WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ВОРОНИНА Любовь Борисовна

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ

СВОЙСТВА ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ,

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ

БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ ОТКЛОНЕНИЙ

14.00.09 — педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново 2007

Работа выполнена на кафедре педиатрии факультета дополнительного и послевузовского профессионального образования Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант — Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Рывкин Аркадий Исаакович

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Филькина Ольга Михайловна доктор медицинских наук, профессор Чемоданов Вадим Владимирович

Ведущая организация — ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита состоится «18» апреля 2007 года в 9.00 час. на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_» 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Жданова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одной из наиболее актуальных и широко обсуждаемых проблем клинической медицины. Распространенность заболевания за последние десятилетия увеличилась более чем в 10 раз.





Среди хронической патологии у детей БА является самой частой, что связано как с неблагоприятной экологической обстановкой, повышением содержания аллергенов в окружающей среде, повреждением генофонда, так и с улучшением диагностики.

Современные исследования свидетельствуют о том, что до 5-10% детей страдают БА (Гавалов С.М., Кондюрина Е.Г.,1996; Чучалин А.Г., 1999, 2000, 2001;

Каганов С.Ю., 1999). В последние годы отмечается тенденция к росту заболеваемости и более тяжелому течению БА у детей (Огородова Л.М., 2001; Смоленов И.В. и соавт., 2001; Brugman S.M., 1995; программа ISAAC,1998). При этом астма «помолодела», начало заболевания сместилось в более ранний возраст.

Начавшись у детей, это заболевание продолжается у взрослых, нередко являясь причиной профессиональных ограничений и инвалидности (Балаболкин И.И., 1985; Каганов С.Ю., 1999). Все это определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы БА.

В настоящее время сформулированы современная концепция патогенеза БА, достигнут консенсус, определена глобальная стратегия лечения и профилактики. Вместе с тем, участие клеток крови в формировании хронического аллергического воспаления при этом заболевании изложено противоречиво и фрагментарно.

По международному соглашению «Global Strategy for Asthma Management», принятому в 1993 году, бронхиальная астма рассматривается как «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль в воспалительной реакции», причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в патогенезе неизвестно (Федосеев Г.Б., 1998; Чучалин А.Г., 2001).

В настоящее время доказано, что при бронхиальной астме изменяется функциональная активность лейкоцитов, усиливаются процессы перекисного окисления, изменяется жесткость мембран лейкоцитарных клеток, природа которых не верифицирована (Кузнецова О.В., 2002).

Многие исследователи (Смолкин Ю.С. и соавт., 1993; Чистяков Г.М. и соавт., 1993; Китаев М.И. и соавт., 1995; Мельник В.А. и соавт., 1998) указывают на прямую связь структурно-функционального состояния клеточной мембраны с особенностями функционирования иммунокомпетентных клеток при атопии.

Учитывая, что нейтрофилы являются первой линией защиты от антигенной агрессии и вовлекаются в процесс в самом начале воспаления, их реактивная способность во многом определяет развитие и течение заболевания (Маянский А.Н., 1987).

Несмотря на огромный интерес к изучению функциональных свойств лейкоцитов при бронхиальной астме, проблема изменений метаболизма лейкоцитарных клеток остается малоизученной.

Цель научного исследования — установить особенности метаболизма лейкоцитов, их значимость в нарушении структурно-функциональных свойств этих клеток у детей с бронхиальной астмой с тем, чтобы верифицировать их роль в формировании хронического иммунного воспаления и сравнить эффективность различных вариантов базисной терапии в коррекции выявленных отклонений.

Задачи научного исследования 1. Выявить изменения показателей метаболизма лейкоцитов, их структурнофункциональных свойств, липидного состава мембран клеток, содержания нитрит-анионов в различных средах, уровня малонового диальдегида в различные периоды бронхиальной астмы в зависимости от периода, степени тяжести и давности заболевания.





2. Выявить сопряженность структурно-функциональных свойств лейкоцитов, содержания стабильных продуктов окисления оксида азота, уровня перекисного окисления липидов, функции внешнего дыхания, мукоцилиарного клиренса и изменений параметров метаболизма.

3. Верифицировать механизмы участия лейкоцитарных клеток в хроническом иммунном воспалении при бронхиальной астме и диагностическую ценность их параметров в определении периода и степени тяжести заболевания.

4. Сравнить эффективность различных вариантов лечения бронхиальной астмы в коррекции выявленных метаболических отклонений.

Научная новизна исследования 1. Выявлены отчетливые фазовые изменения метаболических, структурнофункциональных свойств лейкоцитов, уровня нитрит-анионов в различных средах в зависимости от периода, степени тяжести и давности бронхиальной астмы.

2. Установлена сопряженность изменений структурно-функциональной и метаболической активности лейкоцитов с уровнем стабильных продуктов окисления оксида азота в различных средах в динамике заболевания, доказывающая неэффективность участия лейкоцитарных клеток в механизмах иммунного воспаления при бронхиальной астме.

Доказана возможность коррекции метаболических изменений в лейкоцитарных клетках при использовании различных схем базисной терапии бронхиальной астмы у детей.

Практическая значимость исследования 1. Даны количественные изменения метаболической активности лейкоцитов, их структурно-функциональных свойств, функции внешнего дыхания, мукоцилиарного клиренса, содержания нитритов в различных средах в зависимости от периода, степени тяжести и давности патологического процесса, которые могут быть использованы для оценки активности воспалительного процесса в респираторном тракте при бронхиальной астме.

2. Дополнен диагностический клинико-лабораторный комплекс для верификации периодов бронхиальной астмы и оценки эффективности лечебнореабилитационных мероприятий.

3. Показано положительное влияние различных вариантов базисной терапии на метаболическую активность белых клеток крови.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIII национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Cанкт-Петербург, 2003); II Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), XI конгрессе педиатров России (Москва, 2004); III Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»

(Москва, 2004), в «Вестнике Ивановской медицинской академии» (Иваново, 2005); на итоговом Дне науки ИвГМА на секции «Педиатрия» (2004, 2005); на научно-практической конференции «Неделя науки — 2006» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» на секции «Педиатрия» (Иваново, 2006), работа заняла 2 призовое место; XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007).

Реализация результатов работы По результатам исследования опубликовано 9 научных работ.

Результаты работы и вытекающие из них рекомендации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии ФДППО, в работе детского пульмонологического отделения ОГУЗ ОКБ.

Основные положения, выносимые на защиту Развитие бронхиальной астмы у детей сопровождается сопряженными изменениями структурно-функциональных и метаболических свойств лейкоцитов, функции внешнего дыхания, мукоцилиарного транспорта, уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ) и нитрит-анионов в различных средах, которые зависят от периода, степени тяжести и давности заболевания.

Изменение метаболических свойств лейкоцитов, сопряженное со структурно-функциональной дезорганизацией и уровнем оксида азота этих клеток свидетельствует о неэффективном их участии в развитии хронического иммунного воспаления.

Доказано выраженное влияние сочетанного назначения ингаляционного кортикостероида (ИКС) и 2-агониста длительного действия на метаболическую активность лейкоцитов.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 194 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 31 таблицей, 23 рисунками. Библиография включает 326 отечественных и 177 зарубежных публикаций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы, объем и методы исследования Для разрешения поставленных задач были использованы клиникоинструментальные, биохимические, иммунологические и цитохимические методы исследования у 108 больных бронхиальной астмой детей в возрасте от до 14 лет, находящихся на лечении в детском пульмонологическом отделении ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница».

Отбор детей проводился в соответствии с критериями заболевания, рекомендованными Научно-практической программой «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004).

Контрольную группу составили 15 здоровых пациентов того же возрастного диапазона.

Отбор в группы здоровых детей проводился в соответствии с критериями нормы, предложенными C. Blackburn для проведения эпидемиологических исследований по выявлению бронхолегочной патологии у детей.

Работа выполнялась на клинической базе кафедры педиатрии ФДППО ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава, в детском пульмонологическом отделении ОГУЗ ОКБ г. Иваново, лабораториях НИЦ ГОУ ВПО ИвГМА Росздрава.

Общесоматическое исследование включало тщательное изучение анамнеза (медико-биологического, генеалогического, социально-гигиенического, респираторного и аллергологического) и оценку симптомов болезни. Кроме осмотра, детям проводилось аллергологическое обследование: аллергопробы методом постановки кожных скарификационных проб для идентификации аллергенов, у части детей определяли общий и специфический Ig E. Кроме того, для дифференциальной диагностики БА от других заболеваний, протекающих с бронхообструктивным синдромом (врожденная и наследственно обусловленная патология, инородные тела, новообразования, гастроэзофагальный рефлюкс), по показаниям проводились дополнительные обследования, включающие рентгенологическое исследование органов грудной клетки, бронхографию и бронхоскопию, компьютерную томографию, туберкулинодиагностику, определение хлоридов пота.

Функция внешнего дыхания (ФВД) оценивалась методом компьютерной спирометрии на аппарате SPIROSIFT 3000 (Япония). Оценка показателей проводилась по кривой «поток-объем».

Исследование двигательной активности мерцательного эпителия слизистой оболочки верхних дыхательных путей (мукоцилиарный клиренс) проводилось путем регистрации времени перемещения индикаторного вещества (метиленовый синий), приготовленного на основе крахмально-агарового геля, по поверхности нижней носовой раковины от ее переднего конца до носоглотки (Власова А.С., 1991). При задней риноскопии определяли время появления индикатора в носоглотке.

Для исследования клеточного метаболизма использовались цитохимические методы с последующей компьютерной морфометрией цитологических препаратов.

Активность пероксидазы определяли бензидиновым методом по Sato (1928) в модификации Quaglino (1958).

Определение активности -глицерофосфатдегидрогеназы (-ГФДГ) и сукцинатдегидрогеназы (СДГ) осуществляли по методу Р.П. Нарциссова (1969), основанному на реакции восстановления солей тетразолия и выпадению осадка диформазана в местах активности фермента.

Наличие гликогена в клетке определяли с помощью PAS-реакции по МакМанусу (1946). Отечественные авторы обозначают ее как ШИК-реакцию (по названию реактивов — Шифф-Йодная-Кислота).

Уровень цитоплазматических катионных белков исследовали с применением анионного красителя — амидо черный 10Б (нафтоловый сине-черный) по А.А. Славинскому, Г.В. Никитиной (1999).

Для компьютерного анализа изображения применяли программу «ВидеоТест 4.0», с помощью которой в относительных единицах измеряли среднюю оптическую плотность (СОП), отражающую содержание исследуемых веществ в клетках.

Исследование функций лейкоцитов проводилось по разработанному алгоритму. Разделение клеток крови на популяции (нейтрофилы и мононуклеары) проводилось в двойном градиенте плотности фиколл-верографин центрифугированием в течение 35 минут со скоростью 1500 оборотов в минуту и последующим двукратным отмыванием в среде Хенкса, 199 (PH 7,4). Для удаления остаточных эритроцитов использовался гипоосмотический шок: к 1 мл суспензии отмытых клеток добавляли 18 мл дистиллированной воды, а через 20 секунд осмолярность восстанавливали добавлением 6,25 мл 0,6 М раствора NaCl (Обухан Е.И., 1985; Хомерики С.Г. и соавт., 1993).

Жизнеспособность ядросодержащих клеток оценивали путем витального окрашивания суспензии 0,1% раствором трепанового синего, приготовленного на фосфатном буфере (PH 7,4). Содержание жизнеспособных клеток в суспензиях составляло 90—95%.

Разделение мононуклеаров на лимфоциты и моноциты проводили методом адгезии к стеклу (Заречнева Н.В., 1989). Для идентификации клеток осуществляли витальную окраску азур-эозином. Популяция клеток, прилипающая к стеклу, на 90% состояла из моноцитов, а неприлипающая — из лимфоцитов.

Жизнеспособность мононуклеаров составляла 90—95%.

Оценку миграционной способности лейкоцитов проводили в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с применением фитогемагглютинина (ФГА) в качестве индуктора синтеза лимфоцитами фактора, ингибирующего миграцию (George M., Vaughan J.H., 1962). РТМЛ ставилась капиллярным микрометодом с цельной кровью по А.Г. Артомовой (1973), в модификации А.А. Польнера, Т.И. Серовой (1976). Измерялась длина зоны миграции лейкоцитов в опытном (с добавлением ФГА) и контрольном капиллярах, и по отношению последних рассчитывали индекс миграции (ИМ). Продукцию МИФ оценивали косвенно по показателю торможения миграции (ПТМ):

Проводили расчет спонтанной миграции (СМ).

Определение спонтанной адгезии лейкоцитов проводили раздельно для каждого типа клеток по методу M.H. Goldrosen (1979) в модификации Н.Л. Вартаняна и соавт. (1988), видоизмененному в лаборатории ИвГМА (рац.

предложение № 2170, выданное ИвГМА, 1997). Кроме того, проводили исследование адгезии нейтрофилов и мононуклеаров в присутствии индуктора адгезии фитогемагглютинина (ФГА).

Методом тонкослойной хроматографии общих липидов на пластинах «Сорбтон» (Ростовцев В.Н., Резник Г.Е., 1982) определяли липидный состав мембран клеток (нейтрофилы, мононуклеары, лимфоциты). Денситограммы обсчитывали по инструкции фирмы «Хитачи». Рассчитывали коэффициент отношения Хс / Фл мембран, дающий представление о микровязкости, проницаемости и функциональной активности биомембран.

Для определения содержания нитрит-анионов (NO2-) в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ), цельной крови, эритроцитах и лейкоцитарных клетках (нейтрофилы, мононуклеары, лимфоциты) после предварительного осаждения белков сульфатом цинка использовали реактив Griess (содержит равные объемы 0,1% N-(1-нафтил)-этилендиамин гидрохлорида, 1% сульфаниламида и 5% фосфорной кислоты), способствующий превращению NO2- в сиреневое азосоединение. Интенсивность окраски, пропорциональную концентрации NO2-, измеряли на спектрофотометре при длине волны 540 нм (Антонова Б.И., 1989;

Фланаган Р.Дж. и соавт., 1997).

Концентрацию малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови определяли по реакции с тиобарбитуровой кислотой при максимуме поглощения 532 нм (Коробейникова Э.Н., 1989).

Концентрацию среднемолекулярных пептидов (СМП) определяли по методу В.В. Николайчика и соавт. (1991). Использовались образцы сыворотки крови после удаления высокомолекулярных белков хлорной кислотой с последующим доосаждением высокомолекулярных компонентов небелковой природы этанолом. Содержание средних молекул определяли на спектрофотометре при длине волны 210 нм, при которой решающим фактором становится не аминокислотный состав, а количество пептидных связей.

Статистическая обработка проводилась с помощью вычислительных методов, рекомендованных для биологии и медицины на ПЭВМ Pentium IV с использованием пакета прикладных программ EXCEL версия 7.0 (Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001).

Анализ полученных данных включал расчет средней арифметической вариационного ряда (М) и ее стандартной ошибки (m). Достоверность различий, полученных в сравниваемых группах, оценивалась по t-критерию Стьюдента.

Для выяснения степени взаимосвязи между изучаемыми показателями были рассчитаны коэффициенты парной корреляции (r). Диагностическая информативность количественных изменений исследуемых параметров выявлялась с помощью метода последовательного анализа Вальда (Гублер Е.В., 1990).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что БА представляет собой генетически детерминированную патологию, реализация которой происходит под влиянием различных внешних и внутренних факторов. Данные, полученные в результате анализа анамнеза больных, подтвердили существенную роль в развитии БА наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям, выявленной у 79,8% обследованных детей, в том числе у 45,8% больных имели место в родословной случаи заболевания БА. По данным Г.Б. Федосеева (1998), В.И. Немцова и соавт. (1999), генетические факторы способны не только инициировать или поддерживать отдельные этапы формирования воспалительного процесса, но и определять особенности его течения.

Роль различных аллергенов в формировании БА у детей неодинакова.

Бытовые аллергены играют наиболее значимую роль в развитии астмы (Студеникин М.Д. и соавт., 1998; Огородова Л.М. и соавт., 2001; Чучалин А.Г. и соавт., 2001; Sporik R. et al., 1990, 1992; Gold D.R., 1992; Platts-Mills TAE et al., 1995). Это согласуется и с проведенными нами исследованиями (90,5%). Пищевые и аллергены животного происхождения являлись сенсибилизирующими факторами в 84,9 и 77,8% случаев соответственно. Обратило на себя внимание, что в 76,6% наблюдений отмечалась поливалентная сенсибилизация. Чаще всего встречалось сочетание бытовых, эпидермальных и пищевых аллергенов.

Наиболее частыми триггерами являлись контакт с аллергенами (95,8%) и респираторно-вирусная инфекция (76,3%). Изменение метеоситуации и физическая нагрузка вызывали обострение БА в 57 и 53,3% случаев соответственно.

Определенная роль в формировании БА принадлежит воздействию неблагоприятных факторов во время беременности. Нами установлено, что около половины больных детей (45,6%) родилось от матерей старше 30 лет, имеющих патологию беременности и родов (в 49,5 и 58,1% случаев соответственно).

31,9% матерей получали во время беременности лечение лекарственными препаратами, которые могли обусловить уже внутриутробную сенсибилизацию плода и повысить риск развития БА.

Более половины детей находилось на раннем искусственном вскармливании (60,2%), что являлось одной из причин развития атопического дерматита в первые месяцы жизни у 66% пациентов. Наличие атопии, как известно, имеет критерий «большого фактора риска» развития астмы (Чучалин А.Г. и соавт., 2001; Огородова Л.М. и соавт., 2001; Смоленов И.В. и соавт., 2001).

Немаловажную роль на формирование БА оказывают неблагоприятные социально-гигиенические и экологические факторы. Пассивное курение, которое зарегистрировано у 51,1% больных, вызывает более раннюю сенсибилизацию к аллергенам помещений, обуславливает повышение уровня бронхиальной гиперреактивности, приводит к недостаточному развитию легких (Чучалин А.Г., 2001; Patel D.R. et. al., 2000). Существует большое количество свидетельств, что пассивное курение приводит к более раннему развитию астмы в первые годы жизни ребенка (Огородова К.М.и соавт., 2001; Weitzman M. et. al., 1990; Weiss K.B. et.al., 1993).

Промышленные загрязнители и загрязнение воздушной среды жилых помещений, которые зарегистрированы в 30,1 и 44,7% случаев соответственно, оказывают непосредственное повреждающее действие на клетки слизистой оболочки респираторного тракта, приводят к развитию воспаления, повышению проницаемости для аэроаллергенов (Мизерницкий Ю.Л., 1999; Чучалин А.Г. и соавт., 2001).

Существенная роль в формировании воспаления в бронхолегочной системе принадлежит респираторной вирусной инфекции, являющейся одним из важнейших факторов развития бронхиальной гиперреактивности. Анализ данных респираторного анамнеза выявил, что большинство пациентов (71,4%) часто болели ОРВИ с 1-2-летнего возраста, а более половины их (57,5%) с этого же возраста — повторными бронхитами. Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки респираторного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, повышают чувствительность ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов, тем самым способствуя повышению гиперреактивности бронхов (Федосеев Г.Б., 1995, 1998; Балаболкин И.И. и соавт., 2000; Смоленов И.В., 2001).

Прослеживается четкая тенденция зависимости тяжести патологического процесса от давности заболевания. Большинство детей с тяжелой астмой (87%) имели давность заболевания 5 и более лет, в отличие от пациентов с легкой и среднетяжелой формами заболевания (42,3 и 69,7% соответственно). Полученные результаты согласуются с данными А.В. Кудрявцева и И.И. Балаболкина (1997), И.В. Петровой и соавт. (1997), которые показали, что одной из основных причин, ведущих к формированию тяжелого варианта БА, является длительное течение заболевания. Но, сопоставляя полученные результаты с анализом анамнестических данных, мы выявили значительное расхождение в сроках появления первых симптомов астмы и возраста, в котором был установлен диагноз. Так, более чем у половины больных (57,5%) повторные обструктивные бронхиты, протекающие с эпизодами экспираторной одышки, свистящими хрипами, кашлем, начались на 1—2 году жизни, что можно ретроспективно расценивать как манифестацию БА. При этом у 78,6% детей, имеющих в настоящее время тяжелый вариант БА, бронхообструктивный синдром появился в возрасте 1—2 лет, но лишь у трети из них (25,1%) имела место своевременная диагностика БА. Такая же тенденция наблюдается и в других группах. Таким образом, имеет место несвоевременная диагностика БА, приводящая к позднему началу адекватной противовоспалительной терапии, необходимой для предотвращения ремоделирования бронхов и формирования необратимых изменений дыхательных путей, развития тяжелых форм заболевания (Чучалин А.Г. и соавт, 2001;

Огородова Л.М., 2001).

Проведенный нами анализ факторов риска возникновения БА подтверждает современные данные о том, что БА относится к группе мультифакториальных болезней. Ее формирование происходит на основе взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов, среди которых важнейшими являются отягощенный генеалогический анамнез, атопия, патологическое течение беременности у матери, сенсибилизация к бытовым, пыльцевым, пищевым и другим аллергенам, повторные вирусные респираторные инфекции, рецидивирующие бронхиты в раннем возрасте, раннее искусственное вскармливание, изменение метеоситуации, пассивное курение, экологические воздействия.

Клинические проявления БА зависели от периода болезни, степени тяжести и давности заболевания. Для количественной оценки тяжести обострения и клинической эффективности лечения мы рассчитывали клинический индекс (КИ). Критерии КИ были составлены по протоколу Американского Торакального Общества в соответствии с Национальной программой. Они включали в себя балльную оценку следующих симптомов БА: частоту дыхания, участие вспомогательной мускулатуры, продолжительность и интенсивность хрипов и кашля, характер дыхания, показатель ОФВ1, суточную вариабельность бронхиальной проходимости, характер обострения, объем проводимой терапии.

Клинический индекс при обострении легкой астмы составил 11,2 ± 1, балла, среднетяжелой — 16,5 ± 0,7 и тяжелой — 19,7 ± 0,8. Длительность основных симптомов астмы также имела отличия. При легкой астме хрипы выслушивались в течение 2,4 ± 1,0 дней в отличие от больных с тяжелой бронхиальной астмой, у которых аускультативная симптоматика сохранялась в течение 7,0 ± 1,0 дней.

В результате проведенных нами исследований отмечены изменения структурно-функциональных и метаболических свойств лейкоцитов и уровня стабильных метаболитов оксида азота в различные периоды БА.

Период обострения характеризовался повышением активности дегидрогеназ (а-ГФДГ — 0,194 ± 0,004; СДГ — 0,165 ± 0,004), накоплением в клетке катионных белков (0,157 ± 0,006), а также снижением активности пероксидазы и уровня гликогена в клетках. Наряду с изменениями метаболической активности клеток отмечались изменения структурно-функциональных показателей.

Период обострения БА характеризовался повышенной способностью всех типов изучаемых лейкоцитарных клеток к спонтанной адгезии (СпА нейтрофилов — 40,714 ± 1,935%; СпА мононуклеаров — 40,163 ± 2,163%; СпА лимфоцитов — 34,863 ± 2,006%). Дополнительная активация ФГА (поликлональный стимулятор) приводила к еще большему повышению адгезии (ФГА-А нейтрофилов — 66,301 ± 1,871%; ФГА-А мононуклеаров — 59,806 ± 2,251%; ФГА-А лимфоцитов — 58,111 ± 2,349%).

Однако следует заметить, что увеличение СпА и ФГА-А было более выражено у нейтрофилов, так как именно они представляют собой первую линию защиты от действия агентов, в том числе и аллергенов различной природы.

Наряду с высокой адгезивностью, период обострения характеризовался повышенной способностью лейкоцитов к спонтанной миграции (7,707 ± 0,351 у.е.), увеличением коэффициента Хс/Фл мембран нейтрофилов, мононуклеаров, лимфоцитов (2,38 ± 0,14; 2,003 ± 0,166; 2,022 ± 0,13 у.е. соответственно), повышенным образованием фактора, ингибирующего миграцию (ИМ = 27,129 ± 1,935%, ПТМ = 72,871 ± 1,935%).

В ходе нашего исследования выявлена зависимость показателей ферментативной активности, а также содержания стабильных продуктов окисления NO2- от степени тяжести и давности заболевания.

Так, при обострении легкой интермиттирующей и персистирующей бронхиальной астмы активность пероксидазы, СДГ, содержание катионных белков и гликогена в нейтрофилах достоверно отличались от таковых у группы больных, имеющих тяжелый вариант течения заболевания. Концентрация нитритов увеличивалась в цельной крови (0,057 ± 0,002 ммоль/л) и внутриклеточно (нейтр. — 0,026 ± 0,002 ммоль/л, мононук. — 0,022 ± 0,001 ммоль/л). Показатели эндобронхиальной концентрации нитритов не отличались от контрольных значений (0,052 ± 0,005 ммоль/л).

При обострении среднетяжелой бронхиальной астмы все изучаемые показатели, за исключением содержания гликогена в нейтрофилах, достоверно отличались от таковых в группе контроля. Одновременно с этим возрастала концентрация нитрит-анионов в крови и эндобронхиально (0,078 ± 0,001 и 0,069 ± 0,006 ммоль/л соответственно).

Наиболее существенные изменения были зарегистрированы при тяжелой БА. Активность пероксидазы снижалась в два раза, отмечалось повышение активности дегидрогеназ (наиболее выраженное со стороны СДГ), которое сопровождалось достоверным снижением концентрации гликогена в клетках и максимальным накоплением катионных белков. Одновременно отмечалась наибольшая концентрация продуктов оксида азота как внутри-, так и внеклеточная и эндобронхиальная (NO2- кр. — 0,098 ± 0,003 ммоль/л; NO2- КВВ — 0,079 ± 0,006 ммоль/л;

NO2- нейтр. — 0,042 ± 0,004 ммоль/л; NO2- мононук. — 0,044 ± 0,001 ммоль/л).

Подобная направленность регистрировалась и в зависимости от давности БА во все периоды заболевания. У детей со «стажем» 5 и более лет были наиболее выражены изменения метаболических и структурно-функциональных свойств лейкоцитов.

Таким образом, острый период БА характеризовался зависимыми от степени тяжести и давности заболевания изменениями показателей метаболической активности, структурно-функциональных свойств лейкоцитарных клеток, уровня нитрит-анионов. Максимально выраженные отклонения зарегистрированы при обострении тяжелой БА и давности заболевания 5 и более лет.

В периоде ремиссии БА, несмотря на отсутствие клинических проявлений заболевания, фиксировались лабораторные изменения. Хронический воспалительный процесс при БА проявлялся изменениями показателей, характеризующих метаболические свойства лейкоцитов, уровень оксида азота. Уровень концентрации гликогена в нейтрофилах и лимфоцитах достоверно не отличался от контрольных значений. Нормализации показателей активности пероксидазы, дегидрогеназ и концентрации нитритов не происходило.

Содержание катионных белков достигало контрольных значений лишь при легком течении заболевания. Однако сохранялась низкая активность пероксидазы, повышение активности дегидрогеназ (лишь при легком интермиттирующем течении БА активность а-ГФДГ достоверно не отличалась от значений контрольной группы).

В ремиссию среднетяжелой БА регистрировались аналогичные показатели. Наряду с этим сохранялся повышенный уровень катионных белков в лейкоцитарных клетках.

И, наконец, тяжелая БА сопровождалась наиболее выраженными изменениями. Повышенный уровень NO2- сохранялся во всех средах, наряду со сниженной концентрацией пероксидазы и повышенной активностью дегидрогеназ и содержанием катионных белков.

Таким образом, БА характеризуется фазовыми изменениями метаболических, структурно-функциональных свойств лейкоцитов, уровня нитрит-анионов в различных средах, зависимыми от периода, степени тяжести и давности заболевания. Выявленные изменения ведут к длительному, затяжному течению воспаления в респираторном тракте.

Исследование функции внешнего дыхания выявило стойкие изменения объемно-скоростных показателей, разнообразие и выраженность которых определялись периодом, тяжестью и давностью заболевания. В периоде обострения отмечалось преобладание обструктивной вентиляционной недостаточности.

Выраженность обструктивных нарушений зависела от давности заболевания и была максимально выражена при длительности болезни более 5 лет.

У многих больных детей обструктивные нарушения сохранялись и в период, свободный от приступов. Степень сохраняющейся бронхиальной обструкции в период ремиссии напрямую зависела от давности заболевания. Длительное течение патологического процесса (более 5 лет), сопровождавшееся рецидивированием обструктивного синдрома и активного воспаления бронхиального дерева, постепенно приводило к ремоделированию бронхов, что способствовало уменьшению просвета бронхов и нарушению воздушного потока через них. Это выражалось в наибольшем снижении объемно-скоростных показателей.

Полученные результаты согласуются с данными других исследований (Рис Дж., 1994; Лукина О.Ф.и соавт., 1995; Федосеев Г.Б., 1998; Каганов С.Ю., 1999; Балаболкин И.И.и соавт.,2001; Чучалин А.Г., 2001).

В процессах формирования бронхообструктивного синдрома при БА немаловажную роль играет нарушение мукоцилиарного клиренса, степень угнетения которого напрямую коррелировала со степенью тяжести БА. В период обострения нарушение работы мукоцилиарного эскалатора было наиболее выражено. В фазу ремиссии полного восстановления фазовых характеристик движения ресничек мерцательного эпителия не происходило.

Таким образом, ухудшение дренажной функции бронхов играет немаловажную роль в процессах формирования бронхообструктивного синдрома при БА и усугубляет имеющиеся вентиляционные нарушения.

Было установлено, что в периоде обострения показатели метаболической активности лейкоцитов имели разнонаправленные связи с основными показателями респираторной активности легких, отражающими степень тяжести патологического процесса, и концентрацией стабильных метаболитов оксида азота эндобронхиально, в цельной крови и внутриклеточно, что свидетельствует о патогенетической значимости метаболической активности клеток в поддержании воспалительного процесса в бронхолегочной системе. Наличие корреляционных взаимосвязей между концентрацией NO2- и показателями ФВД, отражающими обструктивные изменения, соответствует литературным данным и позволяет расценивать NO как маркер воспаления.

Между активностью дегидрогеназ и адгезивной способностью (как спонтанной, так и ФГА-индуцированной), а также коэффициентом Хс/Фл изучаемых типов клеток выявлены прямые корреляционные взаимосвязи. Между содержанием гликогена в клетках и изучаемыми структурно-функциональными особенностями корреляционные связи носили обратный характер.

Прямые корреляции между показателями микровязкости мембран нейтрофилов, мононуклеаров и лимфоцитов (р 0,01) указывали на то, что клетки однотипно изменяют текучесть своих мембран и функционируют на одном определенном уровне при воздействии патологических факторов.

Концентрация нитритов имела отчетливые взаимосвязи положительной направленности с адгезией лейкоцитов и жесткостью их мембран (р 0,01). Высокие концентрации NO2-, меняя жесткость мембран, влекли за собой изменение формы и деформируемости лейкоцитов, одновременно повышая их адгезивность.

Исследование взаимозависимостей концентрации нитритов, КБ и дренажной функции бронхов выявило наличие положительной связи NO2- в КВВ с содержанием катионных белков и показателями мукоцилиарного клиренса (МЦК) (р 0,01). Повышенная эндобронхиальная концентрация нитритов, накопление катионных белков способствуют повреждению ресничек и приводят к нарушению работы мукоцилиарного эскалатора и скоплению слизи в просвете бронхов, что усугубляет течение бронхообструктивного синдрома. Кроме того, отмечались положительные связи между МЦК и адгезией, коэффициентом Хс / Фл изучаемых клеток, активностью СДГ (р 0,01). Это доказывает влияние изучаемых параметров на функцию ресничек мерцательного эпителия. Активация клеток, сопровождающаяся выделением АФК, способствует повреждению мембран эпителиальных клеток, приводя к их гибели и слущиванию эпителия, что приводит к нарушению мукоцилиарного транспорта и способствует прогрессированию воспалительной реакции.

Повышение жесткости мембран, в сочетании с гиперадгезивностью и увеличенной выработкой фактора ингибирующего миграцию (МИФ) сенсибилизированными лимфоцитами, способствует аккумуляции клеток в очаге воспаления и межклеточным взаимодействиям. Увеличение же СМ обеспечивает приток новых клеток в очаг воспаления.

Снижение активности пероксидазы приводит к накоплению активных форм кислорода и Н2О2, активации перекисного окисления липидов, о чем свидетельствует накопление МДА в сыворотке крови. Это, в свою очередь, приводит к повышению ригидности мембранных фосфолипидов, снижает их текучесть, повышает чувствительность клеток к цитолитическому действию, что вызывает накопление продуктов распада клеток, биологически активных веществ (БАВ) и поддержанию воспаления и гиперреактивности бронхов.

Увеличение коэффициента Хс / Фл за счет снижения доли фосфолипидных фракций, как мы полагаем, вызывает уплотнение мембран, повышение их жесткости и вязкости, изменение функциональной активности клеток. Кроме того, клетки с жесткой мембраной обладают сниженными деформирующими свойствами и повышенной проницаемостью, более чувствительны к повреждающему воздействию различных факторов, в том числе и нитритов, которые, легко диффундируя через мембрану, оказывают цитолитическое действие на клетки, способствуя, по-видимому, выходу биологически активных веществ, поддерживающих воспаление в респираторном тракте.

Период обострения характеризуется резким повышением метаболической активности («метаболический взрыв»). В периоде обострения накопленный гликоген подвергается распаду, в ходе которого глюкозо-6-фосфат усиленно превращается в лактат. Одновременно с этим происходит угнетение цикла Кребса, о чем свидетельствует повышение активности СДГ как компенсаторной реакции в ответ на снижение активности НАД-зависимых дегидрогеназ цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), что приводит к накоплению ацетил-коэнзима А, который расходуется на усиление синтеза Хс и повышение коэффициента Хс / Фл.

Активация клеток сочетается с ростом их цитотоксического потенциала за счет выделения токсических форм кислородных радикалов, перекиси водорода, а также протеаз, накопления катионных белков в клетках и СМП, МДА в сыворотке крови, что приводит к повреждению эндотелия, повышению сосудистой и мембранной проницаемости клеток и высвобождению медиаторов аллергии, потенцирующих воспаление бронхов.

Таким образом, при бронхиальной астме в условиях гипоксии уменьшается продукция энергии, распределение энергозатрат не является эффективным, поскольку увеличение адгезии, как первого этапа в трансэндотелиальной миграции, не приводит к повышению миграции лейкоцитарных клеток в очаг воспаления для его отграничения. В итоге гиперадгезивность, наряду со сниженной деформируемостью лейкоцитов и повышением ПОЛ в клетках ведут к сокращению продолжительности жизненного цикла клеток и способствуют их преждевременной гибели.

В периоде ремиссии характер и направленность корреляционных взаимосвязей оставались прежними, но их выраженность уменьшалась по сравнению с обострением заболевания. Это свидетельствовало о длительном изменении метаболической активности клеток и персистенции воспалительного процесса.

Таким образом, в ходе нашего исследования были установлены тесные функциональные взаимосвязи маркера активности воспаления оксида азота, показателей респираторной активности легких, выраженности эндотоксикоза с параметрами структурно-функциональных и метаболических характеристик лейкоцитов. Это свидетельствовало о патогенетической значимости выявленных изменений морфо-функциональных свойств лейкоцитов в персистенции хронического аллергического воспаления в респираторном тракте.

Результаты лабораторного и инструментального исследования при БА у детей позволили нам рассчитать информативную значимость всех исследуемых параметров и составить формализованную таблицу для диагностики периода БА.

Математический анализ показал, что для верификации периода обострения наибольшую ценность имели следующие лабораторные показатели: гликоген лимфоцитов (R = 1,37), а-ГФДГ (R = 1,255), содержание катионных белков (R = 0,76), гликоген нейтрофилов (R = 0,5), ИМ и ПТМ (R = 1,85 и R = 1,87 соответственно), ФГА-индуцированная и спонтанная адгезия нейтрофилов, мононуклеаров, лимфоцитов (R = 1,48; R = 1,28; R = 1,24 и R = 1,17; R = 0,87;

R = 1,11 соответственно), коэффициент Хс / Фл мембран изучаемых клеток (R = 0,79; R = 0,44; R = 0,57 соответственно).

В ходе проведенных нами исследований, у больных БА были выявлены изменения метаболических, структурно-функциональных свойств лейкоцитов, концентрации нитрит-анионов в различных средах, дисфункция респираторного тракта и мукоцилиарного клиренса, которые полностью не исчезали на фоне традиционной базисной терапии. Это послужило поводом для сравнения различных вариантов базисной терапии бронхиальной астмы.

В связи с этим нами проведено рандомизированное контролируемое исследование влияния различных видов патогенетически обоснованной терапии на характер метаболической активности клеток.

Согласно критериям рандомизированного контролируемого исследования пациенты были распределены на две группы с соблюдением эквивалентности по полу, возрасту, терапии и др.

1 группу составили 22 больных, получавших традиционную базисную терапию: ингаляционный кортикостероид в дозе, соответствующей степени тяжести БА. Это была группа сравнения в нашем исследовании.

Во 2 группу вошли 9 больных, получавших комбинированный препарат («Серетид»), содержащий ИКС — флутиказона пропионат в дозе 50 мкг и пролонгированный 2-агонист — сальметерол (100 мкг).

Клинико-функциональное обследование проводили до начала терапии и через 2, 4 недели лечения.

Динамика купирования симптомов БА показала примерно одинаковую эффективность при различных видах патогенетической терапии. Симптомы обострения быстрее всего ликвидировались у больных, получавших ингаляционный кортикостероид, на 3 день болезни отмечалось снижение КИ с 15,11 ± 0,99 до 8,11 ± 1,11 баллов.

При рассмотрении симптомов БА к концу первой недели было отмечено, что у больных двух групп КИ был примерно одинаковым. Средняя продолжительность симптомов БА (кашель, хрипы, жесткое дыхание) у детей 2 группы была ниже по сравнению с таковой у пациентов группы сравнения.

Параллельно клиническому улучшению были отмечены и положительные изменения со стороны метаболической активности лейкоцитов.

Следует отметить, что во всех группах отмечалась тенденция к нормализации исследуемых показателей, однако наиболее достоверные изменения были получены во 2 группе у пациентов, получавших комбинированную терапию.

Так, во всех группах отмечалось повышение активности пероксидазы, накопление гликогена в нейтрофилах, снижение активности -ГФДГ, СДГ и содержания КБ в нейтрофилах.

Комбинированная терапия положительно влияла на ФВД и МЦК. Через недели от начала лечения показатели ФВД и МЦК не отличались от контроля и были значительно лучше, чем у пациентов 1 группы. Улучшение МЦК связано с непосредственным действием сальметерола на цилиарные клетки, этот эффект известен как защита клеток слизистой оболочки.

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что наилучший эффект оказывает сочетанное назначение ИКС и 2-агониста длительного действия, которые взаимодополняют и усиливают друг друга, т.е. комбинированная терапия — это наиболее эффективный способ достижения контроля над астмой.

Сочетание двух препаратов в одном ингаляторе значительно облегчает прием препарата пациентами.

Используемые в настоящее время схемы базисной терапии БА оказывают положительное влияние на выявленные изменения метаболизма.

Таким образом, проведенные нами исследования позволили получить более полное представление о патогенетических механизмах развития заболевания, предложить методы коррекции выявленных нарушений, которые способствуют уменьшению или даже устранению метаболических нарушений лейкоцитарных клеток.

ВЫВОДЫ

1. Развитие заболевания сопровождается комплексом нарушений метаболических, структурно-функциональных свойств лейкоцитов и концентрации нитрит-анионов в различных средах, важнейшими из которых являются:

повышение активности дегидрогеназ, накопление в клетке катионных белков, а также снижение активности пероксидазы и уровня гликогена;

изменение спонтанной и ФГА-индуцированной адгезии нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов, сопряженных с изменением миграционных свойств лейкоцитов; уровнем NO2- в конденсате выдыхаемого воздуха, крови, нейтрофилах, мононуклеарах; малонового диальдегида сыворотки крови; жесткости мембран изучаемых клеток.

2. Вариабельность изменений ферментативной активности, адгезии, миграции, жесткости мембран лейкоцитарных клеток и концентрации стабильных продуктов окисления оксида азота в различных средах зависит от периода, степени тяжести патологического процесса и давности заболевания. Максимально выраженные отклонения регистрируются у детей с тяжелой астмой и «стажем» заболевания более 5 лет.

3. Бронхиальная астма наряду с фазовыми изменениями структурнофункциональных свойств лейкоцитов, перекисного окисления липидов и содержания нитрит-анионов характеризуется стойкими изменениями объемно-скоростных показателей функции внешнего дыхания, важнейшими из которых являются: снижение объема форсированного выдоха за первую секунду, пиковой скорости выдоха, максимальной объемной скорости форсированного выдоха на уровне 50% жизненной емкости легких, дренажной функции бронхов. Разнообразие и выраженность отклонений определяются периодом, тяжестью и давностью заболевания.

4. В различные периоды бронхиальной астмы отмечена сопряженность изменений метаболических, структурно-функциональных свойств лейкоцитов, легочной вентиляции, мукоцилиарного транспорта, уровня перекисного окисления липидов с маркером активности воспалительного процесса — оксидом азота, что свидетельствует о патогенетической значимости выявленных отклонений в персистенции хронического иммунного воспаления.

5. Среди изучаемых параметров наибольшую информативную ценность в диагностике периода, степени тяжести и продолжительности течения заболевания имеют показатели, отражающие структурно-функциональную и метаболическую активность лейкоцитов: содержание гликогена в лимфоцитах; активность альфаглицерофосфатдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы, пероксидазы, содержание катионных белков и гликогена в нейтрофилах; индекс миграции и процент торможения миграции, ФГАиндуцированная и спонтанная адгезия нейтрофилов, мононуклеаров, лимфоцитов; коэффициент холестерин / фосфолипиды мембран изучаемых клеток; концентрация нитрит-анионов в конденсате выдыхаемого воздуха; объемно-скоростные показатели функции внешнего дыхания; мукоцилиарный клиренс, что позволило разработать формализованные таблицы для диагностики периода заболевания и оценки эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий.

6. Используемые в настоящее время схемы базисной терапии бронхиальной астмы оказывают положительное влияние на выявленные изменения метаболизма клеток, причем наилучший эффект оказывает сочетанное назначение ингаляционного кортикостероида и 2-агониста длительного действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для верификации периода бронхиальной астмы рекомендуется использовать информативные формализованные таблицы, включающие показатели метаболической, функциональной активности лейкоцитов, жесткости их мембран, уровня нитритов в различных средах, функции внешнего дыхания, мукоцилиарного клиренса.

2. Для комплексной диагностики тяжести бронхиальной астмы и оценки эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий помимо общепринятых критериев необходимо использовать показатели метаболической, структурно-функциональной активности лейкоцитов.

3. Для терапевтической коррекции выявленных отклонений рекомендуется использовать комплекс ингаляционный кортикостероид + 2-агонист длительного действия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязь оксида азота и миелопероксидазы нейтрофилов у больных бронхиальной астмой / О.В. Кузнецова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская, Е.Н. Андрианова, Т.Г. Решетова, Л.Б. Воронина // Пульмонология. — 2003. — Приложение. — С. 91.

2. Активность некоторых внутриклеточных ферментов у больных бронхиальной астмой / О.В. Кузнецова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская, Е.Н. Андрианова, Т.Г. Решетова, Л.Б. Воронина // Пульмонология. — 2003. — Приложение. — С. 91.

3. Участие некоторых внутриклеточных ферментов в механизмах аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей / О.В. Кузнецова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская, Т.Г. Решетова, Е.Н. Андрианова, Л.Б. Воронина // Тезисы II Всероссийского конгресса по детской аллергологии. — М., 2003. — С. 108.

4. Изменения активности ферментов в лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой / Л.Б. Воронина, О.В. Кузнецова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская // Вопросы современной педиатрии. — 2004. — Т. 3, приложение. — 5. Исследование содержания «токсических субстанций» при бронхиальной астме у детей / О.В. Кузнецова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская, И.В. Филина, Т.Б. Соколова // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии : III Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» : Матер. конгресса. — М., 2004. — С. 319.

6. Изменение структурно-функциональных свойств клеток белой крови при бронхиальной астме у детей / Л.Б. Воронина, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская, Р.Е. Горохова, И.В. Филина, Т.Б. Соколова // Вестник Ивановской медицинской академии. — 2005. — Т. 10, приложение. — С. 33.

7. Эндотоксикоз и уровень катионного белка нейтрофилов при бронхиальной астме у детей / Л.Б. Воронина, Е.Н. Андрианова, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания : Сб. тр. конгресса. — СПб., 2006. — С. 37.

8. Гликоген и структурно-функциональные свойства лимфоцитов при бронхиальной астме у детей / Н.С. Побединская, Е.Н. Андрианова, Л.Б. Воронина, А.И. Рывкин // XVI Национальный конгресс по болезням органов дыхания : Сб.тр. конгресса. — СПб., 2006. — С. 42.

9. Сравнительная эффективность различных методов лечения бронхиальной астмы у детей в коррекции метаболических изменений / Л.Б. Воронина, А.И. Рывкин, Н.С. Побединская : Сборник материалов XI Конгресса педиатров «Актуальные проблемы педиатрии». — М., 2007. — С. 146.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NO2- — нитрит-анион -ГФДГ — альфаглицерофосфатдегидрогеназа БА — бронхиальная астма БАВ — биологически активные вещества ИКС — ингаляционные глюкокортикостероиды ИМ — индекс миграции КВВ — конденсат выдыхаемого воздуха КИ — клинический индекс МДА — малоновый диальдегид МЦК — мукоцилиарный клиренс ПОЛ — перекисное окисление липидов ПТМ — процент торможения миграции РТМЛ — реакция торможения миграции лейкоцитов СДГ — сукцинатдегидрогеназа СМ — спонтанная миграция СМП — среднемолекулярные пептиды СОП — средняя оптическая плотность СпА — спонтанная адгезия ФВД — функция внешнего дыхания ФГА — фитогемагглютинин ФГА-А — ФГА-индуцированная адгезия Фл — фосфолипиды Хс/Фл — коэффициент холестерин/фосфолипиды ЦТК — цикл трикарбоновых кислот

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ

СВОЙСТВА ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ,

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ

БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ В КОРРЕКЦИИ ВЫЯВЛЕННЫХ ОТКЛОНЕНИЙ

диссертации на соискание ученой степени Подписано в печать 21.02. 2007. Формат 60х84 1/16.



 
Похожие работы:

«Мулач Алла Николаевна НЕЙРОГЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МОЧЕИСПУСКАНИЯ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ И РЕЗИДУАЛЬНОМ ПЕРИОДАХ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 14.01.11 – Нервные болезни 14.01.23 – Урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук. Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Кадыков Альберт Серафимович...»

«ЧАРМАДОВ МАНОЛИС ВАСИЛЬЕВИЧ КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ И РЕКОНСТРУКЦИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА ПРИ ВЫРАЖЕННОЙ ПОСТИНФАРКТНОЙ ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ ДИСФУНКЦИИ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия; 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2010 Работа выполнена в группе ангиохирургии Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий Федерального государственного учреждения...»

«АНТРОПОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АОРТАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПАТОЛОГИИ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА АОРТЫ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ КЛАПАНОСОХРАНЯЮЩУЮ ОПЕРАЦИЮ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия, 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2008 Работа выполнена в лаборатории ишемической болезни сердца Центра хирургии аорты, коронарных и периферических...»

«Глечян Ануш Михайловна Клиническая эффективность периндоприла и его влияние на диастолическую функцию и ремоделирование левого желудочка, жесткость магистральных артерий и эндотелий – зависимую вазодилатацию у пациентов с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью c сохраненной систолической функцией левого желудочка. 14.01.05– кардиология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«СЕРОВА Ольга Алексеевна ОСОБЕННОСТИ ПОРАЖЕНИЯ ПИЩЕВОДА У ДЕТЕЙ 14.01.08 - Педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ярославской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Ситникова Елена Павловна...»

«ЮХИМЕНКО Жанна Владимировна КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА И ИХ ПРОФИЛАКТИКА У ДЕТЕЙ 5–9 ЛЕТ 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2010 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии с курсом здорового ребенка и общего ухода за детьми Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская...»

«МУХТАРОВА АЙНУР ВАГИФ КЫЗЫ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТЕ- И ИНТРАНАТАЛЬНОГО ТОКОЛИЗА В УЛУЧШЕНИИ ИСХОДОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов (РУДН), Научно-Исследовательском Институте Акушерства и Гинекологии Министерства...»

«САРКИСЯН ЗАХАР ОГАНЕСОВИЧ ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ НА БОЛЬШОМ ДУОДЕНАЛЬНОМ СОСОЧКЕ ПРИ ХОЛЕДОХОЛИТИАЗЕ 14.01.17 – Хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА- 2013 1 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Министерства здравоохранения РФ доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель : Толстокоров Александр Сергеевич Официальные...»

«КРЮЧКОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ К ИЗУЧЕНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОТЕНЦИАЛА РАБОТАЮЩЕГО НАСЕЛЕНИЯ 14.02.01 - Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва-2012 2 Работа выполнена в ФБУН Федеральный научный центр гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор Юдина...»

«1 НА ПРАВАХ РУКОПИСИ СЕРЕБРОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СОВРЕМЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ 14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2009 2 Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич...»

«АХУБА ЛАРИСА ОТАРОВНА ВЛИЯНИЕ ЛЕЙКОЦИТОВ НА РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ И ПРИ НЕКОТОРЫХ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. 14.00.29 – Гематология и переливание крови Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2008 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Гематологический научный центр РАМН и Научно-исследовательском институте экспериментальной патологии и терапии Академии наук Абхазии. Научные руководители:...»

«Гармаева Татьяна Цыреновна ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В И С У БОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный консультант : д.м.н., профессор, академик РАМН Савченко Валерий Григорьевич...»

«ТАЙНИЦКАЯ Эльвира Викторовна СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К УЛУЧШЕНИЮ КАЧЕСТВА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТСКОМУ НАСЕЛЕНИЮ НА УРОВНЕ ПЕРВИЧНОГО ЗВЕНА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 14.02.03-Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2014 2 Работа выполнена в ФГБУ Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения Министерства здравоохранения Российской Федерации в отделении научных основ организации муниципального...»

«Покровская Ольга Станиславовна КРОВЕТВОРНАЯ ТКАНЬ И СТРОМАЛЬНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития...»

«Гапонова Надежда Ильинична Совершенствование системы оказания скорой медицинской помощи больным с гипертоническими кризами на догоспитальном этапе 14.01.05 – Кардиология (мед. наук и) 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный...»

«Пырикова Наталья Викторовна РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА СКРЫТОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У РАБОТНИКОВ ЛОКОМОТИВНЫХ БРИГАД 14.00.06 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Барнаул – 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель : доктор...»

«ГАСАНОВ Нуцалхан Гаджиевич ПРОФИЛАКТИКА СПАЕЧНОЙ БОЛЕЗНИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ОРГАНОВ ЖИВОТА 14.01.17 – хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова (ректор – Заслуженный врач РФ, доктор медицинских...»

«ХАРБЕДИЯ Шалва Демнаевич СОСТОЯНИЕ И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ СЕРОПОЗИТИВНЫМ ПО СИФИЛИСУ БЕРЕМЕННЫМ В УСЛОВИЯХ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКОГО ДИСПАНСЕРА 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение 14.01.10 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2014 2 Работа выполнена на кафедре общественного здоровья и здравоохранения и кафедре дерматовенерологии Государственного...»

«ЖУКОВ Кирилл Вадимович ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИХОРАДКИ ЗАПАДНОГО НИЛА И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИЗОЛЯТОВ, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ ВОЛГОГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ 14.02.02 – эпидемиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 Работа выполнена в ФКУЗ Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт Роспотребнадзора Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Антонов Валерий...»

«ЛЫСЕНКОВ ИВАН ИВАНОВИЧ НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПО ВЫЯВЛЕНИЮ И УСТРАНЕНИЮ ФАКТОРОВ РИСКА ОСНОВНЫХ НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (на примере Республики Коми) 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в Институте последипломного образования ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.