощью программ Biostat и Statistica 6.0 (параметрический критерий t Стьюдента, непараметрические критерии Фишера и, корреляционный анализ методом Спирмена).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На момент первичного обследования в клинической картине заболевания преобладали явления астено-вегетативного и диспептического синдромов. Наиболее частыми жалобами были тяжесть/боль в правом подреберье (30%), слабость (16.5%), диспептические явления (сухость и горечь во рту, изжога, тошнота - 13.6%), повышенная утомляемость, усталость, нарушение сна, прогрессирующее ухудшение настроения, снижение трудоспособности. Существенной зависимости степени выраженности клинических симптомов от длительности заболевания и генотипа не выявлено.

Размеры печени были увеличены у большинства пациентов (84%), селезенка пальпаторно определялась у 41% больных. Печеночные знаки выявлялись чаще при увеличении длительности заболевания, однако четкой закономерности не выявлено. Пальмарная эритема и телеангиэктазии достоверно чаще наблюдались у больных ХГС с 1 генотипом.

В исследование включались ранее не леченые больные ХГС с не 1 генотипом только с повышенной активностью ферментов, не менее 1.5N АЛТ. Таким образом, у 83% обследованных пациентов до начала терапии активность трансаминаз была повышенной и только у 17% оставалась в пределах нормы. Причем у 60% всех обследованных больных с 1 и не 1 генотипом активность АЛТ регистрировалась от 1.5 до 5 N, 40% составляли пациенты с предполагаемым сроком заболевания до 1 года, по 21% – от 1 года до 3 лет и от 3 до 5 лет; при этом достоверной зависимости активности АЛТ от предполагаемой длительности гепатита выявлено не было.

Необходимо отметить, что высокая активность АЛТ чаще наблюдалась у больных с длительностью болезни до года. Это согласуется с данными других авторов (Павлова Л.Е., 2003, Тюренкова Н.В., 2003).

При исследовании зависимости активности АЛТ от генотипа выявлено, что у больных ХГС с генотипом достоверно чаще отмечалась низкая и умеренная активность – 48% против 29% (p0.01) с не 1 генотипом и 30% против 25% (p0.05) соответственно, однако это, вероятно, было обусловлено условиями набора больных.

Вирусная нагрузка была определена у 88 пациентов до начала лечения, у остальных 15 человек наличие ВГС выявлялось качественным методом. У 55 из 88 больных (62.5%) определялась умеренная вирусная нагрузка – 105-106 МЕ/мл, у 21 пациента (24%) – высокая - 107 МЕ/мл, у (13.5%) – низкая – 104 МЕ/мл. Причем у пациентов с 1 генотипом по сравнению с больными ХГС с не 1 генотипом высокая вирусная нагрузка встречалась достоверно реже – 21% против 30% (p0.05), а умеренная вирусная нагрузка – значительно чаще 79% против 59% (p0.001).

Оценка эффективности терапии проводилась с учетом биохимического и вирусологического ответа.

При исследовании динамики биохимической активности у больных ХГС на фоне разных схем противовирусной терапии, а также в катамнезе максимальный первичный (92%) и устойчивый (83%) биохимический ответы регистрировались в группе ранее не леченых больных с не генотипом, получавших комбинированную терапию. В группе ранее леченых пациентов с не генотипом ВГС и больных ХГС с 1 генотипом на фоне аналогичного лечения первичная и устойчивая биохимическая ремиссия была ниже: 72% и 55%, 82% и 68% соответственно, что согласуется с данным других исследователей (Гусев Д.А., 2006, Климова Е.А., 2006).

У больных, получавших монотерапию реафероном, нормализация АЛТ регистрировалась на момент окончания лечения в 50% случаев. Ранее не леченые пациенты, получавшие ректальную форму интерферона в виде моно- или комбинированной терапии, не достигли биохимической ремиссии. Нормализация активности АЛТ наблюдалась у ранее леченых больных на момент окончания терапии только в 33% и у 20% через 6 месяцев катамнеза. Полученные результаты монотерапии несколько расходятся с исследованиями Павловой Л.Е. (2002) и Ковалева О.Б.

(2005), которые показали, что первичный биохимический ответ регистрировался у 63.2% больных, получавших монотерапию реафероном, и у 58.1% - монотерапию вифероном, а через 6 месяцев катамнеза отмечались снижение удельного веса пациентов с биохимической ремиссией до 25.9% и 29.5% соответственно.

Отмечено, что частота биохимической ремиссии у всех больных, получавших комбинированную терапию парентеральными формами интерферона, не зависела от генотипа, достигая примерно одних и тех же результатов на одних и тех же сроках наблюдения у пациентов с разными генотипами и имела тенденцию к снижению после отмены терапии.

Изучение динамики АЛТ у всех пациентов независимо от генотипа и проводимой терапии позволило выявить достоверную разницу в зависимости от ответа на лечение (рис.1). В группе ответивших больных уровень АЛТ уже через 1 месяц терапии был в пределах нормы, а у неответивших на лечение пациентов максимальное снижение активности АЛТ до 2N отмечалось только через 3 месяца, но ее уровень при этом не нормализовался в течение всего периода наблюдения вплоть до 6 месяцев катамнеза. Таким образом, быстрое снижение активности трансаминаз можно считать ранним прогностическим критерием положительного вирусологического ответа независимо от генотипа и проводимого лечения. Это утверждение согласуется с выводами других авторов (Павлова Л.Е., 2002, Davis G.L., 2000).

Рис.1. Динамика активности АЛТ у больных ХГС в зависимости от ответа на лечение (* - p0,01) Ранний вирусологический ответ (отсутствие сывороточной РНК ВГС в первые 3 месяца интерферонотерапии) на фоне монотерапии реафероном отмечался у 7 из 11 больных (64%). При этом первичный вирусологический ответ (на момент окончания лечения) был достигнут у 3 из пролеченных пациентов (27%), а устойчивый вирусологический ответ (через 6 месяцев катамнеза)- только у 2 (18%). Это согласуется с данными литературы о низкой эффективности монотерапии: стойкий вирусологический ответ регистрировался лишь в 8% - 25% случаев (McHutchison J.G., 2002, Poynard T., 2005).

Из 15 ранее не леченых пациентов с не 1 генотипом, получавших реаферон и рибамидил, выбыло 3 больных. Ранний вирусологический ответ отмечен у 9 из 12 пациентов (75%).

Первичный вирусологический ответ регистрировался у 8 пациентов (67%). Устойчивый ответ наблюдался у 7 пациентов (58%), при этом у них биохимические показатели оставались стойко нормальными.

В группе 22 ранее леченых больных с не 1 генотипом, получавших комбинированную терапию, закончили лечение 19. У 13 пациентов из 19 (68%) наблюдался как ранний, так и первичный вирусологический ответ. Устойчивый ответ отмечался у 12 из 19 человек – 63%.

Результаты нашего исследования согласуются с данными Berg C. с соавт., 2006, которые у ранее леченых пациентов с не 1 генотипом после 48-недельного курса комбинированной терапии ПЭГИФН-alpha-2a и рибавирином получили аналогичный устойчивый вирусологический ответ – 63%.

Начинали комбинированную терапию 23 больных ХГС с 1 генотипом. В течение первых 3-х месяцев лечения выбыло 3 пациента по причине появления выраженных побочных эффектов – выпадения волос, сниженного настроения и депрессии. В результате 17 пациентов получали терапию в течение 9-12 месяцев, а 3 пациентов лечились только 6 месяцев: двое больных самостоятельно перестали принимать препараты, 1 пациенту была отменена терапия вследствие появления выраженных побочных эффектов – развития тиреотоксикоза. Ранний вирусологический ответ составил 41%, а первичный и устойчивый вирусологический ответ в обоих случаях регистрировался у 53% больных. У пациентов, получавших терапию только 6 месяцев, несмотря на 33% раннего и первичного вирусологического ответа, устойчивый ответ достигнут не был – вирус гепатита С появился в сыворотке крови в течение 1 месяца после отмены терапии.

Больные, получавшие моно- или комбинированную терапию ректальной формой интерферона (виферон), вирусологического ответа не достигли. Это противоречит результатам, полученным ранее некоторыми авторами. Так, Павлова Л.Е. (2002) при проведении монотерапии вифероном отмечала устойчивый вирусологический ответ в 29.5% случаев, а применение виферона у детей способствовало стабильной ремиссии у 21% (Ковалев О.Б., 2005).

Таким образом, несмотря на достаточно высокий ранний вирусологический ответ – 64% у больных, получавших монотерапию реафероном, и 75% у ранее не леченых больных, получавших реаферон и рибамидил, отмечалось значительное снижение удельного веса пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа – до 18% и 58% соответственно. Относительная стабильность наблюдалась в группах больных ХГС с 1 генотипом и ранее леченых больных с не генотипом, получавших комбинированную терапию. Отмечена достоверная разница в устойчивом вирусологическом ответе между ранее не лечеными больными, получавшими монотерапию реафероном, и ранее лечеными больными, получавшими реаферон и рибамидил – 18% и 63% соответственно (p0.01). Это свидетельствует о значительно большей эффективности комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, что согласуется с данными литературы (Poynard T., 1998, Kryczka W., 2003).

Комбинированная терапия парентеральной формой интерферона и рибамидилом у всех больных ХГС с не 1 генотипом приводила к высокому раннему и устойчивому вирусологическому ответу у 71% и 61% соответственно (рис.2). Устойчивый вирусологический ответ достоверно не зависел от проводимого ранее противовирусного лечения (ранее не леченые – 58%, ранее леченые – 63%). У пациентов с 1 генотипом наблюдался более низкий устойчивый вирусологический ответ по сравнению с больными ХГС с не 1 генотипом – 45% против 61% соответственно.

Необходимо подчеркнуть, что ни у одного больного на фоне приема виферона не было зарегистрировано симптомов, которые можно было бы расценить как побочное действие препарата.

У больных, получавших парентеральную форму интерферона, наоборот, побочные явления наблюдались в 97.5% случаев. Из них у 87% больных отмечалось ожидаемое развитие гриппоподобного синдрома, который наблюдался в течение первых 1-5 недель от начала терапии.

Развитие гриппоподобного синдрома регистрировалось достоверно чаще у больных с 1 генотипом (p0.05).

Рис.2. Частота вирусологического ответа у больных ХГС в зависимости от схемы Снижение массы тела отмечалось у 68% пациентов, максимально - на 18% от исходного значения; у 51% больных регистрировались изменения со стороны ЦНС; разнообразные кожные проявления – у 37%; в 28% случаев отмечалось выпадение волос вместе с изменением их структуры и явилось поводом для отмены терапии у 1 пациентки, вследствие развития у неё из-за этого депрессивного состояния.

У 3 пациентов (4.6%) на фоне комбинированной терапии развился интерферониндуцированный тиреоидит с ярко-выраженной клинической картиной, подтвержденный как гиперпролактинемии. У 1 ранее не леченой пациентки (1%) комбинированная терапия была отменена через 1 неделю вследствие обострения хронического заболевания, а именно – развития бронхиального статуса. 9% больных прекратили терапию в течение первых 3-х месяцев, в том числе 2% в связи с развитием осложнений от проводимого противовирусного лечения.

К 6-му месяцу противовирусной терапии антитела к интерферону появились у 13 пациентов (20%) и у 3 больных (23%) они сохранялись вплоть до 6 месяца катамнеза, но это не послужило причиной отмены терапии, а также не повлияло на вирусологический ответ.

По результатам госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), до лечения у 40 из пациентов (54%) не наблюдалось выраженных симптомов тревоги и депрессии, у 15 человек (20%) была выявлена «субклинически выраженная тревога/депрессия», у остальных 19 больных (26%) – «клинически выраженная тревога/депрессия». К окончанию терапии постепенно увеличивалось количество пациентов (до 73%) с нормальными показателями психотеста наряду с уменьшением лиц с выраженной тревогой/депрессией – с 46% до 27% и 22% к 6 месяцу катамнеза (p0.05).

Иммунологическая оценка эффективности противовирусной терапии Состояние системы иммунитета оценивались до начала терапии у 69 больных ХГС, из них у ранее не леченых пациентов; через 6 месяцев после окончания лечения – у 69 больных, в том числе у 62 больных, получавших комбинированную терапию препаратами интерферона и рибамидилом, и 7 пациентов группы плацебо; через 6 месяцев катамнеза - у 29 больных.

В качестве группы сравнения были обследованы 30 здоровых доноров.

Не было выявлено достоверно значимой разницы между показателями иммунитета в зависимости от пола, возраста и генотипа вируса.

У обследованных больных как по средне-статистическим, так и индивидуальным данным, исходное относительное и абсолютное содержание CD4+, CD22+, CD95+ и IgA были достоверно ниже по сравнению с показателями здоровых лиц (р0,01 и р0,05 соответственно), что согласуется с результатами других исследователей (Ивашкин В.Т., 2002, Павлова Л.Е., 2002, Par G., Rukavina D., 2002) и свидетельствует о хелперно-супрессорном иммунодефиците. В то же время, некоторые авторы утверждают, что количество NK-клеток и CD95+ до лечения у больных ХГС превышают нормальные значения (Тюренкова Н.В., 2003, Antonaci S., Piazzolla G., 2001).

Среднестатистические показатели спонтанного и стимулированного НСТ-тестов превышали значения здоровых доноров (р0,05), что, по-видимому, свидетельствует об активном участии нейтрофилов в противовирусном иммунном ответе. Это противоречит данным некоторых исследователей, которые обнаружили снижение значений НСТ-тестов у больных ХГС (Бадья С.А., 2000, Макашова В.В. и соавт., 2002).

При оценке состояния системы иммунитета у больных ХГС до лечения в зависимости от наличия отягощенного преморбидного фона обнаружено, что наличие сопутствующих болезней способствовало достоверному снижению абсолютного количества CD3+, CD8+ и содержания IgA.

Исходный уровень NK-клеток и ЦИК был достоверно выше у больных без отягощенного преморбидного фона. Количество CD4+, CD95+ и CD22+ регистрировалось достоверно ниже у больных ХГС по сравнению с показателями здоровых лиц, но не зависело от наличия сопутствующих болезней.

Изучение состояния системы иммунитета у больных ХГС показало, что до лечения у больных с наркотической зависимостью в анамнезе по сравнению с не употреблявшими наркотики регистрировалось более высокое относительное содержание CD3+ и CD8+, но не отличавшееся от показателей здоровых лиц. Уровень ЦИК у них был достоверно выше нормы, но не различался с показателями больных ХГС, ранее не употреблявших наркотики.

На основании индивидуального анализа 45 ранее не леченых больных ХГС в зависимости от соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов было выделено 3 типа иммунограмм:

1) с признаками вторичного иммунодефицита, когда содержание CD4+ меньше нормы, CD8+ больше нормы, иммунорегуляторный индекс (ИРИ) 1 - 6 человек (13%). Необходимо подчеркнуть, что из них 5 человек (83%) – лица с наркотической зависимостью в анамнезе;

2) с дисбалансом соотношения Т-хелперов и супрессоров, еще не приведшем к изменению иммунорегуляторного индекса, зарегистрировано 14 человек (31%). Важно отметить, что из них 12 человек (86%) – лица, не употреблявшие наркотики;

3) с нормальным содержанием CD4+ и CD8+ - 25 человек (56%), не наркоманов было Таким образом, среди обследованных 45 больных наиболее многочисленной была группа пациентов с нормальными показателями CD4+, CD8+ - 25 человек (56%) (группа 3). Меньше всего зарегистрировано больных с истинным иммунодефицитом (ИРИ1) - 6 пациентов (13%). Эти данные не согласуются с результатами, полученными Павловой Л.Е. (2002), которая при обследовании 56 пациентов показала, что нормальное соотношение Т-клеточного звена иммунитета сохранялось лишь у 1/3 больных ХГС.

Было обнаружено, что чаще (69% - 11 из 16) на лечение отвечали больные с нормальным соотношением субпопуляций, а в группе с ИРИ1 лишь 12% (2 из 6). При этом пациенты, принимавшие наркотики в анамнезе, отвечали хуже, чем больные, не принимавшие наркотики, что полностью согласуется с данными многих авторов (Гейвандова Н.И., 2002, Bowen D.G., Walker C.M., 2005).

При исследовании корреляции между биохимической активностью и состоянием системы иммунитета было отмечено, что на противовирусную терапию чаще отвечали больные ХГС с умеренной и высокой активностью трансаминаз независимо от исходного состояния иммунитета.

С целью изучения зависимости частоты вирусологического ответа от динамики показателей клеточного иммунитета при различных схемах противовирусной терапии был проведен ретроспективный анализ. При этом не выявлено различий между изменениями этих показателей у ранее леченых и ранее не леченых больных, поэтому они были объединены в одну группу.

У пациентов, получавших плацебо, к окончанию терапии все без исключения рассматриваемые параметры имели тенденцию к повышению, из них относительное количество CD3+, CD4+ и CD8+ регистрировались достоверно выше их исходного уровня (р0,01, р0,05, р0,05 соответственно).

У пациентов, получавших монотерапию вифероном и реафероном, не отмечалось каких-либо значимых изменений в динамике показателей системы иммунитета.

Все пациенты, получавшие комбинированную терапию реафероном и рибамидилом, были разделены на группы в зависимости от ответа на лечение. Среди больных, ответивших на терапию, к окончанию лечения отмечалось достоверное снижение абсолютного количества лейкоцитов, лимфоцитов, CD3+, CD4+, CD8+ и NK-клеток по сравнению с исходными данными (р0,05) (рис. 3). В катамнезе у этих пациентов аналогичные абсолютные показатели достоверно возросли (р0,01). У пациентов, не ответивших на терапию, абсолютное содержание NK-клеток и уровень IgA у всех больных, постепенно повышались в период лечения и к 6 месяцам катамнеза по сравнению с исходными значениями (р0,05), а уровни CD3+, CD4+, CD8+ оставались достоверно ниже нормы в течение периода наблюдения.

109л Рис. 3. Динамика среднестатистических показателей CD3+, CD4+, CD8+ и NK-клеток в абсолютных значениях у больных ХГС в зависимости от ответа на лечение (*-р0,05;

Показатели CD95+ и НСТ-спонтанный и индуцированный как у ответивших больных, так и у не ответивших на терапию к окончанию лечения достоверно повышались.

В группах пациентов с ИРИ1 и с дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов (1 и 2-я группы) начальный уровень и динамика показателей клеточного иммунитета значимо не зависела от ответа на противовирусную терапию.

Среди больных с выраженным иммунодефицитом (ИРИ1) к окончанию лечения относительное и абсолютное содержание CD8+ достоверно снизилось. Значения CD4+ как в относительном, так и в абсолютном отношении до терапии и к ее окончанию оставались ниже нормы, но возросли достоверно в катамнезе от их исходного уровня. В результате иммунорегуляторный индекс у больных с исходным иммунодефицитом к окончанию лечения оказался в пределах нормы и имел тенденцию к повышению в периоде катамнеза.

У пациентов с ИРИ1, но с дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов иммунорегуляторный индекс к окончанию лечения достоверно увеличился, а в периоде катамнеза вернулся к исходным значениям. При этом относительное и абсолютное содержание CD8+ имело тенденцию к снижению при окончании лечения и повышалось в катамнезе при отсутствии изменений со стороны показателей CD4+.

Таким образом, иммуномодулирующее действие противовирусной терапии проявлялось у всех пациентов независимо от наличия исходного иммунодефицита. При исходном дисбалансе в системе клеточного иммунитета на фоне терапии выявленные нарушения нормализовались. Эти результаты согласуются с данными многих исследователей (Мицура В.М., 2004, Accapezzato D., Francavilla V., 2004).

Уровень цитокинов и оценка эффективности противовирусной терапии (ПВТ) Показатели уровня цитокинов исследовались до начала лечения у 91 больного ХГС, после окончания терапии - у 65 пациентов, через 6 месяцев катамнеза – у 29 человек.

Изучение зависимости всех исходных показателей цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-18 и ФНО-) от пола, возраста пациентов, ранее проводимого лечения и вида терапии показало отсутствие статистически значимой закономерности.

У большинства обследованных пациентов (56%) наблюдался повышенный уровень ИЛ-2, который зависел от генотипа, но не от получаемого ранее лечения. Высокие показатели ИЛ- достоверно реже наблюдались у больных с 1 генотипом по сравнению с не 1 генотипом (p0,001).

Повышение содержания этого интерлейкина у больных ХГС также регистрировалось многими исследователями (Wright H., Alex P., 2005). Однако, Журкин А.Т. (2001) и Корочкина О.В., Собчак Д.М. (2003) отмечали низкий уровень ИЛ-2 при ХГС, что, по их мнению, свидетельствовало об угнетении функциональных возможностей иммунной системы и слабом иммунном ответе, способствующем длительной персистенции ВГС.

Исходный уровень ИЛ-4 у большинства пациентов был в пределах нормы (71%) и зависел от генотипа: нормальные его значения наблюдались у 90% больных ХГС с 1 генотипом и 66% больных с не 1 генотипом (p0,001). Это не согласуется с данными других исследователей, которые регистрировали высокое содержание ИЛ-4 у больных ХГС, что характеризовало иммунный ответ преимущественно по Тh2 типу (Наследникова И.О., 2005, Abayli B., Canataroglu A., 2003).

У преобладающего количества больных ХГС (91%) исходный показатель ИЛ-18 был выше нормы, причем у 80% лиц степень его повышения колебалась в пределах 1.5-30N. Среди пациентов с 1 генотипом уровень ИЛ-18 регистрировался достоверно выше, чем у больных с не генотипом - у 20 из 20 человек(100%) против 63 из 71 (89%). Данные литературы в отношении этого цитокина противоречивы: одни авторы отмечали его повышение (Jia H.Y., Du J., 2002, Vecchiet J., Falasca K., 2005), что согласуется с результатами нашего исследования, а другие, напротив, находили содержание ИЛ-18 сниженным (McGuinness P.H., 2000).

Более чем у 2/3 больных ХГС (77%) наблюдался повышенный уровень ФНО-, который зависел от генотипа, но не от проводимого ранее лечения. У больных ХГС с 1 генотипом реже наблюдались нормальные показатели ФНО- по сравнению с пациентами с не 1 генотипом – 75% и 77% (p0,001 по 2 и Фишеру). Многие исследователи также регистрировали значимое повышение сывороточного уровня ФНО- у больных ХГС по сравнению со здоровыми донорами (Журкин А.Т., 2001, Козлова С.Н., 2004, Минушкин О.Н., 2004). Некоторые авторы считают, что высокая концентрация ФНО- в сыворотке крови указывает на использование ВГС механизма апоптоза моноцитов для своего выживания в организме хозяина, что способствует нарушению процессинга и презентации вирусных антигенов и является важным механизмом персистенции (Ивашкин В.Т., 2002).

При анализе уровня цитокинов не выявлена достоверная разница в зависимости от наличия отягощенного преморбидного фона. Однако обнаружены достоверные различия в исходной концентрации цитокинов от генотипа у больных без сопутствующих заболеваний, что подтверждается данными других исследователей (Корочкина О.В., Собчак Д.М., 2003).

Исследуемая концентрация цитокинов зависела от генотипа и употребления наркотиков в анамнезе. Выявлено, что у больных с наркотической зависимостью в анамнезе с 1 генотипом исходно высокий уровень ИЛ-2 и ИЛ-18 встречался достоверно чаще, чем у пациентов с не генотипом ВГС, употреблявших наркотики - 100% против 60% и 100% против 75% соответственно, (р0,01 и р0,001 по 2 и Фишеру). Кроме этого, высокие значения ИЛ-2 в группе больных с 1 генотипом регистрировались достоверно чаще у больных с наркотической зависимостью в анамнезе, чем у больных, не принимавших наркотики – 100% против 73% (р0, по 2 и Фишеру). Выявлена достоверная разница в концентрации ИЛ-18 у благочестивых больных ХГС в зависимости от генотипа. Его высокий уровень достоверно чаще регистрировался у пациентов с 1 генотипом – 100% против 94% (р0,05 по 2 и Фишеру) с не 1 генотипом.

Нормальное содержание ИЛ-4 и ФНО- отмечалось достоверно чаще у пациентов с наркотической зависимостью в анамнезе с не 1 генотипом по сравнению с такими же больными с 1 генотипом – 58% против 33% и 73% против 67% соответственно (р0,01 и р0,001 по 2 и Фишеру). Выявлена разница в концентрации ФНО- в зависимости от приема наркотиков в анамнезе у больных ХГС с 1 генотипом: нормальное содержание наблюдалось чаще у ненаркоманов – у 11 из 15 против 2 из 3 человек - 73% против 67% соответственно (р0,001 по 2 и Фишеру).

Обнаружена зависимость концентрации интерлейкинов от активности ферментов только у больных ХГС с не 1 генотипом. Так, повышенное количество ИЛ-2 встречалось достоверно чаще при нормальной активности трансаминаз 83% против 61% (р0,01 по 2 и Фишеру), а высокий уровень ИЛ-18, наоборот, достоверно чаще отмечался у больных с активностью ферментов более 2 норм – 93% против 83% (р0,01 по 2 и Фишеру), что отражает общую тенденцию во всей группе. Исходная концентрация ИЛ-4 и ФНО- имела противоположные значения: нормальный уровень ИЛ-4 регистрировался достоверно чаще при высокой активности ферментов – 78% против 58%; в то время как нормальное содержание ФНО- – при нормальной активности трансаминаз 75% против 71% (р0,01 по 2 и Фишеру).

При анализе начального уровня цитокинов в зависимости от исходного состояния системы иммунитета, было выявлено следующее: высокая концентрация ИЛ-2 и ИЛ-4 встречалась достоверно чаще в группе пациентов с ИРИ1 по сравнению с больными, имеющими нормальное соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов – 83% против 68% и 83% против 36% соответственно (р0,05 и р0,01 по 2 и Фишеру). Необходимо подчеркнуть, что у большинства больных регистрировался нормальный уровень ФНО- и встречался достоверно чаще у пациентов с ИРИ по сравнению с больными с ИРИ1 (3 группа) – 83% против 72% (р0,05по 2 и Фишеру).

Количество ИЛ-18 было выше нормальных показателей у всех пациентов, не зависимо от исходного состояния иммунитета.

Однако, исходное содержание всех цитокинов в зависимости от начального состояния системы иммунитета не влияло на вирусологический ответ.

Был проведен индивидуальный анализ зависимости вирусологического ответа (ВО) от исходного уровня и динамики цитокинов. Обнаружено, что ВО не зависел от начальной концентрации ИЛ-2, но значимо зависел от динамики его показателей (рис. 4). Так, при стабильно сохраняющемся высоком уровне ИЛ-2 ВО регистрировался в 60% случаев, а при его снижении – только у 20% (р0,05 по 2 и Фишеру). Полученные результаты согласуются с данными других исследований (Amaraa R., Mareckova H., 2003).

Индивидуальный анализ зависимости ВО от исходного состояния и динамики уровня ИЛ-4 у больных ХГС показал, что ответ на лечение не зависел от начального содержания данного показателя, но достоверно различался от динамики (рис. 5.). При сохранении стабильно нормального количества ИЛ-4 ВО отмечался у 17 из 46 пациентов, что было достоверно выше, чем при снижении исходно высокого его уровня – у 3 из 9 - 37% против 33% (р0,01 по 2 и Фишеру). Полученные результаты согласуются с данными других авторов - снижение уровня ИЛв процессе противовирусного лечения коррелирует с хорошим ответом на лечение (Trapero M., Garcia-Buey L., 2005). При повышении данного цитокина вероятность ответа на лечение значительно меньше – 11,6%. Другие авторы также подтверждали, что высокое содержание ИЛ- у больных ХГС характеризовало иммунный ответ преимущественно по Тh2 типу (Наследникова И.О., 2005, Abayli B., Canataroglu A., 2003).

При индивидуальном анализе исходного уровня и динамики ИЛ-18 у больных ХГС выявлено, что ВО достоверно зависел от его начальных значений (рис. 6.). Если исходный уровень ИЛ- был выше нормы, то ВО наблюдался у 17 из 53 больных, при нормальных же его цифрах ни один из 6 пациентов не ответил на лечение – 32% против 0% соответственно (р0,01 по 2 и Фишеру).

Кроме того, ВО зависел от изменения содержания ИЛ-18 к окончанию противовирусной терапии.

Значимо выше ВО регистрировался при стабильно высоких цифрах ИЛ-18 – у 2 из 3 человек, по сравнению с его снижением – у 11 из 38 (67% против 29% соответственно; р0,001 по 2 и Фишеру). Однако, по утверждению некоторых авторов (Falasca K., Ucciferri C., 2006), высокие значения ИЛ-18 не коррелируют с положительным вирусологическим ответом, что не согласуется с нашими данными.

В результате индивидуального анализа исходного уровня и динамики ФНО-, было отмечено, что высокая его концентрация способствовала положительному ответу на терапию (рис. 7): ВО регистрировался у 7 из 15 больных при его высоком уровне, в то время как при нормальных начальных значениях – лишь у 14 из 50 (47% против 28% соответственно; р0,001 по 2 и Фишеру).

Необходимо подчеркнуть, что при снижении исходно высокого содержания ФНО- ВО регистрировался достоверно чаще – у 7 из 12, что достоверно больше, чем при дальнейшем его повышении – никто из 3 пациентов не ответил на лечение (58% против 0%; р0,001 по 2 и Фишеру).

Это согласуется с данными других исследователей. Снижение уровня ФНО- на фоне противовирусной терапии ассоциировалось с положительной динамикой биохимических и вирусологических показателей у больных ХГС (Ивашкин В.Т., 2002, Neuman M.G., Benhamou J.P., 2002). В то же время повышение содержания ФНО-a являлось неблагоприятным прогностическим фактором ответа на лечение и способствовало поддержанию воспалительного процесса и усилению фиброгенеза в печени больных ХГС (Мицура В.М., 2004).

Таким образом, до лечения у большинства пациентов в сыворотке крови наблюдались повышенные уровни ИЛ-2 (56%), ФНО- (77%), ИЛ-18 (91%) и нормальное содержание ИЛ- (77%). Это не подтверждает распространенное мнение о преобладании у больных ХГС преимущественно цитокинов Th2 типа (Курамшин Д.Х., 2001, Abayli B., Canataroglu A., 2003).

Положительный вирусологический ответ чаще регистрировался при стабильно высоких значениях ИЛ-2 (60%) и ИЛ-18 (67%) или повышении ИЛ-2 (57%) при снижении исходно высокого содержания ФНО- (58%); стабильно нормальном уровне ИЛ-4 (37%) или уменьшении его высокого значения (33%).

При изучении корреляции показателей цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-18, ФНО-) и системы иммунитета была выявлена зависимость от генотипа, получаемого ранее лечения и ответа на терапию.

У всех 20 ответивших на лечение больных ХГС независимо от генотипа и проводимой ранее ПВТ регистрировалась прямая корреляция между ИЛ-4 и ФНО- сильная до терапии (r=0, p=0,000006) и умеренная после ее окончания (r=0,47 p=0,035) (рис.8). У 6 ответивших пациентов с 1 генотипом до терапии регистрировалась сильная прямая зависимость между ИЛ-4 и ФНОr=0,89 p=0,016), а после лечения сильная обратная корреляция между ИЛ-2 и ФНО- (r=-0, p=0,02). У 7 ответивших ранее не леченых пациентов до лечения наблюдалась сильная прямая корреляция между показателями ИЛ-2 и ИЛ-4 (r=0,866 p=0,011) и между ИЛ-4 и ФНО- (r=0, p=0,0058). У 7 ответивших ранее леченых больных до начала терапии наблюдалась сильная обратная корреляция между уровнем ИЛ-2 и содержанием CD4+ (r=-0,929 p=0,006), значениями ИЛ-18 и показателями CD8+ (r=-0,821 p=0,028), а после лечения – сильная обратная связь между ИЛ-2 и ИЛ-18 (r=-0,93 p=0,0025). Выявленные корреляционные связи подтверждают активность цитокинов Th1-типа до и в процессе противовирусного лечения у ответивших больных.

У всех 42 неответивших на ПВТ пациентов до начала терапии наблюдалась умеренная прямая корреляция между содержанием CD4+ и уровнем ФНО- (r=0,345 p=0,019), значениями ИЛ-4 и CD8+ (r=0,323 p=0,029), показателями ФНО- и CD8+ (r=0,291 p=0,05), а также умеренная обратная связь между CD4+ и ИЛ-18 (r=-0,372 p=0,011). У 8 неответивших больных с 1 генотипом до лечения наблюдалась обратная корреляция между ИЛ-18 и уровнем CD4+ (r=-0,685 p=0,031) и ИЛи ИРИ (r=-0,636 p=0,049). У 25 неответивших ранее не леченых больных после терапии регистрировалась умеренная прямая корреляция между ИЛ-4 и ФНО- (r=0,46 p=0,019), между ИЛ-4 и содержанием CD8+ (r=0,457 p=0,02), а также умеренная обратная корреляция между ИЛ- и иммунорегуляторным индексом (r=-0,41 p=0,038). У 9 неответивших ранее леченых пациентов отмечалась сильная прямая зависимость между ИЛ-2 и ИЛ-4 до (r=0,77 p=0,016) и после терапии (r=0,8 p=0,0096). Также регистрировалась сильная прямая корреляция до лечения между уровнем ИЛ-4 и ФНО- (r=0,73 p=0,023). Полученные взаимосвязи отражают преобладание Th2реагирования до и после лечения у неответивших больных.


ОТВЕТИВШИЕ НЕ ОТВЕТИВШИЕ

Рис.8. Корреляционные связи между показателями системы иммунитета и цитокинов у ответивших и не ответивших на лечение больных ХГС до начала терапии Между исследуемыми показателями в зависимости от исходного состояния системы иммунитета корреляции не отмечено.

Подводя итоги, можно сказать, что в патогенезе ХГС значимую роль играет исходное состояние и динамика субпопуляций Т-лимфоцитов и цитокинового профиля. Исходно нормальное соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов в сочетании с нормальным уровнем ИЛ- и уменьшением исходно высокой концентрации ФНО- способствует положительному вирусологическому ответу в связи с иммунным ответом по Th1-типу. Напротив, выраженный иммунодефицит со снижением ИРИ1, стабильно высокий уровень ИЛ-4 и ФНО- способствует ответу по Th2-типу.

1. Эффективность противовирусной терапии зависит от генотипа, употребления наркотиков в анамнезе, получаемого ранее лечения и схемы терапии.

У больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом устойчивый вирусологический ответ на комбинированную терапию отечественными препаратами (реаферон и рибамидил) зарегистрирован в 61% случаев, у больных с 1 генотипом – в 45%, при монотерапии реафероном – в 18%. Эффективность противовирусной терапии была ниже у пациентов с отягощенным наркологическим анамнезом.

2. Исходное состояние системы иммунитета у больных ХГС характеризуется сниженным содержанием основных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD4/CD8). Достоверно чаще на лечение отвечали пациенты с исходно нормальным соотношением субпопуляций Тлимфоцитов.

3. Цитокиновый профиль у больных ХГС характеризуется повышенным уровнем ИЛ-2, ИЛ-18 и ФНО- при нормальной концентрации ИЛ-4. Вирусологический ответ чаще регистрируется при сохранении стабильно высоких значений ИЛ-2, ИЛ-18, при стабильно нормальном уровне ИЛ-4 или уменьшении его высокого уровня, а также при снижении исходно высокого содержания ФНО-.

4. Выявлены корреляционные взаимосвязи между показателями системы иммунитета и цитокинов у больных ХГС в зависимости от генотипа вируса, получаемого ранее лечения и ответа на противовирусную терапию.

У всех ответивших регистрируется прямая корреляция между ИЛ-4 и ФНО- до и после лечения, свидетельствующая, вероятно, об иммунном ответе по Th1-типу. У неответивших до лечения наблюдается прямая корреляция между исходным содержанием CD4+ и ФНО-, CD8+ и ИЛ-4, CD8+ и ФНО-, и обратная корреляция между показателями CD4+ и ИЛ-18, что косвенно подтверждает иммунный ответ по Th2-типу.

5. Объективными лабораторными критериями эффективности противовирусной терапии являются: ранняя и стойкая нормализация активности трансаминаз, исходное нормальное соотношение основных субпопуляций Т-лимфоцитов, стабильно высокая концентрация ИЛ-2 и ИЛ-18, стабильно нормальное содержание ИЛ-4, уменьшение исходно высокого количества ФНОПрактические рекомендации.

Рекомендовано применение отечественных препаратов реаферона и рибамидила в стандартных дозировках: реаферон – 3 млн МЕ в сутки внутримышечно 3 раза в неделю, рибамидил – ежедневно перорально 800-1200 мг в зависимости от массы тела. Курс лечения рекомендуется проводить больным ХГС с не 1 генотипом в течение 6 мес, с 1 генотипом – в течение 9 -12 мес.

В качестве объективных лабораторных критериев эффективности противовирусной терапии у больных ХГС рекомендовано комплексное исследование показателей системы иммунитета и цитокинов до и после лечения, в частности, содержания CD4+, CD8+, ИЛ-18 и ФНО-.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эффективность различных схем терапиибольных хроническим вирусным гепатитом. / В.В.Макашова, В.В.Малиновская, Н.В.Деленян, А.К.Токмалаев, Т.Г.Орлова, Ф.В.Воронина, М.А.Яковенко, А.И.Флоряну // Российский журнал Гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2005. - №5, том XV. Приложение №26. Материалы Одиннадцатой Гастроэнтерологической Недели 10-12 октября 2005., М., - с.77, - тезисы 2. Изменения специфического гуморального иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С при противовирусной терапии. / Л.И.Николаева, Е.В.Петрова, В.В.Макашова, М.А.Яковенко и др. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2005, 3. Эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С. / В.В.Макашова, В.В.Малиновская, Н.В.Деленян, А.К.Токмалаев, Т.Г.Орлова, Ф.В.Воронина, М.А.Яковенко, А.И.Флоряну и др. // Материалы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. Москва 1-3 февраля 2006, с.95-96, тезисы-25.

4. Клинико-вирусологическая эффективность различных схем терапии больных хроническим вирусным гепатитом С. / В.В.Макашова, А.К.Токмалаев, М.А.Яковенко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2006г. том XVI. Приложение №27. Материалы Одиннадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 27-29 марта 2006. – с.46.

5. Динамика клинико-лабораторных и гемостазиологических показателей у больных хроническим гепатитом С. / В.В.Макашова, А.М.Полякова, О.С.Астрина, М.А.Яковенко и др. // VII Российский съезд инфекционистов 25-27 октября 2006, Н.Новгород. Сборник тезисов (специальный выпуск для врачей) «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» - с.127.

6. Оценка терапевтической эффективности отечественных препаратов интерферона при лечении ХВГС. / А.К.Токмалаев, В.В.Макашова, М.А.Яковенко и др. // VII Российский съезд инфекционистов 25-27 октября 2006, Н.Новгород. Сборник тезисов (специальный выпуск для врачей) «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных 7. Состояние основных цитокинов у больных ХГС на фоне противовирусной терапии. / А.К.Токмалаев, В.В.Макашова, В.В.Малиновская, М.А.Яковенко и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии. 2007г. Материалы Двенадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 19-21 марта 2007.

8. Эффективность различных схем противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С. / В.В.Макашова, М.А.Яковенко, А.И.Флоряну и др. // Инфекционные болезни и эпидемиология. 2007, №1 – с.23-28.



 


Похожие работы:

«Воронина Ольга Леонидовна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ПЕРИОДА И РАЗРАБОТКА МЕР ИХ ПРОФИЛАКТИКИ 14.00.10-инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2008 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Научноисследовательский институт детских инфекций Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель : доктор...»

«Кескин Гузаль Маратовна Местное применение такролимуса при ограниченных формах псориаза с учетом морфофункциональных изменений кожи 14.01.10 – кожные и венерические болезни 14.03.03 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2014 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научные руководители:...»

«КОЗЛОВА Марина Владимировна ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У ЖЕНЩИН ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ПЕРИОДА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 14.00.05 — внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2008 Работа выполнена на кафедре неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики факультета дополнительного и послевузовского образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Белоусова Анастасия Ивановна РОЛЬ ПРОАПОПТОТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ р53(С72G), р21 (С31А) и TNF(G308A) В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ У РЕЗИДЕНТОВ ЗАБАЙКАЛЬСКОГО КРАЯ 14.03.03 - патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Чита-2010 1 Created with novaPDF Printer (www.novaPDF.com) Работа выполнена в ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Росздрава. Научный руководитель : доктор...»

«БЕДРИН Александр Владиславович ОЦЕНКА ИННОВАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ САНИТАРНО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА В ОБЕСПЕЧЕНИИ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ КРУПНОГО ГОРОДА (социально-гигиеническое исследование по материалам г. Краснодара) 14.00.33 Общественное здоровье и здравоохранение 14.00.07 Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2006 Работа выполнена в ГУ Национальном научно-исследовательском институте общественного здоровья РАМН и...»

«Корноухов Олег Юрьевич АНАТОМИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРОСТОЙ ТРАНСПОЗИЦИИ МАГИСТРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ (14.00.44 – Сердечно-сосудистая хирургия) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 г. Диссертационная работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева РАМН. НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: Доктор мед. наук, профессор Ильин Детская Городская Клиническая Владимир Николаевич...»

«Лапина Светлана Львовна КОНТУРНАЯ ПЛАСТИКА АЛЬВЕОЛЯРНОГО ОТРОСТКА СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННЫМ ТРАНСПЛАНТАТОМ 14.00.21 — Стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва — 2009 Работа выполнена в ФГУ Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Росмедтехнологий Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Григорьянц Леон Андроникович Официальные оппоненты : доктор медицинских наук,...»

«Малюгина Татьяна Николаевна СОСТОЯНИЕ ГОМЕОСТАЗА И ПРОБЛЕМА АДАПТАЦИИ У ЛИЦ, ПЕРЕНЕСШИХ ДИФТЕРИЮ 14.00.10 – Инфекционные болезни 14.00.09 - Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава Научные консультанты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Малеев Виктор Васильевич член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ирина Александровна...»

«КАЗИЕВА Ирина Эльбрусовна КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ ИНГИБИТОРА РЕЗОРБЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ НА ОСНОВЕ РАСТИТЕЛЬНЫХ ФЛАВОНОИДОВ ПРИ ДЕНТАЛЬНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ 14.01.14 – Стоматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград, 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ставропольский государственный медицинский университет Министерства...»

«ОДИНЦОВА ЕЛЕНА ИГОРЕВНА ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У ДЕВОЧЕК И ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ С ОСЛОЖНЁННОЙ И НЕОСЛОЖНЁННОЙ ЭКТОПИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ 14.00.01 – акушерство и гинекология 14.00.09 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Томск – 2004 Работа выполнена во Владивостокском государственном медицинском университете. Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор Ишпахтин Юрий...»

«ЗИМИНА Екатерина Игоревна НАУЧНО-ИНФОРМАЦИОННОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ РУКОВОДИТЕЛЕЙ И СПЕЦИАЛИСТОВ ПЕРВИЧНОГО ЗВЕНА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14.02.03 - Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2011 2 Диссертация выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Министерства здравоохранения и социального...»

«ПОЛИКАРПОВА Татьяна Сергеевна Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина. 14.01.04 – внутренние болезни 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета...»

«Бедулева Любовь Викторовна ИДИОТИП-АНТИИДИОТИПИЧЕСКИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КАК МЕХАНИЗМ ИНДУКЦИИ И РАЗВИТИЯ АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЙ 14.00.36 - аллергология и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Екатеринбург - 2009 2 Работа выполнена на кафедре иммунологии и клеточной биологии ГОУ ВПО Удмуртский государственный университет Научный консультант : доктор биологических наук, профессор Меньшиков Игорь Викторович Официальные оппоненты :...»

«ЧЕСТНОВ ОЛЕГ ПЕТРОВИЧ НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СТРАТЕГИЧЕСКИХ НАПРАВЛЕНИЙ МЕЖДУНАРОДНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ С ВСЕМИРНОЙ ОРГАНИЗАЦИЕЙ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 г. 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Федерального...»

«ШАЛИКОВА Людмила Олеговна ТОПОГРАФИЯ И АНАТОМИЯ КЛАПАННОГО АППАРАТА СЕРДЦА ЧЕЛОВЕКА В РАННЕМ ПЛОДНОМ ПЕРИОДЕ ОНТОГЕНЕЗА 14.03.01 Анатомия человека АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург- 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор...»

«Путилова Татьяна Александровна ОБОСНОВАНИЕ ПРОГНОЗА ГИПЕРТЕНЗИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 14.01.01 – Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Челябинск - 2014 2 Работа выполнена в отделении антенатальной охраны плода Федерального государственного бюджетного учреждения Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Министерства здравоохранения...»

«Иванов Александр Игоревич КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ И ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА 14.01.17 - хирургия 14.01.12 - онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России Научный руководитель : Хвастунов доктор медицинских наук, профессор Роман Александрович Официальные оппоненты : доктор медицинских...»

«МАЛЫШЕВ Николай Николаевич ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ ПРИ СТЕНОЗИРУЮЩИХ ПОРАЖЕНИЯХ СОННЫХ АРТЕРИЙ В ОТДАЛЁННОМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ 14.01.11 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2011 Работа выполнена на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославская государственная...»

«Марченко Анна Михайловна Ипохондрические расстройства у детей и подростков (типология, сравнительно-возрастная динамика, принципы терапии и клинико-социальный прогноз) 14.01.06.– психиатрия (медицинские наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Московский научно-исследовательский институт психиатрии Министерства здравоохранения и социального развития Российской...»

«Коннова Юлия Александровна Патогенетические механизмы интоксикационного синдрома при острых кишечных инфекциях и методы его коррекции. 14.00.10 – инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007г. Работа выполнена в ГОУ ВПО Московском Государственном Медико-Стоматологическом Университете Росздрава Доктор медицинских наук, профессор Научные руководители: Кожевникова Галина Михайловна Доктор медицинских наук...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.