WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ФЕДОТОВА ЕКАТЕРИНА ЮРЬЕВНА

ТРАНСКРАНИАЛЬНАЯ СОНОГРАФИЯ

В ДИАГНОСТИКЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 – нервные болезни

14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат диссертации

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2010    

Работа выполнена в Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Доктор медицинских наук, профессор С.Н. Иллариошкин Кандидат медицинских наук А.О. Чечеткин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор А.С. Кадыков Доктор медицинских наук, профессор Г.Т. Синюкова

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Первый Московский Государственный Медицинский Университет им.И.М.Сеченова

Защита диссертации состоится «30» ноября 2010 г. в 12 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.006.01 при Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук по адресу: Москва, Волоколамское шоссе, 80.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦН РАМН Автореферат разослан « » октября 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций кандидат медицинских наук М. А. Домашенко    

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Болезнь Паркинсона (БП), второе по частоте нейродегенеративное заболевание, является не только медицинской, но и значимой социальноэкономической проблемой. С современных позиций известно, что основные двигательные нарушения БП являются не единственными и отнюдь не первыми проявлениями заболевания [Gaig C. et al., 2009; Grinberg L.T. et al., 2010; Stern M.B.

et al., 2010]. К сожалению, на стадии нарушений моторики, когда диагноз очевиден, нейропротективные вмешательства уже мало эффективны. Именно поэтому чрезвычайно актуальным признается поиск биомаркеров нейродегенеративного процесса, специфичных для БП – биохимических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и др. [Chaudhuri K.R. et al., 2008;

Michell A.W. et al., 2004; Pavese N. et al., 2009; Stephenson R. et al., 2009]. Также биомаркеры необходимы в дифференциальной диагностике БП с фенотипически сходными нозологическими формами: эссенциальным тремором (ЭТ), паркинсонизмом при мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях, вторичным паркинсонизмом и др. Установление нозологической принадлежности крайне важно на самых начальных стадиях заболевания для правильного построения тактики лечения, а также в связи с разработкой и клиническими исследованиями новых препаратов с потенциально нейропротективным действием [Левин О.С. и соавт., 2006; Litvan I. et al., 2005; Tolosa E. et al., 2006].

Между тем возможности инструментальной диагностики БП остаются крайне ограниченными как в силу недостаточной информативности применяемых методов, так и из-за их недоступности в широкой клинической практике.

Сравнительно недавно было показано, что с помощью транскраниальной сонографии (ТКС) возможна ультразвуковая (УЗ) визуализация структур головного мозга и выявление определенных изменений, характерных для различных экстрапирамидных заболеваний (БП, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, ЭТ, дистонии, болезни Гентингтона, гепатолентикулярной дегенерации) [Becker G. et 1  al., 1995; Berg D. et al., 2008; Walter U. et al., 2007]. Основными преимуществами ТКС по сравнению с другими нейровизуализационными технологиями являются относительно не высокая стоимость исследования, неинвазивность, короткое время проведения исследования и возможность многократного обследования без риска для здоровья пациента [Berg D. et al., 2006; Walter U. et al., 2007]. Единственным ограничением применения ТКС является отсутствие височного окна, что имеет место приблизительно в 10% случаев, главным образом, у женщин пожилого возраста [Чечеткин А.О. et al., 2005, Becker G. et al., 2001].

В последние десятилетие большинство исследований было посвящено возможностям ТКС в диагностике БП, а именно выявлению характерного ультразвукового биомаркера заболевания – гиперэхогенности черной субстанции (ГЧС). При этом чувствительность и специфичность этого метода по разным данным составляет около 90% [Berg D. et al., 2008]. Патофизиология столь специфичного для БП феномена «гиперэхогенности» связана, главным образом, с повышенным содержанием железа в области черной субстанции [Berg D. et al., 2007; Zecca L. et al., 2005].

Как показали динамические исследования, ГЧС является стабильным и не изменяющимся во времени феноменом [Berg D. et al., 2005]. В связи с этим было выдвинуто предположение, что ГЧС может рассматриваться как маркер не только ранних клинических, но и преклинических стадий БП. Однако прогностическая значимость данного маркера требует дальнейшего уточнения и изучения в проспективных исследованиях [Berg D. et al., 2009]. Очень важным и малоизученным вопросом является роль феномена ГЧС в диагностике генетических форм БП, связанных с мутациями в известных генах первичного паркинсонизма.

диагностике БП с ЭТ, паркинсонизмом-плюс, а также вторичным паркинсонизмом различного генеза [Berg D. et al., 2008; Doepp F. et al., 2008; Gaenslen A. et al., 2008;

Stockner H. et al., 2010; Walter U. et al., 2009]. Этот опыт еще недостаточен для формулировки четких диагностических алгоритмов и определения места ТКС при данных заболеваниях.

дифференциальной диагностике со сходными экстрапирамидными заболеваниями и в выявлении лиц «повышенного риска» в отношении развития заболевания.

Задачи работы 1. Оценить качественные и количественные характеристики основных УЗ маркеров (эхогенность черной субстанции и лентикулярных ядер, ширина желудочков) в норме и их значимость для диагностики БП.

2. Сопоставить параметры значимых УЗ маркеров с клиническими характеристиками БП.

3. Исследовать параметры значимых УЗ маркеров в случаях паркинсонизма с идентифицированными мутациями в генах паркинсонизма PRKN, LRRK2 и GBA и у лиц из «группы риска».

4. Провести сравнительный анализ УЗ маркеров в группе БП и в группе сходных экстрапирамидных заболеваний (паркинсонизм-плюс, ЭТ) и определить ультразвуковые критерии их дифференциальной диагностики.

Научная новизна В настоящей работе детально изучены возможности ТКС и значимость УЗ маркеров в диагностике БП. Проведены подробные клинико-ультразвуковые сопоставления, что позволило впервые выявить УЗ особенности вещества мозга при БП с ранним началом. Показана обособленность паркин-ассоциированных случаев по УЗ характеристикам вещества мозга. При исследовании лиц из «группы риска»

по развитию БП был выявлен взаимодополняющий характер маркеров предрасположенности генетических и ультразвуковых. Обоснована высокая фенотипически сходных нозологических форм.

Практическая значимость Предложены УЗ диагностические критерии БП, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют поставить диагноз на основе данных, получаемых с помощью ТКС. Cпецифичный маркер предрасположенности к БП ГЧС может использоваться для выявления лиц с повышенным риском развития заболевания. При этом ТКС может использоваться как скрининговый метод для формирования «группы риска», что принципиально важно для целенаправленных превентивных мероприятий по предотвращению развития БП.

Также предложены УЗ критерии дифференциальной диагностики БП с ЭТ и паркинсонизмом-плюс, что имеет большое значение для своевременного назначения адекватной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Феномен ГЧС является характерным ультразвуковым маркером БП (чувствительность 90,8% и специфичность 86,5%).

2. Различные варианты БП характеризуются определенными особенностями сонографических паттернов, что подтверждает клиникопатогенетическую гетерогенность заболевания.

3. У клинически здоровых лиц генетические и ультразвуковые маркеры предрасположенности к БП являются относительно самостоятельными характеристиками и дополняют друг друга при скрининге группы риска.

4. Данные ТКС позволяют дифференцировать случаи БП с фенотипически сходными нозологическими формами экстрапирамидных заболеваний.

Апробация работы Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании I, II, III, V, VI неврологических, нейрореанимационного и научно-консультативного отделений, отдела лучевой диагностики, лаборатории эпидемиологии и профилактики заболеваний нервной системы, лаборатории патологической анатомии 12 октября 2010 года. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на: XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 2008); XV Международной конференции «Ангиодоп-2008» (Сочи, 2008);

12-м Международном Конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Чикаго, 2008); 12-м Конгрессе Европейской Федерации Неврологических обществ (Мадрид, 2008); I Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (Москва, 2008); III Украинском симпозиуме с междунардным участием «Экстрапирамидные болезни и возраст» (Киев, 2009); XVIII Всемирном Конгрессе по болезни Паркинсона и близким заболеваниям (Майами, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 13 печатных работ, работы приняты в печать.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики пациентов и методов исследования, главы, посвященной результатам, обсуждения полученных результатов и выводов.

Работа иллюстрирована 13 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает в себя 208 источников, из них 15 отечественных и 193 зарубежных.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследованных групп Всего с помощью ТКС нами было обследовано 5 клинических групп: 1) пациенты с БП; 2) пациенты с идентифицированными мутациями в генах паркинсонизма – PRKN, LRRK2 и GBA, а также их клинически здоровые родственники; 3) пациенты с паркинсонизмом-плюс; 4) пациенты с ЭТ; 5) контрольная группа.

Основную группу с БП составили 100 пациентов. Большинство больных в соответствии с собранными сведениями имели славянские этнические корни и происходили из семей, проживающих на протяжении 23 поколений на территории европейский части России. Диагноз ставился согласно критериям «Parkinson’s Disease Society Brain Bank», для исключения других причин синдрома паркинсонизма всем больным проводилась компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография головного мозга. Пациенты также прицельно опрашивались на предмет семейного анамнеза по БП. Оценивалась форма заболевания, а также темп прогрессирования. Тяжесть состояния оценивалась в “off”-периоде по унифицированной рейтинговой шкале БП – UPDRS (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale), стадия заболевания – по шкале Hoehn-Yahr.

Основные демографические и клинические характеристики заболевания представлены в таблице 1.

Общая характеристика обследованных групп с первичным паркинсонизмом.

Характеристики акинетико-ригидная/ дрожательная), % Темп прогрессирования (медленный/ 28/55/17 26,2/55,4/18,4 31,4/54,3/14,3 38,5/53,8/7, умеренный/ быстрый), % В связи с предполагаемыми различиями патогенеза ранних и поздних форм БП основная группы была разделена на две подгруппы на основании возраста начала болезни. Подгруппу раннего паркинсонизма составили 35 пациентов, у которых первые симптомы заболевания манифестировали до 45 лет; подгруппу позднего паркинсонизма составили 65 больных с возрастом начала первичного паркинсонизма 45лет. Основные характеристики подгрупп также представлены в Вторую группу составили 13 пациентов, у которых были идентифицированы мутации в генах, связанных с наследственно-семейными случаями первичного (глюкоцереброзидаза). Эта группа была условно названа группой «генетического паркинсонизма». Из 6 неродственных больных с мутациями в гене PRKN у троих была выявлена гетерозиготная делеция 3-го и 4-го экзонов (в том числе в одном случае ювенильного паркинсонизма), у одного – гетерозиготная делеция 2-го экзона, у одного больного с ювенильным паркинсонизмом – гетерозиготная деления 3-го экзона, и в одном случае ювенильного паркинсонизма обнаружена протяженная гетерозиготная делеция 3-го, 4-го, 5-го, 6-го и 7-го экзонов. У всех больных с мутациями в гене LRRK2 было подтверждено гетерозиготное носительство мажорной точковой мутации G2019S, при этом у одного из трех больных дополнительно к мутации LRRK2 выявлена мутация GBA – N370S. Все обследованных пациента с мутациями гена GBA имели нуклеотидную замену L444P. Общие клинические характеристики группы пациентов генетического паркинсонизма представлены в таблице 1. Эта группа была сопоставима по полу и возрасту с основной группой БП.

Нами были обследованы 20 клинически здоровых родственников больных с генетическим паркинсонизмом (первой степени родства). У 6 больных c подтвержденными мутациями в PRKN были обследованы 9 клинически здоровых родственников, у 3 больных с мутацией в LRRK2 обследованы 5 родственников, и у 4 носителей мутаций в GBA – 6 родственников. Всем родственникам кроме ТКС проводилась ДНК-диагностика на поиск мутаций во всех перечисленных генах. В группе клинически здоровых родственников соотношение мужчин и женщин составило 10/10, средний возраст в группе – 42,3±17,4 лет. Группа родственников была сопоставима по полу и возрасту с группой генетического паркинсонизма.

В третью группу пациентов с паркинсонизмом-плюс вошли 17 больных: случаев множественной системной атрофии, 4 случая прогрессирующего надъядерного паралича, 2 случая кортикобазальной дегенерации и 1 случай лобновисочной деменцией с паркинсонизмом. Соотношение мужчин и женщин в группе составило 5/12, средней возраст – 61,1±7,2 лет. Сформированная группы была сопоставима по полу и возрасту с основной группой БП.

В четвертую группу вошли 39 пациентов с ЭТ. Соотношение мужчин и женщин составило 13/26, средний возраст – 56,3±17,4 лет. Группы ЭТ и БП были сопоставимы по полу и возрасту. Отдельно была сформирована и обследована особая подгруппа больных ЭТ из 7 пациентов, имевших родственников первой степени родства с БП (также 7 случаев). Средний возраст в этой подгруппе ЭТ составил 49,4±22,2 лет, а в родственной ей подгруппе БП – 54,1±18 лет.

Контрольную группу составили 56 неврологически здоровых лиц с удовлетворительными УЗ-окнами, необходимыми для оценки структур головного мозга. Соотношение мужчин и женщин составило 32/24, средний возраст – 55,1±9,1. Эта группа также была сопоставима по полу и возрасту с основной группой БП.

Методика проведения транскраниальной сонографии ультразвуковом сканере “Logiq 9” фирмы “GE” (США) в В-режиме с получением изображений и анализом следующих структур головного мозга: черной субстанции, лентикулярных ядер, третьего и боковых желудочков. Исследование структур головного мозга проводили фазированным секторным датчиком частотой 2,5 МГц через транстемпоральное УЗ окно с двух сторон в трех стандартных аксиальных плоскостях сканировании: 1) на уровне среднего мозга; 2) на уровне третьего желудочка и таламусов; 3) на уровне центральной части боковых желудочков.

На приборе выставляли следующие предустановки: глубина локации 140160 мм, зона фокуса на глубине 78 см, динамический диапазон в пределах 4550 дБ. Яркость и контрастность выставляли индивидуально при каждом конкретном исследовании. Датчик располагали горизонтально в области чешуи височной кости по линии, соединяющей наружный край орбиты и наружное слуховое отверстие (орбитомеатальная линия). При аксиальном сканировании получали изображение среднего мозга, который визуализируется в виде бабочки, пониженной эхогенности, окруженной эхогенными базальными цистернами. В качестве ориентира нахождения среднего мозга могут выступать, огибающие его задние мозговые артерии, которые визуализируются при активации режима цветового допплеровского картирования. В ножках мозга, преимущественно гомолатерально по отношению к датчику, оценивали область черной субстанции, которая в норме имеет пониженную эхогенность и не отличается от окружающей ее структуры среднего мозга. В этой же плоскости сканирования, дорзальнее области черной субстанции, около средней линии среднего мозга при качественном ультразвуковом окне обычно визуализируются небольшие, округлой формы красные ядра, которые по эхогенности сравнимы с базальными цистернами. Для детального рассмотрения области черной субстанции изображение среднего мозга оптимизировали, увеличивая его в 2-3 раза. В случае обнаружения ГЧС эту область обводили курсором вручную с последующим автоматическим расчетом площади.

Измерение площади ГЧС проводилось с гомолатеральной стороны по отношению к датчику. Из двух значений площади ГЧС (в правой или левой ножке мозга) выбирали максимальное для последующей статистической обработки.

Далее переходили в плоскость сканирования третьего желудочка и таламусов, что достигалось наклоном датчика вверх примерно на 10° от плоскости исследования среднего мозга. В этой плоскости между гипоэхогенными, овоидной формы таламусами визуализировали анэхогенный третий желудочек, границы которого представлены параллельно расположенными линейными структурами повышенной эхогенности. Измерение ширины третьего желудочка производилось вручную маркерами, которые устанавливали по внутреннему краю гиперэхогенных границ желудочка. В этой же плоскости сканирования на контрлатеральной стороне по отношению к датчику между таламусом и передним рогом бокового желудочка исследовалась область лентикулярного ядра на предмет гиперэхогенности, без количественной оценки. Лентикуляные ядра обычно не дифференцируются по эхогенности от окружающих их структур мозга, но могут быть гиперэхогенными точкообразными или расплывчатыми. Для констатации гиперэхогенности лентикулярных ядер достаточным считалось одностороннее обнаружение гиперэхогенного сигнала.

При наклоне датчика вверх приблизительно на 25° от исходной плоскости сканирования среднего мозга визуализировали анэхогенную центральную часть контрлатерального бокового желудочка, границы которого представлены гиперэхогенными линейными структурами. Вычисление ширины боковых желудочков производили аналогично измерению третьего желудочка. Из двух значений ширины боковых желудочков (ширина правого или левого) для статистической обработки выбирали максимальное.

Молекулярно-генетические методы исследования Молекулярно-генетическая часть работы выполнялась на базе ДНКлаборатории V неврологического отделения Научного центра неврологии РАМН и лаборатории молекулярной генетики наследственных болезней Отдела молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН.

В работе было исследовано 111 образцов ДНК, включая 91 образец больных и 20 образцов клинически здоровых родственников. Использовались следующие молекулярно-генетические методы исследования: полимеразная цепная реакция (ПЦР), ПЦР в реальном времени, стандартный анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов, прямое секвенирование ДНК по Сэнгеру.

ДНК-экстракция. Образцы геномной ДНК выделялись из цельной крови с помощью набора для выделения Wizard® Genomic DNA Purification Kit (Promega, Cat. #A1125).

использовался при исследовании мажорной мутации G2019S в гене LRRK2 и двух наиболее часто встречаемых мутаций в гене GBA: L444P и N370S. Амплификация участков генов, несущих искомые мутации, проводилась по протоколу, разработанному в ДНК-лаборатории V неврологического отделения, с соответствующими парами праймеров на приборе «Терцик» («ДНК-Технология», Россия). Для анализа амплификата использовались соответствующие выбранные сайт-специфичные эндонуклеазы («Ферментас», Литва). Продукты рестрикции анализировались электрофоретически в 3% агарозном геле последующей визуализацией в ультрафиолете.

Прямое секвенирование. Данным методом анализировались все образцы, в которых были найдены мутации анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Определение нуклеотидной последовательности проводилось на генетическом анализаторе ABI 3130 компании Applied Biosystems на капиллярах мм с использованием набора BigDye Terminator V1.1 Cycle Sequencing Kit.

Полимеразная цепная реакция в реальном времени. Для исследования экзонных перестроек в гене PRKN (делеций и дупликаций 1-12 экзонов) проводился количественный анализ на основе ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan-зондов по протоколу, разработанному в лаборатории молекулярной генетики наследственных болезней ИМГ РАН. В качестве внутреннего стандарта с каждым экзоном гена коамплифицировался ген бета-глобина. Интенсивность флуоресценции ПЦР-продуктов измерялась с помощью амплификатора АНК- (Россия).

Статистическая обработка данных Обработка данных проводилась в пакете программ Statistica 6.0 с помощью статистических критериев Стьюдента, Краскела–Уоллиса, Манна–Уитни (с поправкой Бонферрони), 2 (с поправкой Йетса), Спирмена, Лиллиефорса, а также в пакете MedCalc с помощью ROC-анализа и логистического регрессионного анализа.

Статистическая значимость принималась при р0,05. В случае ненормального распределения данные представлялись в виде медианы и квартилей, в случае нормального – в виде среднего и стандартного отклонения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Сравнение группы болезни Паркинсона с группой контроля и вычисление референсных значений для ультразвуковых характеристик В основной группе БП из 100 обследованных у 12 больных не оказалось акустических височных окон, необходимых для визуализации интракраниальных структур. Таким образом, УЗ-данные были получены для 88 больных.

Группа БП и контрольная группа статистически значимо отличались только по площади ГЧС и не отличалась ни по ширине третьего и боковых желудочков, ни по эхогенности лентикулярных ядер (табл. 2). Из данных группы БП и контроля с помощью ROC-анализа был вычислен оптимальный порог, «разграничивающий»

нормальные и патологические значения площади ГЧС, который оказался равным 20 мм2 (т.е. при площади 20 мм2 гиперэхогенность считалась патологически повышенной). Таким образом, полученные нами данными подтверждают, что из всех УЗ характеристик именно ГЧС является основным маркером БП, а вычисленное пороговое значения для ГЧС (20 мм2) совпадает с рекомендованным и общепринятым для этой УЗ характеристики по литературным данным.

дополнительная бинарная характеристика – наличие или отсутствие феномена ГЧС.

В данной работе термин «гиперэхогенность» используется не только для обозначения качественного увеличения интенсивности эхосигнала, но и для обозначения количественного превышения площадью гиперэхогенного сигнала полученного выше пограничного значения. Подобное обозначение рекомендовано к использованию и наиболее распространено при описании результатов ТКС в мировой литературе [Berg D. et al., 2008; Walter U., 2007].

Ультразвуковые характеристики группы пациентов с болезнью Паркинсона и контрольной группы УЗ характеристики лентикулярный ядер, % Примечание: n – число больных в группе с удовлетворительными акустическими окнами; * – статистически значимое различие между группами (р0,05).

По встречаемости феномена ГЧС группа БП также статистически значимо отличалась от контрольной группы (табл. 2). Полученный процент встречаемости (91%) сходен с таковым в многочисленных подобных исследованиях зарубежных авторов. Согласно рассчитанным данным, по наличию ГЧС метод ТКС позволяет диагностировать случаи БП с чувствительностью 90,8% и специфичностью 86,5%.

В европейских рекомендациях также указана необходимость получения собственных референсных значений для всех исследуемых УЗ характеристик. Из данных контрольной группы были получены (M+2SD) пороговые значения для ширины третьего и бокового желудочков. Для третьего желудочка оно составило мм, а для бокового желудочка – 20 мм (желудочки считались расширенными при значениях, равных или превышающих указанные величины). Отдельное вычисление возрастных норм в нашей работе не проводилось, так как все исследуемые группы были сопоставимы по возрасту.

Сравнение подгрупп позднего, раннего паркинсонизма и клиникоультразвуковые сопоставления С целью клинико-ультразвуковых сопоставлений основная группа БП была поделена на подгруппы раннего и позднего паркинсонизма. Проводилось сравнение подгрупп друг с другом, и в каждой из них исследовалась связь ГЧС с клиническими характеристиками. Полученные УЗ характеристики в данных подгруппах приведены в таблице 3.

Ультразвуковые характеристики подгрупп раннего и позднего паркинсонизма УЗ-характеристики лентикулярный ядер, % Примечание: n – число больных в подгруппе с удовлетворительными акустическими окнами. * – статистически значимое различие между группами (р0,05).

Подгруппы не отличались по наличию семейного анамнеза, форме заболевания, темпу прогрессирования, длительности и тяжести заболевания (см.

табл. 1). При этом выделенные подгруппы ожидаемо различались между собой по возрасту начала заболевания, возрасту на момент исследования и по возрастзависимой характеристике – ширине бокового желудочка. Оказалось, что данные подгруппы статистически значимо различались по площади ГЧС и встречаемости феномена ГЧС: в подгруппе раннего паркинсонизма они были меньше по сравнению с поздним паркинсонизмом.

При клинико-ультразвуковом сопоставлении в подгруппе позднего паркинсонизма не было обнаружено связи между значением площади ГЧС и клиническими характеристиками. В группе же раннего паркинсонизма была показана положительная корреляционная связь между площадью ГЧС и возрастом на момент исследования (R=0,46; p=0,01), длительностью заболевания (R=0,42;

p=0,01) и тяжестью состояния (R=0,55, p0,01).

В группе позднего паркинсонизма отсутствие каких-либо клиникоультразвуковых корреляций говорит о «статичности» феномена ГЧС по отношению к клиническим характеристикам заболевания. Полученные данные полностью согласуются с общепринятой точкой зрения на этот маркер как стабильный показатель, отражающий определенный неблагоприятный «метаболический фон»

черной субстанции (но не прогрессирующую гибель клеток), на котором при определенных обстоятельствах может «запускаться» процесс дегенерации нейронов с появлением соответствующей клинической симптоматики. Такая стабильность позволяет предполагать существование или появление этого маркера задолго до моторных проявлений заболевания, еще на доклинической стадии БП [Berg D. et al.

2009].

В работе подробно исследована достаточно большая выборка больных с ранним паркинсонизмом, что позволило впервые выявить существенные отличия немногочисленные противоречивые данные, описывающие лишь взаимосвязь возраста начала заболевания с УЗ характеристиками мозга [Berg D. et al., 2008, Walter U. et al., 2007]. В данной работе было показано, что подгруппа раннего паркинсонизма отличалась от подгруппы классического позднего паркинсонизма меньшей частотой встречаемости ГЧС и наличием взаимосвязей площади ГЧС с рядом динамических клинических характеристик, вероятно, указывающих на увеличение площади гиперэхогенности в процессе заболевания.

Таким образом, низкая встречаемость ГЧС и динамическое увеличение ее площади при раннем паркинсонизме, а, с другой стороны, высокая встречаемость и патогенетическом отличии указанных подгрупп первичного паркинсонизма.

Исследование группы генетического паркинсонизма, клинически здоровых родственников и генетико-ультразвуковые сопоставления В группе генетического паркинсонизма из 13 больных у 1 носителя мутации L444P в GBA не оказалось УЗ-окон. Клинически эта группа статистически значимо отличалась от группы БП более молодым возрастом и ранним началом заболевания, при этом на момент проведения ТКС эта группа имела более длительный анамнез заболевания и более выраженную симптоматику, оцениваемую по шкалам URPDR и Hoehn-Yahr (табл. 1). Также в группе генетического паркинсонизма по сравнению с основной группой БП было статистически значимо больше больных с акинетикоригидной формой заболевания (табл. 1). По всем УЗ-характеристикам, представленным в таблице 4, группа генетического паркинсонизма не отличалась от группы пациентов с БП. Все случаи, составившие группу генетического паркинсонизма, с указанием выявленной мутации, возрастных характеристик и значений площади ГЧС представлены в таблице 5.

При рассмотрении УЗ характеристик в различных генетических подгруппах оказалось, что у всех носителей мутаций LRRK2 и GBA выявлялась ГЧС, тогда как среди носителей мутаций в гене PRKN феномен ГЧС имел место только в половине случаев. Несмотря на малочисленность подгрупп можно отметить, что по частоте встречаемости феномена ГЧС подгруппы LRRK2 и GBA были близки к подгруппе позднего паркинсонизма, тогда как подгруппа PRKN – к раннему паркинсонизму.

Это логично укладывается в представление об LRRK2- и GBA-паркинсонизме как о более типичном варианте БП и о PRKN-паркинсонизме как о фенотипически обособленной форме. Таким образом, различия между моногенными формами находят свое отражение и в УЗ-характеристиках.

Среди 20 клинически здоровых родственников ГЧС была выявлена у обследованных (15%), полученная частота встречаемости статистически значимо не отличается от таковой в контрольной группе (14%). В единственной работе, посвященной изучению ГЧС у родственников больных БП, была выявлена 45%-ная встречаемость данного биомаркера [Ruprecht-Doеrfler Р. et al., 2003]. Возможно, трехкратное различие связано с тем, что в эту сформированную группу в нашем исследовании вошли родственники носителей мутаций в PRKN, у которых отмечается меньшая частота встречаемости ГЧС.

Всем клинически здоровым родственникам была проведена ДНКдиагностика на носительство мутаций в генах паркинсонизма. У 10 лиц из обследованных родственников выявлены мутации: у 3 в гене PRKN, у 3 в LRRK2 и у 4 в GBA. Групповые и индивидуальные ТКС-данные у асимптомных носителей мутаций и у «не-носителей» представлены в таблицах 4 и 5. Средний возраст асимптомных носителей мутаций составил 41,2±14,2 лет, соотношение мужчин и женщин 6/4. Средний возраст клинически здоровых родственников без мутаций составил 48,8±20, соотношение мужчин и женщин 4/6. По полу, возрасту и УЗхарактеристикам эти группы не различались. По полу и возрасту обе группы были сопоставимы с группой генетического паркинсонизма, но отличались меньшей площадью ГЧС, меньшей частотой встречаемости феномена ГЧС и меньшей шириной третьего желудочка (табл. 4).

Ультразвуковые характеристики групп генетического паркинсонизма и клинически здоровых родственников УЗ-характеристики Встречаемость гиперэхогенности лентикулярный ядер, % Примечание: n – количество больных в группе с удовлетворительными акустическими окнами. * - статистически значимое различие между отмеченной группой и группой генетического паркинсонизма (р0,05).

Гиперэхогенность черной субстанции и возрастные характеристики у симптомных и асимптомных носителей мутаций Больные с выявленными мутациями (n=13) Клинически здоровые родственники – носители мутаций (n=10) Примечание: возраст – возраст на момент проведения ТКС; возраст начала – возраст начала заболевания; n – число обследованных больных в группе; гетероз.

дел. – гетерозиготная делеция; экз. – экзон; н/о – данные ТКС не получены по причине неудовлетворительных акустических окон.

Таким образом, у асимптомных носителей мутаций ГЧС не является прямым и непосредственным отображением их генетического статуса, а представляет собой относительно самостоятельную характеристику физико-химического состояния области черной субстанции. Низкая частота встречаемости ГЧС у асимптомных носителей мутаций в генах LRRK2, PRKN и GBA, вероятно, связана с невысокой пенетрантностью доминантного гена LRRK2 и гетерозиготных мутаций в генах PRKN и GBA (последние ответственны за развитие аутосомно-рецессивных форм заболеваний и являются однозначно каузальными только в гомозиготе).

Полученные данные свидетельствуют, что в этих случаях для развития заболевания, помимо носительства мутации, необходимы дополнительные условия. Исходя из того, что ГЧС является комплексным отражением нигрального «неблагополучия», можно предположить, что этот биомаркер способен учитывать многие факторы (как генетические, так и негенетические), предрасполагающие к патологическому процессу. По-видимому, прогностически более информативной для идентификации латентной стадии нейродегенеративного процесса является взаимодополняющая комбинация генетических и сонографических маркеров.

Исследование групп паркинсонзима-плюс, эссенциального тремора и их сравнение с группой болезни Паркинсона В группе больных с синдромом паркинсонизма на фоне мультисистемного нейродегенеративного процесса (паркинсонизм-плюс) у 2 пациентов не оказалось УЗ-окон для проведения ТКС. Оставшаяся гетерогенная группа из 15 больных статистически значимо отличалась от группы БП меньшей площадью и частотой встречаемости ГЧС, а также расширенными третьим и боковыми желудочками;

указанные группы не различались по частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулрных ядер (табл. 6).

логистического регрессионного анализа оказалось, что множественная системная атрофия отличалась от БП отсутствием ГЧС и расширением боковых желудочков с чувствительностью 83,3% и специфичностью 90,7%. Прогрессирующий надъядерный паралич отличался от БП расширенными боковыми желудочками с чувствительностью 75% и специфичностью 93%. У пациентки с кортикобазальной дегенерацией отсутствовали феномен ГЧС и гиперэхогенность лентикулярных ядер, а также не наблюдалось расширения желудочковой системы. В единичном случае лобно-височной деменции с паркинсонизмом отсутствовали ГЧС и гиперэхогенность лентикулярных ядер, однако ширина желудочков значительно превышала нормальные значения (ширина третьего желудочка составила 11,1 мм, максимальная ширина бокового желудочка – 25,1мм).

Сравнительные ультразвуковые характеристики групп с болезнью Паркинсона, паркинсонизмом-плюс и эссенциальным тремором УЗ-характеристики Ширина бокового желудочка, мм 16,9±1,8 21,7±3,2* 17,4±2, Встречаемость гиперэхогенности лентикулярный ядер, % Примечание: n – число больных в группе с удовлетворительными акустическими окнами; * – статистически значимое различие между отмеченной группой и группой БП (р0,05).

Существует достаточно большое количество зарубежных публикаций, посвященных применению ТКС в диагностике синдромов паркинсонизма при различных мультисистемных нейродегенеративных заболеваниях, так как именно с ними наиболее часто приходится дифференцировать БП. Ряд работ указывает на то, гиперэхогенностью лентикулярных ядер в 90% случаев возможно говорить о множественной системной атрофии, а при сочетании расширенного третьего прогрессирующем надъядерном параличе [Berg D. et al., 2006; Vlaar A.M.M. et al., 2009; Walter U. et al., 2007]. На единичных случаях кортикобазальной дегенерации было показано, что для этого заболевания наиболее характерны двусторонний феномен ГЧС и нерасширенная желудочковая система [Walter U. et al., 2004]. По данным нашей работы в сборной группе паркинсонизма-плюс была отмечена низкая частота встречаемости ГЧС и расширение желудочковой системы.

Последний признак при паркинсонизме-плюс закономерно отражает более обширное мультиструктурное поражение по сравнению с относительно локальным патологическим процессом при БП, а нормальная эхогенность черной субстанции указывает на отличные от БП патогенетические механизмы развития этих заболеваний. Наши данные несколько расходятся с литературными по такому параметру, как встречаемость гиперэхогенности лентикулярных ядер. В проведенных зарубежными авторами исследованиях в случаях паркинсонизмаплюс чаще выявляется гиперэхогенность лентикулярных ядер (72–82%) по сравнению с БП (10–25%) [Berg D. et al., 2008; Walter U. et al., 2003]. В нашей же работе частота встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер в обеих группах была сопоставимой. Полученные расхождения можно объяснить малочисленностью УЗ-наблюдений указанных нозологических форм, что связано с редкостью этих заболеваний. Тем не менее, согласно полученным данным, именно нормальная эхогенность черной субстанции и расширенная желудочковая система позволяют дифференцировать случаи паркинсонизма-плюс от БП. Данные критерии не уступают по чувствительности и специфичности критериям, предложенным в других работах [Vlaar A.M.M. et al., 2009; Walter U. et al., 2007].

Группа ЭТ не отличалась от БП по ширине третьего, бокового желудочков и по частоте встречаемости гиперэхогенности лентикулярных ядер. В то же время площадь и частота встречаемости ГЧС при ЭТ была статистически значимо ниже по сравнению с БП (табл. 6). Отсутствие ГЧС позволяет дифференцировать ЭТ от БП с чувствительностью 89,2% и специфичностью 90,9%. Таким образом, полученные данные подтверждают возможность использования ТКС в дифференциальной диагностике БП и ЭТ, что крайне важно для практики с учетом фенотипического сходства данных заболеваний (особенно в дебюте болезни) [Stockner H. et al., 2010].

С помощью ТКС была отдельно обследована подгруппа из 7 больных ЭТ, среди родственников которых были случаи БП. Актуальность детального исследования таких случаев связана с дискуссией о нозологических взаимоотношениях БП и ЭТ [Shaded J. et al., 2007]. Результаты ТКС больных ЭТ и их родственников с БП представлены в таблице 7. Из 6 случаев сочетания ЭТ и БП, для которых были получены данные ТКС, у 4 больных ЭТ обнаруживался феномен ГЧС (66,7%), что статистически значимо превышает распространенность этого феномена в основной группе ЭТ (10,8%). Полученный высокий процент, повидимому, указывает на существование при ЭТ некоторых общих с БП патогенетических механизмов, участвующих в том числе и в реализации феномена ГЧС. Полученные нами данные подтверждают мнение о существовании особой формы ЭТ, которая этио-патогенетически может быть связана с БП [Deuschl G. et al., 2009].

Площадь гиперэхогенности черной субстанции и возраст больных из семей с эссенциальным тремором и болезнью Паркинсона.

Примечание: н/о – данные ТКС не получены по причине неудовлетворительных акустических окон. (+) – выявленный феномен ГЧС. (-) – отсутствие феномена ГЧС.

ВЫВОДЫ

1. Транскраниальная сонография высокочувствительный и специфичный метод диагностики болезни Паркинсона (чувствительность составляет 91%, специфичность 87%), при этом ключевым ультразвуковым феноменом заболевания является гиперэхогенность черной субстанции площадью 20 мм2.

2. Сонографические характеристики черной субстанции подтверждают клиникопатогенетическую гетерогенность болезни Паркинсона. Поздняя форма заболевания характеризуется особенно высокой частотой феномена гиперэхогенности черной субстанции (98%) и независимостью этого маркера по отношению к клиническим характеристикам. При раннем паркинсонизме феномен гиперэхогенности черной субстанции встречается реже (80%), а площадь гиперэхогенной зоны коррелирует с параметрами прогрессирования заболевания.

3. Данные транскраниальной сонографии свидетельствуют об относительной самостоятельности патогенетических механизмов первичных паркинопатий:

носители мутаций гена PRKN отличаются небольшой встречаемостью феномена гиперэхогенности черной субстанции (50%) по сравнению с носителями мутаций в генах LRRK2 и GBA, характеризующимися высокой частотой данного маркера (100%).

4. У асимптомных носителей мутаций в генах LRRK2, GBA и PRKN гиперэхогенность черной субстанции не является непосредственным отображением их генетического статуса, а представляет собой относительно самостоятельную характеристику, поскольку встречаемость данного феномена среди асимптомных носителей невелика (20%).

5. Метод транскраниальной сонографии с высокой чувствительностью и специфичностью позволяет дифференцировать случаи болезни Паркинсона от фенотипически сходных нозологических форм – множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича и эссенциального тремора.

1. В диагностический алгоритм болезни Паркинсона следует включать применение транскраниальной сонографии в качестве информативного, доступного и неинвазивного инструментального метода исследования.

2. Гиперэхогенность черной субстанции может рассматриваться как важный маркер лабораторно-инструментальными признаками выделять группу риска развития заболевания.

3. Дифференциально-диагностические возможности ТКС основываются на сопоставлении таких сонографических феноменов, как площадь гиперэхогенного сигнала в области черной субстанции (в норме 20 мм2) и ширина центральной части боковых желудочков мозга (в норме 20 мм).

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации 1. Иванова-Смоленская И.А., Клюшников С.А., Федотова Е.Ю., Сломинский П.А., Чечеткин А.О., Коновалов Р.Н., Кротенкова М.В., Шадрина М.И., Миклина Н.И., Алексеева Н.С., Лимборская С.А., Иллариошкин С.Н.

Идентификация латентной стадии нейродегенерации при первичном паркинсонизме и превентивная терапия. В сб.: XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". 2008: 498.

2. Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.

Транскраниальная сонография при болезни Паркинсона. В сб.: Ангиодоп-2008.

Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине. 2008:

100–102.

3. Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н.

Болезнь Паркинсона и фенотип эссенциального тремора в одной семье: новые транскраниальной сонографии. Неврол. журн. 2008; 5: 10–15.

4. Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю., Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.

Транскраниальная сонография в диагностике болезни Паркинсона. В кн.:

Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н.Иллариошкина, Н.Н. Яхно). М., 2008: 142–146.

5. Chechetkin A.O., Fedotova E.Yu., Slominsky P.A., Alexeeva N.S., IvanovaSmolenskaya I.A., Illarioshkin S.N. Hyperechogenecity of the substantia nigra and olfactory dysfunction in the diagnosis of pre-symptomatic and clinically evident Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2008; 15 (Suppl.3): 113.

6. Klyushnikov S.A., Illarioshkin S.N., Chechetkin A.O., Slominsky P.A., E.Y.

Fedotova, P.A.Fedin, V.F.Fokin, I.A.Ivanova-Smolenskaya Latent stage of neurodegenerative movement disorders: diagnostic and prognostic aspects. Mov.

Disord. 2008; 23 (Suppl.1): 51.

7. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Абрамычева Н.Ю., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Гиперэхогенность черной субстанции как биомаркер болезни Паркинсона. В сб.: III Украинский симпозиум с международным участием «Экстрапирамидные болезни и возраст». 2009: 116117.

8. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н.

Случай прогрессирующего надъядерного паралича с кортикобазальным синдромом. Атмосфера. Нервные болезни. 2009; 2: 38–43.

9. Fedotova E.Y., Chechetkin A.O., Abramycheva N.Y., Ivanova-Smolenskaya I.A., Illarioshkin S.N. Transcranial sonography in Parkinson's disease: diagnostic and prognostic application. Parkinsonism Relat. Disord. 2009; 15 (Suppl.2): 94.

10. Чечёткин А.О., Федотова Е.Ю., Абрамычева Н.Ю., Сломинский П.А., предрасположенности к болезни Паркинсона. В сб.: Материалы симпозиума с международным участием «Современные методы инструментальной диагностики». 2010: 36.

11. Чечеткин А.О., Федотова Е.Ю., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н.

Транскраниальная сонография в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона. Медицинская визуализация. Специальный выпуск. Материалы IV всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2010». 2010: 494-495.

12. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н.

Возможности транскраниальной сонографии в диагностике экстрапирамидных заболеваний. Анналы клин. и эксперим. неврологии. 2010; 4: 45–50.

13. Fedotova E. Y., Chechetkin A.O., Abramycheva N. Y., Slominsky P.A., IvanovaSmolenskaya I. A., Illarioshkin S. N. Transcranial sonography in idiopathic Parkinson's disease, monogenic forms and asymptomatic mutation carriers (parkin, LRRK2 and GBA). Mov. Disord. 2010; 25 (Suppl.): 377.

14. Чечёткин А.О., Федотова Е.Ю., Иванова-Смоленская И.А., Иллариошкин С.Н.

Ультразвуковые диагностические критерии болезни Паркинсона. XVI Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. II Международная конференция «Нейросонология и церебральная гемодинамика. Актуальные вопросы ангионеврологии». НЦССХ им. А.Н.Бакулева, г. Москва 28 ноября- декабря 2010 г (принято в печать) 15. Федотова Е.Ю., Чечеткин А.О., Шадрина М.И., Сломинский П.А., ИвановаСмоленская И.А., Иллариошкин С.Н. Транскраниальная сонография при болезни Паркинсона. Журн неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова (принято Список сокращений БП – болезнь Паркинсона ГЧС – гиперэхогенность черной субстанции ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ПЦР – полимеразная цепная реакция ТКС – транскраниальная сонография УЗ – ультразвук (ультразвуковой) ЭТ – эссенциальный тремор GBA – ген глюкоцереброзидазы LRRK2 – ген киназы 2 с лейцин-богатыми повторами (Leucine-rich repeat kinase 2) PRKN – ген паркина UPDRS – Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (Унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона)

 


Похожие работы:

«ЕРШОВ ВАДИМ ИВАНОВИЧ ОСТРЕЙШИЙ ПЕРИОД ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ 14.01.11 - нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и...»

«Дегтярева Дарья Витальевна Объективные неинвазивные методы исследования голосовой функции у детей 14.01.03 –– болезни уха, горла, носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2014 2 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Радциг Елена Юрьевна...»

«КРАВЦОВА Ирина Валерьевна ПУВА-ВАННЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ 14.00.11 - кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА - 2007 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи Научные руководители: доктор медицинских наук Волнухин Владимир Анатольевич доктор...»

«Шутикова Анна Леонидовна ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ И АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ МОРСКИХ ГИДРОБИОНТОВ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 14.00.36 – Аллергология и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Владивосток – 2009 Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук...»

«Покровская Ольга Станиславовна КРОВЕТВОРНАЯ ТКАНЬ И СТРОМАЛЬНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития...»

«Гармаева Татьяна Цыреновна ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В И С У БОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный консультант : д.м.н., профессор, академик РАМН Савченко Валерий Григорьевич...»

«ЖУКОВ Кирилл Вадимович ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗОЛЯТОВ, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ ВОЛГОГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ 14.02.02 – эпидемиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 Работа выполнена в ФКУЗ Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт Роспотребнадзора Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Антонов Валерий...»

«СИДОРОВ Дмитрий Владимирович РОЛЬ ТОТАЛЬНОЙ МЕЗОРЕКТУМЭКТОМИИ В ХИРУРГИЧЕСКОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЯМОЙ КИШКИ 14.01.12 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА – 2011 1 Работа выполнена в ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (директор – академик РАМН, профессор В.И.Чиссов) Научный...»

«Яковенко Лариса Александровна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ГИНОИДНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Министерства...»

«Самусь Ирина Валерьевна УПРАВЛЕНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ОРГАНИЗАЦИЕЙ НА ОСНОВЕ ИННОВАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЕЛОПРОИЗВОДСТВА 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2014 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«АРХИПОВА ЭРЖЕНА ВЛАДИМИРОВНА ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТА POTENTILLA ALBA L. И КОМПЛЕКСНОГО СРЕДСТВА ТИРЕОТОН НА ТЕЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГИПОТИРЕОЗА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Улан-Удэ – 2012 Работа выполнена в ФГБУН Институт общей и экспериментальной биологии СО РАН Научный руководитель : доктор медицинских наук, Николаев Сергей Матвеевич профессор Официальные оппоненты : доктор...»

«СЕРГЕЕВА Светлана Владимировна ГИГИЕНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМЫ УПРАВЛЕНИЯ РИСКАМИ ЙОДДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 14.02.01 – гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград - 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И.Разумовского Министерства здравоохранения...»

«Калинин Владимир Анатольевич Клинико-электрофизиологические особенности и течение эпилепсии в различных возрастных группах 14.01.11 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Саратов – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный консультант :...»

«БАЛДАЕВ Алексей Александрович КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БРОНХИТОВ НА ФОНЕ СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННОЙ ДИСПЛАЗИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2012 Работа выполнена на кафедре детских болезней лечебного факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская государственная медицинская академия...»

«Кондракова Эльвира Васильевна СТРАТЕГИЯ СОКРАЩЕНИЯ ПРЕДОТВРАТИМЫХ ПОТЕРЬ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ КАК ЦЕЛЕВАЯ ФУНКЦИЯ МУНИЦИПАЛЬНЫХ ОРГАНОВ УПРАВЛЕНИЯ 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена в ФГУ Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Минздравсоцразвития РФ Научный консультант доктор медицинских наук, профессор,...»

«Буравлев Михаил Борисович ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА: КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТОВ ЛЕВОСИМЕНДАНА И ДОБУТАМИНА 14.00.06 – кардиология 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена на кафедре факультетской терапии и кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Государственного...»

«САВЕНКОВА НАДЕЖДА АЛЕКСЕЕВНА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПОСЛЕ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ КОЛЕННЫХ И ТАЗОБЕДРЕННЫХ СУСТАВОВ 14.01.22 - ревматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательский институт ревматологии Российской академии медицинских наук. Научный руководитель : доктор медицинских наук Вера Николаевна Амирджанова...»

«Воробушкова Вероника Владимировна ФИЗИЧЕСКОЕ И ПСИХОМОТОРНОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ-ИНВАЛИДОВ, ОБУЧАЮЩИХСЯ В ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ШКОЛЕ, ПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ИХ НАРУШЕНИЙ 14.00.09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2008 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии с курсом здорового ребенка и общего ухода за детьми в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ивановская...»

«ФЕДЧЕНКО ЯРОСЛАВ ОЛЕГОВИЧ ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ РЕНТГЕНОХИРУРГИИ В ЛЕЧЕНИИ ТЭЛА И ПРОФИЛАКТИКЕ РАЗВИТИЯ ПОСТЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2014 г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Красноярский государственный медицинский университет имени...»

«Шмидт Евгения Александровна МАРКЕРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST, ПОДВЕРГШИХСЯ ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2010 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН Научный руководитель :...»














 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.