WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

1

На правах рукописи

КИРИЛЛОВА

Елена Леонидовна

МУЛЬТИЦЕНТРИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ

14.01.17 – хирургия

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2014 2

Работа выполнена в Федеральном Государственном бюджетном учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации, кафедра хирургии Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Евгений Иванович Брехов доктор медицинских наук, профессор Сергей Владимирович Одинцов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Игорь Константинович Воротников профессор, заведующий хирургическим отделением опухолей молочных желез ФГБУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина доктор медицинских наук, Андрей Ефимович Малюков профессор кафедры факультетской хирургии МГМСУ им.А.И.Евдокимова

Ведущая организация: ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского»

Минздрава России

Защита состоится «_22_» мая_ _ 2014 г. в 14.00_ на заседании диссертационного совета Д 208. 022. 01 при ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины» Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 121165, г.Москва, ул. Студенческая, д. 40, строение 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» по адресу: 121165, г. Москва, ул. Студенческая, д.40, строение 1.

Автореферат разослан «_» _ 2014 г.

Учёный секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор В, А. Дербенев

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛТ - лучевая терапия л/у - лимфатические узлы ММГ - маммография МЦ РМЖ - мультицентрический рак молочной железы РМЖ - рак молочной железы РП - рецепторы прогестерона РЭ - рецепторы эстрогенов УЗИ - ультразвуковое исследование УЦР - уницентрический рак молочной железы ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия ХТ - химиотерапия - положительный (+) - отрицательный (-)



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Рак молочной железы - одно из самых распространенных онкологических заболеваний: ежегодно в мире он регистрируется более чем у 1 млн. пациенток, из которых 400 тысяч умирает в первый год [Ben Hassouna J. et al., 2007; Contreras A., Sattar H., 2009]. Возникновение отдаленных метастазов – основная причина смерти больных РМЖ моложе лет (в сравнении с неонкологическими заболеваниями) [Семиглазов В.Ф. и др., 2012; Aleskandarany M.A. et al., 2009; Moutafoff C. et al., 2011].

Последние десятилетия характеризуются пересмотром хирургических подходов к лечению и реабилитации больных РМЖ [Летягин В.П.,2006;

Волченко Н.Н., Савостикова М.В., 2006; Вторушин С.В., 2011; Керимов Р.А., 2006; Cho L.C. et al., 2002]. Разрабатываются альтернативные радикальной мастэктомии методы хирургического лечения: органосохраняющие и реконструктивно-пластические операции, повышается эффективность комбинаций оперативных вмешательств с лучевой, химио- гормональной терапией [Орлов О.А., 2001; Давыдов М.И, Летягин В.П.,2011; Eryilmaz M.A. et al., 2011]. Отход от устоявшейся в течение десятилетий агрессивной хирургической тактики обусловлен пересмотром клинико-биологических концепций течения опухолевого процесса, увеличением доли пациенток с ранними стадиями РМЖ, а также совершенствованием применяемых методов лечения [Семиглазов В.Ф. и др., 2012; Dowsett M., Dunbier A.K., 2008].

Известно, что РМЖ в значительном числе наблюдений (до 50 %) может проявляться мультицентрическим характером роста опухоли [Перельмутер В.М. и др., 2008; Dawson P.J. et al., 1995]. Данные о прогностической значимости мультицентрического роста рака молочной железы противоречивы. Ряд авторов указывают на то, что истинная первичная множественность не влияет на прогноз и одинаково часто встречается у больных, как с благоприятным, так и неблагоприятным исходом заболевания, другие исследователи мультицентрический рост опухоли рассматривают как один из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития рецидивов заболевания [Семиглазов В.Ф. и др., 2010; Dawson P.J., 2003; Hsemann Y. et al., 2008].

Значимость проблемы мультицентрического РМЖ во многом обусловлена особенностями клинического течения заболевания, отсутствием однозначных критериев дооперационной диагностики, недостаточностью сведений о прогностической значимости мультицентричности и необходимостью выбора оптимальных методов лечения, в частности органосохраняющих операций [Gentilini O. et al., 2009; Houssami N. et al., 2008].

мультицентрическим раком молочной железы - рациональный выбор объема хирургического вмешательства, морфологическое подтверждение истинной распространенности злокачественного процесса, определение необходимости дальнейшего лечения - все позволяет повысить эффективность терапии больных РМЖ, снизить смертность и улучшить качество жизни пациенток. Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: улучшение результатов лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Задачи исследования мультицентрического рака молочной железы и выживаемости пациенток с данной формой рака по сравнению с уницентрическим РМЖ.

2. Выполнить сравнительную оценку эффективности различных методов диагностики при раннем выявлении мультицентрического рака молочной железы.

3. Исследовать особенности локализации и гистологического строения опухолевых узлов при мультицентрическом раке молочной железы.

4. Выявить прогностическую значимость количества опухолевых узлов, их размеров и поражения регионарных лимфоузлов при МЦ РМЖ.

5. Изучить рецепторный статус опухолей при МЦ РМЖ, оценить его прогностическую значимость и взаимосвязь с сопутствующими эндокринными нарушениями у пациенток с изучаемым видом опухолей.

6. Выполнить анализ отдаленных результатов при различных методах хирургического лечения больных мультицентрическим раком молочной железы.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. В работе впервые представлены данные о распространенности мультицентрического рака молочной железы за последние десятилетия в ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» УДП РФ, дана сравнительная оценка клинических проявлений уни- и мультицентрического РМЖ.

Впервые проанализированы результаты комплексной диагностики данного вида опухоли, дана сравнительная оценка частоты выявления МЦ РМЖ при применении различных видов диагностики, показано, что основным методом диагностики МЦ РМЖ является морфологическое исследование.

Впервые выполнена оценка прогностических факторов при мультицентрическом раке молочной железы. Установлено, что количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов, в то же время частота метастазирования зависит от размеров опухоли. Выявлено, что рецепторный статус большей опухоли не коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов.

Продемонстрировано, что положительный рецепторный статус по рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза заболевания.

Впервые продемонстрировано, что уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависят от стадии заболевания.

Впервые на большом клиническом материале проведен сравнительный анализ выживаемости больных мультицентрическим раком молочной железы в зависимости от вида хирургического лечения. Установлено, что органосохраняющее лечение при МЦ РМЖ I-II ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения. Достоверно доказана возможность выполнения органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы.

Практическая значимость работы. Выявленные особенности клинического течения мультицентрического рака молочной железы позволили предложить алгоритм диагностики для улучшения эффективности лечения на основании выбора наиболее рационального метода лечения.

Более широкое внедрение в практику органосохраняющих операций при мультицентрическом раке молочной железы позволяет снизить объем и травматичность оперативного вмешательства, что способствует снижению послеоперационных осложнений, уменьшению выраженности эстетических нарушений, улучшению психологической и социальной адаптации больных.

Полученные результаты определяют степень риска развития рецидивов опухоли при мультицентрическом раке молочной железы.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. При раке молочной железы необходимо проведение дооперационной диагностики, включающий комплекс лучевых методов, морфологического исследования для выявления множественных опухолевых узлов в молочной железе.

2. Выполнение органосохраняющего хирургического лечения при мультицентрическом раке при I-IIст. не ухудшает результаты выживаемости и не повышает риск развития местного рецидива по сравнению с уницентрическим РМЖ.

Апробация работы и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены II Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001), II Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2001), XVI Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2012), конференции сотрудников ФГБУ«Государственный научный центр лазерной медицины Федерального медико-биологического агентства» и кафедры хирургии ФГБУ «УНМЦ» Управления делами Президента РФ, сотрудников ГКБ №51 ДЗ г.

Москва.

Основные положения диссертации внедрены в работу ФГБУ «Центральной клинической больницы с поликлиникой» Управления делами Президента РФ.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 3 статьи в научных журналах согласно перечня ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинических наблюдений и методов исследования, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 208 источников, в том числе 58 отечественных и 150 зарубежных. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 42 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования Выполнен анализ результатов обследования и лечения 2221 больного первичным раком молочной железы (РМЖ), находившихся в ЦКБ в период с 1985 по 2010 гг., из них у 133 пациенток был выявлен мультицентрический рак молочной железы - два и более опухолевых узла в одной молочной железе, что составило 5,9 % от общего количества больных.

Обследование больных при первичном обращении включало сбор анамнеза, осмотр, пальпацию МЖ, подмышечных и шейно-надключичных лимфатических узлов. Проводили лучевую диагностику новообразований молочных желез с помощью ультразвукового исследования МЖ, регионарных лимфоузлов, маммографии в двух проекциях, компьютерной томографии (у части больных).

Морфологическая диагностика включала в себя цитологическую (пункционную) аспирационную биопсию (тонкоигольную биопсию), при необходимости — трепан-биопсию или секторальную резекцию молочной железы с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. При непальпируемых опухолях выполняли трепан-биопсию под контролем УЗИ либо маммографии.

В зависимости от варианта роста опухоли все пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли больные с уницентрическим раком (УЦР) (n=2088), вторую группу составили 133 пациентки с мультицентрическим ростом опухоли (МЦ РМЖ). У 27 пациенток МЦ РМЖ был диагностирован на дооперационном этапе с помощью клиникоинструментальных методов, в 79 наблюдениях множественный характер роста обнаружен после гистологического исследования удаленной ткани молочной железы.

Наблюдение за больными осуществляли не менее 5 лет, при этом регистрировали данные наблюдений и обследований, взятые из истории болезни и амбулаторных карт больных.

При гистологическом исследовании оценивали ткань первичных опухолевых узлов и все аксиллярные лимфатические узлы, а так же окружающую неопухолевую ткань молочной железы. Для выявления мультицентрического роста при гистологическом исследовании изучали ткань молочной железы из четырех квадрантов (при радикальной мастэктомии) и ткань удаленного сектора, края резекции (при органосохраняющих операциях). Диагноз рака молочной железы устанавливали согласно «Гистологической классификации опухолей молочной железы» [ВОЗ, 2007]. Определяли принадлежность опухоли к гистологическому типу.

Степень злокачественности оценивали по модифицированной схеме P.

Scarff, H. Bloom и W. Richardson (1957) в модификации C.W. Elston (1991).

После операции проводили определение экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), HER2/neu. До 1992 г. содержание РЭ, РП в большей по размеру и следующей опухолях, определяли стандартизованным биохимическим методом, при этом результаты пересчитывали на мг белка, осаждаемого сульфатом протамина, для исключения неконтролируемых примесей белков крови по методу Лоури. В последующем определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческих наборов. При исследовании применяли антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные) и к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные).

Использование каждого вида антител сопровождалось постановкой контрольных реакций на серийных срезах.

Экспрессию рецепторов оценивали по 3-х балльной шкале (слабая, средняя и выраженная степени). Для оценки выраженности экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону определяли процент клеток, имеющих рецепторы, и показатель экспрессии.

В 27 случаях рецепторный статус был определен в двух опухолях одновременно. 131 пациентке были определены РЭ в цитозоле большей опухоли, из них у 129 определены РП.

Рецепторный фенотип опухоли считали отрицательным (Р-) при содержании рецепторов в цитозоле менее 10 фмоль/мг общего белка (фмоль/мг Об) и положительным (Р+) при содержании рецепторов в цитозоле 10 фмоль/мг Об. При применении иммуногистохимического метода статус расценивали как отрицательный при уровне 3-4 балла. Уровни рецепторов от 10 до 49,9 фмоль/мг Об считали средними ( при определении иммуногистохимическим методом - 5-6 баллов), уровни 50 фмоль/мг Об – расценивали как высокие (при использовании ИГХ метода - 7-8 баллов).

116 (87,2 %) пациенткам было выполнено оперативное вмешательство в объеме модифицированной радикальной мастэктомии по Маддену.

Органосохраняющее лечение (радикальная резекция молочной железы) было проведено 34 больным (25,6 %). Адъювантное лучевое лечение включало дистанционную гамма-терапию на зоны регионарного лимфооттока, а в случаях органосохраняющего лечения - на оставшуюся ткань молочной железы.

В качестве основного метода хирургического лечения была использована модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену.

В качестве органосохраняющей операции выполняли радикальную резекцию молочной железы.

Показанием к выполнению органосохранной операции были: I и IIA стадии заболевания; медленный рост опухоли; локализация опухолей в пределах одного квадранта молочной железы; категорическое несогласие пациентки с удалением всей молочной железы. Во время проведения органосохранной операции в случае подозрения или верифицированного мультицентрического рака выполняли срочное рентгенологическое исследование для подтверждения наличия в удаленном секторе всех опухолевых узлов, а также срочное гистологическое исследование краев резекции препарата.

При проведении химиотерапии использовали схемы CMF, FAC и AT.

При положительном рецепторном статусе опухоли последовательно назначалась гормонотерапия антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы.

Статистическая обработка полученных данных выполнена на ПК при помощи пакета программ STATISTICA for Windows 7,0. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Определение достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия 2 (хи-квадрат) с учетом поправки Йетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах парных сравнений. Для оценки различий значений количественных показателей в разных группах применяли t-критерий Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию КолмогороваСмирнова) или непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Анализ выживаемости выполняли по методу Каплан-Мейера. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Клиническая характеристика больных.

Средний возраст больных составил 53,2+8,7 года, при этом наиболее часто МЦ РМЖ выявлялся в возрастной группе от 40 до 60 лет. Сравнение не выявило существенных различий по возрасту пациенток с МЦР и УЦР.

Большинство женщин с МЦР составили пациентки возрастной группы от до 60 лет (47,4 %). Доля женщин в активном репродуктивном периоде среди больных МЦР составила 36,1 %, что было несколько меньше, чем среди женщин с УЦР – 40,1 %.

Количество больных ранним (I-IIa стадии) МЦ РМЖ составило большинство – 90 (67,6%) пациенток, местнораспространенный рак (IIб, IIIаб стадии) установлен у 37 (27,8%) женщин, распределение не отличалось от такового при уницентрическом РМЖ.

Клинические проявления, позволяющие достоверно определить множественный характер опухолевого поражения молочной железы выявлялись лишь у 13 пациенток (9,8%).

Сравнение больных по количеству опухолевых узлов выявило, что в большинстве случаев – у 89 (66,9%) обследованных больных в молочной железе было 2 опухолевых узла, у 24 женщин (18,0 %) – 3, у остальных пациенток (15,0%) 4 опухолевых узлов.

Наиболее часто поражались наружные квадранты молочной железы, что характерно и для УЦР (табл.1).

У 99 пациенток из 133 больший опухолевый узел локализовался в верхне-наружном квадранте -74,4 %. Второй и третий опухолевые узлы также чаще обнаруживались в пределах верхне-наружного квадранта (46,7 и 41,6 % соответственно). У 64 (48,2%) пациенток опухолевые узлы локализовались в пределах одного квадранта, у остальных 69 (51,8%) в разных квадрантах.

Локализация по квадрантам большей (1) и следующих (2,3) опухолей Локализация узлов Первый узел Второй узел Третий узел мультицентрического рака молочной железы. При осмотре и пальпации множественные узлы в молочной железе были выявлены лишь у 13 больных (9,8 %). При этом у 93 пациентов (70 %) клинически была выявлена только одна опухоль, у 20,3 % (27 больных) выявлены непальпируемые формы рака.

Маммография была выполнена всем 133 пациенткам, в 64 случаях (48, %) был установлен диагноз МЦ РМЖ на основании результатов ММГ.

Наиболее частыми рентгенологическими признаками МЦР явились две или более звездчатые тени, выявленные у 40 пациенток (62,5 %) (рис.1).

Расстояние между опухолями у обследуемых женщин составляло от 0, до 10 см. При минимальном расстоянии (от 0,2 см) в 3 случаях на маммограммах выявлялась «дорожка» между опухолями, но морфологически последние были отграничены друг от друга нормальной тканью.

Выявление на маммограммах помимо очаговой патологии участков сгруппированных микрокальцинатов дает основание заподозрить мультицентрический рак молочной железы, в случае планирования органосохранной операции - на первом этапе выполнить стереотаксическую пункцию с морфологическим исследованием материала из подозрительного участка. В ряде случаев такая картина свидетельствует о необходимости отказа от органосберегающего лечения.

тень+микрокальцинаты Только микрокальцинаты Рис.1. Рентгенологическая семиотика мультицентрического рака молочной Результаты сопоставления возможностей применения различных методов диагностики МЦ РМЖ представлены на рис.2.

Относительно низкая эффективность предоперационной диагностики множественного поражения молочной железы при маммографии (48,1 %) попрежнему позволяет считать мультицентрический рак молочной железы в большинстве случаев морфологической «находкой», подчеркивая высокую значимость лучевой терапии, особенно в случае проведения органосохранных операций при раке молочной железы. Сопоставление данных УЗИ и ММГ свидетельствовало о совпадении диагнозов только в случаях, то есть в 34 % от общего числа больных с МЦ РМЖ. На I стадии заболевания (n=55) множественность была подтверждена только данными УЗИ только у 2 пациенток (3,6 %), у 8 (14,6 %) – только с помощью ММГ, в 11 случаях (20 %) - и ММГ, и УЗИ. Таким образом, суммарная возможность дооперационной диагностики мультицентрического характера поражения на начальной стадии заболевания составила в нашем исследовании 38,2 %.

Рис.2. Выявляемость мультицентрического рака молочной железы при использовании различных методов диагностики Проанализированы данные 121 протокола компьютерной томографии молочных желез пациенток, лишь у 14 больных (10,5 %) выявлено множественное поражение молочной железы, у всех этих женщин была местно-распространенная форма рака.

Морфологические особенности мультицентрического рака молочной железы. В 81,2 % больший опухолевый узел был представлен инфильтративным протоковым раком. Второй и третий опухолевый узел оказались идентичными первому в 74,4 и 65,1 % случаях соответственно.

Только у 20 пациенток (15%) выявлено разное гистологическое строение опухолей, тогда как у 113 пациенток – 85%, строение очагов рака было одинаковым, с инфильтративным ростом каждого из узлов. Одинаковая гистологическая форма опухолей чаще представлена инфильтративным протоковым раком (84,8%), далее по частоте выявления - инфильтративный дольковый рак (10,5 %). Остальные формы рака встречались редко:

слизистый – в 1,9 % случаев, тубулярный – у 2,8 % пациенток.

При различной гистологической форме опухолей на первом месте по частоте было сочетание инфильтративного протокового и инфильтративного долькового рака - 78,9 %, доля других гистологических форм была незначительной – инфильтративного протокового и папиллярного – 10,5 %, инфильтративного протокового и слизистого – 53 %, инфльтративного долькового и тубулярного - 5,3 %.

У 75,9 % больных мультицентрическим раком молочной железы в пролиферативной формы фиброзно-кистозной мастопатии. В то же время ФКМ непролиферативной формы были отмечены у 17,3 % обследуемых женщин, у 6,8 % больных были выявлены доброкачественные опухоли (фиброаденомы, внутрипротоковые папилломы).

лимфатических узлов от количества опухолей у больных с МЦ РМЖ свидетельствовало, что при 2 опухолях частота метастазирования составила опухолей значение показателя составило 40 %, то есть поражение периферических лимфоузлов при наличии 2, 3 и более фокусов рака было равновероятным.

МЦР УЦР

Рис.3. Сравнительная оценка частоты метастазирования уни- и мультицентрического РМЖ в зависимости от размера наибольшей опухоли Оценка частоты поражения лимфатических узлов в зависимости от размера наибольшей опухоли при МЦ РМЖ показала, что, как и при УЦР, с увеличением размера опухоли увеличивается частота поражения регионарных лимфоузлов. Так, при размерах опухоли до 2 см ( Т1) значение показателя составило 21,1%, при Т2 ( от 2 до 5 см) – частота метастазирования возросла в 2,7 раза – до 55,7 %, а в случае Т3-Т4 (до 10 см) - до 70 % (рис.3). В группе пациентов с УЦР при размере опухоли до 2 см частота регионарного метастазирования составила 19,3 %, при размерах от до 5 см – 52,3 %, более 5 см - 68,4%.

Оценка рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы. При изучении прогностических факторов МЦ РМЖ оценивали рецепторный статус большей опухоли по сравнению с рецепторным статусом второй опухоли. Было выполнено сопоставление результатов оценки рецепторного статуса с изменениями гормонального фона у обследованных пациенток. В частности, оценивали наличие пролиферативных процессов в ткани молочной железы, а также проявления у больных гинекологической патологии и дисфункции щитовидной железы.

Проведенные исследования показали, что выявляемость рецепторов к эстрадиолу (РЭ+) большей опухоли составила 57,3%, рецепторов к прогестерону (РП+) - 54,3% (рис.4). При этом РЭ- статус был обнаружен у 42,7 % женщин с МЦ РМЖ, в то время как РП- вариант встречался в 45,7 % случаях.

Рецепторные фенотипы большей опухоли у обследуемого контингента больных распределились следующим образом: РЭ+/РП+ 40 случаев (30,5 %);

РЭ-/РП- 40 случаев (30,5 %); РЭ+/РП- 33 (25,3 %) и РЭ-/РП+ 18 (13,7 %) случаев.

Отрицательный и положительный рецепторные фенотипы опухоли у больных мультицентрическим раком молочной железы были выявлены с одинаковой частотой - у 30,5 % пациенток.

На следующем этапе был проведен анализ зависимости рецепторного статуса большего опухолевого узла от стадии опухолевого процесса Исследование показало, что статус РЭ большей опухоли при МЦ РМЖ не зависит от стадии заболевания: отсутствие экспрессии рецепторов одинаково часто наблюдалось у больных I-II A ст. (44 %) и при IIБ-IIIБ ст. – в 40 % случаях (рис.5). В то же время положительный рецепторный статус был обнаружен достоверно (p0,05) чаще - у 56 % больных с I-IIA ст. МЦ РМЖ и у 60 % пациенток со IIБ-IIIБ ст. стадией заболевания.

Сравнение рецепторного статуса пациенток МЦ РМЖ с регионарными метастазами (N+) и больных без регионарных метастазов (N0) не показало существенных различий экспрессии обоих типов рецепторов.

Оценивали также рецепторный статус не только в большей опухоли, но и в других выявленных опухолевых фокусах при МЦ РМЖ. Исследования показали, что в большинстве случаев при МЦ РМЖ имеет место одинаковый рецепторный статус опухолей у 77,8 % женщин для РЭ и у 63 % пациенток для РП. В 4 случаях из 21 при одинаковом статусе была выявлена различная степень экспрессии рецепторов от низкой и средней до высокой; лишь в случае выявлен сходный (отрицательный) рецепторный статус в обеих опухолях. У 22,2 % пациенток были выявлены различные уровни экспрессии РЭ, у 37 % - различались уровни экспрессии рецепторов к прогестерону.

Рис.5. Уровень экспрессии рецепторов эстрогенов в большей опухоли при МЦ РМЖ в зависимости от стадии заболевания Полученные данные свидетельствуют о том, что определение рецепторного статуса при МЦ РМЖ в одной - большей - опухоли является недостаточным. В случае выявления отрицательной или низкой степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов в большей опухоли необходимо оценивать рецепторный статус второй опухоли, поскольку более чем у 20 % пациенток возможно включение в план лечения гормонотерапии.

Было установлено, что у больных МЦ РМЖ с наличием доброкачественных пролиферативных процессов в ткани молочной железы частота выявления высокого уровня/повышенной экспрессии РЭ в большем опухолевом узле была достоверно (p0,05) выше, чем у больных без мастопатии (соответственно 58 и 45 %). Соответственно, частота выявления отсутствия/низкой экспрессии РЭ была ниже у женщин с наличием ФКМ, чем при отсутствии ФКМ (соответственно 42 и 54 %). В то же время, сравнение частоты встречаемости РП+ и РП- не выявило подобной зависимости фенотипа опухоли от наличия ФКМ.

Изучение особенностей статуса Her2-neu при МЦ РМЖ у 27 пациенток, которым был определен этот маркер в 2 опухолях одновременно, не продемонстрировало каких-либо особенностей. Уровни Her2-neu составили от 0 до 2+ в обеих опухолях, опухоли были отрицательными по Her2-neu.

Факторы прогноза и выживаемость при мультицентрическом раке молочной железы.

Как видно из рис.7, кумулятивная доля выживших больных МЦ РМЖ в течение 5 лет составила более 88 %, в течение 10 лет – 70 %, а спустя 15 лет значение показателя составило 53 %. Значимых отличий значений кумулятивной доли выживших при уницентрическом и мультицентрическом РМЖ не наблюдается как по 5-, так и по 10-летней выживаемости.

Сравнение выживаемости больных в зависимости от возраста показало, что в срок до 5 лет максимальной была кумулятивная доля выживших среди пациенток в возрасте 30-49 лет, в то время как через 10 лет выше был показатель выживаемости среди женщин в возрасте 50-59 лет. Однако в силу относительной малочисленности этих групп пациенток, проживших более лет, среди них не было, тогда как в группе больных в возрасте 60 лет и старше кумулятивная доля выживших в течение 15 лет составила 50 %, в течение 20 лет – 43 %.

УЦ РМЖ МЦ РМЖ

Рис.7. Сравнение выживаемости больных РМЖ Оценка выживаемости больных с МЦ РМЖ в зависимости от стадии заболевания продемонстрировала, что в течение первых 5 лет наибольшими были значения показателя у женщин I и II стадиями болезни: кумулятивная доля выживших составила 93,2 %. Значение данного показателя для группы больных III ст. РМЖ составило 83 %, IV ст. – 48 %. Через 10 лет в группе женщин III ст. РМЖ кумулятивная доля выживших была на уровне 35 %, в то время как в группе пациенток II ст. заболевания значение показателя составило 72 %, а в группе I ст. МЦ РМЖ – 87 %. 5-летняя выживаемость также значимо различалась в зависимости от данного признака – кумулятивная доля выживших в группах больных III, II и I ст. РМЖ составила, соответственно 35, 55 и 72 %.

Полученные данные подтверждались и при анализе показателей общей и безрецидивной выживаемости в зависимости от стадии заболевания, составив соответственно 85,0+1,8 и 82,1+1,1 %. Как представлено в табл.2, максимальными значения этих параметров для 5- и 10-летней выживаемости были в группе пациенток I стадией заболевания. Обращали на себя внимание более высокие значения показателей общей и безрецидивной заболеваемости для группы пациенток III А стадией заболевания по сравнению с группой II Выживаемость больных МЦ РМЖ и стадия по системе TNM заболевания 5-летняя 10-летняя 5-летняя 10-летняя Сравнение выживаемости пациенток с МЦ РМЖ в зависимости от менструального статуса показало, что до 15 лет наблюдения значение показателя кумулятивной доли выживших было достоверно (p0,05) выше в группе женщин с сохраненной менструальной функцией. 5-летнаяя выживаемость этих пациенток составила 95 %, тогда как для женщин в меномпаузе - 85 %, через 10 лет значения показателя кумулятивной выживаемости составили, соответственно – 72 и 61 %. Однако спустя 15 лет значения кумулятивной выживаемости были практически равными - на уровне 44-46 %.

Оценка 5 летней выживаемости в зависимости от локализации большей опухоли показала, что кумулятивная доля выживших при наружной локализации составила 90 %, в то время как при внутренней локализации 5летняя выживаемость составила 72 %. 10 летняя выживаемость попрежнему была выше у больных с наружной локализацией большей опухоли – 68 %, в то время как в группе с внутренней локализацией - 53%. 15-летняя выживаемость не различалась в группах и была на уровне 53 %.

гистологического типа опухоли показало, что при протоковом раке 5 летняя выживаемость составила – 87 %, тогда как при дольковом – 100 %. Однако спустя 10 лет в группе пациенток с дольковым РМЖ выживших не было, тогда как для пациенток с протоковым раком кумулятивная выживаемость составила 66 %.

Сопоставление данных о выживаемости больных МЦ РМЖ в зависимости от состояния регионарных лимфоузлов показало, что с увеличением количества метастатических лимфатических узлов, выживаемость пациенток достоверно снижается. Установлено, что 5 летняя кумулятивная выживаемость больных со статусом N0 составила 93 %, при N - 83 %, N2 – 75 %. Спустя 10 лет значение показателя в двух последних группах значительно снизились (N1 – 59 %, N2 – 18 %), при этом были достоверно (p0,05) ниже таковых в группе N0, где кумулятивная выживаемость составила 83 %. Аналогичными были и отличия значений показателя 15-летней выживаемости.

Оценка 5-, 10- и 15-летней выживаемости в зависимости от рецепторного фенотипа опухоли показала, что максимальным было значение со статусом опухоли РЭ+ РП-: значение показателя в эти сроки составило соответственно 97 %, 83 % и 83 %.

Сравнительная оценка выживаемости больных МЦ РМЖ в зависимости от методов хирургического лечения. На этапах динамического наблюдения у 9 из 116 пациенток (6,9 %) с мультицентрическим раком были диагностированы локальные рецидивы РМЖ. Сравнение в зависимости от метода хирургического лечения показало, что после органосохраняющего лечения рецидивы возникли у 2 из пациенток (5,9 %) больных, после радикальной мастэктомии - у 7 из 99 (7, %) (рис.8).

Рис.8. Частота рецидивов у больных МЦР в зависимости от вида У большинства пациенток местные рецидивы опухоли были диагностированы в области послеоперационного рубца - в 7 случаях (77,8 %) и несколько реже - у 2 пациенток (22,2 %) – вне рубца (коже и мягких тканях, оставшихся квадрантах молочной железы после органосохраняющего лечения). В 8 (88,8 %) наблюдениях рецидив опухоли был представлен единичным узлом, в 1 случае (11,2 %) отмечалось множественное опухолевое поражение.

Выживаемость пациенток МЦ РМЖ I стадии после выполненного хирургического лечения достоверно не различалась в зависимости от вида вмешательства. Кумулятивная 5 летняя выживаемость составила 87 % в группе тех, кому была выполнена модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену и 93 % для пациенток после органосохраняющей радикальной резекции (рис.9).

Спустя 10 лет, значение показателя для женщин, подвергшихся органосохраняющему лечению, составило 84 %, а среди больных, которым была выполнена мастэктомия - 87%. Через 15 лет выживаемость пациенток, которым была выполнена мастэктомия, составила 87 %, после органосохраняющей операции – 57 %. Однако на 17-18 годах наблюдения различия практически не отличались – показатель кумулятивной выживаемости составил соответственно 57 и 59 %.

ЛЕЧЕНИЕ 1 СТАДИИ

Кумулятивная доля выживших Рис.9. Выживаемость больных МЦ РМЖ в зависимости от вида хирургического лечения при I стадии заболевания Не было выявлено значимых отличий и при сравнении уровней выживаемости больных МЦ РМЖ II стадии: 5 летняя кумулятивная выживаемость составила 89 % после радикальной мастэктомии, и 100 % после органосохраняющей операции (рис.10). Спустя 10 лет, значение показателя в последней группе снизилось до 82 %, тогда как для женщин, подвергшихся мастэктомии, кумулятивная доля выживших уменьшилась до 67 %. Спустя 15 лет выживаемость пациенток, которым была выполнена радикальная мастэктомия, составила 56 %, а в группе после органосохраняющей операции снизилась до 42 %.

Сравнение результатов лечения по показателю безрецидивной выживаемости пациенток мультицентрическим раком молочной железы свидетельствовало, что 5 летняя кумулятивная выживаемость среди больных после радикальной мастэктомии составила 65 %. В то же время в группе больных после органосохраняющей операции показатель безрецидивной выживаемости составил 84 %. Через 10 и 15 лет значение этого показателя в последней группе также было выше, составив 82 % в оба срока наблюдения, тогда как для женщин, которым была выполнена радикальная мастэктомия – кумулятивная выживаемость снизилась через 10 лет до 76 %, а спустя 15 лет значения показателя составило 64 %. СТАДИИ Кумулятивная доля выживших Таким образом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии достоверный различий показателей общей и безрецидивной кумулятивной выживаемости при использовании различных методов хирургического лечения мультицентрического рака молочной железы. Эти результаты подтверждают мнение ряда авторов о том, что при выборе решения в отношении целесообразности выполнения органосохраняющего хирургического вмешательства при мультицентрическом раке молочной железы во внимание должно приниматься достаточно много факторов и, прежде всего, степень распространенности опухолевого процесса и возможность удаления всех опухолевых очагов, что определяется размерами первичного рака, локализацией очагов и состоянием регионарных лимфатических узлов.

ВЫВОДЫ

1. Частота выявления мультицентрического рака при анализе результатов обследования 2221 пациентки с диагнозом рак молочной железы составила 5,9 %. Достоверных отличий показателей 5- и 10-летней выживаемости больных уницентрическим и мультицентрическим раком молочной железы не установлено.

2. Морфологическое исследование является основным методом диагностики МЦ РМЖ. Частота выявления мультицентрического поражения молочной железы при использовании методов маммографии составляет 48, %, ультразвукового исследования - 31,6 %. Эффективность дооперационной диагностики мультицентрического рака молочной железы I стадии заболевания не превышает 38,2 %.

3. Больший опухолевый узел при мультицентрическом раке молочной железы чаще всего (74,4 % случаев) локализуется в верхне-наружном квадранте. Второй и третий опухолевые узлы чаще обнаруживаются в верхне-наружном квадранте (46,7 и 41,6 % соответственно), их гистологическое строение в большинстве случаев сходно с большим узлом.

Наиболее частой морфологической формой при МЦ РМЖ является инфильтративный протоковый рак.

4. При мультицентрическом раке молочной железы количество опухолевых узлов достоверно не влияет на частоту поражения регионарных лимфоузлов. При МЦ РМЖ, как и при уницентрическом раке, частота метастазирования зависит от размеров опухоли.

5. Изучение рецепторного статуса опухолей при мультицентрическом раке молочной железы свидетельствует, что:

- уровень и частота экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону большей опухоли при МЦ РМЖ не зависит от стадии заболевания;

- рецепторный статус большей опухоли не коррелирует с наличием или отсутствием регионарных метастазов;

6. Установлены максимальные значения выживаемости (5-, 10- и 15летней) у женщин со статусом опухоли РЭ+РП-: 97 %, 83 % и 83 % соответственно, что достоверно превышает соответствующие показатели больных с иным рецепторным фенотипом. В целом положительный рецепторный статус по рецепторам эстрогена является фактором благоприятного прогноза у женщин с МЦ РМЖ.

7. При МЦ РМЖ рецепторный статус опухолей может быть различен.

При отрицательном статусе большей опухоли в 20% случаев во второй опухоли выявляется экспрессия рецепторов, что позволяет считать случай гормонозависимым.

8. Применение органосохраняющего лечения при мультицентрическом раке молочной железы I-II ст. не приводит к снижению общей и безрецидивной выживаемости больных по сравнению с результатами радикальной мастэктомии в рамках комбинированного и комплексного лечения в сроки 5-10 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы только в большем опухолевом узле является не достаточным. В случае выявления отрицательной или низкой степени экспрессии рецепторов стероидных гормонов в большей опухоли следует оценивать рецепторный статус второй опухоли для определения возможности включения в план лечения таких пациенток гормонотерапии.

2. Оправдано выполнение органосберегающих операций у больных мультицентрическим раком молочной железы при локализации очагов в пределах одного квадранта молочной железы.

3. Органосохраняющие операции при мультицентрическом раке молочной железы могут быть выполнены как при начальных, так и при местно-распространенных стадиях рака молочной железы в рамках комплексного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Органосохраняющие операции при раке молочной железы /В.Е.

Каллистов, С.В. Одинцов, Е.Л. Кириллова, О.В. Крючкова // Кремлевская медицина. – 2005. - № 3. – C. 66-67.

2. Особенности рецепторного статуса при мультицентрическом раке молочной железы /Е.Л. Кириллова, С.В. Одинцов, Н.Н. Виноградова, В.Е.

Каллистов // Кремлевская медицина. – 2011. - № 4. – С.76-78.

3. Хирургия мультицентрического рака молочной железы.

/Е.Л.Кириллова, С.В.Одинцов, Е.И.Брехов/ Хирургия.-2013.-№9.- С.14-17.

4. Опыт лечения мультицентрического рака молочной железы в МЦ УДП РФ /Е.Л.Тупикова (Е.Л. Кириллова), В.Е.Каллистов, С.В.Одинцов // Материалы II Конгресса онкологов закавказских государств, 17-19 мая г. - Баку, 2001. – C.182.

5. Мультицентрическая форма роста рака молочной железы в МЦ УДП РФ /Е.Л. Тупикова (Е.Л. Кириллова), С.В.Одинцов, В.Е.Каллистов // Материалы II Российской конференции молодых ученых: «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». – М., 2001. – С.401-402.

6. Мультицентрический рак молочной железы /Е.Л. Тупикова (Е.Л.

Кириллова), С.В. Одинцов, В.Е. Каллистов // Материалы научнопрактической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины», 6-7 декабря 2001. - М., 2001. – С.185-186.

7. Современные подходы к адъювантной лучевой терапии при локализованном раке молочной железы /Т.П. Чуприк-Малиновская, Е.Л.

Кириллова, Н.Н. Виноградова // Материалы XVI Российского онкологического конгресса. – М., 2012. – С.



 
Похожие работы:

«Темрезов Марат Бориспиевич КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ (14.01.26 – сердечно-сосудистая хирургия) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 1 Диссертационная работа выполнена на кафедре сердечно-сосудистой хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования Российская медицинская академия последипломного образования и на базе...»

«Мирошникова Юлия Вячеславовна Предотвратимые потери здоровья населения при диабете 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте организации и информатизации здравоохранения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации доктор медицинских наук, р Научный руководитель Ф.И. БАДАЕВ доктор...»

«Нелюбин Евгений Викторович ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ И АПОПТОТИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ПСОРИАЗЕ 14.00.36 – аллергология и иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург – 2007 2 Работа выполнена в лаборатории иммунофармакологии и иммунотоксикологии Института иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор...»

«МАЛЫШЕВ Николай Николаевич ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КАРОТИДНОЙ ЭНДАРТЕРЭКТОМИИ ПРИ СТЕНОЗИРУЮЩИХ ПОРАЖЕНИЯХ СОННЫХ АРТЕРИЙ В ОТДАЛЁННОМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ 14.01.11 – Нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2011 Работа выполнена на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославская государственная...»

«БЕКЯШЕВ АЛИ ХАСЬЯНОВИЧ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ МЕНИНГИОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА С ИНТРА-, ЭКСТРАКРАНИАЛЬНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ 14.00.28 – нейрохирургия 14.00.15 – патологическая анатомия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва-2009 Работа выполнена в ГУ НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ЧЕРЕКАЕВ Василий Алексеевич доктор медицинских наук,...»

«Сорокин Александр Владимирович ВЛИЯНИЕ ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ НА ПОКАЗАТЕЛИ ВОСПАЛЕНИЯ И АТЕРОГЕНЕЗ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.01.05 - кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Курск - 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет Министерства...»

«Макаров Сергей Николаевич Влияние методов коррекции расстройств микроциркуляции спинномозговых корешков и различных способов фиксации на исход оперативного лечения поясничного остеохондроза 14.01.15 - травматология и ортопедия 14.03.03 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2014 PDF создан с пробной версией pdfFactory Pro www.pdffactory.com Работа выполнена в ФГБУ Центральный научно-исследовательский...»

«Хамидова Джамиля Магомедрасуловна ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ КАТИОННЫЙ ПРОТЕИН КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА 14.01.03 – болезни уха, горла и носа 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России...»

«Аскеров Арсен Аскерович Этнические особенности миомы матки в субэкстремальных климатогеографических и социально-экономических условиях Кыргызстана 14.01.01. – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Бишкек 2011 3 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии Кыргызско-Российского Славянского университета доктор медицинских наук, Научный консультант профессор Асымбекова Г.У. доктор медицинских наук,...»

«БАЗАРОВА НАДЕЖДА ЦЫРЕНОВНА НООТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ РАСТИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА НООФИТ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Улан-Удэ – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения Российской академии наук Научный руководитель : Николаев Сергей Матвеевич – доктор медицинских наук, профессор...»

«Дробязго Сергей Владимирович ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ КОАРКТАЦИИ С ГИПОПЛАЗИЕЙ ДУГИ АОРТЫ У ДЕТЕЙ СТАРШЕГО ВОЗРАСТА, ПОДРОСТКОВ И ВЗРОСЛЫХ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 год Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева Российской Академии медицинских наук. Научные руководители: Доктор медицинских наук, Бокерия Лео Антонович профессор, академик...»

«СЕРОВА Ольга Алексеевна ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПИЩЕВОДА У ДЕТЕЙ 14.01.08 - Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ярославской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Ситникова Елена Павловна...»

«Липатова Ирина Степановна АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ ГРУППОВЫМИ АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ (ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ) 14. 00. 29 – гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале Дзержинская станция переливания крови Государственного учреждения здравоохранения Нижегородская...»

«ВОРОНИНА Любовь Борисовна МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ, СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ ОТКЛОНЕНИЙ 14.00.09 — педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2007 Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного...»

«Акатов Денис Сергеевич РАДИКАЛЬНАЯ КОРРЕКЦИЯ ОБЩЕГО ОТКРЫТОГО АТРИОВЕНТРИКУРНОГО КАНАЛА У МЛАДЕНЦЕВ МОДИФИЦИРОВАННЫМИ ДВУЗАПЛАТНОЙ И ОДНОЗАПЛАТНОЙ МЕТОДИКАМИ /Сердечно-сосудистая хирургия – 14.01.26/ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Диссертационная работа выполнена в ФГБУ НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Ким Алексей Иванович. Официальные оппоненты : Селиваненко...»

«ЗАКИРОВ АЙДАР КАМИЛЕВИЧ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛА У ДЕВОЧЕК 14.01.19 – детская хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук УФА – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских...»

«ГАДЖИЕВ Гаджимагомед Джамалутдинович ОЦЕНКА РИСКА ЗДОРОВЬЮ СОТРУДНИКОВ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИХ ИНСТИТУТОВ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ФАКТОРОВ РАЗЛИЧНОЙ ПРИРОДЫ 14.02.01 – Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научные руководители: доктор биологических наук, профессор Гречаный...»

«Аксенова Елена Владиславовна СТАНДАРТИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ BCR-ABL, PRAME И WT1 У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ 14.01.21 - гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва, 2011 -2 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ...»

«Мажди Захра Лечение повреждений вращательной манжеты плечевого сустава 14.01.15-травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской федерации Научный руководитель : Доктор медицинских наук, профессор...»

«НЕЧУШКИНА ВАЛЕНТИНА МИХАЙЛОВНА РАК ТЕЛА МАТКИ (ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ) 14.01.12 — онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва — 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М. И.) Научный консультант : доктор медицинских наук, профессор...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.