WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«РАК ТЕЛА МАТКИ (ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ) ...»

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

НЕЧУШКИНА ВАЛЕНТИНА МИХАЙЛОВНА

РАК ТЕЛА МАТКИ

(ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ)

14.01.12 — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва — 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина»

Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, профессор Давыдов М. И.)

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Виктор Васильевич

Официальные оппоненты:

Ашрафян Левон Андреевич член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Минздрава России Мардынский Юрий Станиславович член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом лучевой терапии ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России Коломиец Лариса Александровна доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением гинекологии с группой профилактики ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена» Минздрава России

Защита состоится «»_ 2014 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 001.017.01 ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

Автореферат разослан «»_ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Шишкин Ю. В.

АКТУАЛЬНОСТЬ И РАЗРАБОТАННОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рак тела матки (РТМ) занимает 6-е место в структуре заболеваемости женщин злокачественными опухолями в мире и 1-е место в структуре онкогинекологической патологии в России (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2012; Ferlay J. et al., 2013). Стабильный прирост заболеваемости РТМ объясняет повышенное внимание к проблемам диагностики и лечения этого заболевания.

При РТМ описано большое число факторов прогноза, что затрудняет их клиническое применение. Эти факторы используют для планирования послеоперационного лечения, оценки риска лимфогенных метастазов и прогрессирования заболевания. Изучение клинико-морфологических факторов прогноза при РТМ в пределах отдельных стадий, особенно ранних, уже проводили как отечественные, так и зарубежные авторы (Creasman W. T. et al., 1987; Morrow C. P., 1991; Мустафина Е. А., 2005; Галаева З. М., 2010). Однако публикации, посвященные анализу целого спектра клинико-морфологических факторов и опухолевых маркеров на большом клиническом материале, встречаются нечасто. Несомненный интерес представляет изучение факторов риска отдельных вариантов прогрессирования РТМ. Большой вклад в него внес Mariani A. (2001, 2002, 2003, 2005). Однако примеры практического применения полученных данных немногочисленны (Mariani A. et al., 2004; Дунаева Е. А., 2007).

Целый ряд нерешенных вопросов связан с лечением РТМ, особенно I стадии, на долю которой приходится 70—75% больных. Дискуссии, касающиеся оценки состояния регионарных лимфатических узлов при РТМ, не прекращаются на протяжении последних 30 лет. Наверное, нельзя назвать другую проблему современной онкогинекологии, по которой отмечается такое расслоение мнений специалистов: от отрицания необходимости лимфаденэктомии до выполнения тазовой и поясничной лимфодиссекции всем больным.

Для большинства больных РТМ, относящихся к группе риска прогрессирования, стандартом адъювантного лечения была и остается лучевая терапия (ЛТ).

Адъювантной ЛТ при РТМ посвящен ряд рандомизированных исследований (Creutzberg C. L. et al., 2000; Keys H. M. et al, 2004; ASTEC/EN.5 Study Group, 2009;

Nout R. A. et al, 2010). Несмотря на это, рекомендации по ее проведению основаны скорее на клиническом опыте, а не на доступной доказательной базе. В последние годы стали появляться публикации о повышении риска смерти больных РТМ ранних стадий, которым проведено дистанционное облучение малого таза (ДОМТ) в молодом возрасте (Johnson N., Cornes P., 2007; Onsrud M. et al., 2013). Таким образом, на современном этапе развития онкологии анализ результатов лечения требует длительного наблюдения за больными и обязательного соотнесения риска и пользы проводимого лечения.

Все это позволяет считать исследование факторов прогноза и тактики лечения РТМ актуальным и своевременным.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Комплексная оценка различных факторов прогноза при РТМ и определение тактики лечения больных РТМ разных стадий с учетом имеющихся факторов прогноза и их комбинаций.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза и методов лечения в целом и по стадиям заболевания.

2. Выявить независимые факторы прогноза жизни больных и прогрессирования 3. Определить факторы риска лимфогенных метастазов РТМ; разработать показания к лимфаденэктомии при этом заболевании.

4. Проанализировать факторы риска местного, регионарного и отдаленного прогрессирования РТМ.

5. Проанализировать частоту и характер осложнений лечения РТМ.

6. Определить тактику лечения больных РТМ по стадиям заболевания с учетом изученных факторов прогноза и риска прогрессирования.

7. Разработать научно обоснованные практические рекомендации по лечению больных РТМ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

На большом клиническом материале (в анализ выживаемости включены 1402 больные РТМ I—IV стадий, которым проведено лечение в ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» РАМН с 1990 по 2000 г.) проанализирована 5- и 10-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ в зависимости от 24 клиникоморфологических факторов прогноза (возраст, патогенетический тип, стадия по классификации FIGO, гистологический тип, степень дифференцировки, глубина инвазии миометрия, размеры и тип роста первичной опухоли, распространение на перешеек и шейку матки, наличие опухолевых эмболов в лимфатических щелях и кровеносных сосудах, периваскулярный и периневральный рост, наличие очагов некроза, перитуморальная лимфоцитарная инфильтрация, число митозов и апоптозов, метастазы в лимфатических узлах, поражение придатков матки, диссеминация по брюшине, наличие опухолевых клеток в свободной жидкости или смывах из брюшной полости, уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли); экспрессии 7 опухолевых маркеров (HNF-1, HER-2/neu, p53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) и 6 параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии (плоидности опухолевых клеток, индекса ДНК (иДНК), содержания клеток в G0/G1-, S- и G2+M-фазах клеточного цикла, индекса пролиферации). Впервые в нашей стране на большом клиническом материале (474 больные) изучена экспрессия опухолевых маркеров (HNF-1, HER-2/neu, p53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) методом тканевых матриц (TMA).

Проведены детальные многофакторные анализы прогноза жизни и прогрессирования основного заболевания для всех больных, включенных в исследование, отдельно для больных РТМ IA, IB, II, III и IV стадий, а также многофакторные анализы риска лимфогенных метастазов, местного, регионарного и отдаленного прогрессирования РТМ. Многофакторные анализы выполнены как с учетом только факторов прогноза, так и с включением методов лечения.

На основании анализа 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости 1402 больных РТМ I—IV стадий изучены основные тактические подходы к лечению этого злокачественного новообразования, а именно: выбор метода радикального лечения (хирургическое вмешательство или ЛТ по радикальной программе), в том числе в зависимости от стадии заболевания; выбор метода адъювантного лечения РТМ I—II стадий, в том числе в зависимости от факторов прогноза и их комбинаций; выбор метода адъювантной ЛТ (дистанционная, ДЛТ; внутриполостная, ВЛТ; сочетанная, СЛТ) в зависимости от стадии заболевания; выбор метода послеоперационного лечения РТМ III—IV стадий. Проанализированы несколько современных систем оценки риска, используемых в России и за рубежом для определения показаний к адъювантной ЛТ при РТМ I—II стадий. Изучено значение вмешательств на регионарных лимфатических узлах при РТМ.

Детально с помощью современных шкал оценки тяжести (CTCAE, версия 4.0; RTOG) проанализированы осложнения хирургического и комбинированного лечения больных. Большой период наблюдения за больными (медиана периода наблюдения за живыми больными составила 11,9 года, максимальный срок наблюдения превысил 31 год) и углубленный анализ исходов лечения позволили подробно изучить его отдаленные последствия. Для этого был проанализирован кумулятивный риск возникновения метахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием. Впервые в нашей стране на большом клиническом материале выявлена зависимость данного показателя от возраста больных РТМ.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Теоретическая значимость работы заключается в том, что на большом клиническом материале из ведущего онкологического учреждения России изучено прогностическое значение целого спектра клинико-морфологических факторов прогноза, экспрессии опухолевых маркеров (HNF-1, HER-2/neu, p53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) и параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии. Проведены многофакторные анализы прогноза жизни и прогрессирования основного заболевания для всех больных, включенных в исследование, отдельно для больных РТМ IA, IB, II, III и IV стадий, а также многофакторные анализы риска лимфогенных метастазов, местного, регионарного и отдаленного прогрессирования РТМ.

Подробно изучено влияние не только факторов прогноза, но и методов лечения, что, несомненно, представляет практический интерес.

На основании анализа 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости изучены основные тактические подходы к лечению больных РТМ, подробно проанализировано адъювантное лечение РТМ I—II стадий. Проанализированы несколько современных систем оценки риска, используемых для определения показаний к адъювантной ЛТ при РТМ I—II стадий. Изучено значение вмешательств на регионарных лимфатических узлах при РТМ. Подробно с помощью современных методик проанализированы осложнения хирургического и комбинированного лечения больных, изучены его отдаленные последствия. В анализе использованы действующие классификация стадий РТМ по системе TNM (UICC, 7-й пересмотр, 2009 г.) и классификация FIGO (2009 г.), что облегчает применение полученных данных на практике. В результате обобщения полученных данных разработаны показания к тазовой и поясничной лимфодиссекции, ВЛТ, ДЛТ и СЛТ при РТМ разных стадий, сформулированы практические рекомендации по лечению больных РТМ в зависимости от стадии заболевания с учетом изученных факторов прогноза, риска прогрессирования и возможных отдаленных последствий лечения.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование носило ретроспективный характер. В него были включены все больные с морфологически верифицированным диагнозом РТМ, которым проводили амбулаторное и/или стационарное лечение либо наблюдение в ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН в 1990—2000 гг. Базу данных для окончательного анализа составили сведения о 1402 больных РТМ I—IV стадий: 1225 (84,7%) больным проведено хирургическое лечение (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 164 (11,7%) — ЛТ по радикальной программе (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 13 (0,93%) — радикальное лечение (хирургическое или лучевое) не проводилось.

У 474 больных проведено иммуногистохимическое исследование экспрессии опухолевых маркеров (HNF-1, HER-2/neu, p53, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) методом тканевых матриц (TMA). Экспрессию HNF-1 и HER-2/neu оценивали с помощью индекса экспрессии (H-score) в баллах, умножая долю клеток, экспрессирующих белок, выраженную в процентах, на интенсивность экспрессии в баллах от 1 до 3. Экспрессию p53 оценивали в баллах от 0 до 3. Экспрессию белков MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6 оценивали качественно как положительную или отрицательную. Отсутствие экспрессии белка свидетельствовало о наличии мутации соответствующего гена, выявление хотя бы одной мутации — о нестабильности микросателлитной ДНК.

У 99 больных определены параметры ДНК-проточной цитофлуорометрии:

плоидность, иДНК, содержание клеток в G0/G1-, S- и G2+M-фазах клеточного цикла и индекс пролиферации. Исследование проводили на проточном цитофлуорометре «EPICS-XL» (Coulter, США). Полученные данные анализировали с помощью программ System IITM (версия 3.0, Coulter, США) и MultiCycle (Phoenix Flow Systems, США).

Тяжесть осложнений лечения оценивали в соответствии с современными критериями, разработанными Национальным институтом рака США для выявления побочных эффектов и оценки их тяжести (CTCAE, версия 4.0). Исключение составили только осложнения ЛТ, тяжесть которых оценивали с помощью шкал Исследовательской группы по лучевой терапии (RTOG).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics (версия 19.0). Применяли параметрические и непараметрические методы, метод Каплана—Мейера, регрессионный анализ Кокса, логистический регрессионный анализ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Установлено, что независимыми факторами риска смерти больных РТМ IA стадии являются возраст старше 50 лет, переход опухоли на слизистую цервикального канала, серозный и светлоклеточный рак; IB стадии — возраст старше 60 лет; II стадии — возраст старше 50 лет, инвазия миометрия до серозной оболочки матки; III стадии — инвазия 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки и переход опухоли на параметральную клетчатку; IV стадии — возраст старше 60 лет, инвазия 1/2 толщины миометрия и прорастание серозной оболочки матки.

2. Выявлено, что независимыми факторами риска прогрессирования РТМ IA стадии являются возраст старше 50 лет, II патогенетический вариант заболевания, серозный рак и переход опухоли на слизистую цервикального канала; IB и II стадий —возраст старше 60 лет; III стадии — инвазия 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки, переход опухоли на параметральную клетчатку и диссеминация по брюшине; IV стадии — возраст старше 50 лет, прорастание серозной оболочки матки и диссеминация по брюшине.

3. Показано, что независимыми факторами риска лимфогенных метастазов РТМ служат увеличение регионарных лимфатических узлов; низкая и разная степень дифференцировки опухоли; любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного; инвазия 1/2 толщины миометрия; выход опухоли за пределы тела матки. Независимыми факторами риска местного прогрессирования РТМ являются возраст старше 50 лет, II и IV стадии (FIGO, 2009 г.); регионарного прогрессирования — низкая и разная степень дифференцировки, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, макрометастазы в яичниках, диссеминация по брюшине; отдаленного прогрессирования — возраст старше 60 лет, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, диссеминация по брюшине, IB, IIIB, IIIC и IV стадии (FIGO, 2009 г.).

4. Разработаны показания к лимфодиссекции при РТМ. Показаниями к тазовой лимфодиссекции являются увеличение тазовых лимфатических узлов, низкая и разная степень дифференцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, инвазия 1/2 толщины миометрия, выход опухоли за пределы тела матки; показаниями к поясничной лимфодиссекции — увеличение тазовых или поясничных лимфатических узлов, инвазия 1/2 толщины миометрия, прорастание серозной оболочки матки, низкая и разная степень дифференцировки опухоли, любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, макрометастазы в яичниках, диссеминация по брюшине.

5. Показано, что адъювантная ДЛТ и СЛТ не улучшает общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I стадии. Повышение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при проведении адъювантной ЛТ по сравнению с группой наблюдения отмечено, начиная со II стадии заболевания. Преимущество СЛТ перед ДЛТ показано при III—IV стадиях заболевания.

6. Установлено, что ДЛТ или СЛТ самостоятельно или в сочетании с гормонотерапией (ГТ) у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе статистически значимо повышает кумулятивный риск возникновения метахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием, по сравнению с больными той же возрастной группы, которым проводили только ГТ или не проводили дополнительного противоопухолевого лечения.

7. Разработаны показания к ВЛТ при РТМ I стадии. Она целесообразна при низкодифференцированных опухолях, инвазии 1/2 толщины миометрия, переходе опухоли на слизистую канала шейки матки, серозном и светлоклеточном раке, смешанной аденокарциноме.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Большое число больных, включенных в исследование, длительный период наблюдения за больными, углубленный анализ исходов лечения, применение современных методов исследования и статистической обработки данных делают полученные результаты достоверными. Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику в гинекологическом отделении и отделении радиохирургии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»

РАМН.

Основные положения работы представлены на научных конференциях и симпозиумах в России и за рубежом в 2004—2013 гг.

Апробация диссертации состоялась 13 декабря 2013 г. на совместной научной конференции отделения гинекологического, отделения хирургического № (опухолей женской репродуктивной системы), отделения хирургического № 2 (диагностики опухолей), отдела радиационной онкологии и отделения радиохирургии отдела радиационной онкологии НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 35 научных работ, в том числе 13 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 445 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 75 отечественных и 335 зарубежных источников, и списка сокращений. Работа иллюстрирована 65 рисунками и 194 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование включены 1402 больные РТМ I—IV стадий: 1225 (84,7%) больным проведено хирургическое лечение (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 164 (11,7%) — ЛТ по радикальной программе (самостоятельно или в комбинации с другими методами); 13 (0,93%) — радикальное лечение (хирургическое или лучевое) не проводилось.

При анализе возраста выявлено закономерное снижение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ по мере его увеличения. Неблагоприятное влияние возраста больных на риск смерти от основного заболевания подтвердил анализ выживаемости, определяемой РТМ. Были выделены три возрастные группы, отчетливо различающиеся по вероятности смерти от РТМ: моложе 51 года, 51—60 лет и старше 60 лет. Отношение рисков (ОР) и 95% доверительный интервал (ДИ) при расчете общей выживаемости составили для больных 51—60 лет 1, (1,38—2,58), для больных старше 60 лет — 3,48 (2,58—4,69) (при сравнении с больными моложе 51 года). Аналогичные показатели для расчета безрецидивной выживаемости составили 1,67 (1,26—2,20) и 2,93 (2,25—3,81) соответственно. Медиана продолжительности жизни больных моложе 51 года составила 22,9 ± 0,1 года, больных 51—60 лет — 20,4 ± 2,5 года, больных старше 60 лет — 9,9 ± 0,8 года. Медиана безрецидивного периода у больных моложе 51 года не достигнута, у больных 51—60 лет составила 17,7 ± 0,6 года, у больных старше 60 лет — 7,9 ± 0,6 года. Возраст старше 50 лет оказался независимым фактором риска смерти больных и прогрессирования РТМ при включении в анализ как основных, так и дополнительных клинико-морфологических факторов, а также экспрессии опухолевых маркеров. При включении всех изученных факторов ОР и 95% ДИ для возраста старше 50 лет в многофакторном анализе прогноза жизни составили 3, (1,64—6,34), в многофакторном анализе прогноза прогрессирования РТМ — 2, (1,63—5,44). Пожилой возраст оказался независимым фактором риска смерти больных и прогрессирования РТМ при всех стадиях, кроме III. Кроме того, возраст старше 50 лет оказался независимым фактором риска местного прогрессирования, а возраст старше 60 лет — независимым фактором риска отдаленного прогрессирования РТМ.

Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ II патогенетического типа оказалась статистически значимо ниже таковой больных РТМ I патогенетического типа: ОР и 95% ДИ составили 1,29 (1,05—1,58) для расчета общей выживаемости и 1,30 (1,07—1,57) для расчета безрецидивной. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ I патогенетического типа составила 78,8 ± 1,5%, II — 71,7 ± 2,7% (p = 0,017), 5-летняя безрецидивная — 72,3 ± 1,6 и 66,1 ± 2,8% (p = 0,008) соответственно. При РТМ IA стадии II патогенетический тип РТМ оказался независимым фактором риска прогрессирования заболевания (ОР 1,52;

95% ДИ 1,08—2,13).

Помимо закономерного снижения общей и безрецидивной выживаемости при увеличении стадии по классификации FIGO (2009 г.), анализ выявил стабильное снижение выживаемости у больных, которым не была выполнена регионарная лимфаденэктомия, по сравнению с больными, у которых состояние регионарных лимфатических узлов было оценено, при I—IIIA стадиях заболевания. Указанные различия не достигли статистической значимости, чему способствовало и малое число больных, которым была выполнена лимфаденэктомия. Однако повышение точности определения стадии РТМ и, следовательно, прогноза при выполнении регионарной лимфаденэктомии очевидно. Отсутствие одного из наиболее неблагоприятных факторов прогноза — метастазов в лимфатических узлах, подтвержденное при лимфаденэктомии, нивелировало влияние стадии на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ ранних стадий. Окончательные выводы по этому вопросу невозможны из-за малого числа больных, которым была выполнена лимфаденэктомия, однако статистически значимые различия общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ IA (96,9 ± 3,1 и 90,7 ± 5,1%), IB (86,7 ± 8,8 и 80,0 ± 10,3%), II (73,7 ± 10,1 и 68,4 ± 10,7%) и IIIA (80,0 ± 17,9 и 80,0 ± 17,9%) стадий, которым была выполнена лимфаденэктомия, отсутствовали (представлена 5летняя выживаемость), чего нельзя сказать об общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ тех же стадий, которым лимфаденэктомию не выполняли. Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ IA стадии, которым лимфаденэктомию не выполняли (89,5 ±1,2 и 85,4 ±1,4%), была статистически значимо выше таковой больных РТМ IB (77,9 ± 3,0 и 73,7 ± 3,2%), II (71,7 ± 4,9 и 65,4 ± 5,1%) и IIIA (62,0 ± 6,0 и 52,5 ± 6,1%) стадий (представлена 5-летняя выживаемость). Кроме того, в отсутствие лимфаденэктомии статистически значимо различалась безрецидивная выживаемость больных РТМ IB и IIIA стадий.

Повышение точности определения стадии при выполнении лимфаденэктомии способствует более четкому планированию лечения и, следовательно, более высокой выживаемости больных. Это подтверждает достаточно высокая общая и безрецидивная выживаемость (5-летняя: 65,5 ± 9,9 и 62,5 ± 9,9%) больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах, которая статистически значимо не отличалась от общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ II и IIIA стадий независимо от выполнения им лимфаденэктомии. Довольно высокие отдаленные результаты отмечены, несмотря на достаточно редкое выполнение поясничной лимфаденэктомии в данном исследовании (3,6% больных, которым были выполнены хирургические вмешательства на регионарных лимфатических узлах, и 0,33% больных, которым было проведено хирургическое лечение).

Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ IIIB стадии (22,5 ± 14,0 и 22,5 ± 14,0%) оказалась статистически значимо ниже аналогичных показателей для РТМ IIIC1 стадии (65,5 ± 9,9 и 62,5 ± 9,9%) и близка таковым для РТМ IV стадии (22,0 ± 6,1 и 14,0 ± 4,9%), что обусловлено трудностями хирургического и лучевого лечения РТМ с переходом на параметральную клетчатку (представлена 5-летняя выживаемость).

При анализе зависимости общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ от гистологического типа опухоли отмечено отсутствие статистически значимых различий между эндометриоидной аденокарциномой, ее гистологическими вариантами (вариант с плоскоклеточной метаплазией, виллогландулярный вариант и секреторный вариант) и муцинозной аденокарциномой. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ составили для эндометриоидной аденокарциномы с плоскоклеточной метаплазией 0,99 (0,78—1,25), для виллогландулярного варианта — 0,86 (0,53—1,41), для секреторного варианта — 0,62 (0,26—1,51), для муцинозной аденокарциномы — 0,89 (0,46—1,74); при расчете безрецидивной выживаемости — 0,92 (0,74—1,15); 0,85 (0,54—1,33), 0,48 (0,20—1,15) и 0,77 (0,41—1,44) соответственно (при сравнении с эндометриоидной аденокарциномой).

Закономерное снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено у больных прогностически неблагоприятными гистологическими типами РТМ:

светлоклеточным, серозным раком и смешанной аденокарциномой — по сравнению с эндометриоидным РТМ и его гистологическими вариантами. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ составили 2,10 (1,34—3,28); 4,38 (2,55—7,53) и 2,19 (1,40—3,42); при расчете безрецидивной — 1,66 (1,08—2,57); 3,67 (2,14— 6,28) и 1,88 (1,21—2,90) соответственно (при сравнении с эндометриоидной аденокарциномой).

Кроме того, отмечено, что 5- и 10-летняя общая выживаемость больных серозным РТМ (39,9 ± 11,6 и 22,8 ± 10,0%) была статистически значимо ниже таковой больных светлоклеточным РТМ (58,6 ± 7,9 и 47,5 ± 8,2%). То же можно сказать и о безрецидивной выживаемости больных (35,5 ± 1,2 и 23,7 ± 10,1%; 51,0 ± 8,0 и 45,7 ± 8,0% соответственно).

Серозный рак и смешанная аденокарцинома являлись независимыми факторами риска смерти больных РТМ при включении в многофакторный анализ основных клинико-морфологических факторов (ОР 1,98; 95% ДИ 1,10—3,55 для серозного рака; ОР 1,63; 95% ДИ 1,04—2,56 для смешанной аденокарциномы); серозный и светлоклеточный рак — независимыми факторами риска смерти больных РТМ IA стадии (ОР 9,57; 95% ДИ 3,03—30,24 для серозного рака; ОР 2,45;

95% ДИ 1,15—5,25 для светлоклеточного рака), а серозный рак — еще и независимым фактором риска прогрессирования РТМ IA стадии (ОР 5,61; 95% ДИ 1,74— 18,13). Любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного, оказался независимым фактором риска местного прогрессирования РТМ при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания: отношение шансов (ОШ) 2,30; 95% ДИ 1,01—5,23.

Общая и безрецидивная выживаемость больных высокодифференцированным РТМ была статистически значимо выше аналогичных показателей больных РТМ другой дифференцировки. Исключение составила безрецидивная выживаемость больных умереннодифференцированным РТМ: ОР и 95% ДИ составили 1, (0,93—1,50), что позволяет считать высоко- и умереннодифференцированные опухоли эндометрия сходными по течению и объединять их в прогностических моделях. Низкая и разная степень дифференцировки оказалась независимым фактором риска регионарного прогрессирования РТМ (ОШ 2,67; 95% ДИ 1,05—6,80), а также фактором риска отдаленного прогрессирования при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания (ОШ 2,16; 95% ДИ 1,06—4,38). Учитывая ретроспективный характер исследования, мы не смогли во всех случаях уточнить гистологическое заключение, поэтому применяли категорию «разная степень дифференцировки». В повседневной практике данную формулировку следует считать некорректной и нуждающейся в уточнении в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Еще одним существенным фактом является низкая общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ, у которых степень дифференцировки не определяли.

Согласно рекомендациям ВОЗ, степень дифференцировки оценивали при эндометриоидной и муцинозной аденокарциноме, поэтому категорию «степень дифференцировки не определяли» составили смешанная аденокарцинома, серозный и светлоклеточный рак, а также плоскоклеточный рак (5 больных, 0,43%), недифференцированный рак (3 больных, 0,26%) и аденокарцинома с нейроэндокринной дифференцировкой (2 больных, 0,17%). Пяти- и 10-летняя общая выживаемость больных этой группы (52,1 ± 5,0 и 41,2 ± 5,0%) была статистически значимо ниже таковой больных низкодифференцированным РТМ (65,5 ± 4,7 и 57,2 ± 5,0%) (p = 0,032). Ниже оказалась также 5- и 10-летняя безрецидивная выживаемость (46,2 ± 5,0 и 39,7 ± 4,9% по сравнению с 59,8 ± 4,8 и 52,0 ± 4,9% соответственно), однако различия не достигли статистически значимости, хотя медиана безрецидивного периода больных РТМ, у которых степень дифференцировки не определяли, была в 3 раза ниже таковой больных низкодифференцированным РТМ (3,5 ± 1,4 года по сравнению с 10,2 ± 3,3 года). Таким образом, так называемые опухоли II типа в целом оказались прогностически неблагоприятнее низкодифференцированных опухолей I типа (эндометриоидной и муцинозной аденокарциномы). Вместе с низкой степенью дифференцировки категория «степень дифференцировки не определяли»

являлась независимым фактором риска смерти больных при учете клиникоморфологических факторов и экспрессии опухолевых маркеров (ОР 1,77; 95% ДИ 1,26—2,48) и фактором риска лимфогенных метастазов (ОШ 5,25; 95% ДИ 1,43— 19,31). Самостоятельно эта категория оказалась фактором риска прогрессирования РТМ при учете основных клинико-морфологических факторов (ОР 1,52; 95% ДИ 1,13—2,05), а также фактором риска регионарного (ОШ 4,89; 95% ДИ 1,79—13,38) и отдаленного (ОШ 4,96; 95% ДИ 2,36—10,43) прогрессирования РТМ.

Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ без инвазии миометрия и с инвазией 1/2 толщины миометрия не различалась и была статистически значимо выше аналогичных показателей при более глубокой инвазии. Это объясняет объединение опухолей с таким распространением в одну стадию по классификации FIGO (2009 г.).Крайне интересным, на наш взгляд, является факт высоко значимых различий общей и безрецидивной выживаемости при опухолях с глубокой инвазией миометрия, не достигающих 1—2 мм до серозной оболочки матки, по сравнению не только с опухолями с инвазией 1/2 толщины миометрия, но и с опухолями, прорастающими серозную оболочку матки. Пятилетняя общая (59,4 ± 5,0%) и безрецидивная (54,8 ± 5,1%) выживаемость при опухолях с глубокой инвазией миометрия, не достигающих 1—2 мм до серозной оболочки матки, оказалась статистически значимо ниже аналогичных показателей при опухолях с инвазией 1/2 толщины миометрия (73,8 ± 2,9 и 69,0 ± 3,0% соответственно, p 0,001 в обоих случаях) и статистически значимо выше аналогичных показателей при прорастании серозной оболочки матки (29,6 ± 8,8%, p 0,001; 22,2 ± 8,0%, p = 0,001).

Инвазия до серозной оболочки матки и ее прорастание были независимыми факторами риска смерти больных РТМ при включении в многофакторный анализ основных клинико-морфологических факторов: ОР и 95% ДИ составили 1,55 и 1,01—2,37; 2,30 и 1,28—4,14 соответственно. Инвазия миометрия до серозной оболочки матки оказалась одним из двух независимых факторов риска смерти больных РТМ II стадии (ОР 2,12; 95% ДИ 1,07—4,21); независимо влияла на прогноз жизни больных и прогрессирование РТМ III стадии (ОР 2,52; 95% ДИ 1,23— 5,16; ОР 1,99; 95% ДИ 1,06—3,73 соответственно), а также на прогноз жизни больных РТМ IV стадии (ОР 5,27; 95% ДИ 1,02—27,33). Прорастание серозной оболочки матки оказалось независимым фактором риска смерти (ОР 3,21; 95% ДИ 1,36—7,57) и прогрессирования (ОР 2,26; 95% ДИ 1,03—4,99) при РТМ III стадии, а также при РТМ IV стадии: ОР 27,61; 95% ДИ 4,42—172,64 (в многофакторном анализе прогноза жизни); ОР 4,16; 95% ДИ 1,29—13,43 (в многофакторном анализе прогноза прогрессирования).

Инвазия 1/2 толщины миометрия и прорастание серозной оболочки матки являлись независимым фактором риска метастазов в регионарных лимфатических узлах при проведении многофакторного анализа без учета стадии РТМ (ОШ 3,66;

95% ДИ 1,02—13,15). Кроме того, инвазия 1/2 толщины миометрия оказалась независимым фактором риска отдаленного прогрессирования РТМ при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания.

Показано, что пороговое значение размера первичной опухоли, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение, составило 3 см. Пятилетняя общая выживаемость при размере первичной опухоли менее 3 см составила 89,0 ± 1,9%, 3 см и более — 78,9 ± 2,3% (p = 0,013), безрецидивная — 84,4 ± 2,2 и 74,5 ± 2,4% (p = 0,039) соответственно. Данные по этому признаку имелись только у 52,6% больных, в связи с этим он не был включен в многофакторные анализы прогноза жизни больных и прогрессирования РТМ. При опухолях размером 3 см и более статистически значимо чаще отмечалось регионарное прогрессирование РТМ (5,7% по сравнению с 2,2% при опухолях размером менее 3 см, p = 0,049). Данные по этому признаку имелись только у 60,2% больных, поэтому он не был включен в соответствующий многофакторный анализ.

Статистически значимое снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено только при опухолях с поражением всей или почти всей полости матки.

Пятилетняя общая выживаемость при них составила 66,3 ± 3,2%, 10-летняя — 52,9 ± 3,5 (p 0,005 при сравнении со всеми группами). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 63,8 ± 3,2 и 49,3 ± 3,4% (p 0,005 при сравнении со всеми группами). Поражение устьев маточных труб и перешейка матки не влияло ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных. Повидимому, прогностическое влияние опухолей эндометрия с поражением всей полости матки обусловлено скорее их большим размером, а не локализацией.

По данным однофакторного анализа, при опухолях с поражением дна, одной или нескольких стенок, устьев маточных труб и перешейка матки статистически значимо чаще, чем при опухолях с поражением устьев маточных труб наблюдалось регионарное (10,9 по сравнению с 4,3%, p = 0,015) и отдаленное (11,4 по сравнению с 4,8%, p = 0,016) прогрессирование РТМ. Более высокая частота отдаленного прогрессирования отмечена при опухолях с переходом на перешеек матки (11,8%, p = 0,020 по сравнению с опухолями с поражением устьев маточных труб).

Частота лимфогенных метастазов при опухолях с поражением дна, одной или нескольких стенок, устьев маточных труб и перешейка матки была статистически значимо выше, чем при опухолях остальных локализаций (52,1 по сравнению с 15,4%, p = 0,018). Частота лимфогенных метастазов при опухолях с вовлечением перешейка матки составила 43,8% (p 0,05). Ни в одном из многофакторных анализов, в которые была включена локализация первичной опухоли, этот фактор не стал независимым. Согласно нашим данным, локализация первичной опухоли в матке — менее значимый фактор прогноза, чем описанные ранее, в частности глубина инвазии миометрия или степень дифференцировки опухоли.

Несмотря на отмеченное выше, мы изучили прогностическое значение характера поражения перешейка матки. Отмечено статистически значимое снижение общей выживаемости больных РТМ с глубокой инвазией миометрия в области перешейка матки без дополнительных уточнений (инвазия миометрия была глубокой, однако отсутствие части стенки матки в блоке не позволяло сделать более точное заключение) по сравнению с больными с опухолями без поражения перешейка матки (p 0,001) и с инвазией 1/2 толщины миометрия (p = 0,006). Пятилетняя общая выживаемость больных этих групп составила 64,2 ± 6,0; 87,0 ± 2,2 и 81,0 ± 4,9% соответственно. Пятилетняя общая выживаемость больных с инвазией 1/2 толщины миометрия в области перешейка составила 55,7 ± 13,7% (p = 0, при сравнении с группой больных без инвазии миометрия). Обращает на себя внимание сходная общая и безрецидивная выживаемость больных с опухолями без поражения перешейка, с поражением слизистой оболочки и инвазией 1/2 толщины миометрия в этой области, что повторяет в целом тенденции общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от глубины инвазии миометрия в области тела матки. Глубина инвазии миометрия в области перешейка матки не стала независимым фактором прогноза в многофакторных анализах прогноза жизни больных и прогрессирования РТМ, а более высокая частота метастазов в регионарных лимфатических узлах при наличии инвазии в области перешейка матки (52,0 по сравнению с 23,1% в отсутствие перехода опухоли на перешеек) не достигла статистической значимости.

Другие данные получены при анализе зависимости общей и безрецидивной выживаемости больных от поражения шейки матки. В отличие от поражения перешейка переход опухоли на шейку матки неблагоприятно влиял на общую и безрецидивную выживаемость даже при вовлечении только слизистой цервикального канала, причем 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ с переходом опухоли на слизистую цервикального канала и с инвазией 1/2 толщины стромы шейки матки статистически значимо не различалась: 68,3 ± 6,0 и 58,3 ± 6,4% по сравнению с 64,9 ± 8,2 и 62,9 ± 8,2% соответственно. Переход опухоли на слизистую цервикального канала оказался независимым фактором риска смерти больных (ОР 2,41; 95% ДИ 1,33—4,37) и прогрессирования заболевания (ОР 2,55;

95% ДИ 1,46—4,43) при РТМ IA стадии.

Существенное снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено у больных РТМ с инвазией 1/2 толщины стромы шейки матки. Пятилетняя общая выживаемость при этом составила 26,0 ± 15,7%, безрецидивная — 23,4 ± 14,4% (различия статистически значимы при сравнении со всеми группами). При учете основных клинико-морфологических факторов переход опухоли на шейку матки (как на слизистую, так и на строму) оказался независимым фактором риска смерти больных (ОР 1,77; 95% ДИ 1,27—2,46) а также прогрессирования РТМ (ОР 1,56;

95% ДИ 1,15—2,10). Следует отметить, что II стадия РТМ (по действующей классификации FIGO диагностируется при наличии перехода на строму шейки матки) оказалась независимым фактором риска местного прогрессирования РТМ (ОШ 3,29; 95% ДИ 1,45—7,47), а также фактором риска отдаленного прогрессирования при проведении многофакторного анализа без учета дополнительных методом лечения (ОШ 2,92; 95% ДИ 1,14—7,46).

Общая выживаемость больных с микро- и макрометастазами в яичниках была сходной (5-летняя: 49,4 ± 7,3 и 46,3 ± 7,2% соответственно) и статистически значимо ниже таковой больных РТМ без поражения придатков матки (5-летняя:

82,8 ± 1,2%): ОР и 95% ДИ составили 2,25 (1,52—3,33) и 2,90 (1,99—4,21) соответственно. Аналогичные результаты были получены при анализе безрецидивной выживаемости: ОР и 95% ДИ составили 2,20 (1,52—3,19) и 3,53 (2,52—4,93) соответственно. Следует отметить, что макрометастазы в яичниках являлись независимым фактором риска местного прогрессирования РТМ (при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания: ОШ 9,38; 95% ДИ 2,72—32,29);

независимым фактором риска регионарного прогрессирования (ОШ 4,48; 95% ДИ 1,11—18,05), а также независимым фактором риска отдаленного прогрессирования (при проведении многофакторного анализа без учета стадии заболевания: ОШ 8,98; 95% ДИ 2,78—29,04).

Безусловно, поражение придатков матки занимает особое место в ряду вариантов распространения опухоли при РТМ III стадии. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ III стадии при поражении только придатков матки (65,7 ± 6,6%) статистически значимо выше выживаемости больных РТМ III стадии с прорастанием серозной оболочки матки (57,1 ± 13,2%, p = 0,039) или переходом опухоли на параметральную клетчатку (0%, p 0,001). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 59,4 ± 6,7; 42,9 ± 13,2% (p = 0,029) и 0% (p 0,001) соответственно.

Выявление диссеминации РТМ по брюшине статистически значимо снижало как общую, так и безрецидивную выживаемость больных. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ с диссеминацией по брюшине составила 25,3 ± 6,3% (ОР 6,11; 95% ДИ 4,40—8,50), безрецидивная — 15,4 ± 5,0% (ОР 7,53; 95% ДИ 5,56—10,21). Выявление диссеминации по брюшине имело очень высокое прогностическое значение. Оно являлось независимым фактором риска смерти больных (ОР 4,54; 95% ДИ 2,46—8,39) и прогрессирования РТМ (ОР 5,34; 95% ДИ 2,90— 9,83) при учете всех изученных факторов прогноза; независимым фактором риска прогрессирования РТМ III (ОР 2,19; 95% ДИ 1,10—4,35) и IV (ОР 3,82; 95% ДИ 1,55—9,42) стадий, а также независимым фактором риска местного (ОШ 12,84;

95% ДИ 3,48—47,29), регионарного (ОШ 7,06; 95% ДИ 1,56—31,90) и отдаленного (ОШ 5,14; 95% ДИ 1,19—22,24) прогрессирования РТМ (последнее при учете стадии и дополнительных методов лечения).

Выявление опухолевых эмболов в лимфатических щелях статистически значимо, в 2 раза, повышало риск смерти больных и прогрессирования РТМ: ОР и 95% ДИ в однофакторном анализе составили 1,97 (1,48—2,62) и 2,01 (1,54—2,62) соответственно. К сожалению, в силу ретроспективного характера исследования данные о наличии опухолевых эмболов в лимфатических щелях были менее чем у половины больных, поэтому этот признак был включен не во все многофакторные анализы. Однако показано, что опухолевые эмболы в лимфатических щелях являлись независимым фактором риска метастазов в лимфатических узлах (ОШ 3,91;

95% ДИ 1,06—14,46) при учете всех факторов, в том числе стадии заболевания.

Наличие опухолевых эмболов в кровеносных сосудах — менее изученный фактор прогноза при РТМ. По нашим данным, выявление опухолевых эмболов в кровеносных сосудах статистически значимо повышало риск смерти больных и прогрессирования основного заболевания: ОР и 95% ДИ составили 2,10 (1,51—2,91) и 1,97 (1,44—2,69) соответственно.

Выявление опухолевых клеток в свободной жидкости или смывах из брюшной полости статистически значимо снижало общую и безрецидивную выживаемость больных (5-летняя: 40,0 ± 12,6 и 33,3 ± 12,2% соответственно) по сравнению с больными, у которых опухолевых клеток при цитологическом исследовании обнаружено не было (5-летняя: 85,6 ± 5,4 и 83,2 ± 5,8% соответственно, p 0,001 в обоих случаях). Однако небольшое число больных, которым проведено цитологическое исследование свободной жидкости или смывов из брюшной полости, а также тот факт, что это исследование чаще проводили при наличии асцита, снижают ценность представленных данных.

При анализе типа роста опухоли отмечено, что наиболее прогностически неблагоприятными были опухоли с инфильтративным ростом: 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость при них составила 72,5 ± 3,6 и 67,7 ± 3,7%, в то время как при опухолях с оттесняющим ростом — 89,1 ± 3,1 (p 0,001) и 86,5 ± 3,2% (p = 0,001). Интересным оказался тот факт, что экзофитный, или полиповидный, тип роста повышал риск смерти больных и прогрессирования РТМ в 2 раза. Возможно, это объясняется тем, что 28,5% опухолей с данным типом роста составили серозный рак и смешанная аденокарцинома, известные своим агрессивным течением.

Отмечено, что опухоли с периваскулярным ростом статистически значимо снижали как общую (5-летняя: 74,0 ± 3,6 и 82,8 ± 2,1%, p = 0,003), так и безрецидивную (5-летняя: 68,7 ± 3,8 и 79,2 ± 2,3%, p = 0,004) выживаемость больных по сравнению с опухолями, в которых периваскулярный рост отсутствовал. В то же время наличие периневрального роста не влияло ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ. По данным многофакторного анализа, наличие периваскулярного роста не являлось независимым фактором прогноза.

Выявлено, что пороговое значение числа апоптозов, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составило 5.

Число апоптозов менее 5 в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа ( 400) в 1,4 раза повышало риск смерти больных и прогрессирования РТМ. Если число апоптозов в опухоли было менее 5, то 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных составляла 76,6 ± 2,8 и 72,5 ± 3,0%, если число апоптозов было 5 и более, то 83,5 ± 2,4 (p = 0,030) и 79,4 ± 2,7 (p = 0,018).

Пороговое значение числа митозов, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составило 8. Пятилетняя общая выживаемость больных при числе митозов менее 8 в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа ( 400) составило 83,6 ± 2,2%, 8 митозов и более — 74,8 ± 3,2% (p = 0,016), безрецидивная — 79,7 ± 2,4 и 70,4 ± 3,4% (p = 0,013) соответственно. Эти данные сопоставимы с результатами оценки пролиферативной активности при РТМ методом ДНК-проточной цитофлуорометрии.

Показано, что обширные, выраженные, очаги некроза в опухоли статистически значимо, в 2 раза, повышали риск смерти больных и прогрессирования РТМ:

ОР и 95% ДИ для расчета общей выживаемости составили 2,16 и 1,38—3,38, для расчета безрецидивной — 2,24 и 1,47—3,42. Неблагоприятное прогностическое значение имело отсутствие перитуморальной лимфоцитарной инфильтрации опухоли. Пятилетняя общая выживаемость при этом составила 73,8 ± 4,8%, безрецидивная — 67,1 ± 5,1%, при выраженной перитуморальной лимфоцитарной инфильтрации — 86,4 ± 3,5 и 82,3 ± 3,9% соответственно (p = 0,006 в обоих случаях).

Пороговое значение уровня рецепторов эстрогенов в опухоли, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, составило 145 фмоль/мг белка цитозоля, рецепторов прогестерона — 70 фмоль/мг белка цитозоля. По данным однофакторного анализа, низкое содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли повышало риск смерти больных и прогрессирования РТМ в 1,5 раза. При анализе содержания рецепторов эстрогенов ОР и 95% ДИ для расчета общей выживаемости составили 1,55 и 1,01—2,37, для расчета безрецидивной — 1,58 и 1,06—2,36; аналогичные показатели для рецепторов прогестерона — 1,52 и 1,13—2,06; 1,49 и 1,12—1,98 соответственно.

Основной целью данного исследования было определение прогностической ценности факторов в контексте их влияния на выживаемость, поэтому были изучены опухолевые маркеры, связанные с развитием опухолей и II патогенетических типов. Считается, что нестабильность микросателлитной ДНК характерна для РТМ I патогенетического типа или высокодифференцированного II патогенетического типа, прежде всего для серозного рака, а также для эндометриоидных опухолей на этапе их дедифференцировки.

Пороговое значение индекса экспрессии HNF-1, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — составило 200 баллов. Пятилетняя общая выживаемость больных при индексе экспрессии HNF- 200 баллов — 58,3 ± 10,1% (p = 0,001). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 78,2 ± 2,1 и 58,3 ± 10,1% (p 0,001). Пороговое значение индекса экспрессии HER-2/neu, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — составило 100 баллов.

Пятилетняя общая выживаемость больных при индексе экспрессии HER-2/neu 100 баллов составила 81,0 ± 2,0%, при индексе экспрессии 100 баллов — 55,6 ± 16,6% (p = 0,002). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 77,7 ± 2,1 и 44,4 ± 16,6% (p 0,001).

При изучении экспрессии p53 было отмечено, что на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, влияла только максимальная экспрессия, соответствующая оценке в 3 балла или «3+». Так, 5-летняя общая выживаемость больных РТМ с экспрессией 3 балла составила 44,3 ± 8,5%, в отсутствие экспрессии p53 — 86,0 ± 2,2% (p 0,001). Риск смерти больных повышался в 3 раза (ОР 3,02;

95% ДИ 1,90—4,78. Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 42,5 ± 8,2 и 81,3 ± 2,5%; ОР 3,10 (95% ДИ 2,01—4,79). Наличие или отсутствие мутаций гена TP53 мы не изучали. Следует отметить, что p53 оказался единственным опухолевым маркером, интенсивность экспрессии которого оказалась независимым фактором прогноза в данном исследовании. Интенсивность экспрессии p53 3 балла была независимым фактором риска смерти больных (ОР 2,06; 95% ДИ 1,27—3,34) и прогрессирования РТМ (ОР 2,71; 95% ДИ 1,74—4,21).

Наличие нестабильности микросателлитной ДНК, а также число мутаций генов, отвечающих за репарацию неспаренных нуклеотидов ДНК (MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6), не влияли ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ.

Плоидность опухолевых клеток не влияла на общую выживаемость больных, однако анеуплоидия статистически значимо снижала безрецидивную выживаемость. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных анеуплоидным РТМ составила 57,2 ± 6,2%, больных диплоидным РТМ — 79,6 ± 6,9 (p = 0,031). иДНК 1,5 статистически значимо, в 4 раза, повышал риск смерти больных и в 4,5 раза риск прогрессирования РТМ (ОР 4,06; 95% ДИ 1,83—8,99 и ОР 4,47; 95% ДИ 2,06—9,74). Прогноз при иДНК 1, а также при иДНК 1,01—1,49 не отличался от прогноза при диплоидных опухолях (иДНК = 1,0).

Пороговое значение содержания опухолевых клеток в G0/G1-фазах клеточного цикла, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, оказалось равно 80%. Пятилетняя общая выживаемость больных при опухолях, содержащих 80% клеток в G0/G1-фазах клеточного цикла, составила 51,9 ± 9,6%, при опухолях, содержащих 80% клеток в G0/G1-фазах клеточного цикла, — 78,4 ± 4,9% (p = 0,014). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 48,1 ± 9,6 и 71,6 ± 5,4% (p = 0,004).

Пороговое значение содержания опухолевых клеток в S-фазе клеточного цикла, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, оказалось равно 12%. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ для опухолей, содержащих 12% клеток в S-фазе клеточного цикла, составили 2,30 и 1,19—4,43; при расчете безрецидивной — 2,53 и 1,34—4,77. Пороговое значение содержания опухолевых клеток в G2+M-фазах клеточного цикла, статистически значимо влившее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, также оказалось равно 12%. При расчете общей выживаемости ОР и 95% ДИ для опухолей, содержащих 12% клеток в G2+M-фазах клеточного цикла, составили 1,94 и 1,02—3,69; при расчете безрецидивной — 1,95 и 1,05—3,63.

Пороговое значение индекса пролиферации, статистически значимо влиявшее на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, оказалось равно 18%. Пятилетняя общая выживаемость больных при индексе пролиферации опухоли 18%, составила 58,5 ± 7,7%, при индексе пролиферации 18%, — 80,2 ± 5,4% (p = 0,035). Аналогичные показатели безрецидивной выживаемости составили 56,1 ± 7,8 и 71,6 ± 6,0% (p = 0,027).

Состояние регионарных лимфатических узлов считается ведущим фактором прогноза при РТМ ранних стадий. Кроме того, именно риск лимфогенной диссеминации определяет объем хирургических вмешательств и тактику адъювантного лечения РТМ ранних стадий, на долю которых приходится большинство больных РТМ. Состояние поясничных лимфатических узлов было оценено морфологически только у 0,33% больных, поэтому мы анализировали состояние регионарных лимфатических узлов в целом, не разделяя тазовую и поясничную группы. Одинаково низкая общая и безрецидивная выживаемость отмечена у больных с клиническими и морфологическими признаками поражения регионарных лимфатических узлов (5-летняя общая: 39,1 ± 9,6 и 47,3 ± 8,6%; 5-летняя безрецидивная: 31,0 ± 8,6 и 45,6 ± 8,5%). В обеих группах и общая, и безрецидивная выживаемость оказались статистически значимо ниже, чем у больных, не имевших клинических признаков поражения лимфатических узлов (под клиническими признаками поражения лимфатических узлов подразумевали их увеличение или изменение по данным предоперационных инструментальных исследований или интраоперационной ревизии).

Мы считаем это наблюдение очень важным с клинической точки зрения. Увеличение лимфатических узлов являлось независимым фактором риска лимфогенных метастазов при учете всех факторов прогноза (ОШ 6,11; 95% ДИ 1,76—21,19).

Клинические и морфологические признаки метастазов в лимфатических узлах оказались независимыми факторами риска смерти больных (ОР 5,06; 95% ДИ 1,68— 15,28 и ОР 7,44; 95% ДИ 2,62—21,15 соответственно) и прогрессирования РТМ (ОР 5,17% 95% ДИ 1,89—14,13 и ОР 6,08; 95% ДИ 2,25—16,41 соответственно) при учете всех изученных факторов.

Еще одним крайне важным с клинической точки зрения фактом является то, что общая и безрецидивная выживаемость больных, у которых не было клинических признаков метастазов, была статистически значимо ниже аналогичных показателей больных, у которых метастазы в лимфатических узлах были исключены морфологически: ОР и 95% ДИ составили 1,82 (1,10—3,01) и 1,61 (1,03—2,53) соответственно. При включении в многофакторный анализ основных клиникоморфологических факторов прогноза категория «нет клинических признаков метастазов в регионарных лимфатических узлах» оказалась независимым фактором риска смерти больных (ОР 1,96% 95% ДИ 1,17—3,29) и прогрессирования РТМ (ОР 1,70; 95% ДИ 1,08—2,69). Это по сути означает, что невыполнение лимфодиссекции больным РТМ I—IV стадий, у которых по данным предоперационного обследования и интраоперационной ревизии регионарные лимфатические узлы не изменены, является независимым фактором риска смерти больных и прогрессирования основного заболевания.

Важным аргументом в пользу лимфаденэктомии при РТМ являются результаты изучения риска регионарного прогрессирования РТМ. По данным однофакторного анализа, в группе больных, которым проводили ЛТ (самостоятельно или в комбинации с другими методами), частота регионарного прогрессирования была выше, чем в группе больных, которым ЛТ не проводили (8,6 по сравнению с 2,3%, p 0,001). ЛТ не только не снижала риск регионарного прогрессирования, но и не меняла его структуру. Так, в группе ЛТ на долю метастазов в тазовых лимфатических узлах, т. е. прогрессирования в зоне облучения, приходилось 21,1% всех случаев прогрессирования, а в остальных 78,9% случаев наблюдались метастазы в поясничных или тазовых и поясничных лимфатических узлах. В группе больных, которым ЛТ не проводили, аналогичные показатели составили 30,0 и 70,0% (различия между группами статистически незначимы). В связи с этим тактику профилактики регионарного прогрессирования РТМ в целом и применения с этой целью ДОМТ в частности следует считать малоэффективной. Нужно отметить, что ЛТ в самостоятельном варианте является независимым фактором риска отдаленного прогрессирования РТМ (ОШ 4,87; 95% ДИ 1,86—12,77, p = 0,001).

Оценку роли лимфаденэктомии затрудняет низкая частота лимфогенных метастазов при I клинической стадии заболевания и большое число больных РТМ I клинической стадии, имеющих низкий риск прогрессирования. В связи с этим по образному выражению D. S. McMeekin (2013) выявление метастазов при РТМ аналогично «поиску иголки в стоге сена». При этом величина стога определяется частотой лимфогенных метастазов, которой мы готовы пренебречь и которую можем считать клинически не значимой. Продемонстрировать статистически значимые преимущества лимфаденэктомии при РТМ даже в группе низкого риска прогрессирования, по-видимому, можно. Однако для этого нужно включить в исследование десятки тысяч больных. При этом абсолютные различия выживаемости будут настолько невелики, что их вряд ли можно будет считать клинически значимыми.

Несмотря на небольшое число больных, которым выполнена регионарная лимфаденэктомия в нашем исследовании, ее диагностическое значение при РТМ очевидно. Об этом свидетельствует более высокая общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ, которым выполнена лимфаденэктомия, в пределах каждой стадии (при IA—IIIA стадиях, различия статистически незначимы, эти данные обсуждались выше). Отсутствие статистически значимых различий общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ IA—IIIA стадий, которым выполнено данное вмешательство даже в довольно ограниченном объеме, а также достаточно высокая общая и безрецидивная выживаемость больных с метастазами в тазовых лимфатических узлах, свидетельствуют о том, что решение диагностических задач реализуется в более точном планировании лечения, что в свою очередь способствует улучшению его результатов. На основании результатов многофакторного анализа риска лимфогенных метастазов нами сформулированы показания к тазовой лимфодиссекции при РТМ. Ими стали увеличение тазовых лимфатических узлов; низкая и разная степень дифференцировки опухоли; любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного; инвазия 1/2 толщины миометрия; выход опухоли за пределы тела матки, в том числе переход на шейку матки.

При анализе регионарного прогрессирования РТМ было отмечено, что в его структуре на долю поражения поясничных лимфатических узлов (самостоятельно или в комбинации с тазовыми) приходилось не менее 70,0%, причем структура регионарного прогрессирования не зависела от применения методов локального воздействия, к которым относится ЛТ. В связи с этим мы сочли возможным сформулировать показания к поясничной лимфодиссекции при РТМ на основании результатов данного многофакторного анализа. Ими стали увеличение тазовых или поясничных лимфатических узлов, глубокая инвазия миометрия, прорастание серозной оболочки матки; низкая и разная степень дифференцировки опухоли; любой неэндометриоидный рак, кроме муцинозного; макрометастазы в яичниках; диссеминация по брюшине.

Следует отметить, что при РТМ ранних стадий хирургическое лечение самостоятельно или в комбинации с другими методами эффективнее ЛТ по радикальной программе (в анализ были включены 1225 больных, которым были проведены хирургические вмешательства разного объема, кроме биопсий, как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами лечения, и 164 больные, которым была проведена ЛТ по радикальной программе как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами). Снижение общей и безрецидивной выживаемости при проведении ЛТ по радикальной программе можно отнести на счет применения этого метода лечения у больных с тяжелыми соматическими заболеваниями. Однако анализ выживаемости, определяемой РТМ, подтверждает более высокую выживаемость больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение самостоятельно или в комбинации с другими методами. Так, при проведении хирургического лечения 5-летняя выживаемость, определяемая РТМ, без учета стадии заболевания составила 86,0 ± 1,0%, 10-летняя — 82,6 ± 1,2%, при проведении ЛТ по радикальной программе — 65,0 ± 4,0 и 57,8 ± 4,4% соответственно (p 0,001). При сравнении в пределах одинаковых стадий как общая, так и безрецидивная выживаемость больных РТМ, которым было проведено хирургическое лечение, была статистически значимо выше таковой больных, которым была проведена ЛТ по радикальной программе. Исключение составила только IV стадия заболевания. При проведении ЛТ по радикальной программе риск смерти больных РТМ I— III стадий был в 2,8—5,0, а риск прогрессирования РТМ — в 2,6—11,6 раз выше, чем при проведении хирургического лечения (самостоятельно или в комбинации с другими методами). Одним из объяснений более высокой эффективности хирургического лечения самостоятельно или в комбинации с другими методами по сравнению с ЛТ по радикальной программе является более точное определение стадии РТМ.

При массивном местном распространении опухоли (в подгруппе больных РТМ с инфильтрацией параметральной клетчатки и метастазами во влагалище), а также при наличии отдаленных метастазов ЛТ по радикальной программе и хирургическое лечение в комбинации с другими методами были равноэффективны.

При этом оба метода, особенно хирургическое лечение, были эффективнее отказа от радикального лечения. Подгруппа больных РТМ с отдаленными метастазами была разнородной, поэтому давать какие-либо рекомендации по возможности проведения ЛТ по радикальной программе при РТМ IV стадии не представляется возможным. Небольшое число больных РТМ с изолированными метастазами во влагалище в данном исследовании (в группе хирургического лечения их было пять, причем выживаемость больных РТМ с метастазами во влагалище была выше выживаемости больных с поражением параметральной клетчатки, хотя различия и не стали статистически значимыми) не позволяет сформулировать рекомендации относительно лечения этих больных в зависимости от числа и размера метастазов.

У больных РТМ I—II стадий хирургическое вмешательство дополняли в основном ЛТ (23,2% больных), ГТ (20,3%) или их сочетанием (21,9%). Химиотерапию (ХТ) как самостоятельно, так и в сочетании с другими методами в большинстве наблюдений (91,2%) назначали при РТМ III—IV стадий.

В анализ эффективности ГТ были включены 567 больных РТМ I— IV стадий: 351 (61,9%) больная составила группу наблюдения, 216 (38,1%) больным была проведена ГТ.

Проведение ГТ не оказывало благоприятного влияния ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ, которым проводили хирургическое лечение. Хотя нельзя не отметить тенденцию к повышению общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ II и III—IV стадий при проведении послеоперационной ГТ. Послеоперационная ГТ не влияла ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных прогностически благоприятными гистологическими типами РТМ, а также больных высоко- и умереннодифференцированным РТМ. Проведение адъювантной ГТ в течение 12 мес и более также не повышало общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I—II стадий.

Добавление ГТ к ЛТ при РТМ (в этот анализ были включены 536 больных РТМ I—IV стадий: 279 (52,1%) больным проведена ЛТ, 257 (47,9%) больным — ЛТ и ГТ) статистически значимо не влияло на общую выживаемость больных РТМ как в целом, так и в пределах отдельных стадий. Статистически значимое повышение безрецидивной выживаемости при добавлении ГТ, отмеченное при анализе всей группы больных (5-летняя выживаемость составила 77,5 ± 2,7 по сравнению с 69,5 ± 2,8%, p = 0,027), исчезало при анализе в пределах отдельных стадий. Некоторая тенденция к повышению общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при использовании комбинации ЛТ и ГТ отмечена только при IIIC и IV стадиях заболевания. Длительность адъювантной ГТ у больных РТМ I— II стадий, которым проведены хирургическое лечение и ЛТ, не влияла ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных.

В настоящее время ГТ в рамках первичного лечения больных РТМ рассматривается только в двух клинических ситуациях: самостоятельная ГТ с целью органосохраняющего лечения РТМ, а также ГТ в комбинации с ВЛТ у больных РТМ, у которых единственным неблагоприятным прогностическим фактором является наличие опухолевых клеток в смывах из брюшной полости. К сожалению, мы не смогли проанализировать лечение больных с опухолевыми клетками в свободной жидкости или смывах из брюшной полости, поскольку у 12 из 15 (80,0%) больных, у которых они были обнаружены, диагностированы III—IV стадии РТМ и лечение определялось распространенностью опухолевого процесса, а не наличием данного прогностического фактора. Изучение органосохраняющего лечения РТМ не входило в задачи данного исследования.

В анализ эффективности ЛТ были включены 630 больных РТМ I— IV стадий: 351 (55,7%) больная составила группу наблюдения, 279 (44,3%) больным была проведена ЛТ (ВЛТ, ДЛТ или СЛТ). Анализ эффективности ЛТ в зависимости от сроков ее проведения относительно хирургического этапа лечения (11,8% больных ЛТ была проведена до операции, 4,3% — до и после) не выявил их влияния ни на общую, ни на безрецидивную выживаемость больных РТМ.

Отмечено, что общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ, которым не проводили ЛТ, оказалась статистически значимо выше таковой больных, которым ЛТ проводили: 5-летняя общая выживаемость составила 87,3 ± 1,8 и 77,8 ± 2,6%, 10-летняя — 77,7 ± 2,3 и 63,8 ± 3,1% (p 0,001); 5-летняя безрецидивная — 82,9 ± 2,0 и 69,5 ± 2,8, 10-летняя — 70,9 ± 2,5 и 56,6 ± 3,1% соответственно (p 0,001). Статистически значимое снижение общей и безрецидивной выживаемости отмечено при РТМ I стадии. Пяти- и 10-летняя общая выживаемость при проведении ЛТ составила 82,5 ± 2,9 и 67,9 ± 3,6%, в отсутствие ЛТ — 90,9 ± 1,6 и 81,3 ± 2,3% соответственно (p = 0,002); 5- и 10-летняя безрецидивная — 78,2 ± 3, и 63,1 ± 3,7%; 86,8 ± 1,9 и 74,4 ± 2,5% соответственно (p = 0,004). Статистически значимое снижение общей выживаемости в группе больных, которым проведена ЛТ, отмечено также при IA стадии: 5-летняя — 88,3 ± 3,2 по сравнению с 91,5 ± 1,7% в группе наблюдения, 10-летняя — 73,9 ± 4,5 по сравнению с 81,1 ± 2,4% (p = 0,043). Та же закономерность, не достигшая статистической значимости наблюдалась при РТМ IB стадии. Повышение общей и безрецидивной выживаемости больных РТМ при проведении ЛТ по сравнению с группой наблюдения отмечалось, начиная со II стадии заболевания, хотя и не достигало статистической значимости.

Снижение общей и безрецидивной выживаемости при РТМ I стадии, а также общей выживаемости при РТМ IA стадии отмечено у больных, у которых применяли ДЛТ или СЛТ. Общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ I стадии, которым проводили ВЛТ в самостоятельном варианте, и больных, которым не проводили дополнительного противоопухолевого лечения, статистически значимо не различалась, в абсолютных показателях была выше в группе больных, которым проводили ВЛТ. Так, 5-летняя общая выживаемость при РТМ I стадии в группе наблюдения составила 90,9 ± 1,6%, в группе ВЛТ — 95,5 ± 4,4% (p 0,05 при сравнении со всеми группами), в группе ДЛТ и СЛТ — 80,5 ± 3,2% (p = 0,001 при сравнении с группой наблюдения), 5-летняя безрецидивная — 86,8 ± 1,9; 95,5 ± 4,4% (p 0,05 при сравнении со всеми группами); 75,4 ± 3,5% (p = 0,001 при сравнении с группой наблюдения).

Преимущество СЛТ перед ДЛТ отмечалось при распространенных стадиях заболевания. Начиная с IIIB стадии, при проведении СЛТ отмечалось повышение показателей 5- и 10-летней общей и безрецидивной выживаемости, не достигшее статистической значимости. При совокупном анализе больных РТМ III—IV стадий в группе СЛТ отмечалось статистически значимое повышение как общей, так и безрецидивной выживаемости по сравнению с группой наблюдения: 5-летняя общая выживаемость 64,7 ± 11,6% по сравнению с 31,4 ± 12,9%, 10-летняя — 58,8 ± 11,9 по сравнению с 31,4 ± 12,9% (p = 0,05); 5-летняя безрецидивная выживаемость — 58,8 ± 11,9 по сравнению с 28,6 ± 12,1%, 10-летняя — 52,9 ± 12,1 по сравнению с 28,6 ± 12,1% (p = 0,027).

Для того чтобы изучить, чем определяется эффективность ЛТ у больных РТМ, которым проведено хирургическое лечение, выявить группы больных, которым показана ДЛТ, и группы больных, у которых ее назначение нежелательно, была подробно проанализирована общая и безрецидивная выживаемость больных РТМ всех стадий, а также больных РТМ I стадии в зависимости от проведения ЛТ и некоторых факторов прогноза, а именно: гистологического типа опухоли, степени дифференцировки, глубины инвазии, наличия опухолевых эмболов в лимфатических щелях и перехода на шейку матки.

Были выявлены 2 фактора, при наличии которых проведение ДЛТ статистически значимо повышало общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ, — прорастание серозной оболочки матки и переход опухоли на строму шейки матки. Оба эти фактора свидетельствуют о выходе опухоли за пределы тела матки. Пятилетняя общая выживаемость больных с прорастанием серозной оболочки матки при проведении ДЛТ составила 50,0 ± 20,4%, безрецидивная — 33,3 ± 19,2%. В группе наблюдения оба эти показатели равнялись 0 (p = 0,003 для общей и p = 0,005 для безрецидивной выживаемости). Назначение ДЛТ повышало общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I—IV стадий, у которых отмечался переход опухоли на строму шейки матки, но не было эффективно при переходе опухоли на слизистую цервикального канала, в том числе при I стадии заболевания. Пятилетняя общая выживаемость больных РТМ I—IV стадий с переходом опухоли на строму шейки матки при проведении ДЛТ составила 73,5 ± 6,1%, безрецидивная — 64,5 ± 6,5%. В группе наблюдения оба эти показатели равнялись 47,6 ± 12,1 и 44,4 ± 11,7 (p = 0,011 для общей и p = 0,022 для безрецидивной выживаемости).

Были проанализированы комбинации факторов, традиционно используемые в литературе для отнесения больных РТМ I стадии к группам низкого, промежуточного и высокого риска прогрессирования и, следовательно, для определения показаний к адъювантной ЛТ. К нашим данным ближе всего оказалась система оценки риска, примененная в рандомизированных исследованиях MRC ASTEC и NCIC CTG EN.5. Согласно этой системе, группу низкого риска составляют больные высоко- и умереннодифференцированным РТМ IA стадии, группу промежуточного риска — больные низкодифференцированным РТМ IA стадии, высоко- и умереннодифференцированным РТМ IB стадии, а также высоко- и умереннодифференцированным РТМ I стадии с переходом на слизистую цервикального канала;

группу высокого риска — больные низкодифференцированным РТМ IB стадии, серозным и светлоклеточным РТМ I стадии, а также низкодифференцированным РТМ I стадии с переходом на слизистую цервикального канала. При использовании этой системы получены наиболее последовательные различия общей и безрецидивной выживаемости, хотя нельзя не отметить, что различия общей и безрецидивной выживаемости между группами промежуточного и высокого риска не достигли статистической значимости. Пятилетняя общая выживаемость в группе низкого риска составила 93,3 ± 1,7%, в группе промежуточного риска — 80,5 ± 4, (p = 0,036 при сравнении с группой низкого риска), в группе высокого риска — 68,4 ± 6,2 (p = 0,003 при сравнении с группой низкого риска); 5-летняя безрецидивная — 93,3 ± 1,7; 75,2 ± 4,5 и 64,9 ± 6,3% соответственно (p = 0,005 при сравнении с группой низкого риска в обоих случаях). Еще одним достоинством этой системы является то, что она учитывает поражение слизистой цервикального канала, которое по классификации FIGO 1988 г. относили ко II стадии, а по классификации 2009 г. не учитывают.

Более низкая выживаемость больных РТМ I стадии, которым проводили ДЛТ, может объясняться тем, что ЛТ назначали больным с менее благоприятным прогнозом, иначе говоря больным из групп промежуточного или высокого риска прогрессирования. И действительно, если сравнить распределение больных РТМ I стадии по группам риска, то в группе ДЛТ статистически значимо чаще встречались больные с промежуточным и высоким риском прогрессирования (40,0 и 23,8% по сравнению с 10,9 и 5,9% в группе наблюдения, p 0,001). Однако при анализе в пределах групп риска проведение ДЛТ не влияло на общую и безрецидивную выживаемость больных РТМ I стадии. Так, 5-летняя общая выживаемость при промежуточном риске прогрессирования в группе наблюдения составила 87,1 ± 6,0%, в группе ДЛТ — 77,3 ± 5,3%; при высоком риске — 68,4 ± 10,7 и 68,4 ± 7,5% соответственно (p 0,05 для всех сравнений). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 83,9 ± 6,6 и 70,9 ± 5,8%;

68,4 ± 10,7 и 63,2 ± 7,8% соответственно (p 0,05 для всех сравнений).

Следует отметить, что группа высокого риска в нашем исследовании была малочисленной независимо от использованной системы его оценки, составив от 7,4 до 14,6%. В связи с этим, чтобы сделать окончательные выводы, необходимы дополнительные исследования применения ЛТ в этой группе. Перспективным представляется изучение современных методик ЛТ, направленных на снижение риска лучевых повреждений.

Таким образом, при РТМ I стадии не удалось выявить никаких факторов прогноза или их комбинаций, при наличии которых проведение ДЛТ статистически значимо улучшало общую и безрецидивную выживаемость больных. Назначение ДЛТ не влияло на течение РТМ I стадии, а прогноз болезни и выживаемость больных определялись совокупностью имеющихся прогностических факторов.

Еще одним фактором, который был проанализирован в контексте эффективности ДЛТ, был возраст больных. По нашим данным, пороговое значение возраста больных, при превышении которого статистически значимое влияние ЛТ на общую и безрецидивную выживаемость исчезало, составило для больных РТМ I— IV стадий 61 год, для больных РТМ I стадии — 58 лет. У больных молодой возрастной группы, которым проводили ДЛТ или СЛТ, как общая, так и безрецидивная выживаемость была статистически значимо ниже, чем в группе наблюдения.

Так, у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе 5-летняя общая выживаемость в группе наблюдения составила 95,8 ± 1,5%, в группе ДЛТ — 89,8 ± 3,9% (p = 0,037), у больных в возрасте старше 58 лет — 85,1 ± 3,0 и 74,6 ± 4,5% соответственно (p 0,05). Аналогичные показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 91,7 ± 2,1 и 83,1 ± 4,9% (p = 0,002); 81,0 ± 3,3 и 70,6 ± 4,7% соответственно (p 0,05).

Чтобы понять причины снижения общей и безрецидивной выживаемости молодых больных РТМ при проведении ДЛТ или СЛТ, был изучен кумулятивный риск возникновения метахронных опухолей и смерти от причин, не связанных с основным заболеванием. Показано, что проведение ДЛТ или СЛТ самостоятельно или в сочетании с ГТ у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе статистически значимо повышало этот показатель по сравнению с больными той же возрастной группы, которым проводили ГТ или не проводили дополнительного противоопухолевого лечения, причем риск нарастал с увеличением периода наблюдения: 7,6 и 4,5% через 5 лет и 18,4 и 13,6% через 10 лет соответственно (p = 0,010). В старшей возрастной группе наблюдалась обратная зависимость: кумулятивный риск смерти был выше в объединенной группе наблюдения и ГТ, что можно объяснить отказом от проведения адъювантной ЛТ у наиболее соматически отягощенных пожилых больных и более высоким риском смерти от причин, не связанных с основным заболеванием, в этой группе (полученные различия не достигли статистической значимости). Частота метахронных опухолей у больных РТМ I стадии в возрасте 58 лет и моложе за период наблюдения, по нашим данным, была одинаковой и составила 6,8% в группе ЛТ, проводимой самостоятельно или в сочетании с ГТ, и 7,0% в группе наблюдения и ГТ. С одной стороны, медианы периода наблюдения за живыми больными 11,9 года, по-видимому, недостаточно для выявления роста частоты метахронных опухолей. С другой стороны, статистически значимые различия в величине кумулятивного риска смерти могут объясняться наличием других отдаленных последствий ЛТ, которые реализуются в течение длительного времени и влияют на выживаемость больных с большой ожидаемой продолжительностью жизни, т. е. больных молодого возраста. Полученные данные требуют внимания со стороны специалистов. Представляется, что при планировании новых исследований необходимо учитывать не только пожилой возраст как неблагоприятный фактор прогноза при РТМ, но и молодой возраст как фактор риска отдаленных последствий. Кроме того, окончательное заключение о целесообразности любого адъювантного лечения РТМ I стадии возможно только после анализа соотношения пользы и риска в отдаленные сроки наблюдения.

Частота осложнений в группе комбинированного лечения была статистически значимо выше, чем в группе хирургического лечения (p 0,001), и составила 76,3 и 16,2% соответственно. Еще одним существенным отличием группы комбинированного лечения была более высокая частота поздних осложнений. Они были отмечены у 61 (11,3%) больной в группе комбинированного лечения и только у (0,52%) больных в группе хирургического лечения.

Эти данные заставляют по-новому взглянуть на роль вмешательств на регионарных лимфатических узлах при РТМ I стадии. Во-первых, большинство неблагоприятных факторов прогноза, которые являются показаниями для ДЛТ, одновременно являются факторами риска лимфогенных метастазов. Во-вторых, высокая частота метастазов в регионарных лимфатических узлах в группе больных, которым проводили ЛТ, и отсутствие влияния ЛТ на структуру регионарного прогрессирования позволяют считать применение ДОМТ с целью профилактики регионарных метастазов РТМ малоэффективным. Таким образом, с точки зрения профилактики регионарного прогрессирования лимфаденэктомию при РТМ I стадии можно рассматривать как альтернативу ДЛТ, более безопасную с точки зрения отдаленных последствий, что особенно важно у молодых больных. При необходимости для снижения риска местного прогрессирования может применяться ВЛТ. Частота рецидивов в культе влагалища после проведения ВЛТ при РТМ I стадии составила, по нашим данным, 2,9%. Данных об отдаленных последствиях ВЛТ пока нет. С точки зрения показаний к ВЛТ с целью профилактики местного прогрессирования нам представляется возможным использования системы оценки риска, использованной в исследованиях MRC ASTEC и NCIC CTG EN.5. Так, риск местного прогрессирования в группах высокого (10,3%) и промежуточного (7,8%) риска был статистически значимо выше, чем в группе низкого (3,1%) риска (p = 0,005 и 0,014 соответственно). Исходя из этого, при высоко- и умереннодифференцированном эндометриоидном и муцинозном РТМ IA стадии ВЛТ можно не проводить, в то время как низкую степень дифференцировки опухоли, инвазию 1/2 толщины миометрия, переход опухоли на слизистую цервикального канала, серозный и светлоклеточный рак, а также смешанную аденокарциному следует считать показаниями к ВЛТ при РТМ I стадии.

Показано, что проведение дополнительного противоопухолевого лечения статистически значимо повышало выживаемость больных РТМ III—IV стадий (в анализ включены 149 больных РТМ III—IV стадий, которым проведено хирургическое лечение). Так, 5-летняя общая выживаемость в отсутствие дополнительного лечения составила 31,4 ± 12,9%, при его проведении — 51,2 ± 4,5% (p = 0,038); 5летняя безрецидивная выживаемость — 28,6 ± 12,1 и 43,7 ± 4,3% соответственно (p = 0,008). Статистически значимое повышение общей и безрецидивной выживаемости при проведении дополнительного противоопухолевого лечения отмечено также при РТМ IIIA стадии после исключения прогностические наиболее благоприятной подгруппы — больных с микрометастазами в яичниках, а также при РТМ IV стадии. Различия выживаемости при РТМ IIIB стадии не достигли статистической значимости, что мы связываем с малым числом наблюдений в группе.

При РТМ IIIC стадии дополнительное противоопухолевое лечение получали все больные. При этом 5 лет и более прожили более половины больных: 5-летняя общая выживаемость составила 58,5 ± 10,0%, безрецидивная — 56,0 ± 9,9%; 10летняя — 32,9 ± 9,7 и 31,5 ± 9,4% соответственно.

Относительно небольшое число наблюдений и большое число комбинаций дополнительных методов лечения заставили нас объединить ХТ и ГТ под категорией «системное лечение». В целом при распространенном РТМ можно отметить некоторое преимущество ЛТ и ее комбинации с системным лечением. Довольно высокую эффективность ЛТ как единственного дополнительного метода лечения мы связываем с ее назначением в более благоприятных прогностических ситуациях, в которых было возможно применение метода локального воздействия, которым является ЛТ.



Pages:   || 2 |
 


Похожие работы:

«Мургустов Ибрагим Баматгереевич Повторные резекции легкого у больных с послеоперационным рецидивом туберкулеза в оперированном легком 14.01.17. – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 2 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном учреждении Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук (директор – Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН,...»

«МУХТАРОВА АЙНУР ВАГИФ КЫЗЫ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТЕ- И ИНТРАНАТАЛЬНОГО ТОКОЛИЗА В УЛУЧШЕНИИ ИСХОДОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов (РУДН), Научно-Исследовательском Институте Акушерства и Гинекологии Министерства...»

«ШАТИРЯН ЛЕНА АШОТОВНА СОСТОЯНИЕ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ДИСТРЕССЕ ПЛОДА У ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В АНАМНЕЗЕ 14.01.01. – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 1 Работа выполнена во 2-ом акушерском отделении патологии беременности Федерального государственного учреждения “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова” Министерства...»

«Воробушкова Вероника Владимировна ФИЗИЧЕСКОЕ И ПСИХОМОТОРНОЕ РАЗВИТИЕ ДЕТЕЙ-ИНВАЛИДОВ, ОБУЧАЮЩИХСЯ В ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЙ ШКОЛЕ, ПРОФИЛАКТИКА И КОРРЕКЦИЯ ИХ НАРУШЕНИЙ 14.00.09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2008 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии с курсом здорового ребенка и общего ухода за детьми в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ивановская...»

«ЖАРОВСКИХ Олег Сергеевич ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 14.01.17 - хирургия 14.01.15 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2013 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет им....»

«ИРМА ЦХОВРЕБАДЗЕ Состояние атмосферного воздуха и радиационного фона некоторых районов Грузии и здоровье новорожденных АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.00.07 – Гигиена Тбилиси 2006 Работа выполнена в Тбилисском государственном медицинском университете 2 Научный руководитель - Гелашвили Клара, доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты : - Вепхвадзе Нино, доктор...»

«Малюгина Татьяна Николаевна СОСТОЯНИЕ ГОМЕОСТАЗА И ПРОБЛЕМА АДАПТАЦИИ У ЛИЦ, ПЕРЕНЕСШИХ ДИФТЕРИЮ 14.00.10 – Инфекционные болезни 14.00.09 - Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Саратовский ГМУ Росздрава Научные консультанты: академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Малеев Виктор Васильевич член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ирина Александровна...»

«Чернышёв Антон Александрович ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ АРИТМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 14.01.05 – кардиология 14.01.08 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор...»

«Минатуллаев Шамиль Абдулмуслимович ХРОНИЧЕСКИЕ СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ МОЧЕИСПУСКАНИЯ 14.00.13 - неврология 14.00.40 - урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2009 2 Работа выполнена в Государственном учреждении Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук. Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Кадыков Альберт Серафимович кандидат медицинских...»

«КОХАН СЕРГЕЙ ТИХОНОВИЧ АДАПТОГЕННЫЕ СВОЙСТВА РАСТИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ 14.03.06 — фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Улан-Удэ – 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Забайкальский государственный университет Министерства образования и науки РФ Научный консультант :...»

«ШЕРЫШЕВА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИНДУКТОРОВ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ АСТРАХАНСКОЙ РИККЕТСИОЗНОЙ ЛИХОРАДКОЙ. 14.00.10 – инфекционные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени Кандидата медицинских наук Москва 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и...»

«КАШИНЦЕВ Алексей Ариевич ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО – ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 – онкология 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2014 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский Государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения...»

«Кустов Илья Анатольевич Хирургическая тактика при заболеваниях брюшной аорты и её ветвей у пациентов с высоким риском тромботических осложнений. 14.01.26 – сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 2 Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Научный руководитель : Доктор медицинских наук, Аракелян Валерий Сергеевич профессор Официальные оппоненты :...»

«ХАРБЕДИЯ Шалва Демнаевич СОСТОЯНИЕ И ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ ПОМОЩИ СЕРОПОЗИТИВНЫМ ПО СИФИЛИСУ БЕРЕМЕННЫМ В УСЛОВИЯХ КОЖНО-ВЕНЕРОЛОГИЧЕСКОГО ДИСПАНСЕРА 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение 14.01.10 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2014 2 Работа выполнена на кафедре общественного здоровья и здравоохранения и кафедре дерматовенерологии Государственного...»

«Саидова Айна Салавдиновна ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ СТРЕССОВОГО И СМЕШАННОГО ТИПОВ НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ У ЖЕНЩИН С ПОМОЩЬЮ ОБЪЕМООБРАЗУЮЩЕГО СРЕДСТВА ДЕКСТРАНОМЕР/ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ 14.01.01 акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в гинекологическом отделении восстановительного лечения ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академикаВ.И. Кулакова Минздравсоцразвития...»

«КИМИРИЛОВА Ольга Геннадьевна КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ 14. 00. 09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Астрахань – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель...»

«КРЮЧКОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ К ИЗУЧЕНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОТЕНЦИАЛА РАБОТАЮЩЕГО НАСЕЛЕНИЯ 14.02.01 - Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва-2012 2 Работа выполнена в ФБУН Федеральный научный центр гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор Юдина...»

«Масленников Антон Васильевич ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 14.01.01. – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«Стаценко Владислав Игоревич СОСТОЯНИЕ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (СYР3А4 И СYР2С9) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 г. 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский...»

«Липатова Ирина Степановна АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ ГРУППОВЫМИ АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ (ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ) 14. 00. 29 – гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва, 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале Дзержинская станция переливания крови Государственного учреждения здравоохранения Нижегородская...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.