WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Коротаева

Наталия Сергеевна

выбор лечебНой таКтиКи при тяжелом

течеНии язвеННого Колита С учетом

заКоНомерНоСтей развития СиНдрома

эНдогеННой иНтоКСиКации

14.00.27 – хирургия

14.00.16 – патологическая физиология

автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Иркутск – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», в научном отделе клинической хирургии Учреждения Российской академии медицинских наук НЦРВХ СО РАМН, на базе отделения колопроктологии Иркутской государственной областной ордена «Знак Почета» клинической больницы.

Научный руководитель:

Чашкова Елена Юрьевна кандидат медицинских наук

Научный консультант:

доктор медицинских наук, Григорьев Евгений Георгиевич профессор, член-корр. РАМН официальные оппоненты:

Корнилов Николай Геннадьевич доктор медицинских наук (Иркутская государственная областная ордена «Знак Почета» клиническая больница) Власов Борис Яковлевич доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Иркутская государственная сельскохозяйственная академия») ведущее учреждение:

Федеральное Государственное Учреждение «Государственный научный центр колопроктологии Росмедтехнологий» (г. Москва)

Защита диссертации состоится «_»_ 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д.208.032.01 при ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ по адресу: 664003, Иркутск ул. Красного Восстания, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

(664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1)

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, Желтовский Ю.В.

Заслуженный врач РФ общая хараКтериСтиКа работы актуальность работы Проблема язвенного колита обусловлена постоянным ростом заболеваемости в странах Европы, США, Канаде, России. Распространенность ЯК составляет 21–268 случаев на 100 тыс. населения, заболеваемость – 5–15 пациентов на 100 тыс.




населения в год, в зависимости от географического положения (Адлер Г., 2001;

Белоусова Е.А., 2006; Irvine E.J. et al., 2001; Marshall J. et al., 2003). Болеют молодые трудоспособные люди детородного возраста и это остается одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем в современной колопроктологии Молниеносное течение болезни в 80–100 % случаев требует хирургического лечения и сопровождается высокой летальностью: при развитии кишечного кровотечения – 12 %, токсической дилатации – 25 %, перфорации – 50 %. Частота развития абдоминальных осложнений (кишечное кровотечение, токсическая дилатация, перфорация толстой кишки, перитонит) составляет от 12,0 до 45 % и не имеет тенденции к снижению. Плановому хирургическому лечению, согласно статистическим данным, подлежат 10–35 % больных. Послеоперационные гнойно-септические осложнения составляют по данным литературы 19–90 % (Воробьев Г.И, Халиф И.Л. и соавт., 2008; Bellolio R.F. et al., 2008; Hoda K.M. et al., 2008; Костенко Н.В., 2009; Fazio V.W., Oaley J.R., 1997; Ecker K.W. et al., 1998;

Walker L.R. et al., 2008).

Этиологический агент ЯК до сих пор не найден, и патогенез до конца не ясен. Не известны причины тканевого повреждения, иммунного ответа, а также механизмы, ограничивающие развитие воспалительной реакции и активации процессов репарации в слизистой оболочке толстой кишки. Непонятно, являются ли иммунные нарушения первичными, или они возникают в ответ на хроническое воспаление. (Белоусова Е.А., 2002; Лоранская И.Д., 2004; Воробьев Г.И., Халиф И.Л.

и соавт., 2008; Комаров Ф.И. и соавт. 2008; Sartor R.B., 1994; Gaffney P.R. et al., 1997;Birrenbach T. et al., 2004).

Хирургические вмешательства, как правило, представлены расширенными резекциями толстой кишки вплоть до колпроктэктомии. Удаление органа-мишени не избавляет пациента от дальнейшего развития внекишечных проявлений, и впоследствии нередко развивается первично-склерозирующий холангит, возникают неопластические процессы, приводящие к фатальному исходу (Воробьев Г.И.

и соавт., 2008; Hurst R.D., 1995; Ozuner G. et al., 1995; Fazio V.W. et al., 1997;

Breen E.M., Schoetz D.J., et al., 1998; McRecod R.S. et al., 1998; Mylonakis E. et al., 1999; Hoda K.M. et al., 2008; Walker L.R. et al., 2008).

Хирургия язвенного колита – это хирургия осложнений. Не существует общей точки зрения в выборе показаний к плановому оперативному лечению и объему хирургического вмешательства. Также остаются дискутабельными и вопросы ургентной хирургии ЯК (Булгаков А.В. и соавт., 1994; Федоров В.Д. и соавт., 1994;

Каншин Н.Н., 2004; Воробьев Г.И. и соавт., 2008; Mylonakis E. et al., 1999; Hoda K.M. et al., 2008; Walker L.R. et al., 2008). До сих пор нет объективных критериев для определения сроков оперативного вмешательства у пациентов с длительно текущим процессом.

Костенко Н.В. и соавт. (2009) в своих исследованиях показали, что неэффективность консервативной терапии при тяжелом течении ЯК необходимо констатировать не позднее чем через 2 недели от начала лечения на основании подсчета индекса тяжести (предложена балльная оценка шкалы тяжести ЯК). Неэффективность терапии определяется сохранением исходных показателей шкалы либо их увеличением.





Фибринозно-гнойные наложения, микроабсцессы, инфицированные сгустки крови на пораженной слизистой оболочке толстой кишки являются источником реинфицирования и поддержания эндогенной интоксикации при воспалительных заболеваниях толстой кишки. Накопление в крови токсических веществ низкой и средней молекулярной массы усугубляет течение патологического процесса, оказывая влияние на жизнедеятельность всех систем и органов (Головенко О.В. и соавт. 1990; Чашкова Е.Ю., 2000; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004; Iwashita E. et al., 1998; Zeissing S. et al., 2006). Однако роль их в развитии токсемии и механизмы воздействия на организм при этой патологии до конца не изучены.

В доступной литературе мы не нашли данных о повреждающем воздействии соединений токсического пула на клеточные мембраны и прогностической значимости уровня веществ катаболического пула на исход острой атаки ЯК, что послужило побудительным мотивом для проведения диссертационного исследования.

цель работы Обосновать целесообразность хирургического лечения пациентов с тяжелым течением язвенного колита с учетом закономерностей развития синдрома эндогенной интоксикации и повреждения клеточных мембран.

задачи исследования:

1. Определить роль микрофлоры толстой кишки, обладающей нитратредуктазными свойствами, в патогенезе синдрома эндогенной интоксикации при тяжелом течении язвенного колита.

2. Разработать рациональную комбинацию антибактериальных препаратов, основанную на чувствительности микрофлоры, играющей ключевую роль в формировании интестиногенной интоксикации.

3. Изучить особенности повреждения клеточных мембран при язвенном колите на модели эритроцита в зависимости от клинических, морфологических и эндоскопических проявлений патологического процесса в толстой кишке и выраженности синдрома эндогенной интоксикации.

4. Выявить ранние признаки системного повреждения клеточных мембран (печени и почек) в период острой атаки язвенного колита.

5. Определить прогностическую значимость показателей повреждения клеточных мембран и маркеров эндогенной интоксикации для оценки эффективности консервативной терапии язвенного колита в ретроспективном анализе и на этом основании разработать критерий выбора хирургической тактики при язвенном колите.

6. Оценить результаты лечения больных при тяжелом течении язвенного колита, определить эффективность разработанного критерия.

Научная новизна исследования Получены данные, дополняющие представления о патогенезе язвенного колита, в частности – выявлена роль микрофлоры толстой кишки, обладающей нитратредуктазными свойствами в развитии интестиногенной интоксикации.

Доказано достоверное накопление повреждающих соединений на цитоплазматической мембране в период острой атаки язвенного колита, обусловливающее эндотоксемию и определяющее высокий уровень сорбционной способности эритроцита (ССЭ). Установлено, что уровень ССЭ является интегральным показателем, характеризующим тяжесть острой атаки язвенного колита и повышение ССЭ более 56 % прогностически неблагоприятно для продолжения консервативной терапии.

Идентифицированы конкретные области повреждения клеточных мембран эритроцитов посредством ЯМР-спектроскопии (на фосфорных и протонных ядрах) у пациентов, страдающих ЯК. Выявленные повреждения липидного бислоя и белковой компоненты клеточной мембраны сложным комплексом токсических соединений, составляющих катаболический пул, носят хронический характер и значимо выражены в период обострения. В период ремиссии показатели структурнофункциональных характеристик клеточных мембран до нормальных значений не восстанавливаются, что свидетельствует о хронической эндогенной интоксикации у пациентов, страдающих язвенным колитом.

Разработан показатель, характеризующий энергетический дефицит клетки и ее подверженность гемолизу – «показатель устойчивости эритроцита».

Доказано, что повреждения клеточных мембран носят системный характер и проявляются обратимыми функциональными изменениями органов детоксикации (печени в 100 % случаев, почек – в 35,8 %) в период острой атаки.

практическая значимость работы Предложена рациональная, патогенетически обоснованная схема антибактериальной терапии в период острой атаки язвенного колита, основанная на чувствительности выделенной аэробной и анаэробной микрофлоры, способствующая устранению вегетации условно-патогенных микроорганизмов в слизистой оболочке толстой кишки.

Полученные данные о закономерности проявления синдрома эндогенной интоксикации у пациентов, страдающих язвенным колитом, являются новыми в понимании патогенетических механизмов развития язвенного колита.

Обоснована целесообразность определения уровня сорбционной способности эритроцитов для оценки эффективности консервативной терапии и необходимости оперативного лечения.

внедрение в практику Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет»

и кафедре хирургии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей».

Результаты исследования внедрены в работу клиники НЦРВХ СО РАМН, отделения колопроктологии Иркутской государственной областной ордена «Знак Почета» клинической больницы.

положения, выносимые на защиту:

1. В формировании синдрома эндогенной интоксикации при язвенном колите ключевая роль принадлежит условно-патогенной микрофлоре, вегетирующей в слизистой оболочке толстой кишки и обладающей нитратредуктазными свойствами.

2. Стабильность повреждения клеточных мембран при язвенном колите вне зависимости от характеристик патологического процесса и проводимой консервативной терапии позволяет использовать показатель сорбционной способности эритроцита в качестве интегрального критерия тяжести заболевания, прогноза его исхода и выбора метода лечения.

3. Применение хирургического метода в комплексном лечении больных, страдающих тяжелой формой язвенного колита, приводит к уменьшению проявлений синдрома эндогенной интоксикации и улучшению состояния клеточных мембран.

апробация основных положений работы Материалы исследования представлены в виде докладов на:

15-й объединенной европейской гастронеделе, 27–31 октября, 2007 г. (Париж, Франция);

• Центрально-Европейском конгрессе колопроктологов 6–8 мая, 2008 г.

(Москва, Россия);

научно-практической конференции молодых ученых Сибирского и Дальневосточного федеральных округов, посвященной 10-летию со дня образования НЦ РВХ ВСНЦ СО РАМН, Иркутск, 29–30 октября 2008;

• Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проV блемы колопроктологии: диагностика, лечение», с международным участием, Минск, республика Беларусь, 5–6 ноября 2008;

• президиуме ВСНЦ СО РАМН 24 декабря 2008.

• совместном заседании Ученого Совета НЦРВХ СО РАМН и кафедры госпитальной хирургии ГОУ ВПО ИГМУ Росздрава 25.04.2009.

публикации По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, реферируемых ВАК, получено положительное решение о выдаче патента от 26.03.2009 «Способ оценки устойчивости эритроцита» по заявке № 2008124439/ от 16.06.2008.

Структура и объем диссертационной работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Текст диссертации изложен на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирован 23 таблицами, 36 рисунками и фотографиями. Библиография включает 185 источников, из них 108 – на русском и 77 – на иностранных языках.

материалы и методы исследования Работа основана на проспективном нерандомизированном исследовании и ретроспективном сравнительном анализе результатов наблюдения, обследования и лечения 63 пациентов в разные периоды болезни ЯК (острая атака, неполная ремиссия), госпитализированных в отделение колопроктологии и состоящих на диспансерном учете в поликлиническом отделе ГУЗ ИОКБ в период с сентября 2006 по февраль 2009 гг. Средний возраст исследуемых – 38,3 ± 1,83. Критерием включения считали подтвержденный (клиническими, эндоскопическими, гистологическими методами) диагноз ЯК, тяжелое и средне-тяжелое течение заболевания. Критерии исключения – возраст до 16 и старше 80 лет; недифференцированный неопределенный колит; язвенный колит, осложненный раком толстой кишки; болезнь Крона.

Пациенты, включенные в исследование, разделены на 2 группы: консервативного (n = 55) и оперативного лечения (n = 8), 12,5% от всех пациентов.

Первая группа – пациенты, получавшие стандартную базисную терапию с положительным клиническим и эндоскопическим эффектом (мужчин -29, женщин - 26, средний возраст – 38,47 ± 1,97 года). С острой атакой впервые выявленного ЯК – человек, с обострением хронического рецидивирующего течения – 37. Тотальное поражение толстой кишки отмечалось у 33 (60,0 %) пациентов, левостороннее – у 14 (25,5 %), дистальное – у 8 (14,5 %).

Группу оперативного лечения (средний возраст пациентов – 37,4 ± 5,1 года, мужчин и 3 женщины) составили пациенты с тяжелым течением ЯК и тотальным поражением толстой кишки. 2 пациента – впервые выявленный язвенный колит, осложненный кишечным кровотечением, 3 – с тяжелым течением хронического рецидивирующего язвенного колита, осложненного кишечным кровотечением (в настоящее обострение), 2 – с тяжелым непрерывно-рецидивирующим гормонорезистентным течением ЯК, 1 – с тяжелым непрерывно-рецидивирующим гормонозависимым течением ЯК, внекишечные проявления: первичносклерозирующий холангит и дерматит.

Оперативные вмешательства выполнены в период от 4 до 21 суток от начала комплексной инфузионной терапии (доза глюкокортикостероидов из расчета 1– мг/кг/сутки), на фоне проведения которой не отмечалось положительной клинической и эндоскопической динамики (табл. 1).

Виды выполненных оперативных вмешательств Обе группы по полу и возрасту значимо не различались (р 0,1).

Для оценки степени тяжести острой атаки ЯК использовали индекс Мейо (Schroeder K.W., Tremaine W.J. Ilstrup D.M., 1987), с балльной оценкой клинической и эндоскопической картины заболевания: ремиссия 2 баллов, легкая форма ЯК 3–5 баллов, среднетяжелая форма 6–10 баллов, тяжелая форма 11–12 баллов.

В обеих группах преобладали пациенты с выраженной степенью эндоскопической и гистологической активности процесса в слизистой оболочке толстой кишки;

тяжелым и средней степени тяжести течением язвенного колита (р 0,1).

Группа сравнения составила 30 волонтеров, не имеющих патологии со стороны желудочно-кишечного тракта, сопоставимых по полу и возрасту с группами оперативного и консервативного лечения (р 0,1).

Эндоскопические исследования (ректороманоскопия, фиброколоноскопия) выполняли с полифокальной биопсией и оценкой гистологической активности. О ее выраженности судили по: наличию воспалительного инфильтрата в строме слизистой оболочки, его плотности и клеточному составу (плазматические клетки, лимфоциты, нейтрофилы, эозинофилы), глубине поражения, наличию крипт-абсцессов.

Бактериологическое исследование биоптатов слизистой оболочки толстой кишки проводилось с помощью автоматизированного комплекса «Autospector» фирмы Becton Dickinson (CША), который позволяет одномоментно идентифицировать вид возбудителя и количественно, в мкг/мл, определить минимальную ингибирующую концентрацию антимикробных средств. Тестирование выделенных грамотрицательных микроорганизмов проводили в панелях Enteric, Pseudomonas/Resistant, грамположительных микроорганизмов – в панелях Streptococcus MIC/ID, Staphylococcus MIC/ ID на способность восстанавливать нитраты в нитриты (нитрат-редуктазный тест).

Тяжесть эндогенной интоксикации оценивали по следующим показателям:

общему метаболическому пулу плазмы крови, индексу интоксикации, суммарному метаболическому пулу суспензий эритроцитов, содержанию окисленных адениловых нуклеотидов в суспензии эритроцитов, суммарной оптической плотности мочи.

Для определения содержания ВНиСММ снимали обзорную УФ-спектрограмму (спектрофотометр СФ-46м) плазмы крови, суспензии эритроцитов, мочи в интервале длин волн 210–300 нм по методике М.Я. Малаховой (1995 г.).

Идентификацию качественного состава метаболического пула плазмы крови, суспензии эритроцитов и мочи проводили посредством физико-химических методов: высокоэффективной тонкослойной и реакционной бумажной хроматографии, мембранной ультрафильтрации (Моррилл Т., 1983).

Структурно-метаболические свойства мембраны эритроцитов оценивали на основании изучения: сорбционной способности эритроцитов (Тогайбаев А.А., 1988) по отношению к витальным красителям, мембранно-связанного гемоглобина (Токтамысова З.С. и др., 1990; Рогов О.А., 2003), ЯМР-спектроскопии эритроцитов на фосфорных (31Р) и протонных (1Н) ядрах (Кручинина М.В. и др., 2003).

Основные фосфорные ядра: НФ, МФ, 2,3-ДФГ, -АТФ, -АТФ, -АТФ. Оценивали подверженность эритроцитов гемолизу, нарушение энергообмена в мембране (положительное решение о выдачи патента от 26.03.09. по заявке № 2008124439/ от 16.06.2008. «Способ оценки устойчивости эритроцитов»):

показатель устойчивости эритроцитов – пуэ. пуэ = 2,3-дфг/Нф Нв/100.

На 1Н ЯМР-спектрах важными областями спектра являются алифатическая – диапазон 0,2–4,0 мд (сигналы от гликолипидов и фосфолипидов), ароматическая – диапазон 6,5–8,0 мд (сигналы от гликопротеидов, содержащих ароматический фрагмент) и пик воды от 4,0 до 6,0 мд (в этой области сигналы эфирных групп и полисахаридов).

По результатам антипиринового теста (в модификации В.Г. Гороховой, Э.Э. Кузнецовой и др., 2004) оценивали детоксикационную функцию печени (состояние монооксигеназной ферментативной системы).

Методом сканирующей электронной микроскопии проводили изучение поверхностной архитектоники эритроцитарных мембран (сканирующей электронный микроскоп фирмы «Philips' SEM» 525-M). Форму эритроцитов характеризовали согласно классификации Г.И. Козинец, Ю.И., Симоварта (1984).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0. с применением непараметрических критериев Манна-Уитни, Вилкоксона, корреляционного анализа с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Полученные данные математически обработаны и представлены в виде медианы с нижним и верхним квартилями (25-й и 75-й процентили).

Диагностическую значимость предложенного критерия (неэффективности консервативного лечения) оценивали в соответствии с требованиями CONSORT, с оценкой точности, чувствительности, специфичности и прогностической значимости положительного и отрицательного результатов.

результаты иССледоваНий и обСуждеНие характеристика качественно-количественного состава микрофлоры слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с язвенным колитом Бактериальная контаминация представлена условно-патогенной аэробной и анаэробной флорой, в концентрациях, превышающих физиологические значения (в биоптатах нормальной слизистой оболочки толстой кишки lg КОЕ/г составил 3,0 (0,0–3,5)) (табл. 2).

Выявление энтеротоксигенных штаммов E. Coli в достаточно высокой концентрации 6,4 (5,0–8,0) lg(КОЕ/г) характеризует тяжелые деструктивные процессы в слизистой оболочке толстой кишки, способствующие ее колонизации. E. Coli с измененными ферментативными свойствами встретилась в 57 % наблюдений, гемолитическая E. Coli – в 34 % случаев. Концентрация E. Coli достоверно снизилась у пациентов группы консервативной терапии к 21 суткам лечения (4,4 (4,0–4,7) lg(КОЕ/г), р = 0,003). У тех пациентов, кто подвергся оперативному лечению, концентрация E. Coli значимо не изменилась и составила 5,3 (5,0–6,5) lg(КОЕ/г).

Контаминация слизистой оболочки микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae выявлена в 100 % наблюдений. В процессе исследования резистентности микроорганизмов этого семейства к антимикробным препаратам наибольшая чувствительность выявлена к амикацину (96 ± 1,32), ципрофлоксацину (85 ± 2,41), имипинему (91 ± 1,93), цефотетану (90 ± 2,02).

Качественно-количественный состав микроорганизмов в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки (n = 104) у пациентов в период острой атаки ЯК Acinetobacter Baumannii Pseudomonas aeruginosa Proteus Mirabilis Proteus Vulgaris Morganella Morganii Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumonia Enterobacter Aerogenes Serratia Marcesens Staphylococcus epidermidis Staphylococ us aureus Streptococcus spp Enterococcus faecalis.

Candida spp Bifidobacterium Lactobacillus Bacteroides fragilis Bacteroides Ovatus Clostridium spp Примечание: р – значимость различий при поступлении и при выписке.

Аэробная флора в исследуемых биопсийных образцах представлена неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (Acinetobacter Baumannii и Pseudomonas aeruginosa), и грамположительными кокками (встречаемость 27 %).

Данные по чувствительности аэробной микрофлоры к антибиотикам различных групп представлены в таблице 3.

Отмечена высокая резистентность рассматриваемых аэробных микроорганизмов к современным антибактериальным средствам. Enterococcus faecalis оказался устойчивым практически ко всем включенным в исследование антимикробным средствам.

Анализ чувствительности выделенных бактероидов к антибактериальным препаратам показал высокую резистентность Bacteroides fragilis к группам пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклинов. 100%-ная чувствительность определена к клиндамицину; 50%-ная – к метронидазолу. Анализ чувствительности Bacteroides Ovatus установил слабую чувствительность ко всем указанным группам.

К метронидазолу оказались чувствительными 75 % выделенных штаммов анаэробов.

Концентрация представителей облигатной анаэробной микрофлоры (Bifidobacterium и Lactobacillus) в биоптатах слизистой оболочки толстой кишки не изменилась у пациентов группы оперативного лечения. У пациентов первой группы при купировании острых воспалительных проявлений со стороны толстой кишки выявлено достоверное (р = 0,002) возрастание концентрации облигатной микрофлоры:

бифидобактерии – 3,5 (2,0–5,0) lg КОЕ/г, лактобактерии – 5,25 (2,0–6,0) lgКОЕ/г.

Чувствительность аэробной микрофлоры, выделенной у больных ЯК со слизистой оболочки толстой кишки, к антибактериальным средствам

SAM TIM AN IPM CIP CTT CTX CRO GM

Acinetobacter Baumannii Pseudomonas aeruginosa Staphylococ us aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus spp Enterococcus faecalis Примечание: SAM – ампициллин/сульбактам; TIM – тикарциллин/клавуланат; AN – амикацин; IPM – имипенем; CIP – ципрфлоксацин; CTT – цефотетан;

CTX – цефотаксим; CRO – цефтриаксон; GM – гентамицин; «–» – для данного вида микроорганизмов антибиотик не применяется.

Развитие тяжелого дисбиоценоза у пациентов, страдающих ЯК, который проявляется колонизацией слизистой оболочки толстой кишки энтеротоксигенными штаммами E. Coli, ее заселением несвойственными микроорганизмами, проявляющими свои патогенные свойства, появлением и вегетацией Acinetobacter spp на фоне резкого угнетения облигатной анаэробной микрофлоры, требует адресного применения антибактериальных препаратов.

Нитратредуктазная способность микроорганизмов, выделенных из биоптатов слизистой оболочки пораженной толстой кишки у больных яК, в период острой атаки Оказалось, что большая часть аэробной микрофлоры толстой кишки (семейства Enterobacteriaceae) обладает нитратредуктазной способностью. Из неферментирующих грамотрицательных микроорганизмов этим признаком обладает только Ps. Aeruginosa. Все выделенные штаммы микроорганизмов в 100 % случаев отличались данным фактором патогенности. Восстановления до нитрогенных газов ни в одном случае не наблюдалось (табл. 4.).

С нашей точки зрения, в патогенезе токсемии у пациентов с язвенным колитом важную роль играет взаимодействие микроорганизмов с секвестрированной в просвет пораженной кишки кровью. Проведенные исследования показали, что микроорганизмы, обладающие нитратредуктазной активностью, индуцируют превращение гемоглобина крови в метгемоглобин и гем-NO, образовавшийся комплекс во много раз превосходит действие бактериальных токсинов (рис. 1).

Аэробные микроорганизмы, выделенные из слизистой оболочки пораженной толстой кишки, обладающие нитратредуктазной способностью E. coli Proteus ssp.

Klebsiella ssp.

Enterobacter aerogenes Serratia marcesens Ps. Aeruginosa Enterococcus faecalis Рис. 1. Концептуальная схема развития интестиногенной интоксикации при язвенном колите.

Таким образом, в патогенезе токсемии при язвенном колите большое значение имеет образование продуктов метаболизма гемоглобина под влиянием сложных биохимических процессов, индуцированных кишечной микрофлорой, обладающей нитратвосстанавливающими свойствами.

особенности проявления эндотоксикоза у пациентов с язвенным колитом При анализе УФ-спектрограмм плазмы крови отмечены значимые изменения в диапазоне длин волн 230–260 нм, характеризующие катаболический пул (КП) (рис. 2а) и обусловленные накоплением в крови комплекса токсических веществ молекулярной массой менее 1000 Д. В основном это низкомолекулярные пептиды и фракции неустойчивых компонентов фенольного характера, которые обладают высокой повреждающей способностью на клеточные мембраны.

Процентное содержание КП в общем метаболическом пуле отражает индекс эндогенной интоксикации, значимые различия получены между группами пациентов и группой сравнения (табл. 5).

Показатели общего метаболического пула плазмы крови (..) (30,24–40,92) (28,47–38,20) (27,47–36,96) (28,01–39,33) Примечание: рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов с группой сравнения, по критерию Манна-Уитни, рw – р 0,05 при сравнении групп пациентов до лечения и в процессе лечения, по критерию Вилкоксона.

Увеличение оптической плотности в интервале 270–280 нм (рис. 2а, б) обусловлено накоплением в крови веществ пептидной структуры с ароматическими фрагментами (окисленные продукты метаболизма триптофана (индол, скатол и др.). В больших количествах они образуются в результате микробного протеолиза в просвете толстой кишки. Получена положительная корреляционная связь степени тяжести острой атаки ЯК от индекса интоксикации (R = 0,32, p = 0,03) и от уровня катаболического пула (R = 0,293, p = 0,03). В группе оперативного лечения отмечено достоверное снижение индекса интоксикации после хирургического вмешательства, в то время как у пациентов, не достигших полной клинической ремиссии, тенденции к снижению этого показателя нет, что характеризует толстую кишку как источник поддержания эндогенной интоксикации (табл. 5).

Уровень суммарного метаболического пула суспензии эритроцитов превышал нормальные значения в 2–3 раза (табл. 6) у пациентов в период острой атаки ЯК.

показатели метаболического пула суспензии эритроцитов Примечание: рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов с группой сравнения, по критерию Манна-Уитни, рw – р 0,05 при сравнении групп пациентов до лечения и в процессе лечения, по критерию Вилкоксона.

Выявленные различия в области волн 220–240 нм (рис. 2б) обусловлены накоплением низкомолекулярных соединений пептидной структуры, неустойчивых веществ хинонной природы и белково-углеводных комплексов (регуляторные пептиды, биологически активные амины, белки острой фазы). Фракции белковоуглеводных комплексов в 50–60 % представлены молекулами массой более 3000 Д, состоящими из гексозаминов кислых мукополисахаридов (фрагменты молекул премембранного слоя эритроцита). Значимые изменения в области длин волн 260–290 нм обусловлены накоплением на цитоплазматической мембране эритроцита окисленных форм адениловых нуклеотидов (табл. 6) – источником их является резорбция токсических соединений из пораженной толстой кишки.

Полученные данные обзорной УФ-спектроскопии свидетельствуют о перераспределении веществ средней и низкой молекулярной массы между плазмой и эритроцитами, с преимущественным накоплением их на цитоплазматической мембране эритроцитов не только с количественными, но и с качественными изменениями состава.

функциональная несостоятельность органов детоксикации в период острой атаки язвенного колита Результаты антипиринового теста у пациентов, страдающих ЯК, показали увеличение клиренса и уменьшение времени полувыведения антипирина почти в 2 раза, как в период острой атаки, так в период реконвалесценции (табл. 7).

Показатели состояния монооксигеназной системы печени Примечание: рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов с группой сравнения, по критерию Манна-Уитни, рw – р 0,05 при сравнении групп пациентов до лечения и в процессе лечения, по критерию Вилкоксона.

Выявленные изменения фармакокинетики антипирина и его метаболитов характеризуют нарушение каталитической активности цитохрома Р-450, основного микросомального фермента, и отражают раннюю функциональную несостоятельность гепатоцитов. Оказалось, что при проведении общепринятых лабораторных исследований показатели печеночных проб (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочная фосфатаза и др.) на этой стадии еще не выходят за пределы референтных значений.

При исследовании состава суточной мочи отмечено появление билирубина в 26,8 % случаев, уробилина – в 19,3 %, глюкозы – в 40,3 %, кетоновых тел – в 14,8 %, белка – в 28,8 % и эритроцитов – в 35,8 % случаев. В норме данные вещества в моче не регистрируются.

Анализ УФ-спектрограмм мочи по отдельным оптическим областям (рис. 3) выявил значимые изменения в диапазоне длин волн 220–230 нм, обусловленные повышенным содержанием промежуточных соединений – метилированных аминокислот и серосодержащих продуктов, которые не прошли стадию полного превращения в печени и в повышенном количестве выводятся с мочой. В диапазоне длин волн 270–290 нм (область поглощения продуктов триптофана и фенольных соединений) регистрируется снижение уровня оптической плотности мочи у пациентов (р = 0,009), при повышенном уровне этих метаболитов в крови (получена корреляционная связь R = –0,36, p = 0,034). Полученные данные исследования мочи свидетельствуют о ранней функциональной несостоятельности почек, проявляющейся в нарушении их экскреторной функции.

Структурно-функциональные характеристики клеточной мембраны эритроцита у пациентов с язвенным колитом О достоверном повреждении белковой компоненты мембраны эритроцита у пациентов в период острой атаки свидетельствует повышение уровня мембранносвязанного гемоглобина (у здоровых лиц – 5–6 %) (табл. 8), значимое снижение отмечается при эффективной консервативной терапии.

Показатели структурно-функционального состояния мембраны эритроцита Примечание: рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов с группой сравнения, по критерию Манна-Уитни, *рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов между собой, по критерию Манна-Уитни, рw – р 0,05 при сравнении групп пациентов до лечения и в процессе лечения, по критерию Вилкоксона.

Показатель сорбционной способности эритроцита, характеризующий состояние премембранного слоя и липидного бислоя мембраны у пациентов обеих групп значимо отличался от нормальных значений (табл. 8).

В группе оперативного лечения в предоперационном периоде установлено значимое повышение уровня сорбционной способности эритроцита по сравнению с пациентами группы консервативной терапии и достоверное его снижение (р = 0,04) в послеоперационном периоде.

Повреждения премембранного слоя, белковой и липидной компоненты клеточной мембраны, обусловленные избыточным накоплением в крови токсических соединений, сохраняются в разные периоды болезни и свидетельствуют о хронический интоксикации у пациентов, страдающих ЯК.

исследование клеточной мембраны на фосфорных и водородных ядрах (ядерно-магнитная спектроскопия эритроцитов) У пациентов обеих групп в период острой атаки ЯК, по данным ЯМРспектроскопии на фосфорных ядрах, выявлено значимое снижение суммарного АТФ (АТФ) за счет достоверного изменения уровня -АТФ, -АТФ, -АТФ по сравнению со здоровыми людьми. На фоне проводимого лечения сохраняется сниженное содержание суммарного пула АТФ (табл. 9).

Показатели 31Р ЯМР-спектра эритроцитов пациентов оперативного Примечание: рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов с группой сравнения, по критерию Манна-Уитни, *рu – р 0,05 при сравнении групп пациентов между собой, по критерию Манна-Уитни, рw – р 0,05 при сравнении групп пациентов до лечения и в процессе лечения, по критерию Вилкоксона.

Достоверное увеличение уровня неорганического фосфата в этой группе пациентов (рис. 4, табл. 9) свидетельствует о снижении ферментативной активности 2,3-ДФГ как основного аниона уравновешивающего внутриклеточные катионы.

В группе оперативного лечения значимо увеличен уровень 2,3-ДФГ, что объясняется активацией 2,3-дифосфоглициратного шунта, направленного на стабилизацию концентрации АТФ (R = –0,48, p 0,001 между концентрацией АТФ и уровнем 2,3-ДФГ) и компенсаторной реакцией эритроцита в условиях развития анемии (Нв – 85,6 (83,0–99,0) г/л), (R = –0,4, p 0,01) Нами предложен «показатель устойчивости эритроцита» (ПУЭ = 2,3ДФГ/НФ Нв/100), характеризующий функциональную нестабильность клеточной мембраны эритроцита и нарушение его кислородно-транспортной функции. В острый период ЯК в обеих группах ПУЭ оказался достоверно ниже, чем в группе волонтеров (р = 0,002) (табл. 9).

По данным протонной (1Н) ЯМР-спектроскопии пики алифатической области у пациентов представлены неразрешенными гауссовыми кривыми (рис. 5), в отличие от спектрограмм здоровых лиц, где регистрируются четко чередующиеся пики, которые свидетельствуют о подвижности молекулярных группировок мембраны и характеризуют их текучесть и вязкость.

Рис. 4. Типичная 31Р ЯМР-спектрограмма пациента группы консервативной терапии.

Рис. 5. Типичная 1Н ЯМР-спектрограмма пациента с язвенным колитом.

В результате меняются форма, размеры эритроцитов, наблюдается анизоцитоз, который сохраняется и вне периода обострения. Клинически это проявляется анемией, не связанной с кровотечением (токсического характера). Таким образом, выявленные изменения приводят к увеличению жесткости мембраны и обусловливают способность эритроцита к деформируемости (R = –0,344, р 0,01 между уровнем суммарного АТФ и анизоцитозом, наблюдаемым постоянно у пациентов с ЯК (14,7 (14,0–16,2) %, у здоровых лиц – 12,8 (12,5–13,1) %, р 0,05).

При исследовании эритроцитов с помощью электронной микроскопии оказалось, что у пациентов с ЯК значимо снижено процентное содержание нормальных дискоцитов в крови 77,8 (73,2–81,4) % (рис. 6) по сравнению со здоровыми людьми 86,0 (85,3–90,4) %, р 0,05 (рис. 7). Достоверно увеличено число необратимо трансформированных эритроцитов: сферических 4,8 (1,1–5,3) % и дегенеративноизмененных 1,7 (0,8–2,2) % (в группе Клиническая характеристика пациентов группы оперативного лечения Тяжесть острой атаки всех пациентов группы оперативного лечения составила 11–12 баллов по индексу Мейо. В предоперационном периоде проводили инфузионно-коррегирующую терапию, глюкокортикостероидные препараты (доза по преднизолону – 1–2 мг на кг/сутки в/в, в/м), антибактериальную терапию в соответствии с чувствительностью миикрофлоры (комбинация двух препаратов метронидазол + абактал/ ципрофлоксацин/ амикацин)), а также назначали микроклизмы с гидрокортизоном и метрогилом, препараты 5АСК (2–3 г/сутки per os и 2-4 гр. per rectum).

У трех пациентов в сроки от 4 до 7 суток от начала госпитализации выполнена колпроктэктомия по поводу тяжелого течения язвенного колита, осложненного кишечным кровотечением (1 пациент с острой атакой впервые выявленного язвенного колита и 2 – с обострением хронического рецидивирующего течения болезни).

Пациенту 22-х лет на 21-е сутки от начала госпитализации выполнена субтотальная резекция толстой кишки с наложением прямого двурядного илеоректоанастомоза. В предоперационном периоде пациенту начата антицитокиновая терапия препаратом Ремикейд (5 мг/кг), две инфузии по стандартной схеме), что позволило добиться эндоскопической и гистологической ремиссии в прямой кишке и выполнить органосохраняющую операцию. Через 1,5 года после операции, несмотря на минимальную эндоскопическую активность в прямой кишке и периодически возникающую потребность в локальном применении базисных препаратов, ССЭ у пациента 36,5%, т.е. в пределах нормальных значений.

Остальные больные оперированы в сроки от 8 до 20 дней от момента госпитализации. Повод для неотложных вмешательств у двух пациентов – угрожающее жизни кровотечение, которое возникло на 9 и 12-е сутки после поступления.

Частота послеоперационных осложнений составила 25 % (в одном случае возникло кровотечение из остаточной полости малого таза, потребовавшее повторного тампонирования, в другом – абсцесс малого таза). Летальных исходов не было.

В послеоперационном периоде выявлено достоверное снижение уровня индекса интоксикации и показателя сорбционной способности эритроцитов, но референтные значения при этом не достигнуты. По остальным показателям эндогенной интоксикации и энергообмена клетки отмечалась тенденция к нормализации.

оценка эффективности показателя сорбционной способности эритроцита для выбора тактики лечения Показатель сорбционной способности эритроцита, характеризующий выраженность эндогенной интоксикации и степень повреждения мембраны эритроцита в предоперационном периоде составил 59,85 (56,25–60,95) % и значимо превышал значения у пациентов группы консервативного лечения (47,10 (39,60–51,20) %) и здоровых лиц (32,80 (30,20–38,4) %) р 0,001(табл. 8).

Выявленные положительные корреляционные связи между сорбционной способностью эритроцита и степенью тяжести острой атаки ЯК (R = 0,53, р = 0,000002), протяженностью поражения толстой кишки (R = 0,32, р = 0,03), эндоскопическими проявлениями (R = 0,25, р = 0,034), гистологической активностью (R = 0,27, р = 0,03), индексом интоксикации (R = 0,44, p = 0,0006), уровнем суммарного метаболического пула (R = 0,3, p = 0,023), уровнем окисленных адениловых нуклеотидов (R = 0,48, p = 0,00003), позволили рассматривать сорбционную способность эритроцита как интегральный показатель оценки тяжести эндогенной интоксикации, активности патологического процесса и маркер эффективности консервативной терапии.

Достоверное снижение ССЭ в послеоперационном периоде до 48,5 (47,5– 55,5) % на 5–7 сутки (р = 0,03), свидетельствует о снижении уровня эндогенной интоксикации после удаления пораженной кишки. Достоверность различий предложенного показателя между пациентами оперативного и консервативного лечения по критерию 2 составила р = 0,0034. При этом 95 % доверительный интервал находится в пределах 53,42–68,82 %.

Для определения точности разработанного критерия неэффективности консервативной терапии (сорбционной способности эритроцита более 56 %) провели расчет операционных характеристик предложенного критерия. Точность разработанного критерия составила 90,91 ± 5,46 %, чувствительность – 75,0 ± 9,16 %, специфичность – 96,0 ± 4,98 %, прогностическая ценность положительного результата – 85,71 ± 3,65 %, прогностическая ценность отрицательного результата – 92,31 ± 6,2 %.

Таким образом, интегральный показатель оценки эндогенной интоксикации и повреждения клеточных мембран у пациентов в период атаки язвенного колита – сорбционная способность эритроцита более 56 % (доверительный интервал 53,42–68,82 %) определяет неблагоприятный прогноз консервативной терапии и необходимость удаления толстой кишки как источника интоксикации до развития тяжелых гнойно-септических осложнений. Учитывая прогностическую ценность положительного и отрицательного результата, необходимость проведения оперативного лечения при сорбционной способности эритроцита более 56 % возникает в 85,71 ± 3,65 % случаев в сроки от 1 до 3 недель от начала консервативной терапии.

При показателе сорбционной способности эритроцита 56 % в 92,31 ± 6,2 % случаев консервативная терапия дает положительный эффект. Полученные операционные характеристики позволяют достоверно прогнозировать исход острой атаки и эффективность проводимой терапии, а также выставлять сроки для проведения оперативного лечения до развития хирургических осложнений.

1. Источником перманентного реинфицирования и поддержания эндогенной интоксикации при язвенном колите является условно-патогенная микрофлора, обладающая нитратредуктазными свойствами.

2. Ключевая роль в формировании источника интестиногенной интоксикации принадлежит микроорганизмам семейства Enterobacteriaceae. Выделенные патогены проявляют устойчивость к группам пенициллинов, цефалоспоринов и тетрациклинов. Высокая чувствительность к метронидазолу, фторхинолонам, амикацину, имипинему, клиндамицину определяет целесообразность включения этих препаратов в комплексную терапию язвенного колита.

3. Основная особенность повреждения клеточных мембран при язвенном колите – хронические изменения белковой и липидной компонент вне зависимости от клинических, морфологических и эндоскопических проявлений патологического процесса в толстой кишке, выраженности синдрома эндогенной интоксикации и длительности консервативной терапии. При достижении ремиссии показатели структурно-функционального состояния клеточных мембран имеют тенденцию к нормализации значений, но не достигают их.

4. Интестиногенная интоксикация при язвенном колите является независимым фактором поддержания анемии за счет повышенной адсорбционной функции эритроцитов.

5. Показатель устойчивости эритроцита характеризует энергетический дефицит клетки и нестабильность клеточной мембраны. Достоверное улучшение состояния клеточных мембран при язвенном колите достигается удалением толстой кишки.

6. Повреждение клеточных мембран при язвенном колите носит системный характер, что подтверждается функциональной несостоятельностью печени и почек.

Повреждение гепатоцитов при язвенном колите манифестирует нарушением монооксигеназной системы печени и регистрируется при проведении антипиринового теста в 100 %. Функциональная несостоятельность почек проявляется нарушением экскреторной функции и регистрируется по данным УФ-спектроскопии в 35,8 % случаев.

7. Увеличение показателя сорбционной способности эритроцита в период острой атаки язвенного колита более 56 % определяет неблагоприятный прогноз консервативной терапии и необходимость удаления толстой кишки. Послеоперационная летальность при тяжелом течении язвенного колита составила 0 %, частота послеоперационных осложнений – 25 %.

8. Точность разработанного критерия (сорбционной способности эритроцита) составила 90,91 ± 5,46 %, чувствительность – 75,0 ± 9,16 %, специфичность – 96,0 ± 4,98 %, прогностическая ценность положительного результата – 85,71 ± 3,65 %, прогностическая ценность отрицательного результата – 92,31 ± 6,2 %.

1. Адресное применение антибактериальных препаратов при острой атаке язвенного колита позволяет снизить уровень микроорганизмов, обладающих нитратредуктазными свойствами. С учетом чувствительности к современным антибактериальным средствам, предпочтение следует отдавать метронидазолу в комбинации с фторхиналонами и/или амикацином, имипинемом, клиндамицином.

2. Полученные данные свидетельствуют о хроническом течении эндогенной интоксикации и повреждении клеточных мембран требуют включения в комплексное лечение эфферентных методов детоксикации и пожизненного применения базисных препаратов в адекватной дозировке, коррекции хронической анемии, а также проведения полифокального гистологического контроля за активностью процесса в слизистой оболочке толстой кишки.

3. Применение показателя «сорбционной способности эритроцита» целесообразно для оценки эффективности консервативной терапии и определения сроков оперативного лечения.

СпиСоК работ опублиКоваННых по теме диССертации 1. Физико-химические исследования биосубстратов у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки / Е.Ю. Чашкова, В.Г. Горохова, Э.Э. Кузнецова, Н.С. Коротаева [и др.] // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. – 2006. – № 6. – С. 122–125.

2. Исследование метаболического пула биосубстратов у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки / Н.С. Коротаева [и др.] // Актуальные вопросы колопроктологии: Материалы II съезда колопроктологов России с междунар. участием, г. Уфа, 30 мая – 1 июня 2007. – Уфа, 2007. – С. 445–446.

3. Состояние клеточных мембран у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки / Коротаева Н.С. [и др.] // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН – 2007.

– № 1. – С. 178–179.

4. The special features of cell membrane damage in patients with ulcerative colitis at a period of acute attack / E.Yu. Сhashkova, V.G. Gorokhova, E.E. Kuznetsova, N.S. Korotaeva [et al.] // An International Journal of Gastroenterology and Hepatology/ Endoscopy. – Paris, 2007. – Vol. 56, N 3. – P. 115.

5. Структурно-функциональные характеристики мембран эритроцитов у пациентов, страдающий язвенным колитом, в период острой атаки / Н.С. Коротаева // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. – 2008. – № 4. – С. 117–118.

6. Характеристика физико-химических показателей мембран эритроцитов у пациентов в период острой атаки язвенного колита / В.Е. Пак, Н.С. Коротаева [и др.] // Актуальные вопросы колопроктологии: диагностика, лечение. Материалы V Республиканской науч.-практ. конф. колопроктологов Беларуси с международным участием, Минск 5-6 ноября 2008. – Минск, 2008. – С. 108.

7. ЯМР-спектроскопия эритроцитов у пациентов с болезнью Крона / Н.С. Коротаева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – Т. 77, № 2. – С. 13–16.

8. Peculiar features of cell membrane damage in patients with ulcerative colitis at a period of acute attack / E.Yu. Сhashkova, V.G. Gorokhova, E.E. Kuznetsova, N.S. Korotaeva [et al.] // Proktologia NR. – Warsaw, Poland, 2008. – Vol. 9, N 1. – P. 43.

РИО НЦРВХ СО РАМН

(Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29–03–37. Email: arleon58@gmail.com)

 
Похожие работы:

«Букия Илона Ревазиевна Турбулентность ритма сердца и альтернация зубца Т у больных с гипертрофией миокарда различного генеза 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА – 2014 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич Официальные оппоненты : доктор...»

«Мургустов Ибрагим Баматгереевич Повторные резекции легкого у больных с послеоперационным рецидивом туберкулеза в оперированном легком 14.01.17. – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 2 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном учреждении Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук (директор – Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН,...»

«Стрижова Татьяна Владимировна ПОВТОРНЫЕ ПОТЕРИ БЕРЕМЕННОСТИ: РОЛЬ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА (ПАТОГЕНЕЗ И ДИАГНОСТИКА) 14. 01. 01 - Акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов Научный руководитель профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО РУДН...»

«Имагожев Якуб Гириханович Резекция единственного легкого в лечении деструктивного туберкулеза легких 14.01.17. – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 2 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном учреждении Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза Российской академии медицинских наук. Научный руководитель : Доктор медицинских наук, профессор Гиллер Дмитрий Борисович Официальные...»

«ФЕДЧЕНКО ЯРОСЛАВ ОЛЕГОВИЧ ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОДОВ РЕНТГЕНОХИРУРГИИ В ЛЕЧЕНИИ ТЭЛА И ПРОФИЛАКТИКЕ РАЗВИТИЯ ПОСТЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЁГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.26 - сердечно-сосудистая хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2014 г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Красноярский государственный медицинский университет имени...»

«Каспарова Ирина Эдуардовна Хирургическое лечение венозных трофических изменений голени с использованием материалов с памятью формы 14.01.17 – хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Красноярск 2010 Работа выполнена на базе кафедры общей хирургии Красноярского государственного медицинского университета имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития; НИИ медицинских материалов и имплантатов с памятью формы (г. Томск);...»

«Глецян Лилит Генриковна КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ С ПОРОКАМИ СЕРДЦА И НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ. (14.01.05 – кардиология) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2011г. Диссертация выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научный центр сердечно-сосудистой хирургии имени А. Н. Бакулева Российской академии медицинских наук. Научные руководители: доктор...»

«Мулач Алла Николаевна НЕЙРОГЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ МОЧЕИСПУСКАНИЯ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ И РЕЗИДУАЛЬНОМ ПЕРИОДАХ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 14.01.11 – Нервные болезни 14.01.23 – Урология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научный центр неврологии Российской академии медицинских наук. Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Кадыков Альберт Серафимович...»

«АНТРОПОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АОРТАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПАТОЛОГИИ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА АОРТЫ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ КЛАПАНОСОХРАНЯЮЩУЮ ОПЕРАЦИЮ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия, 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2008 Работа выполнена в лаборатории ишемической болезни сердца Центра хирургии аорты, коронарных и периферических...»

«ЧЕЛНОКОВА Наталья Олеговна ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ХИРУРГИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ОПЕРАЦИЙ В БАССЕЙНЕ ПРАВОЙ ВЕНЕЧНОЙ АРТЕРИИ НА ОСНОВЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И МАТЕМАТИЧЕСКОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ ГЕМОДИНАМИКИ 14.03.02 – патологическая анатомия 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Саратов – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«1 НА ПРАВАХ РУКОПИСИ СЕРЕБРОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СОВРЕМЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ 14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2009 2 Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич...»

«Масленников Антон Васильевич ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 14.01.01. – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«Хамидова Джамиля Магомедрасуловна ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ КАТИОННЫЙ ПРОТЕИН КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА 14.01.03 – болезни уха, горла и носа 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России...»

«БУРЕНКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 14.01.01 - Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2012 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов Научные руководители: профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН, доктор медицинских...»

«БАЛДОВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИДИОПАТИЧЕСКОГО СКОЛИОЗА У ДЕТЕЙ 14.00.22 – травматология и ортопедия 14.00.13 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Нижний Новгород – 2009 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи Научные...»

«АРХИПОВА ЭРЖЕНА ВЛАДИМИРОВНА ВЛИЯНИЕ ЭКСТРАКТА POTENTILLA ALBA L. И КОМПЛЕКСНОГО СРЕДСТВА ТИРЕОТОН НА ТЕЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ГИПОТИРЕОЗА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Улан-Удэ – 2012 Работа выполнена в ФГБУН Институт общей и экспериментальной биологии СО РАН Научный руководитель : доктор медицинских наук, Николаев Сергей Матвеевич профессор Официальные оппоненты : доктор...»

«КИМИРИЛОВА Ольга Геннадьевна КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ 14. 00. 09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Астрахань – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель...»

«Серебренникова Елена Викторовна ОЦЕНКА КРИТЕРИЕВ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОСТИНТУБАЦИОННЫХ СТЕНОЗОВ ТРАХЕИ 14.01.17 – Хирургия 14.01.20 – Анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2012 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и...»

«ФАЙЗУЛЛАЕВ РАВШАН БАХОДЫРОВИЧ ГИГАНТСКИЕ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ) 14.00.28 – нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК Москва - 2009 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН Научный консультант : Доктор медицинских наук, профессор Кадашев Борис Александрович Официальные оппоненты : доктор медицинских наук Лазарев Валерий...»

«ГОЛОВИНСКИЙ Сергей Владимирович МНОГОФАКТОРНАЯ ОЦЕНКА И ЗАЩИТА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ У ДОНОРОВ СО СМЕРТЬЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА 14.01.24 – трансплантология и искусственные органы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения г. Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г....»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.