WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Хафисова

Ольга Олеговна

ВЛИЯНИЕ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИИ, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И

ЕЕ КОРРЕКЦИИ МЕТФОРМИНОМ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ

КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО

ГЕПАТИТА С ПЕГИНТЕРФЕРОНОМ -2b И РИБАВИРИНОМ

14.01.04 – внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии и Центре изучения печени в ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

Огурцов Павел Петрович доктор медицинских наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

Игнатова Татьяна Михайловна доктор медицинских наук Траянова Татьяна Гавриловна доктор медицинских наук, профессор

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Защита диссертации состоится «29» сентября 2011 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при Российском университете дружбы народов по адресу: 117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов по адресу: Москва, 117198 ул. Миклухо-Маклая, д. Автореферат разослан «25» августа 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Киякбаев Гайрат Калуевич доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический гепатит «С» (ХГС) является одной из главных причин роста смертности населения в России и за рубежом от цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [Яковлев А.А. и соавт., 2002;

Шахгильдян И. В. И соавт. 2003; Alberti A. et al., 2004]. HCV-инфекция является причиной 70% случаев хронического вирусного гепатита, 40% цирроза печени и 60% гепатоцеллюлярной карциномы в мире [Hoofnagle J.H., 1997].

Скорость гистологической прогрессии этих поражений различается среди пациентов ХГС и зависит от таких факторов, как возраст, пол [Wright M. et. al., 2003], злоупотребление алкоголем [Pessione F. et al., 1998], болезни накопления [Rigamonti C. et. al., 2002], ко-инфекция другими вирусами [Weltman M.D. et al., 1995; Allory Y et al.,2000; Benhamou Y et al, 2001], и обсуждаемых в последнее время метаболических факторов, таких как инсулинорезистентность (ИР), ожирение. Данные факторы также способны влиять на результативность противовирусной терапии. [Manns M.P. et al., 2001; Fried M.W. et al., 2002; Bressler B.L. et al., 2003; Seirafi M., Negro F., 2008].





Длительная и дорогостоящая противовирусная терапия, с широким спектром серьёзных побочных эффектов (цитопении, неврологические и психические расстройства, аутоиммунные нарушения и др.) эффективна далеко не у всех больных, особенно при 1-ом генотипе HCV, когда её результативность редко превышает 40%.

Всё это диктует необходимость выявлять факторы, влияющие на исход противовирусной терапии ХГС, разрабатывать новые лекарственные средства с целью повышения её эффективности.

В настоящее время, в качестве весьма значимого прогностического фактора снижения эффективности ПВТ при ХГС особый интерес представляет инсулинорезистентность (ИР), являющаяся центральным патогенетическим звеном метаболического синдрома (МС). Этот интерес связан не только с растущей эпидемией избыточного веса, а, следовательно, с ростом количества лиц с МС среди пациентов ХГС, но и с тем, что предполагается, что сама по себе HCV инфекция способствует возникновению ИР [Moucari R, Marcellin P. et al, 2008]. ИР вирусного происхождения в комбинации с резистентностью к инсулину, ассоциированной с МС, может ускорять прогрессирование нарушений углеводного обмена вплоть до развития сахарного диабета II типа. Также описаны случаи излечения от сахарного диабета II типа при эрадикации HCV [Tahrani A et al, 2003].

Независимо от патогенеза, ИР при вирусном гепатите С приводит к развитию стеатогепатита, способствует прогрессии фиброза печени, вплоть до цирроза [Seirafi M., Negro F., 2008], а так же, возможно, снижает шансы на излечение при проведении противовирусной терапии ХГС. Данные исследований в этой области носят противоречивый характер. Ряд авторов считают, что наличие ИР перед началом терапии является отрицательным предиктором эффективности лечения [RomeroGomez M. et al., 2005; D'Souza R. et al, 2005; Никитин И.Г., Богомолов П.О.,2007;

Байжанова Ж.Ж. и соавт.,2010] Однако, имеются и противоположные данные, свидетельствующие о том, что ИР не влияет на результативность противовирусной терапии, обозначаемой как “устойчивый вирусологический ответ (УВО)” [Mello V. et al., 2006; Fattovich L. et al., 2010].

В последнее время самым обсуждаемым препаратом, способным уменьшать ИР, возможно влияющую на частоту формирования УВО при хроническом гепатите С, является метформин [Никитин И.Г., Богомолов П.О.,2007; Romero-Gomez M. et al., 2009; Богомолов П.О., Буеверов А.О., 2010 ]. Остаётся открытым вопрос о том, будет ли коррекция ИР с помощью изменения образа жизни и/или лекарственной коррекции метформином влиять на достоверное повышение частоты устойчивого вирусологического ответа. Romero-Gomez M. et al. (2009) предложили, чтобы применение схемы пегинтерферон2a+рибавирин+метформин было стандартом лечения у женщин с ХГС и инсулинорезистентностью, т.к. это значительно увеличивает частоту достижения УВО. Также авторы сообщили о факте безопасности и хорошей переносимости пациентами этой трехкомпонентной терапии [RomeroGomez M. et al., 2009]. Повышение эффективности терапии ХГС при добавлении метформина к «короткими» интерферонами и рибавирину выявлено при 3 генотипе HCV [Богомолов П.О., Буеверов А.О., 2010]. Отечественных работ по оценке эффективности пролонгированных (пегилированных) интерферонов- и рибавирина в комбинации с метформином у пациентов ХГС и инсулинорезистентностью, особенно с наиболее рефрактерным к терапии 1-ым генотипом HCV, в общедоступных источниках мы не встретили.





Обсуждается влияние дислипидемии, на эффективность ПВТ. Некоторые авторы считают, что высокий уровень холестерина - хороший предиктор УВО [Economou M. et al., 2008; Corey K. et al., 2009]. Похожие данные были получены E.

Jaeckel и соавт., при этом высокий уровень общего холестерина отмечается авторами как положительный предиктор УВО, а повышенный ИМТ, уровень триглицеридов и глюкозы – как независимые негативные предикторы [Jaeckel E. et al., 2010].

инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном -2b (ПегИФН-2b) и рибавирином в российской популяции является актуальной научно-практической задачей.

гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и её коррекции метформином на эффективность стандартной комбинированной двухкомпонентной противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированным интерфероном -2b (ПегИФН-2b) и рибавирином.

Задачи исследования:

1. Изучить распространённость инсулинорезистентности среди больных ХГС в российской популяции и её влияние на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при стандартной противовирусной терапии ХГС комбинацией ПегИФН-2b и рибавирином 2. Оценить частоту излечения больных ХГС с инсулинорезистентностью при сочетании стандартной терапии (ПегИФН-2b + рибавирин) и метформина 3. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4 и HOMA-IR4) 4. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС в сочетании с метформином в зависимости от величины ИМТ (ИМТ25кг/м и ИМТ25 кг/м) 5. Изучить влияние исходного уровня общего холестерина сыворотки крови на эффективность стандартной противовирусной терапии ХГС ПегИФН-2b и рибавирином.

Научная новизна Впервые проведено клинико-лабораторное исследование значительной по численности группы больных с ХГС (211 пациентов) с наиболее распространёнными в РФ генотипами HCV (1,2 и 3) при разной степени фиброза печени с оценкой влияния инсулинорезистентности и уровня общего холестерина сыворотки крови на формирование устойчивого вирусологического ответа (излечения) при проведении противовирусной терапии.

Установлено, что в российской популяции инсулинорезистентность при ХГС характерна для половины больных, а при 2 и 3 генотипах HCV она снижает эффективность противовирусной терапии. Вопреки устоявшемуся мнению, впервые при исследовании российской популяции показано, что инсулинорезистентность при HCV инфекции часто встречается не только у лиц с повышенной, но и нормальной массой тела (у 39% пациентов с ИМТ25кг/м).

Показано, что для повышения эффективности длительной, затратной и сопровождающейся большим спектром побочных эффектов противовирусной терапии ХГС, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, необходима медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином.

Показано, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление off-label метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность как при повышенной массе тела, так и при нормальной.

Впервые при исследовании российской популяции установлено, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).

Практическая значимость Результаты проведенного исследования обосновывают выявление компонентов метаболического синдрома - инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии у всех больных ХГС, в том числе при нормальной массе тела, для определения прогноза эффективности затратной, длительной и сопровождающейся широким спектром серьёзных побочных явлений противовирусной терапии.

Установлено, что определение HOMA-IR позволяет выделять больных ХГС с ИР, результативность противовирусного лечения которых может быть существенно повышена применением метформина: в 1,5 раза - при наиболее рефрактерном к терапии 1 генотипе HCV и до 100% - при 2 и 3 генотипах.

Разработана тактика лечения пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ИР, повышающая его эффективность, которая заключается в том, что перед началом противовирусной терапии и в течение всего курса лечения проводится медикаментозная коррекции ИР метформином.

Установлено, что назначение больным ХГС с инсулинорезистентностью метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве дополнительного компонента стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном -2b и рибавирином безопасно и эффективно.

Полученные данные позволяют рассматривать повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Инсулинорезистентность (HOMA-IR2) характерна для больных ХГС в российской популяции, в том числе с нормальной массой тела, и значимо снижает эффективность стандартной противовирусной терапии при 2 и 3 генотипах HCV.

2. Медикаментозная коррекция инсулинорезистентности метформином перед началом и в ходе терапии ХГС пегинтерфероном -2b и рибавирином, значительно улучшает её результаты. Метформин эффективен и безопасен в качестве третьего компонента противовирусной терапии, независимо от генотипа HCV, уровня выраженности инсулинорезистентности и массы тела пациента.

3. Повышенный уровень общего холестерина перед началом противовирусной терапии ХГС является положительным предиктором излечения, независимым от уровня фиброза печени.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования применяются в лечебной работе Центра изучения печени и учебном процессе кафедры госпитальной терапии РУДН.

Апробация работы. Апробация диссертационной работы проведена 28 марта 2011г. на совместном заседании кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики медицинского факультета РУДН, сотрудников Центра изучения печени РУДН и сотрудников ГКБ№ 53.

Материалы диссертационной работы были представлены на ХXXVII сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезда Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, март 2011г).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами, 10 рисунками.

Библиографический указатель включает 192 источника отечественной и зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа основана на изучении 211 больных ХГС. В проспективное исследование включались все больные старше 18 лет с ХГС, впервые проходивших ПВТ ПегИФН2b и рибавирином в Центре изучения печени медицинского факультета РУДН (РФ, Москва) в 2007–2011 г.

Основным критерием включения в исследование было наличие хронической HCV-инфекции (обнаружение антител к HCV и РНК HCV в сыворотке крови), обусловленной 1 или 2/3 генотипом HCV. Из исследования исключались больные, у которых имелись дополнительные этиологические факторы поражения печени:

алкогольный и лекарственный фактор, коинфекция HBV и ВИЧ, болезнь ВильсонаКоновалова, аутоиммунный гепатит, наследственный гемохроматоз, больные ХГС с синдромами перегрузки железом (повышение процента насыщения трансферина железом 50% в сочетании с повышением уровня ферритина в сыворотке крови мкг/л у мужчин и 200 мкг/л у женщин). Исключались также больные гипотиреозом и больные, получавшие ранее ПВТ, сахарным диабетом I и II типов. Концентрацию глюкозы крови натощак более 6,7 ммоль/л расценивали как сахарный диабет [WHO:

Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1999]. Длительность наблюдения составила от 1 до 4 лет.

инструментальное обследование. Определялись рост, вес, окружность талии (ОТ), рассчитывался индекс массы тела (ИМТ) в кг/м.

Биохимические исследования сыворотки крови больных, включало обязательное исследование показетелей углеводного обмена, липидного спектра (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), показателей обмена железа (уровень железа в сыворотке крови, ферритин трансферрин, % насыщения трансферином). У всех молодых (в возрасте до 40 лет) больных проводилось определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови.

Исследовалась инсулинорезистентность (ИР) с применением метода «гомеостатической модели» (Homeostasis Model Assessment) или HOMA-индекса (HOMA-IR), который рассчитывается на основании показателей инсулина и глюкозы в одной порции сыворотки крови: HOMA-IR = уровень инсулина натощак (МкМЕ/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5 [Matthews D.R. et al.,1985]. Оценка HOMA-IR производилась до начала ПВТ, спустя 24 недели, 48 недель и 72 недели. Критерием наличия ИР считали значение HOMA-IR2.

Иммунологические исследования включали определение уровней сывороточных иммуноглобулинов классов A, M, G, исследования антинуклеарных антител, альфафетопротеина, исследование маркеров вируса гепатита В (HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcAb суммарные и IgM) методом иммуноферментного анализа.

У всех больных проводилось исследование генома HCV с генотипированием HCV и определением вирусной нагрузки. Концентрацию HCV-РНК определяли с помощью количественной полимеразной цепной реакции (с использованием Cobas Amplicor HCV Monitor, версия 2.0 фирмы Roche, США, порог чувствительности – 43х10*7 МЕ/мл) до начала лечения и далее – через 4, 12, 24, 48 недель и через недели после окончания терапии. Если при этом РНК вируса не обнаруживалась, для подтверждения её исчезновения из крови использовали качественный тест (с использованием Amplicor фирмы Roche, порог чувствительности - 50 МЕ/мл).

Так же проводилось исследование уровней гормонов щитовидной железы и антитела к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Всем пациентам проведено измерение степени фиброза на аппарате Fibroscan, до начала ПВТ и спустя 24 недели после завершения курса терапии. При этом, эластичность печени оценивалась по шкале METAVIR, в модификации для хронической HCV – инфекции (табл.1).

Модифицированная шкала METAVIR для оценки степени фиброза печени у пациентов с гепатитом С по данным фиброэластометрии (V.de Ledinghen, 2008) по METAVIR Плотность печени, кПа 0-7,2 7,3-9,5 9,6-12,5 12,6-14,5 14,6-75, Согласно V.de Ledinghen (2008) значение степени фиброза печени 9,5 kPa расценивалось как значение низкого или умеренного фиброза, а 9,5kPa – как выраженный или тяжелый фиброз.

Для статистичекой обработки данных использовались Microsoft Exсel и Statistica 6.0 для Windows. Интервальные показатели представлены в виде «среднее±стандартное отклонение». Проверка на нормальность распределения осуществлялась при помощи критерия Шапиро-Уилка. В случае нормального распределения для сравнения групп использован критерий Стьюдента, в случае отклонения от нормального распределения – критерий Манн-Уитни. Частотные показатели сравнивались при помощи точного критерия Фишера (если номинальный показатель имел 2 степени), при невозможности применения точного критерия Фишера использован критерий хи-квадрат. Значимыми во всех случаях считались различия при p0,05.

Всем пациентам была назначена стандартная комбинированная терапия ПегИФН--2b в дозе 1,5мкг/кг/нед и рибавирин в дозе 15 мг/кг/сут.

48 из 106 пациентов с ИР был назначен метформин в дозе 20 мг/кг/сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-лабораторная характеристика больных хроническим гепатитом.

Среди 211 больных, у которых установлено наличие хронической HCV-инфекции, было 114 (54%) мужчин и 97 (46 %) женщин. Возраст больных в период наблюдения в клинике был от 18 до 58 лет, в среднем - 35,5±0,6 лет. Клинико-лабораторная характеристика 211 больных представлена в таблице 2.

Клинико-лабораторная характеристика больных ХГС (n=211) Выраженный фиброз:

F3,F3-4,F4 или 9,5 kPa по шкале METAVIR, n (%) 52 (25%) При оценке лабораторных показателей признаки лабораторной активности печеночного процесса (повышение активности сывороточных трансаминаз) отмечены у 199 (97,5%) больного. Уровень АСТ составил в среднем 58,6±7,35 ЕД/л и превышал верхнюю границу нормы у 78 (38,2%) больных. Уровень АЛТ составил в среднем 93,8±9,06 ЕД/л и превышал верхнюю границу нормы у 199 (97,5%) больных.

Средний уровень гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП) в сыворотке крови составил 68,7±5,9 ЕД/л. Повышение ГГТП (55 ЕД/л) наблюдалось у 74 (35%) больных. Средний уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови составил 87,9±4,6 ЕД/л и превышал верхнюю границу нормы у 58 (28,4%) больных. Средний уровень общего билирубина сыворотки крови составил 14,1±0,6 мкмоль/л.

При оценке показателей липидного обмена, уровень триглицеридов в сыворотке крови составил в среднем 1,175±0,9 ммоль/л. Повышение уровня триглицеридов (1,65 ммоль/л) отмечено у 71 (34,8%) больного. Уровень общего холестерина в сыворотке крови, составивший в среднем 4,94±0,21 ммоль/л, был повышен (5, ммоль/л) у 126 (61,7%) больных.

Уровень глюкозы натощак в сыворотке крови составил в среднем 5,2±0, ммоль/л. Уровень инсулина натощак в сыворотке крови, исследованный у больных, составил в среднем 10,5±0,72 мкМЕ/мл.

Среди 211 включенных в исследование больных уровень сывороточного железа составил в среднем 23,8±0,97 мкмоль/л при норме – 10,7-28,6 мкмоль/л.

Всем пациентам, вошедшим в исследование, была измерена эластичность печени методом фибросканирования (Fibroscan®) в кПа, которая затем пересчитывалась на стадию фиброза по METAVIR (от F0 до F4) по сравнительной шкале фиброза-эластичности в модификации V. de Ledinghen (2008). Анализ степени фиброза печени у пациентов (n=211) представлен на рис. 1.

Рис. 1. Распределение пациентов с ХГС (n=211) по степени фиброза печени.

52 пациента (25%) имели выраженный или тяжелый фиброз (пациенты с F3, F3F4 и F4). Критерием выраженности печеночного фиброза считалось значение плотности печени по данным эластометрии – 9,5 kPa, согласно METAVIR в модификации V. de Ledinghen.

Сравнительная характеристика больных ХГС с инсулинорезистентностью и без неё.

Всем больным, вошедшим в исследование, был измерен индекс инсулинорезистентности – HOMA-IR.

Значение большее, или равное 2 – рассматривалось как наличие у пациента инсулинорезистентности. Уровень HOMA-IR был 2 у 106 пациентов (51%). (рис.2).

Рис.2. Распределение пациентов с ХГС (n=211) в зависимости от наличия или отсутствия ИР.

Результаты клинико-лабораторного обследования в зависимости от уровня HOMA-IR представлены на рис.3.

гипертензия АД130/80… Выраженный и тяжелый фиброз (F3, F3-4, F4) нагрузка 600 000 МЕ/мл Гиперхолестеринемия Рис. 3. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ХГС (n=211) в зависимости от уровня HOMA-IR Обращает на себя внимание, что из 106 пациентов российской популяции с инсулинорезистентностью 41 человек (39%) были с нормальной массой тела (ИМТ25кг/м).

сформулированной Marcellin P. исоавт, 2008, что HCV – вирус, способный вызывать метаболические нарушения, а инсулинорезистентность – присущее ему свойство, независимое от массы тела Среди пациентов с ХГС с HOMA-IR2 (n=105) артериальная гипертензия (АД130/80 мм рт ст) встречалась у 6% (n=7), повышенная масса тела (ИМТ кг/м) – у 19% (n=20), повышение уровня ЛПНП – у 11% (n=12), гиперхолестеринемия – у 65% (n=69), высокая вирусная нагрузка (600 000 МЕ/мл) – у 48% (n=50), выраженный или тяжелый фиброз (F3, F3-4, F4) – у 20% (n=21).

Среди пациентов ХГС с HOMA-IR2 (n=106), артериальная гипертензия (АД130/80 мм рт ст) встречалась у 13% (n=14), повышенная масса тела (ИМТ кг/м) – у 61% (n=65), повышение уровня ЛПНП – у 32% (n=79), гиперхолестеринемия – у 67% (n=72), высокая вирусная нагрузка (600 000 МЕ/мл) – у 47% (n=50), выраженный или тяжелый фиброз (F3, F3-4, F4) – у 29% (n=31).

Проведен сравнительный анализ клинико-лабораторной характеристики больных с ИР и 105 больных без ИР, результаты которого представлены в таблице 3.

Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных ХГС в зависимости от наличия инсулинорезистентности Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1692792±550853 1710521±335851 0, HOMA-IR Выраженный фиброз:

шкале METAVIR,n (%) Таким образом, при обследовании 211 больных ХГС более чем у половины выявлена инсулинорезистентность - 106(51%). В исследование вошло 52 пациента (25%) с выраженным или тяжелым фиброзом по METAVIR в модификации V. de Ledinghen (пациенты с F3, F3-F4 и F4). Из них 31 пациент (29%) – с инсулинорезистентностью и 21 пациент (20%) - без ИР. Обе группы пациентов сопоставимы по уровню вирусной нагрузки, генотипу HCV и степени фиброза печени. У пациентов с ХГС и ИР отмечена более высокая активность трансаминаз, чем у пациентов без ИР : АЛТ - 107,7±12,9 vs 80,0±5,23, p=0,06; АСТ - 68,01±11,7 vs 49,3±3,0, p = 0,04.

Эффективность противовирусной терапии у пациентов в зависимости от наличия инсулинорезистентности и генотипа HCV Из 211 пациентов у 7 включенных в исследование человек, оценить эффективность ПВТ не удалось, вследствие отказа пациента от дальнейшего лечения и наблюдения, либо потери контакта. Так, среди пациентов с 1 генотипом вируса частота УВО составила 52% (n=61/118), при 2/3 генотипах вируса – 93% (n=80/86).

Из анализа эффективности ПВТ в зависимости от наличия ИР выбыло пациентов с HCV-1 и 2 пациента с HCV-2/3 в связи с невыполнением протокола исследования. Таким образом, в анализ эффективности ПВТ в зависимости от наличия инсулинорезистентности вошло всего 196 пациентов – 112 пациентов с HCV-1 (из них метформин получали 25 человек) и 84 с HCV-2/3 (из них метформин получали 23 человека) (табл.4).

HOMA-IR2 ПегИФН--2b 1,5мкг/кг/нед + Рибавирин 15 n=50 n= HOMA-IR2 ПегИФН--2b 1,5мкг/кг/нед + Рибавирин 15 n=25 n= Среди пациентов с HCV-1 без ИР, авиремии спустя 24 недели после окончания ПВТ (устойчивый вирусологический ответ – УВО) достигли 46% (n=23/50) пациентов, а среди пациентов с HCV-1 с ИР УВО достигли 44% (n=16/37) пациентов, не получающих метформин в качестве препарата для снижения индекса ИР (p=0,44).

Среди пациентов с HCV-2/3 без ИР, авиремии спустя 24 недели после окончания ПВТ (УВО) достигли 100% (n=40/40) пациентов без ИР, а среди пациентов с ИР УВО достигли 91% (n=19/21) пациентов, не получающих метформин в качестве препарата для снижения индекса ИР (p=0,016) (рис.3).

Рис. 3. Эффективность ПВТ у пациентов с ХГС (n=148) в зависимости от уровня HOMA-IR и генотипа HCV (без метформина) инсулинорезистентности значимо не влияет на частоту достижения УВО (46% vs 44%, р=0,44), тогда как у пациентов с 2/3 генотипами HCV эффективность ПВТ значимо снижается в зависимости от наличия ИР (100% vs 91%, р=0,016).

Эффективность противовирусной терапии в комбинации с метформином у пациентов с инсулинорезистентностью, в зависимости от генотипа HCV, уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR-2-4 и HOMA-IR4) и ИМТ Влияние генотипа HCV. В исследование вошло 106 пациентов ХГС и ИР.

Среди пациентов с инсулинорезистентностью было 48 человек, получающих метформин, из них – 25 пациентов с HCV-1 и 23 пациета с HCV-2/3. Им назначался метформин, в качестве препарата для коррекции ИР в дозе 20 мг/кг/сут с их информированного согласия, принимая во внимание безопасность применения метформина у лиц проходящих ПВТ ХГС с нормальным углеводным обменом [Romero-Gomez M. et al., 2009] см. табл.4.

Метформин назначался либо одновременно с ПВТ, либо за 3–6 месяцев до начала ПВТ и далее в течение всего курса терапии. Пациенты второй (контрольной) группы метформин не получали (n=58), из них было 37 пациентов с HCV-1 и пациент с HCV-2/3. Всем пациентам с ИР рекомендовалось оздоровление образа жизни, в том числе увеличение физической активности и снижение массы тела, низкокалорийная диета. Пациенты получающие и не получающие метформин не различались значимо по полу и возрасту, средней вирусной нагрузке и распространению генотипов 1 и 2/3 ВГС. Клинико-лабораторная характеристика пациентов с ИР получающих и не получающих метформин представлена в таблице 5.

Сравнительная характеристика пациентов с ХГС и инсулинорезистентностью, Клинико-лабораторные Больные ХГС+ ИР, Больные ХГС+ИР, p Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1713344±524420 1672241±577241 0, ммоль/л мкМЕ/мл HOMA-IR Выраженный фиброз:

F3,F3-4,F4 или 9,5 kPa по В группе пациентов c HCV-1, получавших метформин, доля достигших УВО составила 68% (n=17/25), тогда как в группе пациентов, не получавших метформин с HCV-1, число достигших УВО составило лишь 44% (n=16/37), p=0,005. Таким образом, коррекция инсулинорезистентности метформином у больных с наиболее рефрактерным к противовирусной терапии 1 генотипом HCV вело к росту её результативности в 1,5 раза (рис.5).

В группе пациентов, получавших метформин, c HCV-2/3, доля достигших УВО составила 100% (n=23/23), тогда как в группе пациентов, не получавших метформин с HCV-2/3, число достигших УВО составило лишь 91 % (n=19/21), p=0,016 (рис.5).

Рис. 5. Эффективность ПВТ у пациентов с ХГС + ИР, получающих и не получающих метформин, в зависимости от генотипа HCV Таким образом, у пациентов с ХГС и ИР, добавление метформина к стандартной противовирусной терапии ПегИФН-2b и рибавирином значимо повышает её эффективность, что особенно важно у пациентов с HCV-1 генотипом вируса - 68% vs 44 %, p=0,005; у пациентов с HCV-2/3 – 100% vs 91%, p=0,016.

Значение уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR-2-4 и HOMA-IR4).

Пациенты были разделены на группы в зависимости от уровня значения HOMAиндекса. Пациенты с HOMA-индексом от 2 до 4 (n=62), получающие метформин (n=26) и не получающие метформин (n=36) и пациенты с HOMA-IR4 (n=44), получающие метформин (n=22) и не получающие метформин (n=22). Так, при HOMA-индексе от 2 до 4, частота УВО среди пациентов, получающих метформин, составила 84% (n=22/26), а не получающих метформин, УВО достигли 69% (n=25/36), p=0,009. У пациентов с HOMA-IR4, получающих метформин – 81% (n=18/22), тогда как пациенты с HOMA-IR4, не получающие метформин, УВО достигли лишь 45% (n=10/22), p=0,0001(рисунок 6).

Рис. 6. Доля пациентов с ХГС + ИР, достигших УВО в группах сравнения (получавшие и не получавшие метформин), в зависимости от уровня инсулинорезистентности Анализ показывает, что помимо оздоровления образа жизни, соблюдения диеты, существует необходимость медикаментозной коррекции ИР пациентам с умеренной ИР (HOMA-IR 2-4), т.к. частота УВО значимо возрастает, 84% vs 69%, p=0,009.

Таким образом, эффективность ПВТ повышается у пациентов с исходной ИР (HOMAIR2) любой степени выраженности, при использовании в течение всего курса ПВТ метформина в дозе 20мг/кг/сутки.

Эффективность противовирусной терапии в комбинации с метформином у пациентов с инсулинорезистентностью, в зависимости от ИМТ Пациенты обеих групп были разделены на подгруппы в зависимости от массы тела: 41 пациент с ИМТ25кг/м и 65 пациентов с ИМТ25кг/м. Так, среди пациентов, получающих метформин (n=48), было 25 пациентов с ИМТ25кг/м и пациента с нормальной массой тела (ИМТ25кг/м), а среди пациентов, не получающих метформин (n=58), было 40 пациентов с повышенной массой тела (ИМТ25кг/м) и 18 пациентов с нормальной массой тела (ИМТ25кг/м). Пациенты с повышенной массой тела, получавшие метформин, достигли УВО в 80% (n=20/25), тогда как пациенты с повышенной массой тела без метформина, достигли УВО лишь в 55% (n=22/40), p=0,0001. Пациенты с нормальной массой тела, получавшие метформин, достигли УВО в 86% (n=20/23), тогда как пациенты с нормальной массой тела, не получавшие метформин – в 72% (n=13/18), p=0,01 (рис. 7).

Рис. 7. Доля пациентов с ХГС + ИР, достигших УВО в группах сравнения (получавшие и не получавшие метформин), в зависимости от ИМТ.

Таким образом, метформин эффективен в качестве третьего компонента у пациентов с ИР на ПВТ, что особенно важно для пациентов с низкой или нормальной массой тела, которые, как считалось ранее, нуждались лишь в немедикаментозных методах коррекции ИР. В таблице 6 представлены побочные эффекты, отмеченные у пациентов, получающих метформин.

Нежелательные явления терапии метформином у пациентов с ХГС+ИР на ПВТ Снижение уровня глюкозы, ммоль/л 5,54±0,1 5,14±0,12 0, Среди нежелательных явлений при применении метформина были отмечены: у 14% (n=7/48) пациентов – однократная диарея, купирующаяся самостоятельно, не требующая коррекции дозы или отмены препарата, у 2% (n=1/48) потребовалось уменьшение дозы препарата с 2000 мг /сут на 1000 мг/сут, после чего стул нормализовался. Через 2 недели доза метформина была вновь увеличена до мг/сут без повторных эпизодов диареи.

Значимого снижения уровня глюкозы у пациентов с ИР, получающих метформин, отмечено не было - средний уровень глюкозы до начала приема метформина – 5,54±0,1, после завершения терапии – 5,14±0,12, p=0,07. Эпизодов клинической гипергликемии ни у одного пациента отмечено не было.

Средний уровень HOMA-IR до начала ПВТ в группе пациентов, получающих метформин, составил – 4,09±0,43, а после ее завершения – 1,94±0,12, p=0,0001.

Средний уровень массы тела в группе пациентов, получающих метформин, составил 77,4±16,7 кг, в после ПВТ – 71,5±14,8 кг, p=0,3. Таким образом, метформин не только эффективен, но и безопасен для применения у пациентов на ПВТ ХГС в качестве препарата снижающего ИР.

Эффективность противовирусной терапии в зависимости от исходного уровня общего холестерина Все пациенты, вошедшие в исследование (n=211), были разделены на 2 группы в зависимости от степени фиброза печени по данным эластометрии.

В 1 группу вошло 159 пациентов (75%) с низким или умеренным фиброзом печени (пациенты с F0-F1, F1-F2), во вторую группу – 52 пациента (25%) с выраженным или тяжелым фиброзом печени (пациенты с F3, F3-F4 и F4 по данным фиброэластометрии печени) по METAVIR в модификации V. de Ledinghen. В таблице 6 представлена сравнительная характеристика основных клинико-лабораторных параметров пациентов с ХГС в группах умеренного и тяжелого фиброза печени.

Связи между исходным уровнем общего холестерина сыворотки крови (ОХ) и степенью фиброза печени выявлено не было. Так, у пациентов первой группы уровень ОХ до начала ПВТ составил 4,98±0,14, а у пациентов второй группы – 4,83±0,28;

p=0,6 (табл.7).

Сравнительная характеристика больных ХГС в зависимости от степени фиброза Вирусная нагрузка, МЕ/мл 1852132±453561 1551211±432954 0, общего холестерина сыворотки крови, ммоль/л Зависимость эффективности ПВТ и исходного уровня общего холестерина была оценена у 204 пациентов. Так, средний уровень исходного ОХ у пациентов в группе с низким фиброзом печени был значимо выше в случае формирования УВО, чем у неответчиков с аналогичным уровнем фиброза печени - 6,26±0,17 и 3,38±0,22, соответственно, p=0,012. У пациентов с высокой степенью фиброза наблюдалась аналогичная связь: средний уровень исходного ОХ был значимо выше у больных, достигших УВО по сравнению с пациентами, не ответившими на терапию – 6,4±0, vs 3,01±0,33, p=0,001 (табл.8).

Средний уровень общего холестерина сыворотки крови, его фракций и частота Исходное значение, ммоль/л Триглицериды Таким образом, повышенный уровень ОХ перед началом ПВТ у пациентов с ХГС, является независимым от уровня фиброза предиктором формирования УВО.

При этом средний уровень фракций холестерина (ЛПНП, ЛПВП, ТГ) перед началом ПВТ, значимо не различался в группах пациентов ответивших на терапию и пациентов - неответчиков.

С учетом того, что уровень ОХ может так же увеличиваться у пациентов с гипотиреозом, был проведен многофакторный анализ корреляции исходного уровня ОХ с уровнем ТТГ, однако, такой корреляции выявлено не было, p=0,81 (при совместном анализе уровня ОХ, ТТГ и ответа на ПВТ).

ВЫВОДЫ

1. Инсулинорезистентность характерна для половины пациентов ХГС, причём у 39% больных она не сопровождается повышенной массой тела.

противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном -2b и рибавирином зависит от генотипа HCV. Частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов с генотипом HCV с инсулинорезистентностью и без неё достоверно не различалась:

44% vs 46%. У пациентов со 2 или 3 генотипами HCV она достоверно различалась:

91% vs 100% 3. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность: при 1 генотипе HCV - с 44% до 68%, при 2 и 3 - с 91% до 100% 4. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность, независимо от величины индекса HOMA-IR: при умеренной инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4) - с 69% до 88%, при преддиабете (HOMAIR4) – с 45% до 81% 5. У пациентов ХГС с инсулинорезистентностью добавление метформина в дозе мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии повышает её эффективность как при повышенной массе тела (ИМТ25) с 55% до 84%, так и при нормальной - с 72% до 86%.

6. Повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени.

Пациенты с низким и умеренным фиброзом печени (F0-2), достигшие УВО, имели средний уровень общего холестерина перед началом ПВТ равный 6,26 ±0,17 ммоль/л, а неответившие пациенты - 3,38±0,22 ммоль/л. Больные с выраженным фиброзом печени (F3-4), достигшие УВО, имели исходный уровень общего холестерина равный в среднем 6,4±0,24 ммоль/л, а неответившие на лечение – 3,01±0,33 ммоль/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В качестве факторов прогноза эффективности дорогостоящей и, обладающей большим спектром серьёзных побочных эффектов, противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном -2b и рибавирином всем пациентам (в том числе с нормальной массой тела) перед началом лечения следует оценить инсулинорезистентность с применением HOMA-IR и уровень общего холестерина сыворотки крови.

2.Пациентам с инсулинорезистентностью для повышения результативности противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном -2b и рибавирином, помимо оздоровления образа жизни, повышения двигательной активности, соблюдения гипокалорийной диеты, показано назначение метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента лечения.

3. Повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС следует рассматривать в качестве положительного предиктора излечения, независимого от степени фиброза печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа при проведении комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С ПегИФН-2b и рибавирином) // ВЕСТНИК Российского университета дружбы народов. Сер. Мед.– 2011. – №2. – С.47- 2. Хафисова О.О., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние инсулинорезистентности на вирусную кинетику при терапии хронического гепатита С ПегИФН-2b и рибавирином // Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. XXXVII сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России.- 2011.С.-118- 3. Хафисова О.О., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние применения метформина на формирование устойчивого вирусологического ответа (УВО) при проведении противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С ПегИФН-2b и рибавирином у пациентов с исходной инсулинорезистентностью // Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. XXXVII сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России.- 2011.- С.-119- 4. Хафисова О.О., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П. Влияние исходного уровня общего холестерина на исходы противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) ПегИФН-2b и рибавирином // Патология органов пищеварения и ассоциированные с ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения.

XXXVII сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии XI съезд Научного общества гастроэнтерологов России.- 2011.- С.-120-122.

5. Огурцов П.П., Хафисова О.О., Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В. Влияние исходного уровня общего холестерина на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (ХГС) Пег-ИФН2b и рибавирином //ВЕСТНИК Российского университета дружбы народов. Сер. Мед.– 2011. – №3. – С.62-

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление АМПК – аденозин-монофосфатактивируемая протеинкиназа АЛТ – аланинаминотрансфераза АСТ – аспартатаминотрансфераза БВО – быстрый вирусологический ответ ВИЧ – вирус иммунодефицита человека Г-ГТ – гамма-глютамилтранспептидаза ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома ИМТ – индекс массы тела ИФН- – интерферон – альфа ПегИФН- 2b – пегилированный интерферон альфа-2b ПегИФН- 2a – пегилированный интерферон альфа-2a ИР – инсулинорезистентность ЛПВП – липопротеины высокой плотности ЛПНП – липопротеины низкой плотности МС – метаболический синдром НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени ОХ – общий холестерин ПВТ – противовирусная терапия РВО – ранний вирусологический ответ СД II типа – сахарный диабет 2 типа СЖК – свободные жирные кислоты СП – стеатоз печени ТГ – триглицериды УВО – стойкий вирусологический ответ ХГС – хронический гепатит С ЦП – цирроз печени HBV – вирус гепатита В HCV – вирус гепатита С HCV RNA – РНК вируса гепатита С НОМА-IR – (HOmestasis Model Assessment) метод «гомеостатической»

модели для оценки инсулинорезистентности IRS – субстрат инсулинового рецептора «Влияние гиперхолестеринемии, инсулинорезастентности и ее коррекции метформином на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С пегинтерфероном-2b и рибавирином»

Проведено клинико-лабораторное исследование больных с ХГС (n=211) в зависимости от наличия или отсутствия инсулинорезистентности. Установлено влияние инсулинорезистентности (HOMA-IR2) на эффективность противовирусной терапии ХГС пегинтерфероном -2b и рибавирином в зависимости от генотипа HCV, индекса массы тела (ИМТ) и уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR=2-4 и HOMA-IR4). Установлено, что при ХГС с инсулинорезистентностью добавление offlabel метформина в дозе 20 мг/кг/сут в качестве третьего компонента противовирусной терапии безопасно и повышает её эффективность, как при повышенной массе тела, так и при нормальной. Показано, что повышенный уровень общего холестерина сыворотки крови перед началом ПВТ ХГС является положительным предиктором излечения - устойчивого вирусологического ответа (УВО), независимым от степени фиброза печени, оцененного с помощью эластометрии (фибросканирования).

“Influence of hypercholesterinemia, insulin resistance and its correction with metformin on efficacy of antiviral therapy of the chronic hepatitis C with Clinical and laboratory research of patients with HCV-infection (n=211) depending on presence or absence insulin resistance is conducted. Was established that influence of insulin resistance (HOMA-IR2) on efficacy of antiviral therapy of HCV-infection with peginterferon -2b and ribavirin depending on genotype HCV, an mass body index and level of insulin resistance (HOMA-IR=2-4 and HOMA-IR 4). It was established that at HCV-infection with insulin resistance addition off-label by metformin in a dose of mg/kg/day as the third component of antiviral therapy safety and raises its efficacy at in patients with high mass body index just as at patients with normal. It is shown that the raised level of the general cholesterol level before the beginning of antiviral therapy of HCV-infection is positive predictor of sustained virological response (SVR), independent of liver fibrosis degree, estimated with elastometry.



 
Похожие работы:

«ПЕТРОВ АНДРЕЙ СЕРГЕЕВИЧ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО И ИХ РОЛЬ В ОПТИМИЗАЦИИ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ 14.01.17 – хирургия, 14.01.12 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2011 г. Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии Медицинского факультета Федерального государственного...»

«ЧЕЛНОКОВА Наталья Олеговна ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ОПЕРАЦИЙ В БАССЕЙНЕ ПРАВОЙ ВЕНЕЧНОЙ АРТЕРИИ НА ОСНОВЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОДИНАМИКИ 14.03.02 – патологическая анатомия 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«Романовсков Юрий Федорович ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОФИЛИЧЕСКИХ АРТРОПАТИЙ С ПОМОЩЬЮ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 14.01.13. – Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Брюханов...»

«7BНа ТАРАСОВ РОМАН СЕРГЕЕВИЧ ЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ 0BОТСРОЧЕННАЯ МИОКАРДА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА С ВЫРАЖЕННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА 14.00.44 – cердечно-сосудистая хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2009 Работа выполнена в Центре эндоваскулярной хирургии и лучевой диагностики Федерального государственного учреждения Новосибирский научноисследовательский институт патологии...»

«Паршин Виктор Николаевич ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ОБУЧЕНИИ СРЕДНИХ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ В ОБЛАСТИ ПРОФИЛАКТИКИ ДЛЯ РАБОТЫ С НАСЕЛЕНИЕМ 14.00.33 – Общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2008 год 2 Работа выполнена в ФГУ Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный...»

«РЯБОВ Вячеслав Валерьевич ВЛИЯНИЕ РЕПЕРФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ И КЛЕТОЧНОЙ КАРДИОМИОПЛАСТИКИ НА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЦА, КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ ИСХОДЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ПЕРВИЧНЫМ ТРАНСМУРАЛЬНЫМ ПЕРЕДНИМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 14.00.06 – кардиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск - 2009 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательском институте кардиологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН...»

«Зимин Владислав Николаевич РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СТЕНТОВ С АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫМ ПОКРЫТИЕМ В РЕНТГЕНОЭНДОВАСКУЛЯРНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ТОТАЛЬНЫХ ОККЛЮЗИЙ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011 г. Работа выполнена в Научном Центре сердечно - сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Научные руководители: доктор медицинских наук, академик РАМН Бокерия Л.А. доктор...»

«ЗАЙЦЕВА Раиса Клавдиевна ОПТИМИЗАЦИЯ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С АНОМАЛИЯМИ РАСПОЛОЖЕНИЯ ПЛАЦЕНТЫ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа - 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор...»

«НАНАГЮЛЯН ГАЙК ВАЛЕРИЕВИЧ ДО- И ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ЭХОГРАФИЯ ПРИ РЕКОНСТРУКТИВНОПЛАСТИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ С ТРУБНОПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ БЕСПЛОДИЕМ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 1 Работа выполнена в 1-ом гинекологическом отделении ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития России. Научный руководитель : доктор медицинских наук...»

«Яковенко Лариса Александровна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ГИНОИДНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Министерства...»

«ПОЗДЕЕВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА СИСТЕМА МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ ПАЦИЕНТОВ С АНИРИДИЕЙ 14.01.07 – глазные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2014 Работа выполнена в Чебоксарском филиале ФГБУ МНТК Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Федорова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный консультант : Паштаев Николай Петрович доктор медицинских наук, профессор, директор Чебоксарского филиала ФГБУ МНТК...»

«Красильникова Богдана Борисовна Первичные лимфатические опухоли орбиты и придаточного аппарата глаза 14.00.29 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН. Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Кравченко С.К. доктор медицинских наук, профессор Гришина Е.Е. Официальные...»

«ПОПКОВА НАДЕЖДА ИСИНГИЛЬДИНОВНА НЕКОТОРЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ ОРЕНБУРГСКОГО РЕГИОНА 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Оренбург – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации....»

«Коровина Татьяна Ивановна Клинико-инструментальная оценка эффективности последовательной эрадикационной терапии у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylori 14.01.04 – Внутренние болезни (мед. наук и) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«ЯГОДИНА ИРИНА ИГОРЕВНА ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕБНОЙ ФИЗКУЛЬТУРЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ I И II СТАДИИ И НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЙ ДИСТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ЦЕРВИКАЛГИЯМИ Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия – 14.00.51 АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента...»

«ЗАКИРОВ АЙДАР КАМИЛЕВИЧ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛА У ДЕВОЧЕК 14.01.19 – детская хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук УФА – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских...»

«Букия Илона Ревазиевна Турбулентность ритма сердца и альтернация зубца Т у больных с гипертрофией миокарда различного генеза 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2014 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич Официальные оппоненты : доктор...»

«Дзанаева Елена Владимировна КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград-2013 Работа выполнена на кафедрах клинической фармакологии и дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Министерства...»

«ШАТИРЯН ЛЕНА АШОТОВНА СОСТОЯНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ДИСТРЕССЕ ПЛОДА У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ 14.01.01. – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 1 Работа выполнена во 2-ом акушерском отделении патологии беременности Федерального государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова” Министерства...»

«ЛИТВИН ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКА НОВОГО ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ГИМАНТАНА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении “Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В.Закусова” Российской академии медицинских наук (ФГБУ “НИИ...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.