WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Высоцкая Людмила Леонидовна

РОЛЬ ОРГАНИЗАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В ПОВЫШЕНИИ

ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ ИНГИБИТОРОМ ТИРОЗИНКИНАЗ

14.01.21. – ГЕМАТОЛОГИЯ И ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ

14.02.03. – ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДОРОВЬЕ И ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Государственном учреждении «Московский областной научно – исследовательский клинический институт» им. М.Ф. Владимирского Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Голенков Анатолий Константинович доктор медицинских наук, профессор Гуров Андрей Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Маякова Светлана Александровна доктор медицинских наук, профессор Рябочкин Виктор Михайлович

Ведущая организация:

Федеральное государственное учреждение «Федеральный научно – клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «…. »…………….2011 года в ……….часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.135. при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Гематологический Научный Центр» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации По адресу: 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, д.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «……»………………………….2011г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Зыбунова Е.Е.

Актуальность темы исследования.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - клональное миелопролиферативное заболевание, возникающее в результате приобретенной реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11) между хромосомами 9 и 22, с образованием на 22 хромосоме химерного онкогена BCR-ABL и белка р210 с патологически высокой тирозинкиназной активностью [Nowell P.S. et al., 1960]. Заболеваемость ХМЛ составляет 1 - 1,5 случая на 100 000 населения в год (15 - 20% случаев гемобластозов у взрослых и не более 5% у детей) [Воробьев А.И., 2002г.]. Ингибитор тирозинкиназ блокирует активность белка р210, индуцируя апоптоз опухолевых клеток, восстанавливая Ph - негативное кроветворение [Deininger M.W et al., 2000].





Ингибитор тирозинкиназ 1 - ой линии (иматиниб мезилат (гливек)) зарекомендовал себя как «золотой стандарт» в лечении ХМЛ в различных фазах, особенно в ранней хронической фазе (РХФ) [Хорошко Н.Д., Туркина А.Г. c соавт., 2001]. По данным IRIS - исследования (5 – летнее наблюдение) у пациентов ХМЛ в РХФ, получающих иматиниб (ИМ), полный гематологический ответ (ПГО) к месяцам лечения был достигнут в 96% случаев, большой цитогенетический ответ (БЦО) – в 85%, полный цитогенетический ответ (ПЦО) – в 69% [Gambacorti C. et al., 2005]. Иматиниб так же является высокоэффективным препаратом и в поздней хронической фазе (ПХФ) хронического миелолейкоза. Согласно этим исследованиям, гематологический ответ (ГО) у больных в ПХФ был получен в 95% случаев, БЦО – в 60% [Туркина А.Г., Хорошко Н.Д. и др., 2003, 2006; Cervantes F. et al., 2003]. Доказано увеличение выживаемости без прогрессии больных ХМЛ, получающих ИМ, по сравнению с терапией интерфероном – альфа в сочетании с малыми дозами цитозара (93 и 76% соответственно) [Hahn E.A. et al., 2003].

Ежегодная частота прогрессирования больных ХМЛ невелика и составляет к месяцам: при частичном цитогенетическом ответе (ЧЦО) – 2%, при ПЦО - 0,2%, при большом молекулярном ответе – 0% [Baccarani M. et. al., 2006; Cortes J. et. al., 2005].

Бессобытийная выживаемость к 60 месяцам достигает 83% [A. Hochhaus et. al., 2007].

У больных в фазе акселерации (ФА), получивших БЦО к 3 месяцам терапии иматинибом, общая выживаемость (ОВ) в течение 3 лет отмечалась в 85% случаев.

Общая выживаемость за 4 - летний период составила 39% [Lahaye N., et al., 2005].

Приведенные успехи в лечении хронического миелолейкоза иматинибом обоснованы его высокой избирательностью противоопухолевого действия как ABL – киназного ингибитора. В тоже время достигнутые качественные непосредственные и отдаленные результаты лечения создают возможность для их расширенного использования. В связи с этим, возникают предпосылки для разработки научно организационного подхода, направленного на оценку и управление качеством лечебного процесса большой группы больных ХМЛ, сформированной по неселективному принципу.

Цель исследования.

Оценить роль организационных технологий в повышении эффективности лечения хронического миелолейкоза ингибитором тирозинкиназ (иматинибом) у неселективной группы больных, проведенного с использованием регионального регистра, позволяющего мониторировать клинико – лабораторные данные в реальном времени.

Задачи исследования.

1. Создать региональный регистр больных хроническим миелолейкозом для мониторинга клинико – лабораторных показателей в реальном времени и управления качеством лечебного процесса.

2. Организовать региональную школу больных хроническим миелолейкозом.





3. Оценить непосредственную эффективность лечения больных хроническим миелолейкозом по данным регионального регистра с учетом цитогенетического ответа (ЦО), реально получаемой средней суточной дозы иматиниба, длительности перерывов в лечении.

4. Оценить общую выживаемость больных хроническим миелолейкозом по данным регионального регистра.

Научная новизна.

Показано, что организационные технологии могут играть значительную роль в повышении эффективности лечения большой группы больных хроническим миелолейкозом, сформированной по неселективному принципу. Создание регионального регистра позволяет в реальном времени осуществлять архивирование, обновление и научный анализ медицинской информации о больных ХМЛ. По данным регистра у больных в ранней, поздней хронической фазе (ХФ) и в ФА определены значения реально получаемой средней суточной дозы (ССД) иматиниба. Установлено негативное влияние недостаточной кумулятивной дозы препарата на качество ЦО.

Определен средний временной интервал перерывов в лечении, допускающий достижение БЦО. Показано, что общая выживаемость больных ХМЛ статистически достоверно зависит от фазы заболевания.

Научно - практическая ценность.

Создан региональный регистр больных, функционирующий в реальном времени, позволяющий управлять качеством лечения большой группы больных.

Организована школа больных ХМЛ, как система обратной связи с пациентами для решения организационных и лечебных вопросов. Показано, что иматиниб является высокоэффективным препаратом у больных ХМЛ не только в ХФ (ранней и поздней), но и в фазе акселерации, что на качество ЦО влияют длительность предшествующего лечения (предлеченности) и перерывов в лечении ИМ. Более раннее начало терапии ИМ приводит к лучшим цитогенетическим результатам.

Внедрение результатов в практику.

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в работу отделения клинической гематологии и иммунотерапии и консультативно диагностического отделения ГУ Московского областного научно – исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского, областных гематологических отделений (г. Королев, г. Подольск), в городскую клиническую больницу г. Мытищи.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Создана организационная структура, функционирующая в реальном времени, включающая в себя регистр и школу больных хроническим миелолейкозом, позволяющая управлять качеством лечебного процесса большой группы больных.

2. Ингибитор тирозинкиназ (иматиниб) эффективен у больных хроническим миелолейкозом, включенных в исследование по неселективному принципу, по непосредственным критериям оценки с учетом реально полученной кумулятивной дозы препарата, перерывов в лечении и по отдаленным критериям.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, 8 в отечественной и 2 в зарубежной литературе.

Апробация работы.

Работа апробирована на заседании совместной научной конференции сотрудников отделения клинической гематологии и иммунотерапии, клинико – диагностической, медико – генетической лабораторий ГУ МОНИКИ им. М.Ф.

Владимирского, кафедры организации общественного здоровья и здравоохранения ФУВ МОНИКИ, отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ФГБУ «Гематологический Научный Центр» Минздравсоцразвития России «02 марта 2011г.».

Основные положения диссертации доложены на Всероссийском декаднике по гематологии (ГНЦ, Москва, 2006г., 2007г.), Московском областном гематологическом обществе (МОНИКИ, 2007г., 2008г., 2009г.), международной конференции гематологов (Санкт – Петербург, 05. 2008г.), на заседании проблемной комиссии (ФГБУ ГНЦ Минздравсоцразвития России, Москва, 25 апреля 2011г.).

Объем и структура работы.

Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит таблицы и 5 рисунков. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы;

материалы и методы исследования; 2 главы по результатам собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит 149 библиографических источников ( отечественных и 136 зарубежных авторов).

Работа проводилась в период с апреля 2005 г. по апрель 2010г. на базе отделения клинической гематологии и иммунотерапии ГУ МОНИКИ им. М.Ф.

Владимирского (научные руководители – проф., д.м.н. А.К. Голенков, проф., д.м.н.

А.Н. Гуров), директор – член – корр. РАМН Г.А. Оноприенко. Обследование и лечение пациентов проводилось в централизованном порядке там же и в областных гематологических отделениях (г. Королев, г. Подольск), в городской клинической больнице г. Мытищи. Цитогенетические исследования проводились в лаборатории кариологии ГНЦ (зав. – д.м.н., проф. Е.В. Домрачева), молекулярно – генетические исследования - в лаборатории генной инженерии ГНЦ (зав. - к.б.н. А.В. Мисюрин).

Статистическая обработка результатов общей выживаемости осуществлялась в лаборатории биостатистики и информационных систем ГНЦ (Б.В. Зингерман).

Содержание работы Характеристика больных и методы обследования Во второй главе изложены программа, материалы и методы исследования (рисунок 1). В соответствии с разработанной нами программой исследования, были использованы основные методы исследования: клинический, аналитический и статистический.

Рисунок 1. Программа, материалы и методы исследования.

технологий в повышении больных ХМЛ ингибитором Задачи исследования:

лабораторных показателей в реальном наблюдения: -клинический времени и управления качеством лечебного большая неселективная -аналитический процесса, организовать региональную группа из 116 больных -статистический 2.Оценить непосредственные результаты лечения больных ХМЛ по данным регионального регистра с учетом цитогенетического ответа, реально полученной кумулятивной дозой иматиниба и длительности перерывов в лечении.

3. Оценить общую выживаемость больных ХМЛ по данным регионального регистра.

Обобщение, анализ и обработка полученных результатов Роль организационных технологий в повышении эффективности лечения больных ХМЛ Организация диагностики и лечения больных хроническим миелолейкозом.

До апреля 2005 г. отсутствовали региональная система цитогенетической диагностики и мониторинга больных ХМЛ, не применялась в широкой практике терапия иматинибом.

С апреля 2005 г. с начала проведения настоящего исследования для организации диагностики и лечения больных хроническим миелолейкозом мы использовали организационные и медицинские технологии, определяющие лечение пациентов ХМЛ, представленные на рисунке 2. Все звенья данной организационной структуры взаимосвязаны между собой и преемственны по информации.

Рисунок 2. Организационные и медицинские технологии, определяющие лечение пациентов хроническим миелолейкозом Региональный центр (отделение) гематологии Требования для обеспечения препаратом Региональный регистр больных База для составления заявки на обеспечение региональной льготе Управление качеством лечебного процесса в реальном времени *Федеральные и региональные законы:

№ 122 – Федеральный Закон РФ от августа 2004г.;

№ 682 от 17.10.2007г. Постановление Правительства РФ о закупках в 2010 году лекарственных средств, предназначенных для лечения больных злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей;

№ 326/19 от 12.05.2010г. Постановление Правительства МО о мерах по лекарственному обеспечению больных злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и (или) тканей.

Организационная структура научно – исследовательской программы базировалась на организационных принципах практического здравоохранения, которые были основой нашей работы. Законодательной базой являлись Федеральные законы и Постановления Правительства РФ, Постановления Правительства Московской области, которые позволили дополнительно обеспечить иматинибом больных ХМЛ за счет регионального бюджета по заключению Формулярной комиссии по внесению препарата в региональную льготу.

Проведение научно – исследовательской работы осуществлялось поэтапно, начиная с уровня районных гематологов (онкологов). Пациент с подозрением на ХМЛ с места жительства направлялся на консультацию в поликлинику регионального центра на общий прием, затем – на выделенный прием больных ХМЛ по теме исследования с последующим осмотром и лабораторным мониторингом. После подтверждения диагноза ХМЛ информация о выявленном пациенте вносилась в региональный регистр. Пациент автоматически становился участником школы больных ХМЛ.

исследовательской программы. Больные ХМЛ, включенные в региональный регистр наблюдаются в реальном времени, что позволяет оперативно выявлять количество больных на данный момент, распределение по фазам заболевания, проводить детализацию лечения. Следует отметить, что в нашем клиническом исследовании формирование группы больных происходило по неселективному принципу, по факту обращения больного к врачу, согласно Федеральному Закону РФ № 122 от августа 2004г.

, который строится на принципах обеспечения равных возможностей в получении социальных услуг и их доступности для граждан пожилого возраста и инвалидов. Кроме того, региональный регистр является не только банком информации по клинической базе данных, но и методом аналитического, статистического научного анализа эффективности лечения. Подготовка технического задания (с использованием пакета Statistical Analysis System v.9.1.3), создание структуры, программная разработка регионального регистра проводились с применением пакета MS Visual Basic v.6.0 (лаборатория биостатистики и информационных систем ФГБУ ГНЦ, к.т.н. Куликов С.М., программист Черников М.В.). Основной исполняемый модуль регионального регистра состоит из пользовательского интерфейса, функций и алгоритмов кодирования (декодирования) данных, сохранения (выводов) обработки данных. Компьютеризированная характеристика информационной базы регионального регистра в виде многопрофильных отчетов и визитов включала в себя основные параметры:

паспортную часть, клинико – лабораторные данные (осмотр больного, общий анализ крови, миелограмма, динамика цитогенетических (1 раз в 6 мес.) и молекулярно – генетических (1 раз в 3 мес.) исследований), назначаемую дозу иматиниба, перерывы в лечении, осложнения лечения. Включение больных ХМЛ в регистр осуществлялось поэтапно. Анализ данных проведен с апреля 2005г. по апрель 2010г.. К декабрю 2005г. в регистре состояли 62 больных ХМЛ; 2006г. – 120 больных; 2007г. – 149;

2008г. – 188; 2009г. – 250; к апрелю 2010г. – 278 больных, из них на лечении иматинибом находились 260 пациентов. В настоящее время региональный регистр состоит из 284 больных ХМЛ в различных фазах. Динамика включения больных ХМЛ в региональный регистр отражает наши организационные усилия по концентрации больных, что дало возможность принятия централизованного клинического решения по каждому пациенту.

Основная цель создания школы заключается в том, чтобы дать пациентам информацию об их заболевании, о необходимости проведения рекомендованного объема и типа диагностических процедур, важности постоянного приема препарата, побочных действиях, а так же для оптимизации психологического статуса каждого отдельного больного, включая акценты на социальную активность с сохранением трудоспособности. Пленарные заседания школы больных ХМЛ (около 80 пациентов) проводятся 1 – 2 раза в год. Еженедельные консультации больных ХМЛ (около пациентов), выделенная телефонная линия являются полноценной альтернативой заседаний школы больных ХМЛ, что предусматривает индивидуальный подход к здоровью и проблемам каждого пациента. Функционирование школы, как обратная связь с больными, позволило нам улучшить организацию лечения, обеспечения препаратом, динамику наблюдения и повысить качество результатов терапии.

В рамках научно - организационной работы исследовательской группой регионального центра (отделения) гематологии ежегодно составляется заявка (требования), определяющая общий объем препарата для обеспечения лечения.

Персонифицированная заявка, согласно которой районный специалист выписывает ежемесячные бесплатные рецепты в аптеку, вначале направляется на рассмотрение в КЭК муниципальных медицинских учреждений, затем – в центральную КЭК Министерства здравоохранения Московской области.

Таким образом, региональный регистр в реальном времени является так же базой для составления заявки на обеспечение препаратом по федеральной и региональной льготе, предоставляя возможность управления качеством лечения ХМЛ иматинибом большой группы больных.

Учитывая отклонения в реальной клинической практике от рекомендуемых эталонных доз иматиниба, в нашем исследовании создалась возможность для оценки эффективности лечения ИМ у больных ХМЛ в разных фазах в зависимости от кумулятивной дозы препарата и перерывов в лечении. Это очень ценная информация была возможной только в рамках нашего исследования, которое не вступало в противоречия с этическими требованиями.

Клинические методы исследования.

Общая характеристика больных.

В данном исследовании участвовали 116 больных (54 муж. и 62 жен.) ХМЛ в хронической фазе и в ФА, у которых был проанализирован период лечения ИМ месяцев по трем 6 – месячным интервалам цитогенетического контроля. Обработка полученных результатов осуществлялась в процессе исследовании и была завершена раньше 5 – летнего периода наблюдения, который позволил нам определить медиану общей выживаемости.

Разделение больных по фазам заболевания осуществлялось согласно критериям H. Kantarjian et al.. Длительность заболевания больных в РХФ была не более 12 мес., в ПХФ – более 12 мес.. Медиана длительности РХФ до начала лечения ИМ составила мес. (1,5 – 6 мес.), ПХФ – 49 мес. (14 – 56 мес.), ФА – 18,5 мес. (2 – 23 мес.). До лечения ИМ 116 пациентов ХМЛ получали другую терапию. Медиана предлеченности у больных в РХФ составляла 2,7 мес. (1 – 5 мес.), в ПХФ - 48 мес. ( – 54 мес.), у 21 больного в ФА - 18 мес. (13 – 22 мес.), у 7 больных в ФА – 2 мес.. В хронической фазе на лечении иматинибом было 88 (75,9%) пациентов (таблица 1).

Таблица 1. Распределение 116 больных хроническим миелолейкозом, получивших терапию иматинибом, по фазам заболевания, полу и возрасту.

Критерии эффективности лечения ХМЛ.

Основными критериями эффективности терапии ИМ являлись оценки степени ГО к первым 3 мес. лечения, определяемые по критериям M. Talpaz [Talpaz M. et al., 2002], и ЦО каждые 6 мес.: полный ЦО – 0% Ph+ клеток в костном мозге; частичный – 1 – 35%; минимальный ЦО (МЦО) – 36 – 95%; отсутствие ЦО (НЦО) 95% Ph+ клеток, определяемые по критериям H. Kantarjian [H. Kantarjian et al., 2002]. Сумма полных и частичных ЦО определялась как БЦО (0 – 35%).

Коррекция дозы препарата от 400 – 600 мг/сут. (от 600 – 800 мг/сут.) осуществлялась в соответствии с рекомендациями ГНЦ - при отсутствии ПГО в течение первых 3 – х мес. лечения, потери его в любое время, отсутствии ЧЦО к мес. лечения, отсутствии ПЦО к 12 мес., потери БЦО в любое время.

Молекулярно – генетическое исследование венозной крови применялось нами как для первичной диагностики ХМЛ (53 случая), так и для оценки объема остаточной опухоли в ходе лечения ИМ у 13 больных ХМЛ в ХФ и в ФА. Остаточная контрольного гена количественной полимеразно – цепной реакции в режиме реального времени.

После цитогенетического (молекулярно – генетического) подтверждения диагноза ХМЛ пациентам назначался ИМ, стартовая доза которого зависела от фазы ХМЛ. У больных в ХФ она составляла 400 мг в сутки, в ФА – 600 мг в сутки однократно.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась определением достоверности методом непрямых разностей [Монцевичюте – Эрингене Е.В., 1964].

Общую выживаемость больных определяли по методу Kaplan Meier с использованием статистических программ Statistica и Excel. В анализ включены все 116 пациентов ХМЛ. Медиана наблюдения равна 48 мес. (9 – 336 мес.). Единственным цензурированным событием являлась смерть по любой причине. Расчет ОВ проведен до апреля 2010г. Временной интервал рассматривался от начала заболевания до момента события. Значения р0,05 признаны как статистически достоверные.

Результаты собственных исследований.

Результаты терапии иматинибом хронического миелолейкоза в ранней хронической фазе.

К первым 3 мес. терапии ИМ у 41/44 (93,2%) больных в РХФ был получен полный ГО. У 3 из 44 (6,8%) больных была повышена доза препарата до 600 мг в сут..

Данные по динамике цитогенетического ответа в течение 18 мес. лечения ИМ представлены в таблице 2.

Таблица 2. Динамика цитогенетического ответа у 44 больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе в течение 18 месяцев лечения иматинибом.

(n=28) (46,4%) (28,5%) 74,9% (17,8%) (7,1%) 24,9% n - количество больных В целом, у больных в РХФ при лечении ИМ в течение 18 мес. наблюдалась положительная цитогенетическая динамика: увеличение ПЦО к 12 мес. в 2,3 раза по сравнению с результатами после 6 мес. терапии, увеличение БЦО в 1,5 раза, соответственно.

Результаты терапии иматинибом хронического миелолейкоза в поздней хронической фазе.

При сравнительном анализе ЦО после 6 и 12 мес. у больных в ПХФ отмечалась положительная динамика: увеличение ПЦО в 1,2 раза, БЦО – в 1,1 раза. После 18 мес.

увеличился ЧЦО в 2,4 раза (таблица 3).

Таблица 3. Динамика цитогенетического ответа у 44 больных хроническим миелолейкозом в поздней хронической фазе в течение 18 месяцев лечения иматинибом.

n - количество больных Таким образом, положительная динамика ЦО у больных в ПХФ в течение 18 мес.

лечения ИМ была менее выражена, чем у больных в РХФ, что связано с большей длительностью заболевания и предшествующего лечения больных в поздней ХФ.

Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в ранней ХФ в зависимости от средней суточной дозы иматиниба.

В нашем исследовании мы проанализировали зависимость ЦО у больных в ранней ХФ в течение 18 месяцев лечения ИМ от средней суточной дозы (таблица 4).

Средняя суточная доза ИМ определялась количеством реально принятых капсул препарата в сутки.

Таблица 4. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе в зависимости от средней суточной дозы иматиниба в течение 18 месяцев лечения.

Лече

ПЦО ЧЦО БЦО МЦО НЦО МЦО+НЦО

6 44 317,8 372,5+_50 9(30%) 13(43,3%) 22(73,3%) 6(20%) 2(6,7%) 8(26,7%) 12 28 425,2 517,6+_58 2(18,2%) 5(45,4%) 7(63,6%) 2(18,2%) 2(18,2%) 4(36,4%) 18 17 411,8 519,3+_60 2(33,3%) 2(33,3%) 4(66,6%) 2(33,3%) - 2(33,3%) Р1,2 0, ССД – средняя суточная доза иматиниба (мг) в *общей группе, в **подгруппах, n количество больных.

Как видно из таблицы 4, у больных, получивших большую дозу препарата к мес. лечения, отмечались лучшие ЦО. Следует отметить, что к 12 и 18 мес. лечения более качественные ЦО наблюдались у пациентов, получивших меньшую дозу иматиниба.

Таким образом в процессе исследования зависимости ЦО от реальной дозы ИМ в течение 18 мес. наблюдения выявились 2 подгруппы больных: чувствительных к принимаемой дозе и нечувствительных к этой же дозе препарата. В подгруппе чувствительных больных в ранней ХФ минимальным порогом эффективной ССД иматиниба за первые 6 мес. лечения была доза 372,5 мг, позволившая достичь ПЦО в 30% случаев, БЦО – в 73,3%. В подгруппе нечувствительных больных доза ИМ 200, мг в сут. за первые 6 мес. терапии была объективно недостаточной у большинства больных. Однако мы провели анализ динамики ЦО в течение 5 лет наблюдения у больных в ранней ХФ, получивших ССД иматиниба 200,5 мг за первые 6 мес. лечения (рисунок 3).

Рисунок 3. Динамика цитогенетического ответа в течение 5 лет лечения у больных в ранней хронической фазе хронического миелолейкоза, получивших за первые 6 месяцев лечения иматиниб в средней дозе 200,5 мг в сутки % Ph-позитивных метафаз Как видно из рисунка 3, у всех 13 больных, в – среднем, отмечалось снижение процента Ph – позитивных метафаз с уровня минимального ЦО до частичного ЦО к – му году лечения иматинибом. Таким образом общая 5 – летняя выживаемость этой категории больных с 50% дефицитом дозы ИМ в начале лечения, составила 100%.

Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в поздней хронической фазе в зависимости от средней суточной дозы иматиниба.

Как видно из таблицы 5, в подгруппе больных в ПХФ, принимавших ССД, большую от средней по группе, к 6 мес. лечения наблюдались все качественные категории ЦО.

Напротив, к 12 и 18 мес. лечения у больных в ПХФ, принимавших меньшую ССД иматиниба, отмечался больший процент ПЦО и БЦО.

Следует отметить, что при анализе ЦО у больных ХМЛ в РХФ и ПХФ на 12 и 18 мес. кумулятивная доза препарата у больных с более высокими ЦО была ниже, чем в контроле, что указывает на их большую чувствительность.

Таблица 5. Характеристика цитогенетического ответа у больных ХМЛ в поздней хронической фазе в зависимости от средней суточной дозы иматиниба в течение 18 мес. лечения.

Р1,2 0, ССД – средняя суточная доза иматиниба (мг) в *общей группе, в **подгруппах, n количество больных.

Анализ влияния предшествующего лечения гидроксикарбамидом у больных хроническим миелолейкозом в ранней ХФ на качество цитогенетического ответа.

Из таблицы 6 следует, что раньше начатая терапия ИМ дает более высокие показатели ПЦО и БЦО.

Таблица 6. Характеристика цитогенетического ответа у 44 больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе к 6 месяцам лечения иматинибом в зависимости от предлеченности гидреа в днях.

больных

ПЦО ЧЦО БЦО МЦО НЦО МЦО+НЦО

(n=44) СП гидреа 81,3 дней СП гидреа 81,3 дней Р1,20, СП - средняя предлеченность гидреа в днях, n - количество больных.

Выявленная зависимость ухудшения ЦО у больных ХМЛ в РХФ на лечении ИМ от увеличения периода предшествующего лечения (предлеченности) гидроксикарбамидом (гидреа) свидетельствует о формировании устойчивости.

Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе с учетом перерывов в лечении иматинибом.

Как видно из таблицы 7, с увеличением длительности перерывов в лечении ИМ на протяжении 18 мес. наблюдения отмечаются худшие ЦО.

Таблица 7. Характеристика цитогенетического ответа у 44 больных хроническим миелолейкозом в ранней хронической фазе с учетом перерывов в лечении иматинибом за 18 месяцев наблюдения.

Период Категория цитогенетического ответа/перерывы в днях лечения

ПЦО ЧЦО БЦО МЦО НЦО

1дн(0–4) 12дн(0–22) 13дн(0-22) 53дн(18–112) 80дн(23–139) (n=44) (n=28) (n=17) *дефицит дозы иматиниба (ИМ), n – количество больных Таким образом у больных в РХФ при среднем перерыве 19 дней за 18 мес. лечения ИМ возможно достижение БЦО.

Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в поздней хронической фазе с учетом перерывов в лечении иматинибом.

Аналогичная зависимость ухудшения категории ЦО от увеличения длительности перерывов в лечении ИМ за 18 – месячный период наблюдения была выявлена нами у больных в поздней ХФ, что отражено в таблице 8.

Таблица 8. Характеристика цитогенетического ответа у 44 больных хроническим миелолейкозом в поздней хронической фазе с учетом перерывов в лечении иматинибом за 18 месяцев наблюдения.

Период Категория цитогенетического ответа/перерывы в днях лечения

ПЦО ЧЦО БЦО МЦО НЦО

(n=44) (n=36) (n=23) *дефицит дозы иматиниба (ИМ), n – количество больных Таким образом у больных в ПХФ при среднем перерыве 21 день за 18 мес. лечения возможно достижение БЦО.

Результаты терапии иматинибом хронического миелолейкоза в фазе акселерации.

Как следует из таблицы 9, у больных в ФА в течение 18 мес. лечения ИМ выраженной положительной цитогенетической динамики не отмечалось.

Таблица 9. Динамика цитогенетического ответа у 28 больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в течение 18 месяцев лечения иматинибом.

лечения n - количество больных.

Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в зависимости от средней суточной дозы иматиниба.

Как следует из таблицы 10, больший процент ПЦО и БЦО получены у больных в ФА, принимавших большую ССД препарата к 6 и 18 мес. лечения.

Таблица 10. Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации в зависимости от средней суточной дозы иматиниба в течение 18 месяцев лечения.

Р1,2 0, ССД – средняя суточная доза иматиниба (мг) в *общей группе, в **подгруппах, n – количество больных.

За период от 12 до 18 мес. лечения лучшие показатели ЦО отмечались у больных, получивших меньшую дозу ИМ.

Характеристика цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации с учетом перерывов в лечении иматинибом.

Как следует из таблицы 11, у больных в ФА с увеличением длительности перерывов в лечении ИМ ухудшается категория ЦО.

Таблица 11. Характеристика цитогенетического ответа у 28 больных хроническим миелолейкозом в фазе акселерации с учетом перерывов в лечении иматинибом за 18 месяцев наблюдения.

Период Категория цитогенетического ответа/перерывы в днях лечения

ПЦО ЧЦО БЦО МЦО НЦО

(n=28) (n=15) (n=12) *дефицит дозы иматиниба (ИМ), n – количество больных При среднем перерыве 2,7 дня за 18 мес. лечения возможно достижение БЦО.

Общая выживаемость больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе (ранней и поздней) и в фазе акселерации.

Расчетная кривая общей выживаемости 116 больных ХМЛ в ХФ и в ФА представлена на рисунке 4.

Рисунок 4. Общая выживаемость 116 больных хроническим миелолейкозом в ранней, поздней хронической фазах и в фазе акселерации.

Как видно из рисунка 4, медиана ОВ достаточно высокая, и составляет месяцев (10 лет).

В ходе исследования была определена статистически достоверная зависимость (р0,03) общей выживаемости от фазы заболевания (рисунок 5).

Рисунок 5. Общая выживаемость 116 больных хроническим миелолейкозом в зависимости от фазы заболевания.

РХФ – ранняя хроническая фаза, ПХФ – поздняя хроническая фаза, ФА – фаза акселерации.

Как видно из рисунка 5, общая 5 – летняя выживаемость больных в ранней и поздней ХФ ХМЛ практически равны. На тот же период времени ОВ больных в ФА была ниже в 1,1 – 1,2 раза, чем ОВ больных в ХФ. Медиана ОВ у пациентов в ФА составила 80 мес. (6,7 лет). Вероятность ОВ у больных в поздней ХФ за период мес. (9,6 лет) равнялась 56%.

Таким образом наше исследование показало высокую эффективность иматиниба в лечении хронического миелолейкоза с учетом реальной кумулятивной дозы и перерывов в терапии по непосредственным и отдаленным результатам лечения в широкой клинической практике, что стало возможным при оптимальной организации клинического мониторинга и лечебного процесса.

ВЫВОДЫ

1. Создан региональный регистр больных хроническим миелолейкозом на основе компьютерной программы, включающий клинико – лабораторные данные, функционирующий в реальном времени; организована школа больных хроническим миелолейкозом для обмена информацией по организационно – клиническим вопросам лечения.

2. Созданные организационные технологии, включающие региональный регистр и школу больных хроническим миелолейкозом, являются базой для определения потребности в лекарственном препарате, мониторинга и анализа клинических данных, и управления качеством лечебного процесса у больных, входящих в региональный регистр.

3. Показано, что в ранней хронической фазе хронического миелолейкоза полный цитогенетический ответ был достигнут к 6 месяцам лечения иматинибом у 20,4% больных, к 12 месяцам – у 46,4% больных, к 18 месяцам – у 47% больных. Качество цитогенетического ответа было выше у больных с меньшим временем предшествующего лечения гидроксикарбамидом.

4. Установлено, что у больных в поздней хронической фазе хронического миелолейкоза полный цитогенетический ответ был достигнут к 6 месяцам лечения иматинибом у 27,2% больных, к 12 месяцам – у 33,3% больных, к 18 месяцам – у 30,4% больных.

5. Показано, что у больных в фазе акселерации хронического миелолейкоза полный цитогенетический ответ был получен к 6 месяцам лечения иматинибом у 17,9 % больных, к 12 месяцам – у 13,3% больных, к 18 месяцам – у 16,7% больных.

6. Анализ значений кумулятивной дозы иматиниба за 18 месяцев лечения и категорий цитогенетического ответа выявил прямую зависимость между этими показателями.

7. Показано, что медиана общей выживаемости 116 больных хроническим миелолейкозом составила 120 месяцев. Установлены достоверные различия общей выживаемости больных в хронической фазе (ранней и поздней) и в фазе акселерации.

Практические рекомендации.

1. В клинической практике при формировании большой группы пациентов с хроническим миелолейкозом целесообразно создание регионального регистра и школы больных для управления качеством лечения.

2. Целесообразно раннее начало терапии иматинибом, так как меньшая длительность предшествующего лечения гидроксикарбамидом больных в ранней хронической фазе хронического миелолейкоза способствует достижению лучших результатов.

3. Наличие субоптимального цитогенетического ответа при сохраняющемся гематологическом ответе у больных в фазе акселерации не исключает продолжения лечения иматинибом ввиду статистически доказанного увеличения общей 5 – летней выживаемости до 80% и медианы общей выживаемости до 80 месяцев.

4. Реально полученная среднесуточная доза иматиниба за первые 6 месяцев лечения у больных в ранней хронической фазе 317,8 мг является минимально эффективной дозой (49,9% случаев большого цитогенетического ответа) на данном этапе лечения.

Нецелесообразен прием иматиниба в меньших дозах, так как доза 200,5 мг в сутки не позволяет получить полного и частичного цитогенетического ответов.

5. Рекомендуется беспрерывная терапия иматинибом в адекватных назначаемых дозах в связи с ухудшением качества цитогенетического ответа при увеличении длительности перерывов в лечении.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Высоцкая Л.Л., Голенков А.К., Трифонова Е.В., Митина Т.А., Луцкая Т.Д.

Организационные и клинические аспекты внедрения в широкую клиническую практику лечения ХМЛ гливеком. Вестник Гематологии, 2007г., т.3, №2, с. 11-12.

(Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии, материалы Российской конференции С.-П. 13-15.06. 2007г.).

2. L.Vysotskaya, A.Golenkov, E.Trifonova, et. al. Efficacy of the expanded treatment program with imatinib mesylate in 109 patients with chronic myeloid leukemia (CML) – EHA – haematologica – the Hematology journal. Vienna, Austria, June 7 -10, 2007. ABS № 1496, pg. 532.

3. Vysotskaya L., Golenkov A., Trifonova E., Chernyuh Y., Lutskaya T. Clinical aspects of the expanded treatment program with imatinib mesylate in 132 patients with chronic myeloid leukemia (CML). Abst. Book 19th ICAT Paris. Hematology 2008; PB 26, pg.289.

4. Л.Л.Высоцкая, Е.В.Трифонова, А.К.Голенков. Эффективность терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе и в фазе акселерации. II научно – практическая конференция. Современная гематология. Проблемы и решения. Москва 2008г., с.34 – 35.

5. Голенков А.К., Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В., Гуров А.Н. Организационные и клинические аспекты лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Вестник гематологии. 2008г., т. 4, №4, с. 29 - 32.

6. А.К.Голенков, Л.Л.Высоцкая, Е.В.Трифонова. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Альманах клинической медицины, МОНИКИ, 2008г., № 18, с. 9 -13.

7. Л.Л.Высоцкая, Е.В.Трифонова, А.К.Голенков. Эффективность лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике. Гематология и трансфузиология, 2008г., т. 53, № 6, с. 17 – 22.

8. Е.В.Трифонова, Т.А.Митина, Т.Д.Луцкая, Л.Л.Высоцкая. Эффективность терапии дазатинибом больных ХМЛ с резистентностью или непереносимостью иматиниба.

Вестник гематологии. 2009г., т.5, № 2, с. 44.

9. Высоцкая Л.Л., Трифонова Е.В., Голенков А.К. Цитогенетическая оценка эффективности терапии гливеком больных хроническим миелолейкозом в широкой клинической практике. Сборник материалов XXI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва 2009г., с. 64.

10. Л.Л.Высоцкая, Е.В.Трифонова. Эффективность лечения иматинибом 107 больных хроническим миелолейкозом в различных фазах в широкой клинической практике.

Вестник гематологии, 2010г., т. 6, № 2, с. 23.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ХМЛ – хронический миелолейкоз ХФ – хроническая фаза РХФ – ранняя хроническая фаза ПХФ – поздняя хроническая фаза ФА – фаза акселерации ИМ – иматиниб мезилат (гливек) ПЦО – полный цитогенетический ответ БЦО – большой цитогенетический ответ ЧЦО – частичный цитогенетический ответ ЦО – цитогенетический ответ МЦО – минимальный цитогенетический ответ НЦО – отсутствие цитогенетического ответа ССД – средняя суточная доза ГО – гематологический ответ ПГО – полный гематологический ответ ОВ – общая выживаемость

 
Похожие работы:

«УДК616.345:(616.33+616.329)-002.44(615.32+615.37) Черёмушкина Наталья Васильевна Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 14.00.05 - Внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в ГОУ ВПО Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава Научный руководитель : доктор медицинских наук, Маев Игорь Вениаминович профессор Официальные...»

«РЯБОВ Вячеслав Валерьевич ВЛИЯНИЕ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ И КЛЕТОЧНОЙ КАРДИОМИОПЛАСТИКИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА, КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ИСХОДЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПЕРВИЧНЫМ ТРАНСМУРАЛЬНЫМ ПЕРЕДНИМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 14.00.06 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск - 2009 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН...»

«ГРИШКОВ СЕРГЕЙ МИХАЙЛОВИЧ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНАЯ ТОМОГРАФИЯ В УТОЧНЕННОЙ ДИАГНОСТИКЕ ОПУХОЛЕВОГО ПОРАЖЕНИЯ ПРЯМОЙ И СИГМОВИДНОЙ КИШКИ (14.01.13 – Лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 – Онкология) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в ФГБУ Российский научный центр рентгенорадиологии Министерства здравоохранения России (директор – член-корреспондент РАМН, профессор Солодкий В.А.). Научные...»

«КошиКов Павел Сергеевич ХирургичеСКая деКомПреССия большеберцового нерва При тарзальном туннельном Синдроме у больныХ СаХарным диабетом 14.00.27 – хирургия автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН на базе ГУЗ Иркутская ордена Знак почета областная клиническая больница....»

«ТАРЕК МУСТАФА-ДЖАСЕР АБУ ЗАХРА ПРИМЕНЕНИЕ ИСКУССТВЕННОЙ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ НА ОСНОВЕ ПОЛИАКРИЛАМИДНОГО ГЕЛЯ В ЛЕЧЕНИИ АРТРОЗА КОЛЕННОГО СУСТАВА. (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО - КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.00.22 – ТРАВМАТОЛОГИЯ И ОРТОПЕДИЯ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2004 2 Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте имени М.Ф. Владимирского. Научный руководитель : Кандидат...»

«Пырикова Наталья Викторовна РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА СКРЫТОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У РАБОТНИКОВ ЛОКОМОТИВНЫХ БРИГАД 14.00.06 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Барнаул – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель : доктор...»

«Белов Вадим Владимирович ВЛИЯНИЕ ВАКУУМНОЙ ТЕРАПИИ И ОДНОКРАТНОГО ВВЕДЕНИЯ АНТИМЕТАБОЛИТА 5-ФТОРУРАЦИЛА НА ПРИЖИВЛЕНИЕ СВОБОДНОГО КОЖНОГО ТРАНСПЛАНТАТА ПРИ СИНДРОМЕ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ 14.00.27 – хирургия 14.00.15 – патологическая анатомия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Челябинск 2007 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Челябинская государственная медицинская...»

«Кирова Марина Владимировна ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПИЩЕВОДА БАРРЕТТА Специальность 14.01.28 – гастроэнтерология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 1 Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московский клинический научно-практический центр Департамента Здравоохранения г. Москвы Научный руководитель : Доктор медицинских наук, профессор Щербаков Петр Леонидович Официальные...»

«Толстикова Татьяна Вячеславовна Поражение сердца при инфекционном мононуклеозе у детей 14.00.09. – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск – 2009 год Работа выполнена на кафедре педиатрии в ГОУ ДПО Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Брегель Людмила Владимировна доктор медицинских наук, профессор Киклевич Вадим Трофимович Официальные...»

«КУПРИН АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ПСЕВДОКИСТАМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Российского университета дружбы народов Научный руководитель Малюга кандидат медицинских наук, Виктор Юрьевич доцент Официальные оппоненты Тимошин заслуженный деятель науки РФ, Андрей Дмитриевич доктор...»

«Сулайманова Марина Рахимджановна ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫЕ СИМПТОМОКОМПЛЕКСЫ В СТРУКТУРЕ КОМОРБИДНЫХ РАССТРОЙСТВ 14.01.06 – психиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Бишкек – 2012 2 Работа выполнена на кафедре медицинской психологии, психиатрии и психотерапии Кыргызско - Российского Славянского Университета и на базе Лечебно-оздоровительного объединения Управления делами Президента Кыргызской Республики. доктор медицинских наук,...»

«ОГАНЕСЯН Самвел Сергеевич ХИРУРГИЯ РИНОСКОЛИОЗА 14.00.04 – Болезни уха горла и носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург – 2009 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении СанктПетербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи Научный консультант : Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янов Ю. К....»

«АГАЕВ НАЗАР МУХАМЕДКЕРИМОВИЧ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УРОВНЯ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т – ЛИМФОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.23 – урология АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011г 1 Работа выполнена на кафедре урологии и оперативной нефрологии ГОУ ВПО Российского университета дружбы народов и в лаборатории клеточной биохимии ГУЗ Московского научно-исследовательского института медицинской экологии Департамента здравоохранения г....»

«ЖАРОВСКИХ Олег Сергеевич ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 14.01.17 - хирургия 14.01.15 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2013 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет им....»

«Дзанаева Елена Владимировна КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград-2013 Работа выполнена на кафедрах клинической фармакологии и дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Министерства...»

«ЦИЦИНО СИХАРУЛИДЗЕ БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЙ, БАКТЕРИОЦИДНЫЙ И МУТАГЕННЫЙ ЭФФЕКТ ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ 16.00.03 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология, иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Тбилиси 2006 год Работа выполнена в Грузинском государственном зоотехническо-ветеринарном университете и в Центральной клинической железнодорожной...»

«Алёшина Елена Николаевна КЛИНИКО-ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАЦИЕНТОВ ЗРЕЛОГО ВОЗРАСТА С УМЕРЕННЫМИ КОГНИТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ 14.01.11 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011     2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Смоленская государственная медицинская академия Росздрава Научный руководитель : доктор...»

«ТАРАСОВ Михаил Алексеевич АНАЛИЗ ЭПИЗООТОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ОЧАГОВ ОПАСНЫХ ЗООНОЗНЫХ ИНФЕКЦИЙ ВИРУСНОЙ И БАКТЕРИАЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ 14.02.02 - эпидемиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Саратов – 2012 Работа выполнена в Федеральном казенном учреждении здравоохранения Российский научно-исследовательский противочумный институт Микроб Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия...»

«Букия Илона Ревазиевна Турбулентность ритма сердца и альтернация зубца Т у больных с гипертрофией миокарда различного генеза 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2014 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич Официальные оппоненты : доктор...»

«. На Бокучава Татьяна Анатольевна Длительная вентиляция барабанной полости при хирургическом лечении больных с хроническим гнойным средним отитом 14.01.03 – болезни уха, горла и носа АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург - 2010 Работа выполнена в Государственном учреждении здравоохранения Мурманская областная клиническая больница им. П.А.Баяндина и ФГУ Санкт-Петербургский НИИ уха, горла, носа и речи Росмедтехнологий Научный...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.