WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ВОРОНЦОВА АЛЕКСАНДРА ВАЛЕРЬЕВНА

Клиническое значение клональной эволюции хронического миелолейкоза

у больных, получающих лечение ингибиторами тирозинкиназ

14.01.21 – ГЕМАТОЛОГИЯ И ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2010г.

1

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Туркина Анна Григорьевна доктор медицинских наук, профессор Домрачева Елена Васильевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Маякова Светлана Александровна Доктор медицинских наук, профессор Луговская Светлана Алексеевна Bедущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского ГУ МОНИКИ

Защита диссертации состоится « 20 » октября 2010 года в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 001.042.01 при Учреждении Российской Академии Медицинских наук Гематологический Научный Центр РАМН по адресу:

125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд д.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РАМН.

Автореферат разослан «16» сентября 2010 года

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат медицинских наук Зыбунова Е.Е.

Актуальность темы исследования.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – клональное миелопролиферативное заболевание, при котором в результате реципрокной транслокация t(9;22)(q34;q11) образуется химерный ген BCR-ABL, продукт которого - белок р210 – является тирозинкиназой с повышенной активностью.

Ингибиторы тирозинкиназ присоединяясь к активному участку вместо АТФ, блокируют активность белка р210, что приводит к апоптозу клеток, содержащих BCR-ABL-тирозинкиназу. Наибольшая эффективность при терапии иматинибом выявлена в ранней хронической фазе ХМЛ, что позволяет достичь полного цитогенетического ответа у 69-90% больных в зависимости от группы риска [Deininger M. et al. 2005]. Однако у ряда больных имеет место резистентность к терапии иматинибом [Kantarjian H.M. et al. 2006], при которой у больных не удается полностью подавить Ph-позитивный клон.

Наличие BCR-ABL-тирозинкиназы в ранних гемопоэтических предшественниках ассоциируется с нестабильностью генома, что является основой для появления дополнительных хромосомных аномалий в Ph-положительных клетках – клональной эволюции. Подобные аномалии были описаны более 30 лет назад, определяли: дополнительную Ph-хромосому, трисомию 8, 17, 18, хромосомы, моносомию и делецию длинного плеча 7 хромосомы, отсутствие Yхромосомы; при лимфоидном варианте бластного криза - изохромосому 17 – i (17q).

Иногда выявляли и несколько хромосомных аномалий в одном кариотипе. Но всегда их наблюдали только в Ph-положительных клетках. В эру ингибиторов тирозинкиназ клиническое значение дополнительных хромосомных аномалий не ясно: в некоторых случаях, обнаруженные в Ph-положительных клетках они, как и раньше, сопутствовали прогрессии болезни, приводя к бластному кризу, но в других - длительно персистировали, однако не исключая более позднее получение большого и полного цитогенетических ответов. При этом ряд авторов отметили, что дополнительная Ph-хромосома и трисомия 8-хромосомы в Ph-позитивных клетках ассоциировалась с резистентность к терапии иматинибом [Haferlach C. et al.

2007]. Очень актуальным в связи с этим является вопрос о тактике терапии при появлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках.

Появился феномен, который практически не встречался в эру до появления ингибиторов тирозинкиназ (ИТК): у больных при достижении большого и полного цитогенетического ответа в Ph-негативных клетках стали регистрировать хромосомные аномалии в 2-3% случаев. Клиническая и биологическая роль этих аномалий не выяснена. Вместе с тем, при лечении интерферонами и ингибиторами тирозинкиназ описаны случаи вторичных миелодиспластических синдромов и даже острых миелоидных лейкозов, появлению которых предшествовали хромосомные аномалии, чаще моносомия 7 в Ph-негативных клетках [Kovitz C. et al. 2006].

Возможно, при резистентности к терапии иматинибом больных ХМЛ недостаточно ингибирования только BCR-ABL для полной эррадикации лейкозных клеток. Поскольку киназы семейства SRC участвуют в патогенезе и прогрессии ХМЛ, многонаправленные ингибиторы могут обладать большей активностью.

Дазатиниб является мультитаргетным ингибитором SRC- и ABL-киназ, который обладает in vitro в 100-300 раз большей активностью в отношении BCR-ABL по сравнению с иматинибом. Дазатиниб назначали больным ХМЛ во всех фазах, при резистентности или непереносимости иматиниба и добивались получения гематологического и цитогенетического ответов [Shah N. P. et al. 2007].

Появление хромосомных аномалий в Ph-позитивных (9.5%) и Ph-негативных (2-3%) клетках у больных ХМЛ при терапии ИТК 1 и 2 - редкое событие. В литературе отсутствует описание длительного наблюдения за больными с хромосомными аномалиями в Ph-позитивных и Ph-негативных клетках и тактики их терапии с применением ингибиторов тирозинкиназ.

Цель исследования.

Оценить клиническое значение клональной эволюции хронического миелолейкоза у пациентов, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 1и поколения.

Задачи исследования.

1.Определить частоту и спектр хромосомных аномалий в Ph-положительных и Phотрицательных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом в процессе лечения ингибиторами тирозинкиназ 2. Оценить влияние хромосомных аномалий на частоту, скорость получения и длительность гематологического и цитогенетического ответа, выживаемость при терапии ингибиторами тирозинкиназ 3. Провести углубленный морфологический, гистологический, цитохимический анализ клеток костного мозга у больных с длительной персистенцией хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках для исключения миелодиспластического процесса 4. Определить тактику обследования и лечения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями в Ph-положительных и Ph-отрицательных клетках костного мозга 5. Оценить эффективность терапии дазатинибом больных в хронической фазе ХМЛ, с резистентностью и непереносимостью иматиниба.

Научная новизна Охарактеризована частота различных хромосомных аномалий в Phположительных и в Ph-отрицательных клетках у больных ХМЛ и достижение у них цитогенетического ответа на терапии ИТК 1 и 2 линии. Показано, что появление хромосомных аномалий в Ph-негативных клетках не исключает возможность получения ПЦО, однако замедляет сроки его достижения ПЦО. Впервые выявлено преобладание мужчин (7:1) в группе больных с дополнительной Ph-хромосомой в хронической фазе.

Установлено, что возможно восстановление Ph- негативного гемопоэза у больных, получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ 2 линии – дазатинибом.

Выявлена взаимосвязь между достижением ответа на терапию дазатинибом и характеристикой резистентности к терапии иматинибом.

Практическая ценность Выработана тактика ведения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями как в Ph-положительных и в Ph-отрицательных клетках. Доказана эффективность терапии дазатинибом у больных в хронической фазе ХМЛ. Даны рекомендации по его применению с учетом развития токсичности.

Внедрение результатов в практику Основные положения диссертационной работы внедрены в работу отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона, поликлинического отделения и стационара дневного пребывания Гематологического Научного Центра Российской Академии Медицинских Наук (далее – ГНЦ РАМН).

На основании полученных данных разработаны практические рекомендации для врачей-гематологов по тактике ведения больных ХМЛ с хромосомными аномалиями, которые включены в методические рекомендации «Диагностика и терапия больных хроническим миелолейкозом ингибиторами тирозинкиназ».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Терапия ингибиторами тирозинкиназ позволила достигнуть стабильного гематологического и цитогенетического ответа у больных ХМЛ с дополнительными хромосомными аномалиями.

2. Установлено наибольшая резистентность к терапии у больных в ХФ с дополнительной Ph-хромосомой. Они нуждаются в раннем переходе на терапию ИТК 2 для индукции цитогенетического ответа.

3. Больные ХМЛ с трисомией 8-хромосомы в Ph-негативных клетках при достижении ПЦО не требуют смены тактики терапии, но нуждаются в наблюдении, а также цитогенетическом и молекулярном мониторировании минимальной остаточной болезни.

4. У больных ХМЛ с вариантными транслокациями Ph-хромосомы, в 80% случаев наблюдается цитогенетическая резистентность к терапии иматинибом и ИТК 2.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, 7 в отечественной и 3в зарубежной литературе.

Работа апробирована 21.06.10 на заседании проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Гемопоэз, молекулярная биология, биотехнология, иммуногематология;

гемобластозы и депрессии кроветоворения».  Основные положения диссертации доложены на Всеросийском декаднике по гематологии (ГНЦ РАМН, апрель 2008г., апрель 2009г. г. Москва), на научнопрактических конференциях в г. Москве (2009г.) и С. Петербурге (2010г.), на 15EHA в Барселоне (2010г.).

Объем и структура работы Материалы диссертации изложены на 136 страницах машинописного текста, иллюстрированы 43 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы содержит 120 библиографических источников (24 отечественных и 96 иностранных авторов).

Работа осуществлялась в период с октября 2006г. по май 2010г. на базе отделения химиотерапии лейкозов и патологии эритрона (научный руководитель – проф., д.м.н. Н.Д.Хорошко) ГНЦ РАМН, директор – академик РАМН и РАН, проф.

А.И.Воробьев. Цитогенетические исследования проводились в кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав. - д.м.н., проф. Е.В.Домрачева).

Лечение пациентов осуществлялось в отделении химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН. Амбулаторное ведение больных проводилось совместно с врачами поликлинического отделения ГНЦ РАМН (рук. проф.

Л.Г.Ковалева) и стационара дневного пребывания (рук. к.м.н. Н.Н.Цыба) ГНЦ РАМН.

Статистическая обработка результатов - в лаб. биостатистики и информационных систем ГНЦ РАМН (зав. к.т.н С.М. Куликов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных и методы обследования Материалом для данной работы являются данные регистра больных ХМЛ, наблюдаемых в ГНЦ. В регистре ГНЦ имеются сведения о 435 больных в разных фазах ХМЛ, с приблизительно равноценным числом мужчин и женщин, медиана возраста которых составляет 41 (9-77) год, Ме длительности заболевания - 97 (5мес. терапии иматинибом – 56 (1-118)мес. (Таблица 1).

Таблица 1. Характеристика больных ХМЛ регистра ГНЦ РАМН, в том числе с хромосомными аномалиями.

Фаза заболевания ХФ/ФА/БК* Возраст, лет (Ме) 41 (9-77) 41(19-54) 48 (16-77) 44(20-57) Длительность заболевания, мес. 97 (5-265) 67(19-132) 92 (23-165) 71(34 –190) (Ме) Длительность терапии иматинибом, мес.

(Ме) *ХФ - хроническая фаза ФА- фаза акселерации БК- бластный криз Первую выборку составили 76 больных, у которых при стандартном цитогенетическом исследовании (СЦИ) помимо обычной Ph-хромосомы обнаружены другие хромосомные аномалии. В первую группу включили больных с вариантными транслокациями, которые были выявлены у 13 больных, что составило 3% от общего числа. Вторую группу составили 50 больных(11%),с различными дополнительными хромосомными аномалиями (ДХА) в Ph-позитивных клетках.

Третья группа - больные, у которых в процессе терапии выявлены хромосомные аномалии в Ph-отрицательных клетках. Эта группа состояла из 13 больных, что составило 3% от общего числа или 6,8% от больных с ПЦО. По возрасту, длительности заболевания и длительность терапии иматинибом группы были почти равноценны (Таблица 1).

Вторую выборку составили 36 больных из 435 в ХФ ХМЛ, получивших терапию дазатинибом в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба.

Более детально у них исследованы причины перехода на терапию дазатинибом, время получения гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов.

Проведена оценка эффективности и токсичности в зависимости от дозы препарата.

Методы исследования Всем 435 больным каждые 6 месяцев, а по показаниям и чаще, проводилось СЦИ или G-дифференциальная окраска хромосом по стандартной методике. Метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) использовали, когда при СЦИ не обнаруживали делящиеся клетки, в случаях ретроспективной диагностики моносомий, трисомий и других аномалий, найденных позже. СЦИ и FISHпроводилось в кариологической лаборатории ГНЦ РАМН (зав лаб.проф. Е.В.

Домрачева).

У четырех больных с длительным выявлением хромосомных аномалий в Phнегативных клетках, проведено углубленное клиническое и гематологическое обследование: трепанобиопсия и пункция костного мозга с морфологическим, гистологическим и цитохимическим исследованием для выявления миелодиспластического синдрома. Морфологическое исследование клеток костного мозга проводилось в клинико-диагностической лаборатории (зав. засл. врач РФ Л.Ю. Тихонова). Гистологическое исследование трепанатов костного мозга выполнено в патолого-анатомической лаборатории (зав. член-корр., проф.

Г.А.Франк). Цитохимическое исследование клеток костного мозга выполнено в лаборатории гемоцитологии вед. научн. сотр., к.м.н. О.А. Дягилевой (зав лаб. д.м. н.

проф.В.М. Погорелов). У больных проводилось исследование уровня транскрипта гена BCR/ABL и мутаций гена BCR/ABL в лаборатории генной инженерии ГНЦ РАМН (руководитель к.б.н. А. В. Мисюрин). Статистическая обработка результатов проводилась в лаборатории биостатистики ГНЦ РАМН (зав. к.т.н С.М. Куликов) с помощью пакета программ SAS-914(Statistical Analysis System-914).

Критерии оценки эффективности терапии У исследованных больных полную клинико-гематологическую ремиссию определяли при отсутствии симптомов интоксикации и очагов экстрамедуллярного лейкемического роста, нормализации показателей гемограммы и миелограммы (бластные клетки в КМ 5%, уровень лейкоцитов не выше 9 х 109/л, отсутствии в формуле миелоцитов и промиелоцитов при спленомегалии. Подтвержденным считался ответ, если указанные критерии сохранялись не менее 28 дней. Цитогенетический ответ оценивали по проценту Ph-положительных клеток в пунктате костного мозга. При этом выделяли следующие критерии цитогенетического ответа: полный (ПЦО) - 0% Ph-позитивных метафаз, частичный (ЧЦО) - 1- 35% Ph-позитивных метафаз, малый (МЦО) - 36 Ph-позитивных метафаз, минимальный (мЦО)-66-95% Ph-позитивных метафаз, цитогенетический ответ отсутствует (ЦОО) - 96-100% Ph-позитивных. Сумма ПЦО и ЧЦО были объединены под названием большой цитогенетический ответ (БЦО) Baccarani M. 2006]. Молекулярный ответ оценивали по уровню транскрипта гена bcr/abl. Большой молекулярный ответ (БМО) уровень гена bcr/abl 0,1% (IS), полный молекулярный ответ (ПМО) - ген bcr/abl не определяется (подтвержденные в 2-х исследованиях) [Baccarani M. 2006].

Резистентность к терапии иматинибом можно условно разделить на первичную и вторичную. Первичная резистентность определяется как отсутствие эффекта с самого начала лечения препаратом, в то время как вторичная резистентность представляет собой потерю эффекта после того, как на лечение был получен ответ. В ХФ ХМЛ первичная резистентность это - недостижение критериев:

полного гематологического ответа (ПГО) через 3 месяца или любого цитогенетического ответа через 6 месяцев (БЦО через 12 мес., ПЦО через18 мес.).

Вторичная резистентность - потеря ПГО или ПЦО, подтвержденная через 0,5-1 мес.

и 1-3 мес. соответственно[Baccarani M. 2006]. Непереносимость терапии иматинибом определяли как: негематологическую токсичность 3 степени, не реагирующую на симптоматическое лечение или на коррекцию дозы до 300 мг;

гематологическую токсичность 4 степени, которая продолжалась 7 дней;

продолжительную негематологическую токсичность 2 степени, с выраженной симптоматикой; длительным снижением дозы до значений 300 мг/день или отмены препарата из-за токсичности.

Вариантные транслокации Вариантнми называют транслокации в которых кроме стандартных локусов 9q34 и 22q11 вовлечены другие хромосомы. Среди клинических случаев, сведения о которых содержатся в регистре ГНЦ, в 3% (n = 13) случаев были выявлены вариантные транслокации. Их отличительной особенностью является то, что появляются они в момент образования Ph-хромосомы и обнаруживают их при первом СЦГ исследовании. В данном исследовании выявлены транслокации с участием 1,2, 3, 5, 10, 11, 12, 14, 16, 17, 19 хромосом.

Терапию иматинибом получило 13 больных (Ме длительности 23 мес.), ХФ- и ФА-1 больной. В процессе терапии у 12 (92%) больных достигнут ПГО, который у 6(50%) больных в последствии был утерян. ПЦО достигнут только у 3(23%), но в дальнейшем был утерян у 2 больных, Рис. 1. В общей группе больных ПЦО достигнут в 68%. Прогрессировали 4 больных: до БК-2, ФА-2. Умер 1 больной в БК и 2 больных вышли из-под наблюдения.

Таким образом, в связи с резистентностью к терапии иматинибом 10 больных переведены на терапию ИТК 2(дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб), в ХФ-7, в ФА-1, БК-2 больных. На момент начала ИТК 2 у 4 больных отсутствовал ПГО, из них у 1(25%) больного ПГО достигнут, оставшиеся 3 больных в продвинутых стадиях (БК-2, ФА-1) не достигли ПГО. Таким образом, во время терапии ИТК 2 ПГО имели 7(70%) больных и у 1 больного произошла его потеря. ПЦО достигнут у 2(20%) Прогрессировали 2 больных: до БК-1, ФА-1. Умерло 3 (30%) больных в БК.

ПГО ПЦО

Рис. 1. Характеристика ответа у больных с вариантными транслокациями, Таким образом, в группе больных с вариантными транслокациями терапия ингибиторами тирозинкиназ ассоциируется с цитогенетической резистентностью – к ИТК 1 в 77% и к ИТК 2 в 80%.

Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-позитивных клетках.

Наибольшую группу составили 50 больных с ДХА в Ph-положительных клетках. Среди обнаруженных аномалий дополнительная Ph-хромосома выявлена изолировано у 17 (34%) и в составе комплексного кариотипа у 12, в целом у больных (58%). Трисомия 8 хромосомы выявлена изолировано у 6(12%) и в составе комплексного кариотипа у 10, в целом у 16 больных (32%).

Рис. 2. Частота выявления ДХА в Ph-положительных клетках у больных ХМЛ Другие перестройки встречались реже, это - дополнительные транслокации, моносомии и делеции 7 хромосомы, изохромосома 17 и соматическая inv(9), которая исключена была из статистической обработки. Кроме того, в 28% выявляли комплексные перестройки, Рис.2. Мы обратили внимание на факт, что у больных в ХФ с изолированной дополнительной Ph-хромосомой соотношение м:ж=7:1, этот факт нуждается в дальнейшем изучении.

По данным регистра ГНЦ РАМН частота возникновения ДХА увеличивается в БК по сравнению с ХФ. ДХА в ХФ были выявлены у 9% (у 30 из 33 больных), в ФА у 14% (у 11 из 78 больных) и в БК - 43% (у 9 из 21).

Для того, чтобы оценить возможное влияние терапии на возникновение ДХА мы разделили больных в зависимости от времени начала терапии и фазы заболевания. У 11 больных аномалии появились до начала терапии иматинибом: у больных они обнаружены в ранней ХФ, еще до начала терапии и у 9 больных в поздней ХФ-3 и ФА-6 больных. У 6 после терапии иматинибом, при применении ИТК 2 линии. Большинство ДХА выявлено во время приема иматиниба, 33 больных - из них 22 пациента в ХФ (Таблица 2), Ме длительности их заболевания составила 117 мес., Ме длительности лечения иматинибом – 62 мес. Именно в этой группе в дальнейшем проведен анализ частоты цитогенетического ответа и выживаемости.

Таблица 2. Проводимая терапия на момент выявления ДХА Гидреа) (нилотиниб + дазатиниб) ПЦО при терапии иматинибом в ХФ был достоверно ниже у больных с ДХА по сравнению без ДХА (23% и 68% соответственно), Таблица 3.

Таблица 3. Характеристика ответа на терапию иматинибом у больных в ХФ ХМЛ с ДХА и без ДХА в Ph-положительных клетках Из 22 больных ХФ ХМЛ с ДХА в 77% случаев (17 больных), выявлена первичная цитогенетическая резистентность к терапии иматинибом; из 5 (23%) пациентов у которых удалось получить ПЦО (в поздние сроки) у 2 из них он был потерян, Рис. 3.

дополнительными хромосомными аномалиями в Ph-положительных клетках, резистентных к терапии иматинибом Таким образом, цитогенетическую резистентность наблюдали у 86% больных, причем в большинстве случаев – у больных с дополнительной Ph хромосомой (100%), а у пациентов с другими ДХА в 50% случаев.

Больным с резистентностью к иматинибу (n = 14, из них 4 – с дополнительной Ph-хромосомой на момент окончания терапии иматинибом), была проведена терапия ИТК 2 поколения (дазатиниб-11, нилотиниб-2, бозутиниб -1 больной) в течение 10-56 (Ме 28) мес. ПГО получили у 79% (n = 11), ПЦО – у 36% (n = 5) больных, Рис. 4., длительность 12-53 (Ме 26) мес. Умер 1 больной (от прогрессии ХМЛ после отмены ИТК 2), прогрессировали до ФА/БК – 3 (21%), причем, у 2 из них выявили мутацию Т315I, клетки с которой, резистентны к воздействию ИТК 1 и 2 поколения.

Рис. 4. Характеристика ответа при терапии ИТК 2 у 14 больных с ХМЛ с дополнительными хромосомными аномалиями в Ph положительных клетках У больных в ХФ ХМЛ после обнаружения ДХА 5-летняя общая выживаемость составила 80% (Рис. 5А). Общая выживаемость больных в ХФ ХМЛ с ДХА в Phположительных клетках достоверно ниже чем в ХФ без ДХА. Зависимость риска смерти от обнаружения ДХА была также проанализирована с помощью модели Кокса с переменным во времени фактором риска, в которой обнаружение ДХА рассматривалось как появляющийся неблагоприятный фактор, т.е. предполагается, что риск летального исхода до и после появления ДХА различны (Рис. 5Б).

Оказалось, что риск смерти в единицу времени увеличивается с появлением ДХА более чем в 16 раз.

Рис. 5 А. Общая выживаемость у больных с ДХА, обнаруженной в ХФ ХМЛ.

Б. Общая выживаемость больных ХМЛ со времени начала лечения иматинибом с Таким образом, наличие ДХА, особенно дополнительной Ph-хромосомы, ассоциируется с цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом в клона, получить ПЦО у 36% пациентов, резистентных к терапии иматинибом.

Хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках Появление хромосомных аномалий в Ph негативных клетках костного мозга было описано впервые при применении интерферонов в терапии ХМЛ и означало антитирозинкиназной активностью позволило добиться эррадикации опухолевого клона и получить большой и полный цитогенетический ответ у значительного числа пациентов.

В данной работе проанализированы 13 больных (3% от всех пациентов и 4,4% больных с БЦО), у которых была выявлена трисомия 8 хромосомы в Phотрицательных клетках. У части из них (10 больных) аномалии были только в Phнегативных метафазах (изолированно – у 6 пациентов, в составе комплексных перестроек – у 4), Таблица 4. У 3 больных аномалии присутствовали как в Phнегативных, так и в Ph-позитивных клетках.

клетках на момент выявления ДХА.

Ю.Р.М. 46,ХY, t(3;15), t (9;22)[6]/47,ХY, t(3;15),+8[5]/ 45,ХY, t(3;15),-7[16] У большинства, 11 больных, хромосомные аномалии в Ph-негативных метафазах обнаруживали при достижении БЦО, у 10 больных во время терапии иматинибом в высоких дозах, у 3 - ИТК 2 (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб). Время обнаружения от начала терапии ИТК – 6-82 (Ме 18) мес. Достижение ответа на ИТК 1-2 линии происходило в поздние сроки: ЧЦО 12-30 мес., ПЦО 18-36 мес. В результате терапии у 2 (15%) больных достигнут ЧЦО, у 11 (85%) – ПЦО. После выявления трисомии 8 хромосомы, больным, достигшим стабильного ПЦО, смены терапии не проводилось.

Рис.5 Динамика выявления трисомии 8 в Ph негативных клетках у больных ХМЛ при длительном лечении иматинибом: А) постоянное и длительное выявление (трисомия 8-хромосомы) присутствовали постоянно (Рис.5А), у остальных периодически персистировали (Рис.5Б), у некоторых их определяли лишь в нескольких цитогенетических исследованиях.

Учитывая, что появление трисомии 8 хромосомы может ассоциироваться с миелодиспластическим процессом, у 4 больных, с длительным выявлением этой аномалии (10-73 мес.), было проведено морфологическое, цитохимическое, гистологическое исследование, для обнаружения признаков миелодисплазии. При морфологическом исследовании у них лишь в единичных эритрокариоцитах выявлены признаки дизэритропоэза: диссоциация вызревания ядра и цитоплазмы, митозы и цитоплазматические мостики. При цитохимическом исследовании активность щелочной фосфотазы в нейтрофилах костного мозга и содержание полисахаридов в эритрокариоцитах в пределах нормы. По данным трепанобиопсии в трепанате гипопластичная кроветворная ткань, в равном количестве элементы эритро- и гранолоцитопоэза, признаков миелодисплазии не выявлено. Таким образом, у этих больных признаков миелодисплазии определено не было.

Результаты терапии дазатинибом больных ХМЛ с резистентностью Одной из задач данной работы являлось определение эффективности терапии одним из ингибиторов тирозинкиназ 2 поколения – дазатинибом у больных в ХФ ХМЛ с непереносимостью и/или резистентностью к терапии иматинибом.

В исследование было включено 36 больных, из них 12 (33%) мужчин и (64%) женщины, медиана возраста которых на момент диагностики заболевания составила 43 года (15 – 69 лет), на начало терапии дазатинибом - 52 года (17-72 лет).

Больных старше 60 лет было 9 человек. Медиана наблюдения за больными с момента диагностики до начала лечения дазатинибом составила 63 мес.(16 – мес.) из них, 15 больных (41%) получали терапию от 1 года до 5 лет, а 21 больной (59%) – более 5 лет. Медиана времени от окончания терапии иматинибом до начала дазатиниба составила 0,5 (0,3-33) мес.

До начала приема дазатиниба у 20 из 36 больных сохранялся ПГО, полученный при терапии иматинибом. У 12 он был достигнут при терапии дазатинибом. Таким образом, стойкий ПГО имел место у 32 (89%) больных.

Медиана времени получения ПГО при терапии дазатинибом составила 18 дней (7 Медиана продолжительности ПГО ответа - 34 мес. (3-44) (Таблица 7). БЦО был получен у 21 (57%) больного, из них у 4 потерян, ПЦО – у 16 (43%) больных, из них у 2 потерян. Медиана достижения БЦО составила 6(1-28)мес., ПЦО – 6(3-28)мес.

Длительность БЦО составила 18мес. (3-42), ПЦО 18 мес. (6-42), Таблица 7.

Таблица 7. Характеристика ответа на терапию дазатинибом Всем больным с ПЦО проводили молекулярное исследование, у 9 (25%) из больных был достигнут большой (БМО), а у 6 (16%) –полный молекулярный ответ (ПМО). Таким образом, из 36 больных, получивших терапию дазатинибом, резистентностью/непереносимостью 10 (28%), живы 32 (89%)больных (Таблица 8).

Таблица 8. Характеристика больных, получивших терапию дазатинибом.

резистентностью/непереносимостью Из 10 больных, которым проводилось повышение дозы дазатиниба у больных с гематологической резистентностью не получено цитогенетического ответа, а из 8 с цитогенетической резистентностью у 3 (30%) больных получен ПЦО.

Таблица 9. Результат повышения дозы дазатиниба в группах с гематологической и цитогенетической резистентностью.

ПГО ПЦО

резистентность резистентность 100-180 (7) *Выявлена мутация гена BCR-ABL - T315I Увеличение дозы дазатиниба у больных ХМЛ в ХФ позволило добиться достижения БЦО в 40%, ПЦО у 30%, однако он был не продолжительный и в значительной степени зависел от характера резистентности до начала лечения дазатинибом (Таблица 9). У больных с мутацией гена BCR-ABL T315I повышение дозы не эффективно, эти больные нуждаются в другой терапии (ТКМ, экспериментальная терапия).

Характеристика ответа на терапию дазатинибом в зависимости от причины Отдельно проанализированы больные в зависимости от причин перевода на терапию дазатинибом и достижения ими гематологического и цитогенетического ответа (Рис. 6).

% больных

ПГО ПЦО

ГР - Гематологическая резистентность ЦР- Цитогенетическая резистентность - отсутствие ПЦО Рис. 6 Характеристика ответа на терапию дазатинибом в зависимости от причины Таким образом, наилучший ответ на терапии дазатинибом достигнут в группе больных с вторичной цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом.

токсичность терапии дазатинибом.

Гематологическая токсичность выявлена у 16 (44%) больных, из них 3-4 степени - у 12 (33%). Нейтропения развилась у 10 (28%) больных, у 9(25%)– 3-4 степени, тромбоцитопения – у 8 (22%) у 7(19%)– 3-4 степени, анемия у 2 (6%) больных 3- ст. Негематологическая токсичность была отмечена при терапии дазатинибом у (53%) больных, из них 3-4 степени - у 7 (19%). Чаще всего - легкой и средней степени, не требовала перерывов в терапии и снижения дозы. К ней относятся:

кожные высыпания, слабость, головокружение, диарея, рвота, увеличение сывороточной концентрации трансаминаз, метроррагии.

Серьезным осложнением терапии дазатинибом у ряда больных является накопление жидкости в серозных полостях. При терапии дазатинибом выявлен выпот в область перикарда, в брюшную, но чаще всего в плевральную полость.

Плевральные выпоты выявлены у 7(19%) больных. В 2 случаях он стал причиной окончательной отмены препарата. Сроки возникновения выпота Ме 32(16-34) мес.

воспалительного процесса в легких. В 1 группу вошли больные, у которых обнаружили изолированный плевральный выпот, без признаков пневмонии. ( больных), а во 2 группу - больные, у которых выявили плевральный выпот на фоне пневмонии (4 больных). Подходы к терапии были различны в этих группах.

Факторам риска развития плеврального выпота были: 1)Доза дазатиниба мг/сут. 2) Кратность приема 2 раза в сутки. 3) Легочная гипертензия и повышение АД. Сочетание плеврального и перикардиального выпота встретилось у пациентов; этот факт обязательно надо учитывать при наблюдении за больными.

Таким образом:

1.Терапия дазатинибом была эффективна у больных в ХФ ХМЛ и позволила получить в разные сроки терапии ПГО в 89%, БЦО в 57%, ПЦО в 43%, БМО 25%.

2.При неэффективности терапии (у 10 больных) повышение дозы препарата не позволило достичь стойкого ПЦО.

плевральные выпоты, которые возникли у больных с ПЦО и БМО через 2,5-3 года после начала приема препарата.

4.Больные с мутацией Т315I (n=2) были резистентны к терапии дазатинибом.

5.Все больные с вторичной цитогенетической резистентностью к лечению иматинибом достигли при терапии ПЦО, при наличии первичной цитогенетической резистентности лишь в - 45% случаев, при вторичной гематологической резистентности случаев достижения ПЦО не было.

ВЫВОДЫ

1. Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-позитивных клетках костного мозга у больных ХМЛ при длительной терапии ингибиторами тирозинкиназ выявляются достаточно редко в хронической фазе и фазе акселерации (9% и 14%), их частота увеличивается только в бластном кризе (43%).

2. Наиболее часто встречаемые дополнительные хромосомные аномалии кариотипа в Ph-позитивных клетках костного мозга связаны с появлением дополнительной Ph хромосомы (56% случаев), трисомии 8 хромосомы (32%), моносомией и делецией 7 хромосомы, изохромосомой 17, и другими, редкими аномалиями.

Хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках представлены трисомией хромосомы. В трех случаях (23%) эта аномалия встречалась как в Ph-позитивных так и в Ph-негативных клетках.

3. Показано, что наличие дополнительных хромосомных аномалий в Ph позитивных клетках, особенно удвоения Ph хромосомы, ассоциируется с цитогенетической резистентностью к терапии иматинибом в стандартной и высоких дозах в 86 % случаев. Назначение ингибиторов тирозинкиназы второго поколения позволяет добиться стойкого полного цитогенетического ответа у 36% больных, резистентных к терапии иматинибом.

4. Установлено, что у 77-80 % больных хроническим миелолейкозом с вариантными транслокациями терапия ингибиторами тирозинкиназы как первого, так и второго поколения ассоциируется с цитогенетической резистентностью и высоким риском прогрессии заболевания.

5. Дополнительные хромосомные аномалии в Ph-негативных клетках выявляют у 3% (4,4% у больных с БЦО) больных, в основном в хронической фазе, при достижении большого цитогенетического ответа. У больных с аномалиями Ph-отрицательного кариотипа, получение полного цитогенетического ответа возможно лишь в поздние сроки при применении высоких доз иматиниба или при назначении ингибиторов тирозинкиназ второго поколения. У больных с трисомией 8 хромосомы в Ph- негативных клетках признаков миелодисплазии не выявлено.

6. Дазатиниб эффективен у больных хроническим миелолейкозом в хронической фазе с резистентностью к терапии иматинибом (у 89% больных достигнут полный гематологический ответ, у 57% - большой цитогенетический ответ, у 43% - полный цитогенетический ответ). Более высокая эффективность имела место у больных с вторичной цитогенетической резистентностью, хуже поддавались терапии больные с гематологической резистентностью, причем, повышение дозы дазатиниба не привела к получению стабильного полного цитогенетического ответа.

для врачей по тактике ведения больных ХМЛ в хронической фазе с хромосомными аномалиями, получающими терапию ингибиторами тирозинкиназ.

1. У больных хроническим миелолейкозом при выявлении дополнительных хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках при лечении иматинибом в стандартных дозах повышение дозы препарата малоэффективно, поэтому рекомендован переход на терапию ИТК 2 поколения.

2. При выявлении трисомии 8-хромосомны в Ph-негативных клетках у больных с большим и полным цитогенетическим ответом целесообразно продолжить прежнюю терапию ингибиторами тирозинкиназ 3. Больные хроническим миелолейкозом с хромосомными аномалиями в Phнегативных клетках нуждаются в проведении стандартного цитогенетического исследования (1-2 раза в год) и наблюдении.

4. Выявление вариантной транслокации у больных хроническим миелолейкозом при первом цитогенетическом исследовании свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Необходимо на ранних сроках выявления цитогенетической резистентности (через 3-6 мес.) решить вопрос о переходе на ИТК 2 и обсудить целесообразность выполнения трансплантации костного мозга.

5. Эффективность дазатиниба, эффективна у больных в ХФ ХМЛ в дозе 100мг/сут.

и 140мг/сут. сопоставимы. В настоящее время нет достаточно убедительных доказательств, что повышение дозы препарата до 140-180 мг/сут. позволит достичь стабильного полного цитогенетического ответа, что может привести к увеличению токсичности. Поэтому при выявлении признаков резистентности целесообразно решить вопрос возможности перехода на другой препарат 2 поколения – нилотиниб, и/или решить вопрос о трансплантации костного мозга, или переходе на экспериментальные методы терапии.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. А.Г.Туркина, А.В.Воронцова, Е.А.Асеева, О.Ю.Виноградова Г.А.Гусарова, О.А.Дягилева, Л.В.Дяченко, Н.Д.Хорошко, Е.В.Домрачева (2009) Трисомия хромосомы 8 в Ph негативных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом при лечении ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназ. Вестник гематологии, том 5, №2, 45-46.

2. Г.А.Гусарова, А.Г.Туркина, Е.В.Домрачева, Т.И.Колошейнова, М.В.Вахрушева, Е.С.Захарова, И.С. Немченко, М.А.Соколова, Е.Ю.Челышева, М.В.Цветкова, С.Р.Горячева, А.В.Воронцова (2009) Эффективность нилотиниба в хронической фазе хронического миелолейкоза при резистентности или непереносимости гливека.

Вестник гематологии, том 5, №2, 15-16.

3. А.Г.Туркина, Е.В.Домрачева, А.В.Воронцова, Е.А. Асеева, О.Ю.Виноградова, О.В.Стахина, Г.А.Гусарова, О.А.Дягилева, Е.А.Семенова, М.В.Вахрушева, Т.И.Колошейнова, Е.М.Абакумов, Е.Ю.Челышева, С.Р.Горячева, Т.В.Иванова, Е.С.Захарова, Л.Ю.Колосова, А.В.Захарова, И.Н.Наумова, Л.В.Дяченко, С.М.Куликов, Л.Г.Ковалева, Н.Д.Хорошко (2009) Трисомия 8 хромосомы в Ph негативных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом при лечении ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназ. Терапевтический архив, №7, 29-36.

4. О.Ю.Виноградова, А.Г.Туркина, А.В.Воронцова, Е.Ю.Челышева, Г.А.Гусарова, С.В.Кузнецов, С.Р.Горячева, Соколова М.А., Е.М.Абакумов, О.В.Стахина, Е.В.Домрачева, А.В.Мисюрин, Н.Д.Хорошко (2009) Применение дазатиниба у больных в хронической стадии хронического миелолейкоза, резистентных либо непереносящих терапию иматинибом. Результаты собственных клинических исследований. Терапевтический архив, №7, 41-46.

5. А.Г.Туркина, А.В.Воронцова, Е.А.Асеева, О.Ю.Виноградова, Г.А.Гусарова, О.А.Дягилева, Л.В.Дяченко, Н.Д.Хорошко, Е.В.Домрачева (2009) Оценка клинического значения появления дополнительной хромосомы 8 в Ph негативных клетках костного мозга у больных хроническим миелолейкозом, получающих длительную терапию ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназ. Труды III научнопрактической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения», 2009, Ноябрь, Москва, с.42-43.

6. О.Ю.Виноградова, Н.Д.Хорошко, А.Г.Туркина, А.В.Воронцова, Е.Ю.Челышева, Г.А.Гусарова, С.В.Кузнецов, С.Р.Горячева, Соколова М.А., Е.М.Абакумов, О.В.

Лазарева, А.В.Захарова, Е.В.Домрачева, А.В.Мисюрин (2010) Результаты терапии дазатинибом больных хроническим миелолейкозом в хронической стадии, с резистентностью, либо непереносимостью к терапии иматинибом. Вестник гематологии том 6, №2, 22.

7. А.Г.Туркина, О.Ю.Виноградова, А.В. Воронцова, Е.А.Асеева, А.В. Захарова, Е.В.Домрачева, Н.Д.Хорошко (2010) Лечение ингибиторами тирозинкиназ второй линии изменило прогноз у больных хроническим миелолейкозом с удвоением Phхромосомы. Вестник гематологии, том 6, №2, 91.

8. Н. И. Гринева, Т. В. Ахлынина, Л. П. Герасимова, Т. Е. Манакова, Т. Г. Сарычева, Д. А. Шмаров, А. М. Тимофеев, Н. М. Найденова, Л. Ю. Колосова, Т. И.

Колошейнова, Л. Г. Ковалева, С. В. Кузнецов, А. В. Воронцова, А. Г. Туркина (2009) Клеточная регуляция пролиферации и дифференцировки ex vivo клеток, содержащих Ph- хромосому, при хроническом миелолейкозе. Acta Naturae, № 3, 120-133.

9. A. G. Turkina, O. Yu. Vinogradova, A. V. Vorontsova, E. A. Aseeva, A. V. Zakharova, S. V. Kuznetsov, S.M.Kulikov, I.Tishenko, E. V. Domracheva, N. D. Khoroshko Secondgeneration tyrosine kinase inhibitors treatment changes the prognosis in CML with additional Ph-cromosome/ /Рoster for European Hematology Association - 15th Congress 10. E.V.Aksenova, E.Yu.Chelysheva, A.A.Krutov, I.N.Soldatova, A.V.Misiurin, O.Yu.

Vinogradova, G.A.Gusarova, E.S.Zakharova, M.A.Sokolova, I.S.Nemchenko, S.V.

Kuznetsov, O.V.Lazareva, A.V.Vorontsova, T.I.Kolosheinova, L.Yu.Kolosova, S.R.

Goryacheva, T.V.Ivanova, A.G. Turkina, N.D.Khoroshko Complit molecular response in patients with CML on Imatinib therapy/ /Рoster for European Hematology Association th Congress

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДХА - дополнительные хромосомные аномалии ХФ - хроническая фаза ФА- фаза акселерации БК - бластный криз ХМЛ - хронический миелолейкоз ИТК – ингибитор тирозинкиназы ПЦО – полный цитогенетический ответ БЦО - большой цитогенетический ответ ПГО - полный гематологический ответ БМО - большой молекулярный ответ ПМО – полный молекулярный ответ

 


Похожие работы:

«ЛУКИН Максим Прокопьевич ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕФОРМАЦИИ ПЯТОГО ПЛЮСНЕФАЛАНГОВОГО СУСТАВА 14.00.22 - травматология и ортопедия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2009 1 Работа выполнена на кафедре травматологии и ортопедии медицинского факультета Российского университета дружбы народов Научный руководитель : Заслуженный деятель науки РФ, Лауреат Премии правительства РФ, доктор медицинских наук, профессор ЗАГОРОДНИЙ Николай...»

«АСТАФЬЕВА Наталья Валерьевна ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПАРОДОНТА ПРИ ОРТОДОНТИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ СКУЧЕННОСТИ РЕЗЦОВ У ВЗРОСЛЫХ ПАЦИЕНТОВ 14.00.21 – стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2009 Работа выполнена на кафедре ортопедической стоматологии ГОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Научный руководитель : Писаревский...»

«АНТОНЕНКО АЛЕКСАНДРА НИКОЛАЕВНА Лактазная недостаточность у детей раннего возраста, больных острыми кишечными инфекциями, основные методы ее коррекции. 14.00.10 – Инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2006 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Московский областной научноисследовательский институт им. М.Ф. Владимирского. Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Феклисова Людмила...»

«ПЕТРУНЬКИН АЛЕКСЕЙ МИХАЙЛОВИЧ КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛОБЭКТОМИИ У БОЛЬНЫХ С СОПУТСТВУЮЩЕЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2010 г. 2 Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии Медицинского факультета Федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального...»

«ПИЧУРОВ АЛЕКСЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ СПОНТАННОМ ПНЕВМОТОРАКСЕ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2011 г. 2 Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии Медицинского факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального...»

«ХАРЛАМОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИЗМЕНЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ С ТЯЖЕЛЫМ ТЕЧЕНИЕМ ГНОЙНЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ МЕНИНГИТОВ 14.01.09 — Инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва — 2009 2 Диссертация выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава...»

«ЯБЛОНСКАЯ Лидия Яновна СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ БОЛЕЗНЯМИ ГЛАЗ И ПУТИ СОВЕРШЕНСТСОВОНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ В СУБЪЕКТЕ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург – 2006 Работа выполнена в Уральском научно-практическом центре медикосоциальных и экономических проблем здравоохранения и Областной клинической больнице № 1...»

«СЕРГЕЕВА Светлана Владимировна ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ ЙОДДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 14.02.01 – гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского Министерства здравоохранения...»

«ТОРГАШИНА Анна Васильевна ВЛИЯНИЕ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ 14.01.22 – ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Соловьев Сергей...»

«Кузнецова Юлия Николаевна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ ИНФЕКЦИЙ, ПЕРЕДАВАЕМЫХ ПОЛОВЫМ ПУТЕМ, В ПЕРИОД ФОРМИРОВАНИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ: АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ 14.01.10 - кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Екатеринбург, 2013 Работа выполнена в научном клиническом отделе сифилидологии и инфекций, передаваемых половым путем, Федерального государственного бюджетного...»

«СИДОРОВ Дмитрий Владимирович РОЛЬ ТОТАЛЬНОЙ МЕЗОРЕКТУМЭКТОМИИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ 14.01.12 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА – 2011 1 Работа выполнена в ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор – академик РАМН, профессор В.И.Чиссов) Научный...»

«Сойменова Оксана Игоревна ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПРОМЕЖНОСТИ ПОСЛЕ ЭПИЗИО- И ПЕРИНЕОТОМИЙ ПРИ САМОПРОИЗВОЛЬНЫХ РОДАХ 14.01.01.- акушерство и гинекология АВТОРФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж - 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО...»

«ДЖАДЖАНИДЗЕ ИГОРЬ МАМИЕВИЧ МОТОРНО-ЭВАКУАТОРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ОСТРОМ ДЕСТРУКТИВНОМ ПАНКРЕАТИТЕ 14.01.17. – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск – 2013 Работа выполнена на кафедре хирургии ГБОУ ДПО Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, на базе НУЗ Дорожная клиническая больница на ст....»

«ИЛЬИНЫХ ОЛЬГА ЛЕОНИДОВНА ВЛИЯНИЕ ИСХОДНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИИ НА ТЕЧЕНИЕ ГЕСТАЦИОННОГО ПЕРИОДА И ИСХОД РОДОВ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ 14.01.01 - Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2013 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Дальневосточный государственный медицинский...»

«МИХАЙЛОВСКАЯ Татьяна Валентиновна СОСТОЯНИЕ ГЕМОДИНАМИКИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ, ОСЛОЖНЕННОЙ ОСТРЫМ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ 14.01.04 – Внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново – 2013 Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения...»

«НАЗАРОВА Альфия Идрисовна ФАКТОРЫ РИСКА ОСТЕОПЕНИИ У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа – 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. доктор медицинских наук Научный руководитель : Дружинина Наталья...»

«ХАЧАТРЯН Артур Коляевич ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ЭХОГРАФИЯ ПРИ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ РЕКОНСТРУКТИВНОПЛАСТИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ В ГИНЕКОЛОГИИ 14.00.01- акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2006 2 Работа выполнена в ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук в отделении реконструктивно-пластической и экстренной гинекологии. Научные консультанты: доктор медицинских наук,...»

«Аскеров Арсен Аскерович Этнические особенности миомы матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях Кыргызстана 14.01.01. – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Бишкек 2011 3 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского университета доктор медицинских наук, Научный консультант профессор Асымбекова Г.У. доктор медицинских наук,...»

«МАРЬЕНКО Александр Сергеевич СОЧЕТАННАЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ЭНДО- И МИОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА 14.00.01 – Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук (проект) Томск – 2003 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия (матки) у женщин перименопаузального периода относятся к числу наиболее распространённых патологических...»

«АРХИПОВА ЭРЖЕНА ВЛАДИМИРОВНА ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТА POTENTILLA ALBA L. И КОМПЛЕКСНОГО СРЕДСТВА ТИРЕОТОН НА ТЕЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГИПОТИРЕОЗА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Улан-Удэ – 2012 Работа выполнена в ФГБУН Институт общей и экспериментальной биологии СО РАН Научный руководитель : доктор медицинских наук, Николаев Сергей Матвеевич профессор Официальные оппоненты : доктор...»














 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.