WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Рудницкая

Юлия Валентиновна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ

ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ

14.01.21 – гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2012 2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Борис Владимирович Афанасьев

Официальные оппоненты:

профессор, доктор медицинских наук Андрей Юрьевич Зарицкий профессор, доктор медицинских наук Александр Николаевич Богданов Ведущее учреждение: ФГБУ «Гематологический научный центр»

Минздравсоцразвития России

Защита состоится «12» марта 2012 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.090.01. при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П.Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан «07» февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Т.В.Антонова.

Актуальность темы. Миелодиспластический синдром – группа клональных заболеваний, которые возникают на уровне кроветворной стволовой клетки, вследствие генетических и/или эпигенетических изменений и характеризуются признаками дисплазии клеток костного мозга, неэффективным кроветворением, повышенным риском трансформации в острый лейкоз (Афанасьев Б.В., 1985, Алмазов В.А., Зарицкий А.Ю., 1992, Warlic E.D., 2007, Bacher U., Zander A.R, 2010). Это патология старшей возрастной группы: около 80% случаев миелодиспластического синдрома приходится на лиц старше 60 лет (Bernasconi C., 2003, Абдулкадыров К.М., 2006).

В настоящее время лечение миелодиспластического синдрома вышло за рамки наилучшей поддерживающей терапии: заместительные гемотрансфузии, ростовые факторы, проводившейся с целью облегчения симптомов.

По результатам исследований общая выживаемость пациентов, получающих только поддерживающую терапию достаточно низка и существенно отличается в различных группах в зависимости от варианта заболевания в соответствии с классификацией ВОЗ (медиана выживаемости пациентов с диагнозом рефрактерная анемия - 63 месяца, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами -77 месяцев, рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией - 86 месяцев, рефрактерная анемия с избытком бластов-I - месяцев, рефрактерная анемия с избытком бластов-II -15 месяцев) (Nsslinger Th. et al., 2001). При лечении пациентов с миелодиспластическим синдромом малыми дозами цитазинарабинозида медиана ОВ находится в пределах месяцев (Cheson B.D. et al., 1986). Общая 5-летняя выживаемость пациентов, получивших высокодозную химиотерапию, составляет – 7% (Kantarjian H. et al., 2006). По результатам исследования Кохно А.В. и соавт. – при лечении циклоспорином А трансформация исходной рефрактерной анемии в рефрактерную анемию с избытком бластов произошла в 31% случаев, исходной рефрактерной анемии с избытком бластов в острые миелобластный лейкозы — в 34% (Савченко В.Г. и соавт., 2002, Кохно А.В. и соавт., 2010). Терапия новым классом препаратов эпигенетического действия – гипометилирующими препаратами сопровождается достоверным увеличением частоты гематологических ответов (30% против 7% при поддерживающей терапии;

p0.001). Однако, между группами больных, которые получали лечение гипометилирующими препаратами и поддерживающую терапию, не выявляется достоверного различия в длительности периода до трансформации в острый миелобластный лейкоз (Kantarjian H. et al., 2006; Грицаев С.В. и соавт., 2008, Steensma D.P. et al., 2009, Fenaux P. et al., 2010). Интенсификация лечения с помощью аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток также не дала обнадеживающих результатов, общая выживаемость пациентов равна 25%, частота рецидивов основного заболевания – более 65% (De Witte T.

et al., 1997; Kroger N., 2006). Единственным радикальным методом лечения миелодиспластического синдрома является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (аллоТГСК). (Афанасьев Б.В. и соавт., 2002, Абдулкадыров К.М., 2006, Alessandrino E.P. et al., 2008; Kroger N., 2008, Cutler C. et al., 2010; Field T. et al., 2010). Однако, применение аллоТГСК может быть ограничено из-за возраста пациентов, тяжелой сопутствующей патологии, отсутствия HLA-совместимого донора. Кроме того, проведение аллоТГСК сопряжено с высокой летальностью, которая зависит от развития таких осложнений как неприживление/отторжение трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина», токсических и инфекционных осложнений (Chang C.K. et al., 2007; Cutler C. et al., 2010). Выбор оптимального режима кондиционирования может иметь принципиальное влияние на результаты аллоТГСК. Режимы кондиционирования со сниженной интенсивностью доз миелоаблативными режимами кондиционирования, однако более часто приводят к рецидиву основного заболевания у значительного количества пациентов. Так, по данным разных авторов частота рецидивов заболевания у пациентов, перенесших миелоаблативный режим кондиционирования, в среднем составляет 27%, а у перенесших режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз - 45% (Martino R. et al., 2006, Kindwall-Keller T.

et al., 2009). Также на результаты аллоТГСК большое влияние оказывают:

прогностический индекс по шкале IPSS и MD Anderson Risk Model Score (Greenberg P., 1997; Garcia-Manero G. et al., 2008), количество гемотрансфузий и связанная с ними перегрузка железом (Armand P. et al., 2011), степень «предлеченности» (Krger N., 2008, Lee J-H. et al., 2010), варианты цитогенетических поломок (Jurado M. et al., 2002; Tiu R.V. et al., 2011). Анализ этих факторов и групп риска, к которым относится пациент – чрезвычайно важны для определения прогноза лечения. Таким образом, несмотря на возможность использования различных методов лечения, выбор терапии при миелодиспластическом синдроме остается одним из наиболее сложных вопросов и требует проведения дальнейших исследований.

Цель работы: Оценить эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием различных режимов кондиционирования и источников трансплантата у пациентов с миелодиспластическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние факторов прогноза, типа донора, варианта источника и клеточности трансплантата, степени гистосовместимости по HLA системе на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с миелодиспластическим синдромом.

кондиционирования и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с миелодиспластическим синдромом.

3. Выявить частоту возникновения острой и хронической реакции «трансплантат-против-хозяина» в зависимости от варианта режима кондиционирования, типа донора, источника трансплантата и степени гистосовместимости по HLA системе.

трансплантата при использовании различных режимов кондиционирования и источников трансплантата.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток эффективна и позволяет увеличить общую выживаемость пациентов с миелодиспластическим синдромом группы промежуточного и высокого риска, при этом общая выживаемость пациентов при неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не отличается от общей выживаемости при родственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и не зависит от источника трансплантата (костный мозг или периферические стволовые клетки крови). Общая выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации выше при использовании гемопоэтических стволовых клеток от донора – мужчины.

2. При миелодиспластическом синдроме миелоаблативные режимы кондиционирования имеют большую эффективность по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз ввиду большей вероятности развития рецидива заболевания после трансплантации с вариантом режима кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.

Общая выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации с применением режима кондиционирования со сниженной интенсивностью доз выше при использовании метотрексата в профилактике острой реакции «трансплантат против хозяина». Острая реакция «трансплантат против хозяина» тяжелой (III-IV) степени развивается чаще при применении миелоаблативных режимов кондиционирования по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.

3. Возраст пациента (старше 50 лет) и неблагоприятный кариотип являются факторами, снижающими общую выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

трансплантате CD34+ клеток. Этот фактор, в отличие от костного мозга, имеет большее значение при применении в качестве трансплантата периферических стволовых клеток крови.

5. Частота отторжения трансплантата зависит от содержания CD34+ клеток и источника трансплантата: у пациентов, получивших периферические стволовые клетки крови, кумулятивная частота отторжения достоверно ниже, чем у пациентов, получивших костный мозг.

миелодиспластическим синдромом промежуточного и высокого риска проведен сравнительный анализ миелоаблативных режимов кондиционирования и режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Установлено, что режимы профилактики острой реакции «трансплантат против хозяина», содержащие метотрексат, существенно повышают общую выживаемость пациентов при проведении трансплантации с режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью доз. Получены новые данные по влиянию возраста пациентов, неблагоприятного кариотипа и низкой клеточности трансплантата на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Практическая значимость исследования. Миелодиспластический диагностике и лечении является одной из самых сложных нозологических форм в гематологии. В настоящее время аллогенная трансплантация гемопоэтических профилактика осложнений раннего и позднего периодов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток имеют решающее значение для повышения эффективности лечения. Определение оптимального варианта профилактики острой «реакции трансплантат против хозяина», источника трансплантата позволит увеличить общую и безрецидивную выживаемость, снизить смертность, связанную с трансплантацией и рецидивами заболевания.

диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу в отделение химиотерапии для онкологических и гематологических больных (с трансплантацией костного мозга) ГБУЗ «Городской клинической больницы №31», онкогематологические отделения, включая отделение трансплантации костного мозга, ГБУЗ «Ленинградской областной клинической больницы».

литературы, 4 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 117 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 9 таблицами, рисунком. Библиографический указатель включает 117 литературных источников, из них 111 – зарубежных авторов.

практические положения диссертации представлены в постерных докладах на трансплантации крови и костного мозга (Вена 2010, Париж 2011); IV “Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых” миелодиспластическому синдрому (Эдинбург 2011). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованном ВАК РФ.

профессору Н. Крегеру, доктору Т.С. Забелиной за помощь в подготовке диссертационной работы.

Методы исследования и характеристика пациентов. Алло-ТГСК проведены в период с 2005 по 2011 годы. Исследование выполнялось на базе кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии СанктПетербургского государственного медицинского университета им акад. И.П.

Павлова при сотрудничестве с отделением трансплантации костного мозга Университетского Медицинского Центра Гамбург - Эппендорф, Гамбург, Германия.

Проанализированы 70 больных в возрасте от 18 до 73 лет (медиана миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом (ХММЛ). Согласно классификации ВОЗ пациенты с диагнозом рефрактерная анемия (РА) составили – 4,3% (n=3), рефрактерной анемией с кольцевыми сидеробластами (РАКС) – 5,7% (n=4), рефрактерной цитопенией с мультилинейной дисплазией (РЦМД) – 7,1% (n=5), рефрактерной цитопенией с мультилинейной дисплазией с кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС)- 2,9% (n=2), рефрактерной анемией с избытком бластов-I (РАИБ- I) – 17,1% (n=12), рефрактерной анемией с избытком бластов-II (РАИБ- II) – 42,9% (n=30), МДС неклассифицируемым – 1,4% (n=1) и хроническим миеломоноцитарным лейкозом – 18,6% (n=13). По Международной прогностической классификации МДС 30% (n=21) относились к группе промежуточного-1 риска, 32% (n=23) к группе промежуточного-2 риска, 19% (n=13) к группе высокого риска.

Остальные пациенты (n=13) имели диагноз ХММЛ.

В зависимости от варианта кариотипа сформировано три группы пациентов: группа с благоприятным прогнозом – 62% (n=43), включающая нормальный кариотип, del20q, 11q23, с промежуточным прогнозом – 6% (n=4):

трисомия 8, трисомия 9, t(3;3)(q21,q26), с неблагоприятным прогнозом– 32% (n=23): комплексные нарушения кариотипа и аномалии 7 хромосомы.

У четырех пациентов была проведена повторная аллоТГСК в связи с рецидивом основного заболевания. Родственная аллоТГСК проведена у 23% пациентов (n=16), неродственная аллоТГСК – у 77% (n=54). В качестве источника трансплантата костный мозг (КМ) использовали только у 13% пациентов (n=9). Периферические стволовые клетки крови (ПСКК), полученные методом аппаратного лейкафереза после мобилизации с помощью колониестимулирующих факторов, получили 87% пациентов (n=61).

От совместимых по десяти локусам доноров (полная совместимость) было проведено 47 аллоТГСК (67%), от частично несовместимых доноров (несовместимость в гене или аллеле) - 23 аллоТГСК (33%).

Режимы кондиционирования и профилактика острой реакции кондиционирования и дозировку препаратов осуществляли в зависимости от возраста, предшествующей терапии и общего состояния больного. Большая часть пациентов перенесли режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (РКСИД) – 55 человек (79%), миелоаблативный режим кондиционирования (МАК) получили 15 человек (21%). Преобладали флюдарабинсодержащие режимы кондиционирования (таблица 1).

Busulfan(Bu)+Cyclophosphamide(Cph) (Bu 12,8 мг/кг 10 (66) Вв или 16 мг/кг Вн + Cph 120 мг/кг) Treosulfan(Treo)+Fludarabine(Flu) (Treo 36 г/м2 + 2 (13,5) Flu 150 мг/м2) FLAMSA_BuFlu (Bu 11,2 мг/кг Вв + Flu 120-180 2 (13,5) мг/м2 + Amsacrine 400 мг/м2 + Cytarabine 8000 мг/м2) мг/м2) мг/м2) мг/м2 + Amsacrine 400 мг/м2 + Cytarabine 8000 мг/м2) 4 Гр + Cph 120 мг/кг+ Amsacrine 400 мг/м2 + Cytarabine 8000 мг/м2) Среди пациентов, получивших МАК было 10 женщин (67%) и 5 мужчин (33%), медиана возраста пациентов составила 46 лет (18-67), из них возраст меньше 50 лет был у 8 человек (53%), больше 50 – у 7 (47%). 7 человек (47%) имели благоприятный вариант кариотипа, 2 (13%) - промежуточный, 6 (40%) неблагоприятный. В качестве источника трансплантата КМ использовали у человека (7%), ПСКК – у 14 человек (93%). Родственная аллоТГСК была проведена у 2 пациентов (13%), неродственная – у 13 (87%), при этом донор был полностью совместим по системе HLA в 20% (n=3), частично совместим в 80% (n=12). Донор и реципиент совпадали по полу в 60% (n=9), донор женщина, реципиент мужчина были в 7% (n=1), донор мужчина, реципиент женщина - в 33% (n=5).

В группе пациентов, получивших РКСИД, было 34 мужчины (62%) и (38%) женщина, медиана возраста составила 54 года (18-37), возраст меньше лет был у 18 человек (33%), больше 50 лет – у 37 (67%). 67% пациентов (n=37) имели благоприятный вариант кариотипа, 4% (n=2) – промежуточный, 29% (n=16)- неблагоприятный. АллоТГСК от родственного донора была проведена у 14 пациентов (25%), от неродственного донора у 41 пациента (75%), от HLA полностью совместимого донора – у 20 пациентов (36%), от HLA частично совместимого донора 35 (84%). В качестве источника трансплантата КМ использовали у 8 пациентов (15%), ПСКК у 47 пациентов (85%). Донор и реципиент совпадали по полу в 58% (n=32), донор женщина, реципиент мужчина были в 16% (n=8), донор мужчина, реципиент женщина - в 26% (n=14).

циклоспорином А (ЦСА) (91%, n=63) в дозе 3-5 мг/кг с дня -1 в комбинации с метотрексатом (10 мг/м2 Д+1, +3, +6) или микофенолат мофетилом (ММФ), либо такролимусом (9%, n=6) в дозе 0,03 мг/кг с дня -1 перед аллоТГСК в комбинации с ММФ или метотрексатом. В случае аллоТГСК от неродственного донора использовали, антилимфоцитарный глобулин (АТГ) в дозе 60-80 мг/кг или алемтузумаб 40 мг (при повторной аллоТГСК). Метотрексат в режиме профилактики оРТПХ получили 21 человек (30%, n=70). В группе пациентов, получивших МАК (n=15) режим профилактики оРТПХ содержал метотрексат у 10 человек (67%). У пациентов, получивших РКСИД (n=55), режим профилактики оРТПХ содержал такролимус у 12 человек (22%).

иммуносупрессивная терапия (ЦСА, глюкокортикоиды или АТГ), у 20 человек (29%)- химиотерапия или терапия гипометилирующими препаратами. Терапию гипометилирующими препаратами получили 7 человек (10%), 5 женщин и мужчин, медиана возраста составила 53 года (22-72). 5 человек имели диагноз РАИБ-II, 1- РЦМД, 1- ХММЛ. У 4 пациентов были комплексные нарушения кариотипа, у 2 пациентов – моносомия 7 хромосомы, нормальный кариотип был у 1 человека. При этом децитабин получали 4 человека, 5-азацитидин – человека. Количество курсов препаратов в среднем было 4 (1-7). В последующем 5 пациентов перенесли неродственную аллоТГСК, 2 – родственную аллоТГСК. 5 пациентов получили РКСИД и 2 – МАК.

Для оценки стадии заболевания, определения присутствия минимальной остаточной болезни, контроля донорского химеризма у реципиентов в посттрансплантационном периоде применяли морфологические, молекулярнобиологические, иммунологические, цитогенетические методы исследования.

Для анализа полученных данных использовали методы статистики согласно общепринятым правилам и международным рекомендациям. Анализ общей выживаемости (ОВ) проводили по методу Каплан-Майер, используя log - rank тест для оценки достоверности различий. Регрессионный анализ Кокса использовался для оценки основных факторов, влияющих на выживаемость и вероятность рецидива основного заболевания у пациентов после аллоТГСК.

Факторы, имеющие статистическую достоверность р 0.1 в унивариантном анализе, включались в многофакторную регрессионную модель.

Непараметрические показатели сравнивали с помощью U-теста Манна-Уитни и точного критерия Фишера. Статистически достоверными считали различия при значениях 0.05. Обработку результатов проводили с использованием стандартного пакета статистических программ Excel® 10.0, Microsoft, Inc., 2002; Statistica© 7.0, 10,0, StatSoft и SPSS 17.

Результаты собственных исследований. При анализе полученных данных оценены отдалённые результаты аллоТГСК у пациентов с МДС в зависимости от особенностей донора и реципиента, режимов кондиционирования, развития острой и хронической РТПХ (хрРТПХ).

1. Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с миелодиспластическим синдромом в зависимости от факторов, связанных с характеристиками доноров и реципиентов. Сроки ОВ пациентов после аллоТГСК составили 16-1842 дня.

Медиана ОВ достигнута не была. Общая 5-летняя выживаемость в группе пациентов с МДС после аллоТГСК составила 53% (n=70). Бессобытийная выживаемость (БСВ) пациентов была равна 47% (n=70) (16-1842 дня).

Пятилетняя ОВ в зависимости от диагноза оценена в четырех группах пациентов: РАИБ-I (n=12), РАИБ-II (n=30), ХММЛ (n=13) и другие варианты МДС (n=15). Не было получено достоверных различий среди пациентов с диагнозами РАИБ-I, РАИБ-II и другими вариантами МДС, ОВ составила 54%, 55% и 55%, соответственно. В группе пациентов с диагнозом ХММЛ ОВ составила 45%, p=0.9.

При унивариантном анализе 5-летней ОВ не выявлено различия в следующих группах сравнения:

В группе пациентов, перенесших родственную аллоТГСК, 5-летняя ОВ составила 62% (n=16), в группе аллоТГСК от неродственного донора – 50% (n=54), p=0.8.

Пятилетняя ОВ в группе пациентов перенесших аллоТГСК от полностью совместимого по системе HLA донора была 58% (n=47), в группе пациентов с частичной совместимостью – 43% (n=23), p=0.2.

В группе пациентов, получивших КМ или ПСКК в качестве источника трансплантата, ОВ составила – 52% и 53% (n=9 и n=61, соответственно, p=0.6).

При сравнении ОВ в зависимости от возраста показано, что ОВ была несколько выше у пациентов моложе 50 лет – 67% (n=26) против 42% (n=44) у пациентов старше 50 лет (p=0.1).

В группе пациентов с неблагоприятным и благоприятным кариотипами 5летняя ОВ составила 43% (n=23) и 57% (n=43), соответственно (p=0.3).

ОВ пациентов с количеством бластов в костном мозге до аллоТГСК менее 10% составила 56% (n=38), более 10% - 49% (n=32), p=0.7. Отсутствие статистически значимой разницы в двух исследованных группах может быть связано с тем, что все пациенты на момент начала лечения по совокупности факторов относились к высокому или промежуточному риску МДС по Международной прогностической классификации.

Пятилетняя ОВ пациентов с трансфузионным анамнезом и возрастом меньше 50 лет была 77% против ОВ пациентов с трансфузионным анамнезом старше 50 лет – 37% (p=0.2). При сравнении 5-летняя ОВ пациентов в возрасте до 50 лет, получивших химиотерапию в период предшествующий аллоТГСК, составила 75%, тогда, как показатель ОВ у пациентов, получивших химиотерапию в возрасте старше 50 лет, составил 37% (p=0.6).

При совпадении по группе крови ОВ была равна 56% (n=29), при малой несовместимости – 34% (n=15), в группе пациентов, где донор и реципиент имели большую несовместимость по группе крови – 62% (n=26) (p=0.2).

При сравнении показателей ОВ при совпадении/несовпадении донора и реципиента по полу достоверно лучшие результаты были получены в группе, где донором был мужчина, а реципиентом женщина – 77% (n=19), (p=0.04), при этом различий в группах, где донором была женщина, а реципиентом мужчина и совпадающих по полу не было – 45% (n=9) и 45% (n=41), соответственно.

Пятилетняя ОВ после аллоТГСК в группе пациентов, получивших терапию гипометилирующими (децитабин, 5-азацитидин) препаратами, составила 72% (n=7). Терапия не сопровождалась тяжелыми побочными явлениями и позволила достичь стабилизации основного заболевания (отсутствие признаков прогрессии заболевания) у 5 пациентов или гематологическое улучшение (уменьшение зависимости от гемотрансфузий) у пациентов.

В зависимости от клеточности трансплантата проанализированы результаты аллоТГСК у 69 пациентов. Клеточность трансплантата по CD 34+ не была оценена у 1 пациента (аллоТГСК от 2006 года). В группе пациентов, получивших трансплантат с CD34+ более 3.0 х 106/кг, ОВ была выше, чем у пациентов, получивших трансплантат с клеточностью CD34+ менее 3.0 х 106/кг – 56% (n=61) и 30% (n=8), соответственно, p=0.15. У пациентов, получивших в качестве источника трансплантата ПСКК, ОВ в группе аллоТГСК с трансплантатом высокой клеточности составила 56% (n=58), в группе с трансплантатом низкой клеточности летальность в течение года была 100% (n=3), p=0.04. Медиана приживления трансплантата по лейкоцитам составила 11 дней (7 – 26) при использовании трансплантата высокой клеточности и дней (11 – 22) в случае использования трансплантата низкой клеточности, p=0.0005.

статистически достоверно была выявлена корреляция с неблагоприятным кариотипом - p=0.05 (RR 1.8 (CI 95% 0.98-3.32)). Показатели ОВ были выше при количестве CD34+ в трансплантате больше 3.0х106/кг - p=0.04 (RR 0.75 (CI 95% 0.62-0.92)).

2. Эффективность аллоТГСК в зависимости от варианта режима кондиционирования. При сравнении результатов аллоТГСК с применением МАК и аллоТГСК с РКСИД - лучшие показатели ОВ были получены в группе пациентов, получивших МАК (80%, n=15), тогда как в группе пациентов с РКСИД ОВ составила 45% (n=55), p=0.08. Статистически достоверно показано, что показатели ОВ выше в группе пациентов получивших МАК при неродственной аллоТГСК – 85% (n=13) против 40% при РКСИД (n=41), p=0.03.

Ввиду малого количества пациентов, у которых использовался МАК при родственной аллоТГСК (n=2), эта группа не анализировалась статистически.

Среди пациентов, получивших РКСИД при родственной аллоТГСК ОВ составила 60% (n=14), p=0.9.

Ввиду недостаточного количества пациентов, получивших МАК и трансплантат с низкой клеточностью (n=1), эта группа не анализировалась статистически. Пятилетняя ОВ у пациентов, получивших МАК и трансплантат с клеточностью CD34+ более 3,0 х 106/кг, составила 86% (n=14) и была выше, чем у пациентов с РКСИД и трансплантатом с высокой клеточностью (n=48) – 34% (p=0.04). При этом 5-летняя ОВ у пациентов, получивших РКСИД и трансплантат высокой клеточности, была 48% (n=48), а у пациентов, получивших РКСИД и трансплантат низкой клеточности – 34% (n=7), p=0.4.

Медиана приживления трансплантата по лейкоцитам при МАК составила дней (10 – 26), при РКСИД – 11 дней (7 – 22).

При мультифакторном анализе ухудшение показателей ОВ у пациентов с кондиционирования (РКСИД) – p=0.05 (RR 3.5 (CI 95% 0.97-12.7)). При этом, профилактика оРТПХ оказала существенное влияние на ОВ пациентов при РКСИД, ОВ составила 70% (n=12) и 38%(n=43) (р=0.06) при использовании/не использовании метотрексата, соответственно. При МАК ОВ была равна 80% (n=10 и n=5, соответственно) (Рис.1).

Рисунок 1. Общая выживаемость пациентов в зависимости от варианта режима кондиционирования и профилактики оРТПХ (при использовании/не При сравнении результатов аллоТГСК в группе пациентов с диагнозом РАИБ-II не было получено статистически достоверного различия. Общая выживаемость пациентов, перенесших МАК и РКСИД была 67% (n=6) и 50% (n=24), соответственно (p=0.6).

3. Осложнения и причины смерти пациентов с МДС после алло ТГСК при различных вариантах режимов кондиционирования.

Среди осложнений аллоТГСК в исследовании рассматривались основные:

развитие острой или хронической, отторжение трансплантата. Частота развития оРТПХ тяжелой (III-IV) степени составила 12% (n=55) при использовании РКСИД и 33% (n=15) при МАК (p=0.07). Не учитывались пациенты, перенесшие первичное отторжение или неприживление трансплантата В группе пациентов, получивших родственную, полностью совместимую по системе HLA аллоТГСК частота оРТПХ III-IV ст составила 27%. В группе неродственной аллоТГСК частота оРТПХ тяжелой степени существенно не отличалась в случае использования полностью или частично совместимого по системе HLA донора (12 и 14%, соответственно, p=ns).

Кумулятивная частота развития хрРТПХ распространенной формы была 23% (n=15) у пациентов, перенесших МАК и 32% (n=55) у пациентов с РКСИД, ограниченная форма хрРТПХ встречалась у 8 и 21%, соответственно, p=ns. При использовании в качестве источника трансплантата костного мозга кумулятивная частота хрРТПХ составила 28% (n=9). В группе пациентов, получивших в качестве источника трансплантата ПСКК, частота развития хрРТПХ была 61% (n=49) при неродственной и 43% (n=12) при родственной аллоТГСК, p=ns.

В группе пациентов, получивших РКСИД, кумулятивная частота первичного отторжения трансплантата составила 6% (n=55), в группе пациентов с МАК отторжений трансплантата отмечено не было. (p=0.3). При анализе кумулятивной частоты отторжения трансплантата в зависимости от типа донора достоверных различий получено не было – 4% (n=54) при неродственной аллоТГСК против 6% (n=16) при родственной аллоТГСК, p=0.6.

При анализе частоты отторжения в зависимости от клеточности трансплантата, частота отторжения была ниже в группе пациентов, получивших трансплантат с высокой клеточностью (более 3.0 х 106 CD34+/кг) и составила 2% (n=61) против 24% (n=8) в группе пациентов с трансплантатом с низкой клеточностью, p=0.004. При исследовании частоты отторжения в зависимости от источника трансплантата у пациентов, получивших ПСКК кумулятивная частота отторжения была достоверно меньше, чем у пациентов, получивших КМ- 2% (n=61) против 22% (n=9), соответственно, p=0.005.

проанализировали у 30 пациентов (43%). В качестве основных причин смертности у 10 пациентов (33%) установили инфекционные осложнения различной этиологии и локализации (грибковой этиологии – 2 пациента, бактериальной этиологии – 8 пациентов), в том числе на фоне тяжелой о/хрРТПХ (3 пациента) или первичного отторжения трансплантата у пациента. В 8 случаях (27%) причиной смерти явился рецидив заболевания, в 3х случаях (10%) – геморрагические осложнения (острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу (2 пациента), легочное кровотечение- (1 пациент). 2 пациента (7%) погибли от тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Тяжелая о/хрРТПХ явились непосредственными причинами смерти у 23% (7 пациентов). При этом причинами смерти пациентов, получивших МАК были ТТП у 1 пациента и о/хр РТПХ у 2х пациентов. Из 27 умерших пациентов, получивших РКСИД, причиной смерти 30% пациентов (n=8) стал рецидив основного заболевания, 37% (n=10) - инфекционные осложнения, 18% (n=5) – о/хрРТПХ, 11% (n=3) геморрагические осложнения и 4% (n=1) - ТТП.

В исследуемой группе пациентов не было отмечено различия в смертности, связанной с трансплантацией, в периоде до Д+100 при использовании МАК и РКСИД – 23% (n=15) и 22% (n=55), соответственно, p=ns. Показатели смертности, связанной с трансплантацией, были несколько хуже у пациентов старшей возрастной группы, даже, несмотря на использование РКСИД (41% против 11% в группе пациентов моложе 50 лет, перенесших МАК, p=0.2).

При этом не было отмечено достоверного различия в смертности, связанной с трансплантацией в зависимости от типа донора: 40% (n=16) при родственной аллоТГСК, 34% (n=54) при неродственной аллоТГСК, p=ns.

Смертность, связанная с трансплантацией, была достоверно выше в группе пациентов, получивших трансплантат низкой клеточности – 70% (n=8) при менее 3.0 х 106/кг против 30% (n=61) в группе с высокой клеточностью, p=0.05.

При мультифакторном анализе с увеличением смертности, связанной с трансплантацией, статистически достоверно была выявлена корреляция с возрастом пациента р=0.05 (RR 2.51 (CI 95% 0.85-7.36)) и количеством CD34+ в трансплантате меньше 3.0х106/кг - p=0.05 (RR 1.04 (CI 95% 1.0-1.09)).

4. Частота рецидивов основного заболевания у пациентов с МДС в посттрансплантационном периоде. В исследуемой группе пациентов была проанализирована кумулятивная частота рецидивов основного заболевания после аллоТГСК. При унивариантном анализе вероятность рецидива была несколько выше в группе пациентов с неблагоприятным кариотипом – 37% (n=23) против 17% (n=43) в группе пациентов с благоприятным кариотипом, p=0.1.

Кумулятивная частота рецидивов отличалась в зависимости от варианта режима кондиционирования (33% (n=55) при РКСИД и 7% (n=15) при МАК, p=0.1). При этом в группе пациентов, перенесших РКСИД, кумулятивная частота рецидивов составила 47% (n=16) при неблагоприятном кариотипе и 19% (n=37) при благоприятном кариотипе, p=0.2. В группе пациентов, перенесших МАК с неблагоприятным кариотипом, кумулятивная частота рецидивов составила 18% (n=7), тогда как в группе пациентов с благоприятным кариотипом, перенесших МАК рецидивов не было (n=6), p=0.2.

благоприятным кариотипом, перенесших родственную аллоТГСК (n=6). У пациентов, перенесших родственную аллоТГСК и имеющих неблагоприятный кариотип, кумулятивная частота рецидивов составила 27% (n=10). Частота рецидивов заболевания у пациентов после неродственной аллоТГСК с неблагоприятным и благоприятным кариотипом составила 45% (n=13) и 24% (n=37), соответственно(p=ns) При сравнении кумулятивной частоты рецидивов в зависимости от источника трансплантата получены следующие данные: не было рецидивов заболевания у пациентов, получивших в качестве источника трансплантата КМ, тогда как в группе пациентов, получивших ПСКК, частота рецидивов составила 28% (n=61) (p=0.2).

При мультифакторном анализе с увеличением вероятности рецидива заболевания в посттрансплантационном периоде статистически достоверно была выявлена корреляция с вариантом режима кондиционирования (РКСИД) – p=0.05 (RR 7.2 (CI 95% 0.81-64.6)) и с неблагоприятным кариотипом - p=0. (RR 6.2 (CI 95% 1.5-28.8)).

1.Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – эффективный метод лечения пациентов с миелодиспластическим синдромом, пяти-летняя общая выживаемость составила 53%, безрецидивная выживаемость – 43%.

2.При миелодиспластическом синдроме миелоаблативные режимы кондиционирования имеют большую эффективность по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз: показатели общей выживаемости у пациентов с миелодиспластическим синдромом составили 80% и 45%, соответственно (p=0.08), при трансплантации от неродственного донора 85% и 40%, соответственно (р=0.03), от родственного донора – 60% при режимах кондиционирования со сниженной интенсивностью доз.

3.Возраст пациента (старше 50 лет) и неблагоприятный кариотип являются факторами, снижающими общую выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (p=0.05 и p=0.04, соответственно). При этом общая выживаемость пациентов при неродственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не отличается от общей выживаемости при родственной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и не зависит от источника трансплантата (костный мозг или периферические стволовые клетки крови).

4.При сравнении показателей общей выживаемости при совпадении/ несовпадении донора и реципиента по полу общая выживаемость достоверно выше в группе, где донором был мужчина, а реципиентом женщина – 77% (p=0.04), общая выживаемость в группах донор женщина – реципиент мужчина и совпадающих по полу была одинакова и составила 45%.

трансплантате CD34+ клеток (менее/более 3.0 х 106 CD34+/кг). Показатели общей выживаемости выше при количестве CD34+ в трансплантате более 3.0х106/кг (p=0.04). Этот фактор в отличие от костного мозга имеет большее значение при применении трансплантата периферических стволовых клеток крови (p=0.04).

«трансплантат против хозяина» увеличивает общую выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации с применением режима кондиционирования со сниженной интенсивностью доз (с/без метотрексата - 70% и 38%, соответственно, р=0,06), при этом острая реакция «трансплантат против хозяина» тяжелой (III-IV) степени развивается чаще при миелоаблативных режимах кондиционирования по сравнению с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз и составляет 33% и 12%, соответственно (p=0.07).

7.Вероятность рецидива заболевания после аллогенной трансплантации неблагоприятном кариотипе (p=0.01).

8.Частота отторжения трансплантата зависит от содержания CD34+ клеток и источника трансплантата. Кумулятивная частота отторжения ниже у пациентов, получивших трансплантат с высокой клеточностью (более 3.0 х CD34+/кг) и составляет 2% по сравнению с 24% в группе пациентов с трансплантатом с низкой клеточностью (менее 3.0х106 CD34+/кг), p=0.004. При использовании периферических стволовых клеток крови в качестве источника трансплантата кумулятивная частота отторжения достоверно меньше, чем у пациентов, получивших костный мозг- 2% и 22%, соответственно (p=0.005).

Практические рекомендации. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является методом выбора у пациентов с миелодиспластическим синдромом высокого риска. При отсутствии противопоказаний целесообразно проведение миелоаблативного режима кондиционирования. Для увеличения общей выживаемости пациентов при режимах кондиционирования со сниженной интенсивностью доз необходимо проведение профилактики оРТПХ, содержащей метотрексат. Использование трансплантата с высокой клеточностью (более 3.0х106 CD34+/кг) улучшает результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Дарская Е.И., Бондаренко С.Н., Эстрина М.А., Бабенко Е.В., Смирнова А.Г., Станкевич Ю.А., Рудницкая Ю.В., Афанасьев Б.В. Роль трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в лечении пациентов множественной миеломой // Вестник гематологии. Т. V, N3.- С.12- 2. Дарская Е. И., Алексеев С. М., Рудницкая Ю. В., Бабенко Е. В., Эстрина М. А., Афанасьев Б. В. Роль трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток в терапии пациентов, страдающих множественной миеломой. Обзор литературы и результаты работы одного центра // Клиническая онкогематология. - 2010. Т. 3, №1. - С. 14-20.

3. Rudnitskaya Y., Morozova E., Afanasyev B. Decitabine for treatment of relapsed myelodysplastic syndrome after allogeneic stem cell transplantation. // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). – 2009. -Vol. 2, No. 4. Ivanova M., Morozova E., Vasilieva Y., Rudnitskaya Y., Nabiev R., Zubarovskaya L., Afanasyev B. Iron overload: causes, assessment methods, significance in transplantation setting and therapeutically approaches. // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). – 2009. - Vol. 1, No. 5. Рудницкая Ю.В., Васильева Ю.В., Казанцев И.В., Ширяев С.Н., Морозова Е.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с использованием режима кондиционирования со сниженной интенсивностью у пациентов с миелодиспластическим синдромом. // Вестник гематологии. – 2010.

Т. VI, N2.- С. 6. Rudnitskaya Y., Morozova E.,.Zalyalov Y., Kazantsev I., Afanasyev B.

Allogenic hematopoietic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome. // Bone marrow Transplantation. – 2010.

Vol 25, S 7. Rudnitskaya Y., Morozova E., Afanasyev B. Successful second allogenic stem cell transplantation from the same donor after alemtuzumab containing reducedintensity conditioning regimen in patient with myelodysplastic syndrome after previous graft rejection. // Bone marrow Transplantation. -2010.- Vol. 25, Supp.2, S 8. Rudnitskaya Y., Morozova E., Zalyalov Y., Kostorov V., Zubarovskaya L., Afanasyev B. Allogeneic hemаtоpoietic stem cell transplantation with reducedintensity conditioning in patients with myelodysplastic syndrome. // Cellular Therapy and Transplantation (CTT). – 2010.Vol. 3, No. 9. Mamaev N., Morozova E., Gindina T., Rudnitskaya Y., Afanasyev B.

Dacogen and allogeneic bone marrow transplantation in the treatment of high-risk myelodysplastic syndromes with non-random chromosome abnormalities. // Leukemia Research. – 2011. - Vol. 35, S72 (184)

 


Похожие работы:

«Емгахов Заурбек Владимирович Реакция тканей протезного ложа на съемные зубные протезы из различных базисных пластмасс (экспериментально-клиническое исследование) 14.01.14 – стоматология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт - Петербург – 2012 2 Работа выполнена на кафедре пропедевтики стоматологических заболеваний ГБОУ ВПО Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова Министерства...»

«АГАЕВ НАЗАР МУХАМЕДКЕРИМОВИЧ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УРОВНЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т – ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.23 – урология АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011г 1 Работа выполнена на кафедре урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов и в лаборатории клеточной биохимии ГУЗ Московского научно-исследовательского института медицинской экологии Департамента здравоохранения г....»

«ИСМАГИЛОВА ЮЛИЯ МАРАТОВНА ОЦЕНКА И ПРОГНОЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ГЕМОСТАЗА ПРИ КРОВОТЕЧЕНИЯХ ИЗ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа – 2013 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель...»

«ЕГОРОЧКИНА Марина Сергеевна ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ ОРЕНБУРГСКОЙ ОБЛАСТИ 14.01.08 – Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург – 2013 Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель...»

«ЖДАМАРОВА Ольга Ильинична ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ ПОЧЕЧНОГО ВЕНОЗНОГО КРОВОТОКА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Ставрополь – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Елисеева Людмила Николаевна...»

«ВАНЯРКИНА Анастасия Сергеевна ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ БОЛЕВОГО СИНДРОМА У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ ВСЛЕДСТВИЕ ТРАВМАТИЧНЫХ РОДОВ В РАННЕМ НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.08 – педиатрия Иркутск – 2013 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель : доктор медицинских наук, Филиппов Евгений Семенович профессор...»

«Спирёв Владимир Владимирович ПРИМЕНЕНИЕ КОМПРЕССИОННОГО АНАСТОМОЗА КОНЕЦ В КОНЕЦ В ХИРУРГИИ ПРАВОЙ ПОЛОВИНЫ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ (экспериментально-клиническое исследование) 14.00.27 - хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2002 2 Работа выполнена в Тюменской государственной медицинской академии Научный руководитель : д.м.н. доцент Плотников В.В. Официальные оппоненты : д.м.н. профессор Жерлов Г.К. д.м.н. Баранов А.И....»

«САРКИСЯН ЗАХАР ОГАНЕСОВИЧ ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА БОЛЬШОМ ДУОДЕНАЛЬНОМ СОСОЧКЕ ПРИ ХОЛЕДОХОЛИТИАЗЕ 14.01.17 – Хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА- 2013 1 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения РФ доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель : Толстокоров Александр Сергеевич Официальные...»

«Горохов Александр Викторович ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ СТРИКТУР ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный руководитель :...»

«ТОРГАШИНА Анна Васильевна ВЛИЯНИЕ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ 14.01.22 – ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Соловьев Сергей...»

«НИКОЛАЕВ Михаил Константинович ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАДЗОР ЗА МЕНИНГИТАМИ, ВЫЗВАННЫМИ HAEMOPHILUS INFLUENZAE ТИПА B, И ОЦЕНКА ПРИОРИТЕТНЫХ ПУТЕЙ БОРЬБЫ С НИМИ. 14.00.30 – Эпидемиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 г. 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки научно-исследовательский институт эпидемиологии Центральный Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и...»

«Болотова Татьяна Анатольевна Патогенез и основные критерии диагностики множественных инфарктов головного мозга у больных с атеросклерозом и артериальной гипертонией (клинико-морфологическое сопоставление) 14. 00. 13 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук (РАМН) Научный руководитель : академик РАМН, доктор медицинских наук,...»

«Немых Ольга Викторовна ХРОНИЧЕСКИЙ ЛАРИНГИТ: ПРИНЦИПЫ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ 14.00.04 — болезни уха, горла и носа АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2008 Работа выполнена в ГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития Научный руководитель : Доктор медицинских наук, доцент Рябова Марина Андреевна Официальные...»

«Мулач Алла Николаевна НЕЙРОГЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МОЧЕИСПУСКАНИЯ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ И РЕЗИДУАЛЬНОМ ПЕРИОДАХ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 14.01.11 – Нервные болезни 14.01.23 – Урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук. Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Кадыков Альберт Серафимович...»

«БАЙТЯКОВ Владимир Викторович ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЙ И ВНУТРИСОСУДИСТОЙ ГЕМОКОРРЕКЦИИ В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВУЛЬГАРНЫМ ПСОРИАЗОМ 14.01.10 – кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Екатеринбург – 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Мордовский государственный университет им. Н. П. Огарева...»

«Шокур Ольга Андреевна Антиагрегантная и проагрегантная активность некрахмальных полисахаридов 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Владивосток – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования Тихоокеанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«ДЖАДЖАНИДЗЕ ИГОРЬ МАМИЕВИЧ МОТОРНО-ЭВАКУАТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ 14.01.17. – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск – 2013 Работа выполнена на кафедре хирургии ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, на базе НУЗ Дорожная клиническая больница на ст....»

«ЦЫБЖИТОВА ЭРЖЕНА БАИРОВНА МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ЗВЕНА ЭРИТРОНА БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ В ДИНАМИКЕ ЛЕЧЕНИЯ 14.01.21.– ГЕМАТОЛОГИЯ И ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический Научный Центр РАМН, в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального...»

«СТЕПАНОВА Ольга Николаевна Комплексная полипрофессиональная помощь больным шизофренией и расстройствами шизофренического спектра в отделении настойчивого (интенсивного) лечения в сообществе 14.00.18. – психиатрия (медицинские наук и) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по...»

«БАЛДАЕВ Алексей Александрович КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БРОНХИТОВ НА ФОНЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2012 Работа выполнена на кафедре детских болезней лечебного факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская государственная медицинская академия...»














 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.