WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Ус т ю ж а н и н о в В а л е р и й Н и к о л а е в и ч

КЛИНИКО-ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА МИКСТ-ГЕПАТИТА А+В

14.00.10 – Инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2006 -2

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бондаренко Алла Львовна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Кожевникова Галина Михайловна - доктор медицинских наук, профессор Шабалина Светлана Васильевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится « 29 » сентября 2006 г. в « 14.30 » часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.114.01 в Федеральном государственном учреждении науки «Центральный НИИ эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия населения (по адресу: Россия, 111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. 3а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора

Автореферат разослан « 07 » июля 2006 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор Горелов А.В.

-3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на достигнутые успехи в изучении гепатитов А и В, последние традиционно представляют собой одну из наиболее актуальных проблем, что связано с их повсеместным распространением, нередким развитием тяжелых форм, наличием осложнений, формированием неблагоприятных исходов, а также большим экономическим ущербом, причиняемым этими инфекциями многим странам мира, в том числе и России (А. Бондаренко, 2002; В. Ивашкин, 2005; Ю. Лобзин и др., 2003; М. Михайлов, 2004; Г. Онищенко, 2002; В. Сюткин, 2006; В. Учайкин и др., 2003; И. Шаханина и др., 2005;





И. Шахгильдян, 2004; B. Custer et al., 2004).

Сохраняющийся в России высокий уровень распространенности HAV и HBV, активное вовлечение на современном этапе в эпидпроцесс при данных патологиях взрослых, отсутствие перекрестного иммунитета между HAV и HBV создают реальные предпосылки для развития смешанной инфекции HAV+HBV, удельный вес которой среди вирусных гепатитов в последние годы отличается устойчивым ростом (А. Асратян и др., 2004; Д. Ахмедов и др., 2005;

Н. Блохина и др., 2002; А. Бондаренко, 2002; А. Буриев, 2006; Е. Змушко и др., 2002; Г. Онищенко, 2002; О. Потятынник, 2000; М. Михайлов, 2004; В. Серов и др., 2002; В. Учайкин и др., 2003; И. Шахгильдян и др., 2003; Л. Шляхтенко, 2002).

Анализ литературных данных позволяет заключить, что микст-гепатит А+В по-прежнему остается недостаточно исследованным, а опубликованные по данной проблеме сведения нередко отличаются противоречивостью (Е. Джоджуа, 1995; С. Концевая и др., 1994; Ю. Лобзин и др., 2003; Н. Никифоров и др., 1990; А. Рейзис, 1987; Г. Саидмурадова, 1998; В. Учайкин и др., 1993; Н. Фарбер, 1985; Н. Фарбер и др., 1990; C. Conteas et al., 1983; J. Goldstein, 1983; R.

Zachoval et al., 1983).

Многочисленные сведения о роли HLА-системы при гепатитах А и В, накопленные к настоящему времени, позволяют с уверенностью утверждать о наличии генетической обусловленности данных заболеваний, влиянии иммуногенетических факторов на их течение и исходы (А. Бондаренко, 2002; А. Вовк, 1990; А. Журкин, 1990; С. Потекаева и др., 2004; И. Юркаев и др., 2006; Н.

Ющук и др., 2003; M. Cotrina et al., 1997; B. Descamps-Latscha et al., 1996; R.

Duquesnoy et al., 1996; V. Kliem et al., 1997).

Следует отметить, что изучение HLA-комплекса при микст-гепатите А+В до сих пор не проводилось. Вместе с тем, иммуногенетические исследования позволят выявить генетические маркеры предрасположенности к смешанной инфекции HAV+HBV. Это дает возможность прогнозировать возникновение, особенности течения, формирования осложнений и неблагоприятных исходов данного заболевания, решать вопросы его своевременной профилактики и проводить адекватную терапию. Кроме того, полученные сведения о взаимосвязи антигенов гистосовместимости с различными клинико-биохимическими параметрами микст-гепатита А+В позволят глубже изучить механизмы развития изучаемой патологии и понять причины ее клинического полиморфизма.

клинико-патогенетических вариантов смешанной инфекции HAV+HBV, а также установление взаимосвязи тканевых антигенов с данным заболеванием.

Задачи исследования:

1) определить клинико-биохимические проявления и исходы острого микст-гепатита А+В;

2) выявить клинико-лабораторные показатели и характер течения гепатита А при его сочетании с хронической HBV-инфекцией;





3) уточнить влияние сопутствующих заболеваний на течение и исходы смешанной инфекции HAV+HBV;

4) оценить роль иммуногенетических факторов в возникновении микстгепатита А+В;

5) изучить ассоциативные связи антигенов HLA с клиникобиохимическими проявлениями, особенностями течения и исходов сочетанной инфекции HAV+HBV.

Научная новизна. В результате выполненной работы впервые осуществлено комплексное изучение эпидемиологии, клинико-биохимических и иммуногенетических показателей при микст-гепатите А+В, что позволило уточнить причины, способствующие формированию неблагоприятного течения и исходов заболевания, а также выявить отличительные клинические особенности его основных вариантов.

В первый раз исследованы особенности распределения HLA-антигенов при смешанной инфекции HAV+HBV (на примере гепатита А на фоне носительства HBV), в том числе в зависимости от клинико-биохимических изменений, особенностей течения и исходов заболевания.

Практическая значимость. В результате проведенного исследования:

- уточнены характер течения и исходов основных вариантов микстгепатита А+В; знание клинической картины изучаемых нозологий будет способствовать их своевременной диагностике и адекватной терапии;

- получены доказательства о взаимно отягощающем влиянии гепатита А и различных форм HBV-инфекции, проявляющемся в преимущественной тяжести, негладком и затяжном характере течения микст-инфекции; была также показана неблагоприятная роль HAV в последующем прогрессировании хронической HBV-инфекции; приведенные результаты обосновывают необходимость вакцинопрофилактики микст-гепатита А+В;

- выявлено негативное влияние хронических заболеваний (со стороны органов дыхания и ЛОР, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы) на течение и исходы сочетанной инфекции HAV+HBV; это, вопервых, определяет необходимость индивидуального подхода к каждому из таких пациентов (с выбором рациональной тактики лечения) с целью улучшения прогноза заболевания, во-вторых, обосновывает необходимость вакцинации против HAV лиц с хронической HBV-инфекцией, в первую очередь, имеющих сопутствующую патологию;

- обнаружены иммуногенетические маркеры микст-гепатита А+В (HAVинфекции на фоне носительства HBV), что можно использовать для выделения -5групп повышенного риска развития заболевания риска среди пациентов с хронической HBV-инфекцией с целью их вакцинации против гепатита А;

- показаны ассоциативные связи тканевых антигенов с клиникобиохимическими проявлениями и исходами смешанной инфекции HAV+HBV, что позволит прогнозировать особенности течения инфекционного процесса и своевременно проводить адекватную терапию в каждом конкретном случае в зависимости от HLA-фенотипа больных.

Внедрение в практику. Обнаруженные особенности распределения тканевых антигенов при смешанной инфекции HAV+HBV, принципы диагностики ее различных клинико-патогенетических вариантов, прогнозирование возникновения, характера течения и исходов заболевания внедрены в практику работы ОГУЗ «Кировская городская инфекционная больница».

Разработанные принципы диагностики и прогнозирования различных форм и вариантов течения микст-гепатита А+В на основе эпидемиологических, клинико-анамнестических, лабораторных, инструментальных и иммуногенетических параметров внедрены в практику преподавания на кафедре инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и детских инфекций, а также на курсах ИПО ГОУ ВПО «Кировская ГМА» Росздрава.

Положения, выносимые на защиту:

1) ко-инфекция HAV+HBV характеризуется преобладанием среднетяжелых (67%) и тяжелых (14%) форм болезни, частым развитием обострений и рецидивов (15%), остаточными явлениями у половины пациентов; гепатиту А на фоне хронического гепатита В свойственно доминирование среднетяжелых форм инфекции (52%), затяжное течение (36%) и формирование остаточных явлений в 1/4 случаев; HAV-инфекция на фоне носительства HBV отличается высокой частотой остаточных явлений (51%); хроническая HBV-инфекция (после перенесенного гепатита А) имеет выраженную тенденцию к прогрессированию процесса почти у половины больных;

2) смешанная инфекция гепатита А и носительства HBV – генетически детерминированная патология; знание иммуногенетических маркеров микстгепатита А+В позволяет прогнозировать его возникновение, клинические особенности, характер течения и исходов, что можно использовать в разработке вопросов своевременной профилактики и адекватной терапии данной патологии.

Апробация материала диссертации. Результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на заседаниях студенческого научного общества (СНО) кафедры инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и детских инфекций, а также на курсе инфекционных болезней ИПО ГОУ ВПО «Кировская ГМА» Росздрава (2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006); на заседаниях Кировского областного общества врачей-инфекционистов (2001, 2003, 2005); на различных научных конференциях: VII Итоговой открытой научнопрактической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2001); Межрегиональной научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные проблемы гепатологии» (Киров, 2002); VIII Итоговой открытой научно-практической -6конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2003).

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ (тезисов – 12, статей – 5).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы включает 165 источников (отечественных – 112, зарубежных – 53). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 3 рисунками; приведено клинических наблюдения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. За период с 1998 по 2005 гг. была изучена клиническая картина микст-гепатита А+В у 282 больных в возрасте от 15 до 63 лет (в среднем 23,00±0,55 года), в том числе мужчин – 166, женщин – 116. Группы больных подбирали методом случайного отбора по мере поступления их в стационар.

Все заболевшие в зависимости от диагностированного у них клиникопатогенетического варианта смешанной инфекции HAV+HBV были условно разделены на 3 группы. В первую группу с ко-инфекцией HAV+HBV (гепатит А + острый гепатит В) были включены 133 человека. Во вторую группу с гепатитом А на фоне хронического гепатита В вошли 50 больных (из них интегративная фаза HBV имела место у 49 человек, репликативная – 1; отсутствие активности было зарегистрировано в 3 случаях, минимальная активность – 47).

Третью группу с HAV-инфекцией на фоне носительства HBV составили 99 пациентов. Типичная форма микст-гепатита А+В была зарегистрирована у больных, атипичная – 24. Легкая степень тяжести болезни была отмечена у пациента, среднетяжелая – 156, тяжелая – 25.

С целью анализа исходов заболевания диспансерное наблюдение после выписки из стационара (в течение 1-3 лет) проведено при смешанной инфекции HAV+HBV у 256 заболевших, в том числе у 131 больного хронической HBVинфекцией.

HLA-типирование было проведено у 81 больного микст-гепатитом А+В в возрасте 15-50 лет (в среднем 21,49±0,90 лет); из них мужчины составили человек, женщины – 36. Из 81 пациента с установленным HLA-фенотипом антигены локусов А и В были исследованы у всех (81), Cw – 60. Группу контроля при иммуногенетических исследованиях составили 795 практически здоровых доноров Волго-Вятского региона, сопоставимых по возрасту и полу с группой больных смешанной инфекцией HAV+HBV (Г. Зайцева, 1989).

Установление различных клинических форм, степени тяжести, вариантов течения и исходов микст-гепатита А+В проводилось при тщательном анализе совокупности анамнестических, эпидемиологических, клинических, биохимических, серологических и инструментальных данных на основании действующих на территории России нормативно-методических материалов, регламентирующих лечебно-диагностические, профилактические и противоэпидемические мероприятия относительно вирусных гепатитов (Сборник нормативнометодических материалов «Вирусные гепатиты», 1998; Методические указания №2002/01 «Парентеральные вирусные гепатиты у героиновых наркоманов (клиника, диагностика, лечение)», 2001), международной классификации хронических гепатитов и клинической классификации вирусных гепатитов (А.

Бондаренко, 2002). Все случаи смешанной инфекции HAV+HBV подтверждали выявлением в сыворотке крови таких больных соответствующих специфических маркеров гепатитов А и В; маркеры инфицирования другими гепатотропными вирусами (HCV, HDV) при этом отсутствовали.

Общеклинические исследования (ОАК, ОАМ), биохимический анализ крови (с определением общего билирубина и фракций, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, общего белка и фракций, протромбинового индекса, тимоловой и сулемовой проб) и мочи (с определением глюкозы, белка, билирубина, уробилиноидов, амилазы, кетоновых тел) проведены согласно принятым в медицинской практике методам и рекомендациям (А. Карпищенко, 2002).

Дуоденальное зондирование проводилось согласно общепринятым рекомендациям по стандартной методике. УЗИ внутренних органов (печень, желчный пузырь, желчевыводящие пути, селезенка, лимфатические узлы, поджелудочная железа) было проведено с использованием аппарата типа SSD-500 Aloka Co., LTD (Japan). Рентгенологическое исследование желудка, двенадцатиперстной кишки и легких осуществлялось рентгенодиагностическим стационарным аппаратом РУМ-20 типа М (Россия).

Определение HLA-фенотипа проводили в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте (P. Terasaki et al., 1978) с применением типирующих сывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России. Анализу подвергались 8 антигенов локуса HLA-А, 16 антигенов локуса HLA-B и 5 антигенов локуса HLA-C. Каждый антиген выявляли не менее чем тремя моноспецифическими сыворотками.

Для оценки клинических и биохимических, данных, а также для выявления взаимосвязи между отдельными HLA-параметрами (антигенами, фенотипами, гаплотипами) и клинико-лабораторными показателями применяли методы вариационной статистики (А. Бондаренко, 1999; С. Гланц, 1999). Определяли следующие статистические величины: объем выборки (n), максимальная варианта (Vmax.), минимальная варианта (Vmin.), амплитуда (Am), среднее арифметическое значение (M), относительный показатель в % – доля (P), стандартное отклонение среднего значения (М) и доли (Р), стандартная ошибка среднего значения (mМ) и доли (mР), внутригрупповое (вну.) и межгрупповое (меж.) число степеней свободы. Статистическую достоверность различий между выборочными средними значениями и долями оценивали с помощью соответствующих критических значений (F, t, z, 2) и расчета вероятности ошибки I рода (р), т. е.

риска ошибочного отрицания верной нулевой гипотезы (Н0) о равенстве сопоставляемых величин. При множественных попарных сравнениях выборочных средних и долей с целью снижения вероятности ошибочно обнаружить различия там, где их в действительности нет, использовали математическую поправку Бонферрони. Для анализа иммуногенетических данных были рассчитаны ряд показателей (А. Бондаренко, 1999; Л. Певницкий, 1988). Частоту встречаемости HLA-антигенов, фенотипов и гаплотипов определяли из процентного соотношения числа индивидуумов, имеющих данный антиген, фенотип или гаплотип к общему числу обследованных индивидуумов в выборке. Достоверность различий в частоте встречаемости антигенов, фенотипов, гаплотипов рассчитывали с помощью критерия 2 с поправкой Yates на непрерывность выборки (H.

Charles, 1985). Для определения силы ассоциации между антигеном, фенотипом, гаплотипом и болезнью рассчитывали показатель относительного риска RR (relative risk) по формуле Haldane-Woolf, 1955 (A. Sveigaard et al., 1974), а также величины эитологической (EF) и превентивной (PF) фракций.

Обработка полученных результатов выполнена согласно общепринятым рекомендациям (С. Гланц, 1999) на IBM класса «Pentium-III» с применением методов статистического анализа медико-биологических данных и использованием соответствующего пакета прикладных программ Microsoft Excel (модули «Мастер функций», «Пакет анализа»).

Клиническая характеристика микст-гепатита А+В Изучение эпидемиологической картины ко-инфекции НАV+НВV показало, что при данном заболевании среди пациентов преобладают подростки (19%), молодежь (51%) и лица зрелого возраста (22%), в основном мужчины (59%), являющиеся учащимися (26%), рабочими (25%) и безработными (24%).

Патология характеризуется круглогодичной заболеваемостью с ее подъемом в летне-осенний период (когда в июле-октябре регистрируется 48% случаев болезни), ведущей ролью при заражении HAV контактно-бытового пути (62%), при инфицировании HBV – беспорядочных половых связей (52%) и немедицинских парентеральных вмешательств (34%).

В эпидемиологическом отношении гепатит А на фоне хронического гепатита В характеризуется доминированием среди заболевших мужчин (62%), подростков (72%) и молодежи (24%), учащихся (68%), осенне-зимней сезонностью (74%), частым заражением HAV контактно-бытовым путем (66%), HBV – половым путем (48%) и при немедицинских парентеральных манипуляциях (28%).

Эпидемиологические проявления HAV-инфекции на фоне носительства HBV, близкие к таковым при гепатите А на фоне хронического гепатита В, представлены преобладанием среди пациентов мужчин (57%), подросткового (46%) или молодого (35%) возраста, учащихся (38%) и рабочих (25%), осеннезимней сезонностью (72%), наибольшим значением при заражении HAV контактно-бытового пути (72%), при инфицировании HBV – беспорядочных половых связей (44%) и немедицинских парентеральных вмешательств (25%).

Аналогичные нашим сведения о частом вовлечении в эпидемический процесс при микст-гепатите А+В лиц 15-29 лет, нередко практикующих беспорядочные половые связи и немедицинские парентеральные манипуляции (внутривенные наркотики и пр.) приводят также другие исследователи (Д. Ахмедов и др., 2005; Е. Вяльба и др., 2000; А. Каира, 2001; В. Лебедев и др., 2000; Л.

Шляхтенко и др., 1998; Л. Шляхтенко и др., 2001; М. Шмавонян и др., 2000; Н.

Ющук и др., 2000).

Анализ характера сопутствующей патологии при основных вариантах микст-инфекции HAV+HBV позволил выявить, что у большинства пациентов имели место различные хронические заболевания. Так, при остром микстгепатите А+В чаще выявлялись хронические болезни органов ЖКТ (30%). Реже отмечались заболевания кожи, психические расстройства, аллергозы, патология органов дыхания и ЛОР, мочеполовой системы, ревматические болезни и др.

Неблагоприятное влияние фоновой патологии (со стороны органов дыхания и ЛОР, ЖКТ, нервной и сердечно-сосудистой систем, глаз, врожденных пороков развития и новообразований) на клинику ко-инфекции HAV+HBV заключается в том, что у больных при наличии сопутствующих болезней по сравнению с пациентами без таковых значительно чаще развиваются тяжелые формы и стойкие остаточные явления.

При гепатите А на фоне хронического гепатита В из сопутствующих заболеваний также с наибольшей частотой отмечались хроническая патология органов ЖКТ (38%). Реже имели место болезни со стороны органов дыхания и ЛОР, различные аллергозы, хронические заболевания кожи, врожденные пороки развития и др.

Среди сопутствующих болезней при HAV-инфекции на фоне носительства HBV также чаще других отмечались фоновые болезни со стороны органов ЖКТ (39%) и аллергозы (26%). Реже имели место патология нервной системы, мочеполовой системы, органов дыхания и ЛОР, психические нарушения и ревматические заболевания и др. Отрицательное воздействие сопутствующих заболеваний (со стороны сердечно-сосудистой, мочеполовой, нервной и эндокринной систем, органов дыхания и ЛОР, ЖКТ, ревматических и психических болезней, аллергозов) на клинику HAV-инфекции на фоне носительства HBV заключается (в случае их наличия) в преимущественном развитии при данном варианте микст-гепатита А+В среднетяжелых и тяжелых форм болезни, затяжного течения и длительных остаточных явлений.

Совпадающие с нашими сведения о высокой частоте сопутствующей патологии при микст-гепатите А+В и ее неблагоприятном влиянии на клинику изучаемого заболевания приводят также другие ученые (С. Концевая и др., 1994; В. Лебедев и др., 2000; А. Рейзис, 1987; В. Рудинский и др., 1983). Скорее всего, механизм негативного воздействия фоновых заболеваний на течение и исходы смешанной инфекции HAV+HBV заключается в их частой ассоциации с несовершенством адаптивных возможностей и пониженной резистентностью макроорганизма. Это не только создает предпосылки для развития обсуждаемой патологии, но также способствует ее большей тяжести, развитию обострений и рецидивов, а также формированию неблагоприятных исходов. В связи с вышеизложенным, вполне обоснованной является точка зрения, согласно которой к каждому из пациентов с микст-гепатитом А+В необходимо всегда проявлять индивидуальный подход, учитывающий имеющуюся сопутствующую патологию и характер ее неблагоприятного влияния на клинику смешанной инфекции HAV+HBV.

При ко-инфекции HAV+HBV вредные привычки были отмечены у 31% пациентов, гепатите А на фоне хронического гепатита В – 12%, HAV-инфекции на фоне носительства HBV – 37%.

Наследственность заболевших при ко-инфекции HAV+HBV была отягощена в 21% случаев, гепатите А на фоне хронического гепатита В – 32%, HAVинфекции на фоне носительства HBV – 33%.

Изучение клинической картины острого микст-гепатита А+В позволило установить, что данное заболевание характеризуется преобладанием типичных форм (98%), частым развитием среднетяжелого (67%) и тяжелого (14%) течения, наличием у 2/3 (66%) пациентов глубоких биохимических сдвигов, представленных в основном выраженным цитолитическим компонентом (54%), реже холестатическим (2%) или их сочетанием (10%).

Для продромального периода болезни свойственными являются острое начало (81%), короткая продолжительность (в среднем 6,16±0,33 сут.), превалирование диспепсического (37%) и смешанного вариантов в виде сочетания диспепсии с астенией (21%) либо гриппоподобными явлениями (17%).

Период разгара гепатита характеризуется отсутствием улучшения самочувствия (61%) или его ухудшением (24%) с появлением желтухи и средневыраженными симптомами печеночной интоксикации (в виде жалоб преимущественно астенического и/или диспепсического характера); возможен кожный зуд (25%).

Среди объективных изменений патогномоничны признаки нарушения пигментного обмена, выражающиеся яркой иктеричностью (98%) кожи и слизистых, холурией (98%), реже – ахолией (61%). Поражение печени характеризуется умеренной гепатомегалией (в среднем 2,75±0,09 см) в сочетании с ее болезненностью (65%) и возможностью уплотнения консистенции (27%). Спленомегалия имеет место в 26% случаев. Экзантема малохарактерна (9%). Регистрируемые биохимические сдвиги представлены умеренным нарушением пигментного обмена (общий билирубин = 134,84±8,43 мкмоль/л, прямая фракция = 98,24±10,14 мкмоль/л), значительным цитолизом (АЛТ = 20,02±1,05 ммоль/ч*л, АСТ = 9,11±1,18 ммоль/ч*л) и выраженным мезенхимальным воспалением (тимоловая проба = 19,10±0,80 ЕД S-H), а также угнетением белковосинтетической функции печени (сулемовая проба = 1,62±0,02 мл, альбумины = 44,74±1,36%, протромбиновый индекс = 72,81±1,13%) и внутрипеченочным холестазом средней интенсивности (ЩФ = 851,13±96,08 нмоль/с*л, ГГТП = 3637,75±649,36 нмоль/с*л).

Для заболевания характерны также значительная продолжительность периода разгара (в среднем 26,32±1,76 сут.) и времени стационарного лечения (15%), преобладание случаев болезни с затяжными темпами выздоровления в виде затяжной реконвалесценции (75%) и затяжного течения (14%), высокая частота стойких остаточных явлений (47%). Хронизация острого гепатита В отмечается у 6% больных.

Аналогичные данные о преобладании при ко-инфекции HAV+HBV типичных форм болезни, среднетяжелого и тяжелого течения (вплоть до возможности развития ОПЭ), выраженного характера клинической симптоматики, глубоких биохимических сдвигов (особенно цитолиза и мезенхимального воспаления), высокой частоты обострений и рецидивов, наклонности заболевания к прогредиентному течению с формированием стойких остаточных явлений приводят также другие авторы (Е. Джоджуа, 1995; Р. Касымбекова и др., 1992; С.

Концевая и др., 1994; А. Рейзис, 1987; Г. Саидмурадова, 1998; Н. Фарбер, 1985;

Н. Фарбер, 1990; М. Шмавонян и др., 2000; L. Mathiesen et al., 1980; M. Piazza et al., 1982). Установленные нами и другими учеными клинико-биохимические закономерности сочетанного развития острых гепатитов А и В указывают на выраженный характер их взаимно отягощающего влияния на клинику единого патологического процесса, что находит отражение в его значительной тяжести и выраженной наклонности к негладкому и затяжному течению. По всей видимости, основной причиной неблагоприятного характера клиники ко-инфекции HAV+HBV (по сравнению с соответствующими моногепатитатми), как полагают некоторые крупные гепатологи (В. Жданов и др., 1986; Н. Фарбер, 1985; Н.

Фарбер и др., 1990), является суммирование патогенного эффекта HAV (прямого цитопатического) и HBV (иммуноопосредованного) на ткань печени ввиду их активной репликации при данном варианте микст-гепатита А+В, о чем свидетельствуют не только результаты наших и многих других клинических исследований (Е. Джоджуа, 1995; Р. Касымбекова и др., 1992; С. Концевая и др., 1994; А. Рейзис, 1987; Г. Саидмурадова, 1998; Н. Фарбер, 1985; Н. Фарбер и др., 1990; М. Шмавонян и др., 2000; L. Mathiesen et al., 1980; M. Piazza et al., 1982), но также отдельные экспериментальные данные (I. Drucker et al., 1979; A. Gimson et al., 1983).

Клинический анализ гепатита А на фоне хронического гепатита В показал, что для данной патологии характерным является доминирование типичных форм болезни (86%), частое среднетяжелое (52%), реже легкое (38%) течение, выраженные биохимическими изменения (64%) по типу значительного цитолиза (40%), в меньшей степени – интенсивного внутрипеченочного холестаза (8%) или их комбинации (16%).

Заболеванию свойственно острое начало (76%), короткая продолжительность преджелтушного периода (в среднем 6,02±0,60 сут.), протекающего чаще по диспепсическому (32%) или смешанному типам в виде сочетания явлений диспепсии с астенией (30%) или гриппоподобной клиникой (22%).

С появлением желтухи, как правило, самочувствие больных не улучшается (44%) или ухудшается (30%). Клиника периода разгара болезни представлена умеренно выраженными симптомами печеночной интоксикации (астенией и/или диспепсией), кожным зудом (40%). Среди объективных изменений наиболее характерны яркая желтуха (82%), холурия (88%), умеренная (46%) или выраженная (22%) гепатомегалия (в среднем 3,22±0,21 см) с болезненностью ее края при пальпации (82%) и частым уплотнением консистенции паренхимы (54%). Из объективных отклонений с меньшей частотой отмечаются спленомегалия (22%), геморрагический синдром (16%) и экзантема (6%). Характерно частое наличие вторичных печеночных знаков (64%). Отмечаемые в период разгара биохимические отклонения, указывающие на достаточно глубокое расстройство основных функций печени, представлены умеренным нарушением пигментного обмена (общий билирубин = 98,24±10,14 мкмоль/л, прямая фракция = 71,50±7,97 мкмоль/л), высоким цитолизом (АЛТ = 18,49±1,65 ммоль/ч*л, АСТ = 6,00±0,88 ммоль/ч*л), интенсивным мезенхимальным воспалением (тимоловая проба = 16,96±1,07 ЕД S-H) и угнетением белково-синтетических процессов в печени средней выраженности (сулемовая проба = 1,53±0,03 мл, протромбиновый индекс = 74,85±2,23%).

Негладкий и прогредиентный характер течения заболевания обусловлен значительной продолжительностью желтушного периода (в среднем 22,70±1, сут.) и времени стационарного лечения больных (в среднем 35,18±2,44 сут.), довольно частым развитием обострений и рецидивов (8%), преобладанием форм болезни с медленными темпами выздоровления в виде затяжной реконвалесценции (60%) и затяжного течения (36%), а также частым формированием стойких остаточных явлений (24%). После суперинфицирования HAV прогрессирование хронического гепатита В (в виде увеличении активности патологического процесса в печени и/или появления репликации HBV) имеет место у 1/ (23%) больных; отсутствие отрицательной динамики хронической HBVинфекции отмечается в 70% случаев, выздоровление – 7%.

Высокая частота при гепатите А на фоне хронического гепатита В среднетяжелых (и нередко тяжелых) форм болезни, выраженных биохимических изменений (особенно цитолиза), наклонность заболевания к затяжному течению, возможность дальнейшего (после суперинфекции HAV) прогрессирования хронического HBV-процесса в печени была установлена также в других исследованиях (А. Бондаренко, 1995; А. Бондаренко, 2002; Е. Вяльба и др., 2000; Е.

Джоджуа, 1995; С. Концевая и др., 1994; В. Лебедев и др., 2000; В. Рудинский и др., 1983; Г. Саидмурадова, 1998; А. Хазанов, 1988; Е. Чистякова, 1997). Выявленные нами и другими учеными клинико-лабораторные особенности гепатита А на фоне хронического гепатита В подчеркивают взаимное отягощающее влияние данных нозологий при их сочетанном развитии, которое находит отражение как в острый период вызываемого ими единого заболевания (в виде его преимущественной тяжести и длительности), так и в последующем течении хронического воспалительного HBV-процесса (в виде возможности его прогрессирования). На наш взгляд, неблагоприятный характер клинической картины гепатита А на фоне хронического гепатита В (относительно соответствующих моноинфекций), обусловлен, вероятно, большей распространенностью и глубиной инфекционного процесса, что связано с суммированием прямой цитопатичности HAV и предшествующих патологических изменений в ткани печени вследствие хронического гепатита.

В клиническом отношении HAV-инфекция на фоне носительства HBV отличается доминированием типичных форм болезни (87%), легким (57%) или среднетяжелым (41%) течением, возможностью развития глубоких биохимических сдвигов (28%) в основном за счет интенсивного цитолиза (22%), холестаза (5%) или их сочетания (1%).

Заболевание характеризуется острым началом (76%), короткой продолжительностью продромального периода (в среднем 5,57±0,32 сут.), имеющего чаще диспепсический (22%), а также смешанный характер в виде сочетания диспепсии с гриппоподобной (27%) или астенической (18%) симптоматикой.

С появлением иктеричности самочувствие большинства заболевших не изменяется (61%) или ухудшается (19%). Клиническая картина желтушного периода болезни формируется из проявлений печеночной интоксикации – чаще жалоб астенического и/или диспепсического плана; возможно наличие кожного зуда (25%). Объективные изменения заключаются в развитии яркой желтухи (87%), холурии (87%), ахолии (56%), умеренным (в среднем 2,58±0,12 см) увеличением размеров печени с болезненным при пальпации ее краем (57%) и возможностью уплотнения ее консистенции (25%). Изредка отмечаются спленомегалия (7%) и геморрагический синдром (4%). Вторичные печеночные знаки имеют место в 1/3 (32%) части случаев. Биохимические отклонения в желтушный период представлены невысокой гипербилирубинемией (общий билирубин = 89,92±5,57 мкмоль/л, прямая фракция = 63,13±4,57 мкмоль/л), умеренным цитолизом (АЛТ = 9,78±0,95 ммоль/ч*л, АСТ = 3,46±0,37 ммоль/ч*л), мезенхимально-воспалительной реакцией средней интенсивности (тимоловая проба = 13,84±0,99 ЕД S-H), минимальным нарушением синтеза белка в печени (сулемовая проба = 1,70±0,02 мл, альбумины = 46,71±2,08%, протромбиновый индекс = 74,01±1,73%) и незначительным внутрипеченочным холестазом (ЩФ = 1195,96±340,07 нмоль/с*л, ГГТП = 3115,01±1115,86 нмоль/с*л).

Значительная продолжительность желтушного периода болезни (в среднем 19,19±3,96 сут.), времени стационарного лечения пациентов (в среднем 28,19±1,56 сут.), обострения и рецидивы (6%), преобладание форм болезни с замедленными темпами выздоровления в виде затяжной реконвалесценции (68%) и затяжного течения (13%), а также частое развитие стойких остаточных явлений (51%) отражают выраженную склонность данного варианта микстгепатита А+В к негладкому и прогредиентному течению. После суперинфицирования HAV носительство HBV характеризуется частым (51%) прогрессированием (в виде трансформации в хронический гепатит и/или появления репликации HBV); в половине случаев (49%) отмечается отсутствие отрицательной динамики хронического HBV-процесса.

Преобладание при HAV-инфекции на фоне носительства HBV легких форм болезни, относительная редкость глубоких биохимических изменений, невысокая частота осложнений, обострений и рецидивов были выявлены также в ходе других исследований (А. Рейзис, 1987; В. Рудинский и др., 1983; Г. Саидмурадова, 1998; И. Старостина и др., 2002; Н. Фарбер и др., 1984; Н. Фарбер, 1985; Н. Фарбер и др., 1990; Ш. Ходжаев и др., 1983; И. Шахгильдян, 1980; D.

Dietzman et al., 1972). Совпадающие с нашими данные о выраженной наклонности гепатита А на фоне носительства HBV к пролонгированному течению и формированию стойких остаточных явлений подтверждаются результатами и других научных работ (С. Концевая и др., 1994; А. Рейзис, 1987; Н. Фарбер и др., 1984; Н. Фарбер, 1985; Н. Фарбер и др., 1990). Установленная нами тенденция к дальнейшему прогрессированию носительства HBV (после суперинфицирования HAV) согласуется с имеющимися литературными публикациями (А.

Рейзис, 1987; Н. Фарбер и др., 1984; Н. Фарбер, 1985; Н. Фарбер и др.,1990).

Выявленные в нашем и многих других исследованиях клинико-биохимические закономерности HAV-инфекции и носительства HBV при их сочетанном течении указывают на взаимное отягощающее влияние указанных нозологий, которое проявляется как в острый период заболевания (в виде его наклонности к затяжному, негладкому и в меньшей степени тяжелому течению), так и впоследствии – на исходы самого носительства HBV (в виде его частого прогрессирования).

С целью конкретизации клинико-биохимических особенностей каждого из вариантов микст-гепатита А+В в отдельности нами был проведен их сравнительный клинический анализ, что позволило выявить ряд закономерностей.

В частности, ко-инфекция HAV+HBV относительно гепатита А на фоне хронического гепатита В характеризуется существенно более редким развитием атипичных форм болезни (2,40±1,37 – 14,00±4,91%, p0,05) и легкой степени тяжести патологического процесса (18,40±3,47 – 38,00±6,86%, p0,05), большей выраженностью клинических симптомов (тяжести и боли в правом подреберье, яркой желтухи, холурии, ахолии) и биохимических отклонений (общего билирубина с непрямой фракцией, сулемовой пробы, общего белка, альбуминов, глобулинов, щелочной фосфатазы) в желтушный период, большей частотой формирования стойких остаточных явлений (47,32±4,72 – 24,00±6,04%, p0,05) и более редким – затяжного течения (14,29±3,31 – 36,00±6,79%, p0,05).

Отличия ко-инфекции HAV+HBV от гепатита А на фоне носительства HBV еще более значительны. При ней достоверно реже имеют место атипичные формы заболевания (2,40±1,37 – 13,13±3,39%, p0,05), чаще – средняя (67,20±4,20 – 41,41±4,95%, p0,001) и тяжелая формы инфекции (14,40±3,14 – 2,02±1,41%, p0,05) с выраженными биохимическими сдвигами (66,40±4,22 – 28,28±4,53%, p0,001) за счет цитолиза (54,40±4,45 – 22,22±4,18%, p0,001) или его сочетания с выраженным холестазом (10,40±2,73 – 1,01±1,00%, p0,05). Период разгара характеризуется большей продолжительностью (26,32±1,76 – 17,66±1,07 сут., p0,001), преимущественной интенсивностью клинической симптоматики (тяжести в правом подреберье, яркой желтухи, холурии, экзантемы, геморрагического синдрома, спленомегалии) и более значительными биохимическими изменениями (общего билирубина с обеими фракциями, АЛТ, АСТ, тимоловой и сулемовой проб). Более редко имеет место полное выздоровление в течение 1 мес. от начала болезни (4,46±1,95 – 19,15±4,06%, р0,01).

- 15 Гепатит А на фоне хронического гепатита В относительно HAVинфекции на фоне носительства HBV характеризуется большей частотой глубоких биохимических изменений (64,00±6,79 – 28,28±4,53%, p0,001) за счет цитолиза и холестаза (16,00±5,18 – 1,01±1,00%, p0,01). Желтушный период характеризуется преимущественной выраженностью клинических (боли в правом подреберье, гепатомегалии с ее болезненностью и уплотнением, вторичными печеночными знаками) и биохимических (АЛТ, АСТ, сулемовой пробы) признаков болезни. Заболевание отличается также более длительным периодом разгара (22,70±1,70 – 17,66±1,07 сут., p0,05) и большей продолжительностью стационарного лечения больных (35,18±2,44 – 28,19±1,56%, p0,05), большей частотой затяжного течения (36,00±6,79 – 12,77±3,44%, p0,01) и меньшей – остаточных явлений (24,00±6,04 – 51,06±5,16%, p0,01). После гепатита А прогрессирование носительства HBV происходит значительно чаще, чем хронического гепатита В (50,57±5,36 – 22,73±6,32%, p0,01), а стабильное течение хронического процесса – достоверно реже (49,43±5,36 – 70,45±6,88%, p0,05).

Установленная в ходе нашего исследования преимущественная выраженность и продолжительность клинико-биохимических изменений при коинфекции HAV+HBV относительно основных вариантов супер-инфекции (особенно гепатита А на фоне носительства HBV), возможность развития ОПЭ, сравнительно высокая частота обострений и рецидивов подтверждается также другими научными публикациями (С. Концевая и др., 1994). В свою очередь, обнаруженные нами отличия между составляющими супер-инфекцию нозологиями, заключающиеся в большей выраженности и продолжительности при гепатите А на фоне хронического гепатита В относительно HAV-инфекции на фоне носительства HBV клинико-биохимических изменений, сравнительно высокой частоте обострений и рецидивов, позволяют сделать заключение о сравнительно более тяжелом и негладком течении первой патологии относительно второй. Приведенные выше данные дают основание условно характеризовать ко-инфекцию (по признакам тяжести и негладкого характера течения заболевания) как самый неблагоприятный вариант микст-гепатита А+В; относительной доброкачественностью отличается HAV-инфекция на фоне носительства HBV;

промежуточное положение в этом ряду занимает гепатит А на фоне хронического гепатита В. Следует подчеркнуть при этом, что все варианты микстинфекции HAV+HBV объединяет высокая частота форм болезни с затяжными темпами выздоровления и/или стойкими остаточными явлениями, что указывает на их выраженную (и примерно равную) склонность к прогредиентному течению. Интересно также отметить, что если для гепатита А более неблагоприятным является его сочетание с хроническим гепатитом В, чем с носительством HBV, то характер исходов хронического HBV-процесса показывает более отрицательное влияние суперинфекции HAV на последующее течение вирусоносительства по сравнению с хроническим гепатитом.

Обнаруженная нами и другими исследователями (С. Концевая и др., 1994) выраженная клиническая неоднородность основных вариантов микст-гепатита А+В в результате их сравнительного анализа обусловлена, скорее всего, имеющими место только при каждом из них в отдельности уникальными патогенетическими особенностями, которые при ко-инфекции представлены синхронной репликацией HAV и HBV, при гепатите А на фоне хронического гепатита В – предшествующими суперинфицированию HAV патологическими изменениями в печени, а при HAV-инфекции на фоне носительства HBV – отсутствием таковых.

Таким образом, клинические различия основных вариантов смешанной инфекции HAV+HBV наряду с их отличительными патогенетическими чертами научно подтверждают справедливость выделений данных нозологий в ранг самостоятельных именно по клинико-патогенетическому критерию, что обосновывают также большинство других ученых (А. Блюгер и др., 1988; Е. Джоджуа, 1995; В. Жданов и др., 1986; С. Концевая и др., 1994; Н. Никифоров и др., 1990;

А. Рейзис, 1987; В. Рудинский и др., 1983; Г. Саидмурадова, 1998; И. Старостина и др., 2002; В. Учайкин и др., 1993; В. Учайкин и др., 1994; В. Учайкин и др., 2003; Н. Фарбер и др., 1983; Н. Фарбер и др., 1984; Н. Фарбер, 1985; Н. Фарбер и др., 1990). Знание установленных клинико-биохимических особенностей основных вариантов микст-гепатита А+В будет способствовать их своевременной диагностике, раннему началу адекватной терапии и, как следствие, улучшению прогноза заболевания.

Иммуногенетическая характеристика микст-гепатита А+В В результате изучения HLA-системы при смешанной инфекции HAV+HBV было установлено, что ее иммуногенетическими маркерами являются А10, В21, Cw2, Cw5, А10-А19, B17-B18, B21-B35, A3-B21, A9-B8, A9- B21, A10-B7, A10-Cw3, B18-Cw2. Защитную роль в отношении развития заболевания играют HLA-В5, А2-Cw3, A3-Cw4, B35-Cw4, A3-B35-Cw4.

Полученные результаты свидетельствуют о генетической детерминированности микст-гепатита А+В, что позволяет оценивать вероятность его возникновения.

На связь гепатита А с HLA-A10, Cw5 (А. Бондаренко, 1995; А. Бондаренко, 2002), В21 (А. Спиренкова, 1993), Cw2 (А. Журкин, 1984; А. Журкин и др., 1985; А. Журкин и др., 1987; А. Журкин, 1990) указывают также другие ученые, что согласуется с полученными нами результатами. При этом следует отметить, что в некоторых исследованиях установлены положительные ассоциации гепатита А также с HLA-антигенами A1, B22 (Ю. Петрунин, 1987; Т. Тульченецкая и др., 1984), А9 (B. Arze-Gomes et al., 1987), В21 (А. Спиренкова, 1993), В35 (А.

Журкин, 1990), отрицательные – HLA-В8, В35 (Т. Тульченецкая и др., 1984), А28, В14, В18 (Х. Ахмедова, 1991). Согласно отдельным литературным данным, иммуногенетическими маркерами носительства HBV являются HLA-В15, В17, В35 (А. Журкин, 1990), В18 (А. Сочнев и др., 1987; А. Тананов, 1982; А.

Шимолин, 1988); пониженным риском развития данной патологии обладают носители HLA-А2, В15, В17 (А. Сочнев и др., 1987). Разноречивость приведенных выше данных можно объяснить отсутствием единого подхода в методах HLA-типирования и оценки его результатов, малочисленностью многих исследований, неоднородностью обследованных групп по возрастному, половому и национальному составу, отсутствием разграничения обследованных групп по этиологическому признаку и единых критериев установления клинических форм вирусных гепатитов (А. Бондаренко, 1999; А. Бондаренко, 2002).

Генетический фон в значительной степени оказывает влияние на развитие различных клинических форм при смешанной инфекции HAV+HBV, а также определяет тяжесть заболевания. Так, у пациентов с атипичными формами болезни достоверно чаще по сравнению со здоровыми встречаются HLA-Cw5, B27-B35, A3-B14, A3-B21, A9-B14, A9-B21, типичными формами – HLA-A10, A10-A19, B8-B13, B17-B18, B21-B35, A9-B8, B18-Cw2.

Среди больных с легкой тяжестью микст-гепатита А+В по сравнению со здоровыми значительно повышена частота HLA-A10, B22, A10-A19, B8-B13, A3-B21, A9-B8, A10-B14, A10-B22, A10-Cw3. Среднетяжелые и тяжелые формы болезни связаны с присутствием в фенотипе пациентов HLA-B17, B17-B18, B21-B35, A28-B21, B18-Cw2.

Полученные результаты показывают, что генетический фон не только определяет возможность возникновения смешанной инфекции HAV+HBV, но также обуславливает формирование клинических форм и тяжесть патологического процесса при данной патологии.

Положительные ассоциации HLA-А10, Cw2 (А. Бондаренко, 1999; А.

Бондаренко, 2002) с легкой степенью тяжести гепатита А, HLA-B8 – с тяжелой (А. Змызгова и др., 1982; Т. Тульченецкая и др., 1984) обнаружены также другими исследователями.

Особенности HLA-фенотипа больных определяют характер течения и исходов микст-гепатита А+В. В частности, у пациентов с острым течением заболевания по сравнению со здоровыми достоверно повышена частота HLA-A10, Cw2, A10-A19, B8-B13, A9-B8, A9-B21, A10-B7, A10-Cw3. Затяжное течение инфекции имеет положительные ассоциации с HLA-B35, A19-A28, B21-B35, A3-B21, A28-B35.

Взаимосвязь острого гепатита А с HLA-А10 (А. Бондаренко, 1995; А.

Бондаренко, 2002; А. Журкин, 1984; А. Журкин и др., 1985; А. Журкин и др., 1987; А. Журкин, 1990), В21 (А. Спиренкова, 1993), Cw2 (А. Журкин, 1984; А.

Журкин и др., 1985; А. Журкин и др., 1987; А. Журкин, 1990) обосновывают также другие авторы.

Среди пациентов с гладким течением микст-гепатита А+В (без обострений и рецидивов) по сравнению с контролем достоверно повышена частота HLA-A10, B21, Cw2, Cw5, A10-A19, B8-B13, B17-B18, B21-B35, A9-B8, A10B7, A10-Cw3; в группе больных с обострениями и рецидивами – HLA-A2-B35.

При полном выздоровлении по сравнению с контролем существенно чаще обнаруживаются HLA-B22, A10-A19, B8-B13, A10-B22, A10-Cw3, затяжной реконвалесценции – HLA-A10-B7, A10-B17, B18-Cw2, затяжном течении – HLAB21, B35, A19-A28, B21-B35, A3-B21, A28-B35.

Развитие различных остаточных явлений обусловлено наличием HLAA10, B21, A10-A19, B7-B21, B21-B35, A3-B21, A9-B8, A9-B21, A10-B14, A10- B17, A28-B21, B18-Cw2; устойчивость к их формированию связана с HLA-Cw5, B8-B13, B17-B18, A3-B14, A10-B7.

Повышенным риском прогрессирования носительства HBV (после суперинфицирования HAV) обладают носители HLA-Cw5, B17-B18, A10-B7, A28B21, B18-Cw2. Стабильное течение носительства HBV (без отрицательной динамики) ассоциировано с HLA-B21, Cw3, A10-A19, B8-B13, A3-B14, A3-B21, A9-B21, A10-Cw3, B21-Cw2.

Интересно отметить, HLA-B35 и Cw5, связанные с прогрессированием носительства HBV (после суперинфицирования HAV), являются, согласно литературным данным, иммуногенетическими маркерами хронического персистирующего гепатита В (А. Бондаренко, 1995; А. Бондаренко, 2002).

Полученные результаты, свидетельствующие о значительном влиянии генетических факторов на клинику микст-гепатита А+В, дают возможность прогнозировать развитие различных клинических форм и тяжесть заболевания, особенности его течения и исходов, что может быть использовано в выборе адекватной терапии уже в начале инфекционного процесса.

Для выяснения механизма ассоциации антигенов гистосовместимости и их комбинаций с предрасположенностью организма к патологическому процессу при смешанной инфекции HAV+HBV мы проанализировали выраженность клинико-биохимических показателей у обследованных пациентов в зависимости от их HLA-фенотипических особенностей. Было установлено, что преимущественная выраженность и продолжительность клинических проявлений (геморрагический синдром, гепатомегалия 1,5 см, спленомегалия, длительность желтушного периода 28 сут.) и биохимических сдвигов (общий билирубин 85 мкмоль/л, АЛТ 15 ммоль/ч*л, тимоловая проба 20 ЕД S-H, протромбиновый индекс 65%) микст-гепатита А+В ассоциированы с HLA-A19, A28, B8, B13, B17, Cw3, Cw4, A2-A3, B21-B35, A2-B8, A1-Cw4, A2-Cw4, A3-Cw4, B8Cw4, В18-Cw2, В35-Cw4, В40-Cw3, A2-B35-Cw4, среди которых многие специфичности (HLA-B8, B17, A2-A3, B21-B35, A2-B8, A3-Cw4, В18-Cw2, В35Cw4) не только предрасполагают к развитию данного заболевания, но также (по всей видимости, ассоциируясь неадекватной иммунореактивностью) обуславливают его среднетяжелое или тяжелое, негладкое и затяжное течение, а также формирование неблагоприятных исходов.

Связь преимущественной интенсивности клинико-биохимических признаков при гепатите А с HLA-A28, B8, B13, Cw3 обосновывают также другие ученые (А. Бондаренко, 1995; А. Бондаренко, 2002).

Таким образом, выраженность клинико-биохимических изменений при микст-гепатите А+В генетически детерминирована. Полученные результаты могут служить дополнительными критериями прогноза данной патологии.

Изучение взаимосвязи между иммуногенетическими маркерами неблагоприятного течения сочетанной инфекции HAV+HBV и его клиникобиохимическими признаками позволило выявить ряд особенностей. В частности, были обнаружены достоверные различия в выраженности и продолжительности основных клинико-биохимических проявлений заболевания в зависимости от наличия или отсутствия в фенотипе пациентов определенных тканевых - 19 антигенов и их комбинаций. Так, головная боль со значительно большей частотой регистрировалась у обладателей HLA-A2-B18-Cw2, чем у отрицательных по указанной специфичности, тяжесть в эпигастрии – HLA-A2-A3, боли в области печени – HLA-B21, геморрагический синдром – HLA-A2-B8. Существенно больший уровень общего билирубина отмечался у носителей HLA-А2-А3, В21-В35, А3-В8, А28-В21, B8-Cw2, B35-Cw4, A2-B8-Cw4, A3-B8-Cw4 по сравнению с больными, не имеющими данных специфичностей. Присутствие HLAВ21-В35, А28-В21, В35-Cw4 связано с высоким цитолизом, HLA-А10-В7 – низким. Наличие HLA-В21, Cw2, B21-B35, A9-B21, B18-Cw2, A2-B18-Cw2 обуславливает выраженное повышение уровня тимоловой пробы. Обладатели HLA-В8, В17, B21-B35, A1-B17, B18-Cw2 по сравнению с больными без данных аллелей характеризуются достоверно большим угнетением белковосинтетической функции печени, обладатели HLA-A10, B22, Cw2, B8-B40 – меньшим. Значительно большая продолжительность периода разгара и/или стационарного лечения отмечается у пациентов с наличием HLA-B21, A2-A3, B21B35, A2-B8, A28-B21, A2-B8-Cw4, меньшая – HLA-A10.

Итак, наличие в фенотипе больных иммуногенетических маркеров легких форм заболевания (HLA-A10, В22, B8-B40, А10-В7) определяет минимальный, среднетяжелых и тяжелых (HLA-B8, B17, A2-A3, B21-B35, A1-B17, A2-B8, A3B8, A28-B21, B8-Cw2, B18-Cw2, B35-Cw4, A2-B8-Cw4, A2-B18-Cw2, A3-B8- Cw4) – соответственно умеренный и значительный характер выраженности и продолжительности развивающихся клинико-биохимических изменений.

Различия в клинико-биохимических и иммунологических проявлениях у пациентов с разными клиническими формами гепатита А в зависимости от их HLA-фенотипических особенностей были установлены также в других исследованиях (А. Бондаренко, 1995; А. Бондаренко, 2002).

Приведенные нами данные показывают, что клинико-биохимические проявления, характер течения и исходов микст-инфекции HAV+HBV зависят от HLA-фенотипа больных. Это позволяет объяснить ассоциации тканевых антигенов с различными клиническими формами, тяжестью, особенностями течения и исходов изучаемой патологии. Полученные результаты дают возможность анализировать зависимость между антигенами гистосовместимости с предрасположенностью к микст-гепатиту А+В на уровне взаимодействия тканевых иммуногенетических структур с индивидуальными функциональными особенностями организма человека.

Таким образом, в результате проведенного исследования были выявлены клинико-биохимические проявления основных вариантов микст-гепатита А+В, подтверждающие факт взаимно отягощающего влияния HAV и HBV на течение и исходы единого патологического процесса. Знание клинических особенностей каждого из вариантов смешанной инфекции HAV+HBV будет способствовать их своевременной диагностике, раннему началу соответствующей терапии и улучшению прогноза данных нозологий. Обнаружено неблагоприятное воздействие сопутствующих заболеваний на клинику смешанной инфекции HAV+HBV, что делает нужным ее профилактику в первую очередь у лиц с сопутствующей патологией, а также диктует необходимость индивидуального подхода к каждому из таких пациентов (с проведением своевременной адекватной терапии), что улучшит прогноз заболевания. В результате сравнительного клинического анализа (с применением статистических методов) установлена выраженная клиническая неоднородность различных вариантов микст-гепатита А+В, что наряду с их взаимными патогенетическими отличиями обосновывает справедливость выделения данных нозологий в ранг самостоятельных именно по клинико-патогенетическому критерию. Выявлены иммуногенетические маркеры одного из наиболее распространенных вариантов микст-гепатита А+В (HAV-инфекции на фоне носительства HBV), что дает возможность прогнозировать его возникновение. Знание иммуногенетических особенностей смешанной инфекции HAV+HBV окажет помощь в решении вопроса о своевременной профилактике данного заболевания (в первую очередь лицам с высоким риском его развития). Обнаруженные закономерности распределения HLA-антигенов в зависимости от клинических особенностей смешанной инфекции HAV+HBV позволяют прогнозировать развитие различных клинических форм и тяжесть заболевания, особенности его течения и исходов, что поможет выбрать адекватную терапию уже в начале патологического процесса с целью улучшения прогноза заболевания. Установлены тканевые антигены, ассоциированные с различной выраженностью и продолжительностью клинико-биохимических проявлений при данной патологии, что лежит в основе ее клинической неоднородности. В результате были вскрыты механизмы генетической детерминированности клинического полиморфизма микст-гепатита А+В, что позволило детализировать вирусно-иммуногенетическую концепцию патогенеза вирусных гепатитов на примере изучаемого заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Ко-инфекция HAV+HBV характеризуется преобладанием среднетяжелых (67%) и тяжелых (14%) форм болезни, обострениями и рецидивами (15%), затяжным течением (14%), частым развитием стойких остаточных явлений (47%), формированием хронического течения гепатита В у 6% заболевших.

2. Гепатит А на фоне хронического гепатита В отличается развитием среднетяжелых форм инфекции у половины пациентов, склонностью к затяжному течению (36%) и остаточным явлениям (24%). HAV-инфекции на фоне носительства HBV свойственна высокая частота остаточных явлений (51%).

Хроническая HBV-инфекция (после перенесенного гепатита А) имеет выраженную тенденцию к прогрессированию процесса (41%).

3. Хронические заболевания (со стороны органов дыхания и ЛОР, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы) способствуют развитию среднетяжелых и тяжелых форм микст-гепатита А+В, затяжному течению и формированию стойких остаточных явлений.

4. Тканевые антигены играют важную роль в развитии HAV-инфекции на фоне носительства HBV. Иммуногенетическими маркерами заболевания являются HLA-А10, В21, Cw2, Cw5, А10-А19, B8-B13, B21-B35, А3-В21, A9-B21.

Резистентность к развитию микст-гепатита А+В ассоциирована с HLA-В5, B35Cw4, A3-B35-Cw4.

5. Генетический фон оказывает влияние на клинику смешанной инфекции HAV+HBV. Среднетяжелые и тяжелые формы болезни ассоциированы с HLAВ17, затяжная реконвалесценция – HLA-Cw2, затяжное течение – HLA-B21, B35, обострения и рецидивы – HLA-A2-B35, остаточные явления – HLA-A10, B21, прогрессирование хронической HBV-инфекции (после перенесенного гепатита А) – HLA-Cw5.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Профилактика микст-гепатита А+В путем вакцинации против HAV показана всем больным с хронической HBV-инфекцией, в первую очередь, имеющих сопутствующие заболевания (со стороны органов дыхания и ЛОР, сердца и сосудов, желудочно-кишечного тракта, нервной системы), в силу их негативного влияния на течение и исходы изучаемой нозологии. Кроме того, отрицательное воздействие хронических заболеваний на течение смешанной инфекции HAV+HBV обосновывает необходимость индивидуального подхода к каждому из пациентов с сопутствующей патологией и проведения своевременной адекватной терапии, что улучшит прогноз заболевания.

2. Выраженная наклонность всех вариантов сочетанной инфекции HAV+HBV к затяжному течению с частым формированием стойких остаточных явлений, возможность развития обострений и рецидивов позволяют рекомендовать диспансерное наблюдение всех реконвалесцентов по гепатиту А (на фоне различных форм HBV-инфекции) в течение не менее 12 месяцев.

3. Возможность (после перенесенного гепатита А) прогрессирования хронической HBV-инфекции (в виде увеличения активности патологического процесса в печени и/или появления репликации HBV) диктует необходимость регулярного (не реже 1 раза в 6 месяцев) и комплексного (клинического, биохимического, инструментального – УЗИ) обследования таких пациентов, включая обязательную регистрацию маркеров репликации HBV (методами ИФА, ПЦР), с целью решения вопроса о своевременном проведении противовирусной терапии.

4. Иммуногенетическими маркерами микст-инфекции гепатита А и носительства HBV являются HLA-А10, В21, Cw2, Cw5, А10-А19, B8-B13, B21-B35, А3-В21, A9-B21. Приведенные данные можно использовать для формирования среди населения групп, имеющих повышенный риск развития данной патологии, с целью ее своевременной профилактики (путем вакцинации против гепатита А всех неиммунных к HAV носителей HBV).

5. Генетический фон определяет характер клинических проявлений, течение и исходы микст-гепатита А+В. Иммуногенетическими маркерами среднетяжелых и тяжелых форм болезни являются HLA-В17, затяжной реконвалесценции – HLA-Cw2, затяжного течения – HLA-B21, B35, обострений и рецидивов – HLA-A2-B35, стойких остаточных явлений – HLA-A10, B21, прогрессирования (после перенесенного гепатита А) хронической HBV-инфекции – HLACw5. Установленные особенности распределения тканевых антигенов в зависимости от клинических особенностей смешанной инфекции HAV+HBV позволяют прогнозировать развитие ее неблагоприятных клинических форм, что может быть использовано в выборе адекватной терапии данной патологии уже в начале инфекционного процесса с целью улучшения прогноза заболевания.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Bondarenko A.L., Ustjuzhaninov V.N. Clinical and Immunogenetical Peculiaridies of Mixed Hepatitis A+B //

Abstract

Book of the 9th International Congress on Infectious Diseases. – Buenos Aires, 2000. – P. 300.

2. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Савиных М.В. и др. Эпидемиологические аспекты микст-гепатита А+В+С // Материалы Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии», посвященной 125-летию со дня рождения профессора Н.К. Розенберга и 105-летию основания кафедры инфекционных болезней ВМА. – СПб., 2001. – С. 34-35.

3. Устюжанинов В.Н. К вопросу о генетической детерминированности микст-гепатита А+В // Материалы межрегиональной научной конференции, посвященной 10-летию кафедры инфекционных болезней с детскими инфекциями и эпидемиологией Кировской ГМА «Вопросы инфекционной патологии человека». – Киров, 2001. – С. 28-29.

4. Устюжанинов В.Н. Клеточный иммунитет при микст-гепатите А+В // Материалы II конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». – М., 2001. – Т. 1. – С. 219-220.

5. Устюжанинов В.Н., Казаковцев С.Л., Ашихмина Н.Е. Клиникоэпидемиологическая и биохимическая характеристика микст-инфекции HAV/HBV // Материалы VII Итоговой открытой научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в начале XXI века». – Киров, 2001. – С. 154.

6. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В., Устюжанинов В.Н. и др. Эпидемиология вирусных гепатитов в Кировской области в 1991-2000 гг. // Сборник тезисов III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс».

– Сочи, 2002. – С. 16.

7. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н. Иммунологическая характеристика ко-инфекции HAV/HBV // Материалы научной конференции с международным участием «Проблема инфекции в клинической практике» и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным болезням. – СПб., 2002. – С.

51-52.

8. Устюжанинов В.Н. Клинико-эпидемиологические и иммуногенетические проявления супер-инфекции HAV/HBV // Тезисы докладов и сообщений межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы гепатологии». – Киров, 2002. – С. 44.

9. Бондаренко А.Л., Барамзина С.В., Устюжанинов В.Н. и др. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов в Кировской области (1991гг.) // Нижегородский медицинский журнал. – 2003. – №1. – Специальный выпуск. – С. 106-110.

10. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Казаковцев С.Л. и др. Клинико-эпидемиологическая и иммунологическая характеристика гепатита А на фоне хронической инфекции гепатита В // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003. – №6. – С. 15-18.

11. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Стражникова Г.А. и др. Клинико-иммуногенетическая характеристика и исходы микст-гепатита А+В // Материалы VI Российского съезда врачей-инфекционистов. – СПб., 2003. – С. 46Устюжанинов В.Н., Авакян Н.А., Родина Н.В. Эпидемиология, клиника и HLA-система при остром гепатите А, протекающем на фоне хронической HBs-инфекции // Материалы VIII Итоговой открытой научнопрактической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». – Киров, 2003. – С. 43Устюжанинов В.Н., Савиных М.В. HLA-антигены при суперинфекции HAV/HBV // Вестник РГМУ: Периодический медицинский журнал. – 2004. – №3 (34). – Специальный выпуск. – С. 28-29.

14. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н. Характеристика преморбидного фона и сопутствующей патологии при ко-инфекции HAV+HBV // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и лечении». – Махачкала, 2005. – С. 85-88.

15. Бондаренко А.Л., Устюжанинов В.Н., Дехтерева Н.В., Савиных М.В.

Эпидемиологическая картина сочетанного течения острых гепатитов А и В // Сборник научных трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы гепатологии: новое в диагностике и лечении». – Махачкала, 2005. – С.

382-386.

16. Устюжанинов В.Н., Аббасова С.В., Медведева Н.А. и др. Клинический анализ ко-инфекции НА+НВ // Сборник научных трудов 70-й Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность». – Курск, 2005. – Т. 1. – С. 226.

17. Устюжанинов В.Н., Аббасова С.В., Медведева Н.А. и др. Эпидемиологическая характеристика ко-инфекции HAV/HBV // Сборник научных трудов 70-й Юбилейной Республиканской итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины». – Уфа, 2005. – Ч. 2. – С. 138-139.

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Кировская ГМА» Росздрава

 
Похожие работы:

«ПАРШИН Владимир Владимирович КЛИНИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА МЕТОДОВ НЕФРЭКТОМИИ И СПОСОБОВ КОНЕЧНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ЛАПАРОСКОПИЧЕСКОМ ДОСТУПЕ 14.01.23 – урология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в урологическом центре ФБУ “3 Центрального военного клинического госпиталя им. А.А. Вишневского МО РФ” и кафедре урологии и оперативной нефрологии РУДН. Научный руководитель : Начальник урологического центра –...»

«АЛИЕВ РОМАН ТОФИК-ОГЛЫ СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АНДРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ 14.01.23 – урология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научные...»

«КУПРИН АЛЕКСАНДР АЛЕКСАНДРОВИЧ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ПСЕВДОКИСТАМИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Российского университета дружбы народов Научный руководитель Малюга кандидат медицинских наук, Виктор Юрьевич доцент Официальные оппоненты Тимошин заслуженный деятель науки РФ, Андрей Дмитриевич доктор...»

«Ярковская Алена Павловна ПОСТГОСПИТАЛЬНОЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST, С РАЗНЫМИ МЕТОДАМИ РЕПЕРФУЗИИ МИОКАРДА 14.01.05 кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию...»

«Матвиенко Екатерина Евгеньевна ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ И НЕФРОГЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ НА АМБУЛАТОРНОМ ЭТАПЕ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2011 Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Министерства здравоохранения и социального...»

«Иванова Ольга Павловна ОБОСНОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С АСИММЕТРИЕЙ ЗУБНЫХ ДУГ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ ОДНОСТОРОННИМ ОТСУТСТВИЕМ ПРЕМОЛЯРА 14.01.14 — стоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград — 2014 г. 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения...»

«АНТРОПОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АОРТАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПАТОЛОГИИ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА АОРТЫ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ КЛАПАНОСОХРАНЯЮЩУЮ ОПЕРАЦИЮ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия, 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2008 Работа выполнена в лаборатории ишемической болезни сердца Центра хирургии аорты, коронарных и периферических...»

«ЯГОДИНА ИРИНА ИГОРЕВНА ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕБНОЙ ФИЗКУЛЬТУРЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ I И II СТАДИИ И НЕЙРОЦИРКУЛЯТОРНОЙ ДИСТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ЦЕРВИКАЛГИЯМИ Восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия – 14.00.51 АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в ФГУ Учебно-научный медицинский центр Управления Делами Президента...»

«АГЗАМОВА РЕЗИДА ФАНАВИЕВНА ТЕЧЕНИЕ И ИСХОДЫ ОСТРОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ С ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКОЙ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель доктор...»

«ИСАКОВ Леонид Олегович КОМПЛЕКСНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЕННЫМИ РАСЩЕЛИНАМИ ВЕРХНЕЙ ГУБЫ, НЕБА И ПРОФИЛАКТИКА ИХ РАЗВИТИЯ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 14.00.21 – cтоматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2009 Работа выполнена на кафедре терапевтической стоматологии Медицинского института ГОУ ВПО Якутский государственный университет им. М.К. Аммосова Научный руководитель : доктор медицинских наук Ушницкий Иннокентий...»

«КОЛОКОЛОВА АНЖЕЛИКА МИХАЙЛОВНА НЕЙРОСИФИЛИС: СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РАЗВИТИЯ У БОЛЬНЫХ С ЛАТЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ СИФИЛИТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ 14.01.11 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Саратов – 2013 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского...»

«Романовсков Юрий Федорович ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОФИЛИЧЕСКИХ АРТРОПАТИЙ С ПОМОЩЬЮ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 14.01.13. – Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Брюханов...»

«Буравлев Михаил Борисович ОСТРАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА: КЛИНИКО-ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТОВ ЛЕВОСИМЕНДАНА И ДОБУТАМИНА 14.00.06 – кардиология 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2009 Работа выполнена на кафедре факультетской терапии и кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета Государственного...»

«БАГИН ВЛАДИМИР НИКОЛАЕВИЧ ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ТАЗОВЫХ БОЛЕЙ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ГЕНИТАЛИЙ 14.00.01 – Акушерство и гинекология 14.00.13 – Нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2008 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов и в неврологическом отделении Тучковской районной...»

«АТРОЩЕНКО ГЕННАДИЙ ВАДИМОВИЧ ОПТИМИЗАЦИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИОБРЕТЕННЫХ ПОРОКОВ МИТРАЛЬНОГО КЛАПАНА C ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МИНИМАЛЬНО ИНВАЗИВНОЙ ТЕХНИКИ (сердечно - сосудистая хирургия 14.01.26) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 2 Диссертация выполнена ФГБУ Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Научный руководитель : доктор медицинских наук, академик РАН и РАМН Бокерия Лео Антонович...»

«Потапенко Антон Валерьевич ВЛИЯНИЕ МОДУЛЯЦИИ ЧАСТОТЫ СЕРДЕЧНЫХ СОКРАЩЕНИЙ НА АРТЕРИАЛЬНУЮ ЖЕСТКОСТЬ И ЦЕНТРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: ЭФФЕКТЫ ИВАБРАДИНА И АТЕНОЛОЛА 14.01.05 – кардиология 14.03.06 - клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 1 Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета ГОУ ВПО Российского университета дружбы...»

«СТЕПНОВ МИХАИЛ ВЛАДИМИРОВИЧ КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННЫМ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНЫМ КРОВОТЕЧЕНИЕМ С ВЫСОКИМ РИСКОМ ЕГО РЕЦИДИВА 14.01.17 – Хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения и социального...»

«РОМАНОВА ЕЛЕНА БОРИСОВНА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФИБРОГЕНЕЗА ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С 14.00.10 – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2008 21 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научные...»

«БОРЕЙКО Александр Николаевич ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ТРУДА И РИСКА НАРУШЕНИЯ ЗДОРОВЬЯ РАБОТНИКОВ СЕВЕРО-МУЙСКОГО ТОННЕЛЯ БАМа 14.02.01 – Гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2011 3 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития РФ и Восточно-Сибирском Дорожном филиале ФБУЗ Центр гигиены и эпидемиологии по железнодорожному...»

«БЕКЯШЕВ АЛИ ХАСЬЯНОВИЧ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ МЕНИНГИОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА С ИНТРА-, ЭКСТРАКРАНИАЛЬНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ 14.00.28 – нейрохирургия 14.00.15 – патологическая анатомия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва-2009 Работа выполнена в ГУ НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ЧЕРЕКАЕВ Василий Алексеевич доктор медицинских наук,...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.