WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

ТОРГАШИНА

Анна Васильевна

ВЛИЯНИЕ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

НА КЛИНИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ

И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ

У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

14.01.22 – ревматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Соловьев Сергей Константинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Алекберова Земфира Садуллаевна доктор медицинских наук, профессор Баранов Андрей Анатольевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится 18 февраля 2011 года в 12.00 на заседании диссертационного совета Д. 001.018.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34А)

Автореферат разослан « » _2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Дыдыкина И.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся потерей В клеточной толерантности и образованием широкого спектра органонеспецифических аутоантител к ядерным антигенам. Начало СКВ в раннем возрасте (14-24 года), высокая активность заболевания в дебюте относятся к прогностически неблагоприятным факторам [Alarcon G.S.et al., 2006].

До внедрения в практику патогенетической терапии СКВ глюкокортикоидами (ГК) 5-летняя выживаемость больных была крайне низкой и составляла всего 26% [Иванова М.





М., 1997]. Использование различных схем иммуносупрессивной терапии с применением программной пульс-терапии высокими дозами циклофосфана (ЦФ), метилпреднизолона (МП) и эфферентных методов способствовало улучшению отдаленного прогноза и увеличению выживаемости, которая к концу 20-го века достигла 80% через 10 лет после установления диагноза [Alarcon G.S.et al., 2001]. Основные проблемы традиционной терапии СКВ – неэффективность схем лечения у части больных и высокая частота осложнений. Применение иммуносупрессивной терапии ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, развитием недостаточности гонад, снижением минеральной плотности костной ткани [Sen D. et al., 2001; Manger K. et al., 2006; McCune W. et al., 2007]. Среди основных причин летальных исходов в первое десятилетие болезни наряду с инфекционными осложнениями до сих пор является плохо контролируемая активность СКВ [Trager J. et al., 2001]. Таким образом, несмотря на улучшение прогноза, смертность больных СКВ остается в 3-5 раз выше, чем в общей популяции [Bongu A. et al., 2002], что и определяет необходимость поиска новых терапевтических подходов при данном заболевании.

В настоящее время выявлено множество нарушений иммунной системы, участвующих в патогенезе СКВ: нарушение функций, регуляции и взаимодействия Т и В клеток, дефекты апоптоза, изменения продукции цитокинов. Большинство достижений и надежд современной фармакотерапии СКВ связано с разработкой генно-инженерных препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на конкретные звенья патогенеза: лимфоциты, через взаимодействие с поверхностными клеточными маркерами (CD20 и CD22), межклеточные взаимодействия (абатасепт), цитокины (анти-ИЛ6, анти-ИФ) или другие молекулы [Monneaux F. et al., 2009].

Не вызывает сомнений необходимость целенаправленного фармакологического воздействия на В-лимфоциты, играющие основную роль в патогенезе СКВ [Grammer A.C. et al., 2003]. Одним из наиболее изученных препаратов, подавляющих пролиферацию В клеток является ритуксимаб (РТМ), представляющий собой химерное антитело к маркеру В лимфоцита СD20. В литературе имеются данные небольших открытых испытаний о достаточно высокой эффективности РТМ при различных проявлениях СКВ, включая ВН и цереброваскулит. Так, P.P. Sfikakis и соавт. представили данные о развитии полной или частичной ремиссии ВН после применения РТМ у больных с неэффективностью индукционной терапии цитостатиками [Sfikakis P.P. et al., 2005], а в работе M. Tokunaga и соавт. продемонстрирован быстрый и стойкий эффект РТМ у больных с наиболее тяжелыми проявлениями поражения ЦНС [Tokunaga M.et al., 2007]. АнтиВ-клеточная терапия оказалась высокоэффективной при развитии тромбоцитопении и анемии, поражении кожи и суставов у больных СКВ [Coca A. et al., 2009]. В отдельных публикациях отмечено влияние терапии РТМ на уровень антител к ДНК и фракции комплемента [Cambridge G. et al., 2008]. Однако, предварительные данные двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не продемонстрировали преимуществ РТМ перед традиционными методами терапии [Favas C.et al., 2009]. Кроме того, в настоящее время нет данных по использованию анти-В-клеточной терапии СКВ в России. Таким образом, ограниченное количество исследований и их противоречивые результаты предопределяют актуальность дальнейшего изучения эффективности и безопасности РТМ, а также показания к его назначению у больных СКВ.





Цель исследования Оценить клиническую эффективность, переносимость и безопасность ритуксимаба у больных СКВ и его влияние на динамику иммунологических и морфологических показателей активности заболевания.

1. Оценить степень влияния терапии ритуксимабом на основные клинические проявления СКВ, скорость достижения и длительность эффекта.

2. Изучить динамику показателей гуморального иммунитета (антител к дсДНК, антиядерных Ro/La антител, комплемента, иммуноглобулинов, криопротеинов) на фоне терапии РТМ.

3. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета (CD3,CD4,CD8,CD19, CD4+CD25+FoxP3) у больных СКВ на фоне терапии РТМ 4. Проанализировать ассоциации между эффективностью терапии РТМ и различными клинико-лабораторными показателями.

5. Оценить частоту и значимость побочных эффектов терапии РТМ у больных СКВ.

Впервые в отечественной ревматологии обобщен собственный опыт применения анти-В-клеточной терапии у больных СКВ. Получены убедительные доказательства эффективности РТМ при развитии ВН с высокой степенью клинической и морфологической активности и резистентностью к терапии ГК и цитостатиками. Впервые представлены данные о высокой эффективности РТМ у больных СКВ с преимущественным поражением кожи, ЦНС и тромбоцитопенией.

Впервые изучено влияние РТМ на различные показатели иммунологической активности СКВ. Выявлено достоверное снижение и стойкая нормализация уровней антител к ДНК, антител к нуклеосомам, нормализация фракций комплемента после проведения курса РТМ.

Впервые проведен анализ переносимости, частоты побочных реакций и осложнений анти-В-клеточной терапии у больных СКВ.

В результате проведенного исследования получены данные, подтверждающие достаточную эффективность и хорошую переносимость терапии РТМ у больных СКВ для индукции ремиссии, особенно в случаях резистентности к цитостатической терапии ЦФ, АЗА и ММФ. В ходе исследования выявлен ряд клинических и лабораторных параметров, предопределяющих неэффективность терапии РТМ, что позволит оптимизировать назначение препарата.

1. Анти-В-клеточная терапия (Ритуксимаб) является высокоэффективным методом лечения больных СКВ с высокой активностью и неэффективностью предшествующей гормональной и цитостатической терапии.

2. Ритуксимаб - высокоэффективный метод лечения больных с волчаночным нефритом - способствует достижению стойкой, частичной и полной ремиссии у большинства больных.

3. Ритуксимаб может быть с успехом использован в комплексной терапии больных СКВ с преимущественным поражением кожи, нервной системы и цитопениями.

4. Ритуксимаб приводит к достоверному, быстрому и стойкому снижению уровня антител к ДНК и нуклеосомам, нормализации фракций комплемента.

5. Анти-В-клеточная терапия хорошо переносится больными СКВ, побочные эффекты в основном регистрируются во время инфузии, быстро купируются и не являются препятствием для продолжения лечения.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ - 4 тезиса и 6 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Основные положения диссертации представлены на заседании ревматологической секции московского терапевтического общества в 2009г., V Съезде ревматологов (2009 г.), на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция, 2008) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания, 2009), «7 European Lupus Meeting» (Амстердам, Нидерланды, 2008).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 7 июля 2010 года.

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 8 отечественных и 190 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 21 таблицей, 50 рисунками и 3 клиническими примерами.

Работа выполнена на базе НИИР РАМН (директор – академик РАМН, профессор, д.м.н. Насонов Е.Л.).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Работа выполнена в НИИР РАМН (Лаборатории интенсивных методов терапии). Тематика диссертации одобрена ученым советом.

Терапия РТМ назначалась больным, находившимся на стационарном лечении в клинике НИИР РАМН с 2006 по 2010 год. Решение о назначении анти-В-клеточной терапии конкретным больным принималось на медицинской комиссии НИИР РАМН по назначению генноинженерных биологических препаратов, возглавляемой директором НИИР РАМН, академиком РАМН Насоновым Е.Л.

Всеми больными было подписано информированное согласие. В каждом случае проведение анти-В-клеточной терапии одобрено локальным этическим комитетом.

Основные критерии включения:

1. Достоверный диагноз СКВ согласно критериям Американской Коллегии Ревматологов [Hochberg M.C. et al., 1997].

2. Активность заболевания не менее 2 ст. по классификации В.А.Насоновой [Насонова В.А., 1989] 3. Отсутствие эффекта от применения стандартной терапии ГК и цитостатиками или дебют заболевания, сопровождающийся высокой активностью и развитием тяжелых клинических проявлений.

Основные критерии исключения:

1. Невысокая активность заболевания, соответствующая I степени по классификации Насоновой В.А. Ремиссия СКВ.

2. Интеркуррентная острая бактериальная или вирусная инфекция или обострение хронической инфекции на момент включения в исследование.

3. Наличие в анамнезе или при включении в исследование положительных результатов тестов на антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В или антитела к вирусу гепатита С.

4. Беременность или лактация.

5. Аллергия на РТМ или другие препараты, содержащие мышиный белок.

6. Наличие клинических признаков значимых нестабильных или неконтролируемых активных хронических заболеваний, вызванных В исследовании приняли участие 56 больных СКВ. Как видно из таблицы 1 большинство больных, включенных в исследование, составляли женщины. Возраст пациентов колебался от 10 до 63 лет и составил в среднем 28,8±10,5 лет. Средняя продолжительность болезни на момент включения в исследование составляла 44 (12.5 – 83) мес. В нашем исследовании преобладали больные с острым и подострым по началу течение заболевания. Стоит отметить, что на момент начала терапии у всех больных отмечалось тяжелое обострение СКВ.

У большинства больных активность заболевания соответствовала степени по классификации В.А.Насоновой [Насонова В.А., 1989], по шкале активности SLEDAI2K в среднем составила 17±7,4 баллов.

Общая характеристика больных (n=56) Основные клинические проявления СКВ на момент включения в исследование представлены в таблице 2.

Основные клинические проявления СКВ на момент Показания к проведению анти-В-клеточной терапии представлены в таблице 3: 60% больным РТМ был назначен в качестве индукционной терапии тяжелого ВН, остальным – в связи с экстраренальными проявлениями заболевания, рефрактерными к традиционной терапии.

Основные показания для назначения ритуксимаба Генерализованное поражение кожи 10 (18) Диагноз СКВ был впервые установлен 7 больным при включении в исследование. Курс терапии с использованием РТМ был проведен в этих случаях до применения стандартных методов терапии ГК и цитостатиками. Назначение РТМ по поводу тяжелого обострения после ремиссии было проведено 9 больным. У остальных 40 больных к моменту начала курса РТМ имело место длительно текущее обострение, резистентное к традиционным методам терапии, описанным в табл. 4.

Характеристика предшествующей терапии у 40 больных СКВ Большинство больных до назначения РТМ получали пульстерапию высокими дозами МП или МП и ЦФ по поводу текущего обострения. У 8 из этих больных дальнейшее применение подобной терапии было лимитировано развитием инфекционных осложнений (флегмона, herpes zoster, рецидивирующий пиелонефрит, микроспория), токсического гепатита или лейкопении. В 6 случаях до включения в исследование проводилась синхронная программная интенсивная терапия (плазмаферез с последующим введением МП и ЦФ).

Пациентам назначался ритуксимаб фирмы Roche (МабТера).

Полная доза препарата на курс терапии составляет 4 инфузии по мг/м2, что на практике в большинстве случаев эквивалентно суммарной дозе 2000 мг. Полную дозу РТМ получил 41 больной. Из них больных - 4 еженедельные инфузии РТМ в дозе 500 мг и 14 - 2 инфузии РТМ по 1000 мг с интервалом в 2 недели. Предпочтение второму режиму отдавалось в случаях необходимости более быстрого проведения курса лечения. Остальные 15 больных по различным причинам получили неполную дозу РТМ: 3 инфузии РТМ по 500 мг – 4 больных, 2 инфузии – 7 больных, 1 инфузия – 4 больных. Курс терапии был незавершен в связи с плохой переносимостью препарата в 4 случаях, гибелью больного во время курса лечения в 4 случаях. У остальных 8 больных более низкая доза была запланирована изначально. Всем больным инфузии РТМ проводились в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии с использованием инфузомата под контролем медицинского персонала.

Каждое введение РТМ сопровождалось введением МП в дозе 250 мг у 27 больных, 500 мг у 27 больных и 1000 мг у 2 больных.

Введение РТМ было синхронизировано с ЦФ в 21 случае. ЦФ вводился на следующий день после первой и последней инфузии РТМ в дозе 1000 мг у 6 больных, 800 мг – 2, 600 мг – 10, 400 мг – 3 больных.

Доза ЦФ варьировала в зависимости от активности заболевания, эффективности и переносимости предшествующей терапии ЦФ.

Полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с использованием стандартных методов проводилось до начала и через год после терапии при повторной госпитализации в клинику НИИР РАМН. Динамическое наблюдение за больными проводилось через 1, 3, 6 и 12 мес. после назначения РТМ.

Клиническая оценка активности СКВ в динамике проводилась с использованием индекса SLEDAI2K [Bombardier C. et al., 1992]. При оценке эффективности терапии использовались такие понятия как «индекс ответа», «частичная ремиссия» (ЧР), «полная ремиссия»

(ПР), «обострение». «Индекс ответа» - процент больных, у которых наблюдалась клинически значимая положительная динамика симптомов и/или лабораторных показателей активности СКВ. «ЧР» - клинически значимая динамика симптомов и лабораторных показателей, снижение значения индекса SLEDAI2K более чем на 3 балла. «ПР» SLEDAI2K=0 баллов. «Обострение» - повышение значения индекса SLEDAI2K минимум на 3 балла [Mosca M. et al., 2006].

Клиническая оценка активности ВН осуществлялась с применением индекса Systemic Lupus International Collaborating Clinics Renal Activity/Response Exercises (SLICC RA/RE). При определении активности ВН по этой шкале каждому клиническому параметру присваивается определенное количество балов: протеинурия 0,5-1 гр/сут ( балла), протеинурия 1-3 гр/сут (5 баллов), протеинурия 3 гр/сут ( баллов), эритроцитурия (3 балла), лейкоцитурия (1 балл). Подсчет индекса осуществляется суммацией баллов. Эффективность терапии оценивалась по достижению полной или частичной ремиссии. Полная ремиссия ВН характеризовалась счетом по SLICC RA/RE равным 0 в различных точках наблюдения после проведения терапии. Частичная ремиссия устанавливалась в случаях, когда счет по SLICC RA/RE снижался, но не достигал 0 [Petri M. et al., 2008].

Рентгенография грудной клетки, компьютерная томография грудной клетки, денситометрия выполнялась в рентгенологическом отделении НИИР РАМН (руководитель отделения д.м.н. Смирнов А.В.).

Электрокардиографическое, эхокардиографическое обследование и ультразвуковое исследование печени, селезенки, почек (в сочетании с ультразвуковой доплерографией) проводилось в лаборатории функциональной диагностики (руководитель – д.м.н. проф. Мач Э.С., к.м.н. Волков А.В.).

Оценка биоптатов почки с помощью световой микроскопии и подсчет индексов активности (ИА) и хронизации (ИХ) проводились в лаборатории морфогенеза (руководитель д.м.н., проф. С.Г. РаденскаЛоповок).

Исследование гематологических и биохимических показателей крови и анализов мочи проводилось унифицированным методом в Клинико-диагностической лаборатории (заведующая лабораторией – к.б.н. Калашникова Л.Н.).

Иммунологическое обследование и определение фенотипа клеток периферической крови выполнялось в лаборатории клинической иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний (заведующая лабораторией д.м.н. Александрова Е.Н.). До января 2009 года флоуцитометрия выполнялась в Лаборатории клеточного мониторинга под руководством проф. Быковской С.Ю.

Антитела к нативной ДНК (анти-дсДНК) Sm, Ro и La антигенам, нуклеосомам, гистонам, и C1q, антикардиолипиновые антитела и анти-В2ГП1 антитела определяли методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест систем (Orgentec, Германия).

Антинуклеарный фактор (АНФ) – определяли методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием в качестве субстрата стандартизированных клеток линии Hep2.

Значение компонентов комплемента С3 и С4, иммуноглобулинов G, A, M определяли методом лазерной нефелометрии на анализаторе BN-ProSpec (Siemens, Германия).

Фенотип клеток периферической крови определяли методом проточной флоуцитометрии (Beckman Coulter FC-500).

Статистическая обработка результатов Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.0 (Statsoft, США). Для описания полученных результатов использовались среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) и интерквартильный диапазон (25%-75% процентили) при отсутствии нормального распределения признака.

Применялись непараметрические методы определения статистической значимости различий (U-тест по методу Манна и Уитни, критерий Уилкоксона). Различия считались статистически значимыми при p0,05.

Эффективность терапии РТМ в общей группе больных После завершения курса лечения 34 из 56 больных прошли полный период наблюдения – 1 год и более. До завершения курса умерли 4 больных, 1 переведен на ГД и 1 выбыл из дальнейшего наблюдения сразу после окончания курса терапии. Из оставшихся 16 больных после лечения наблюдались как минимум 6 мес., и 3 – 3 мес. (рис. 1).

В среднем продолжительность динамического наблюдения у этих больных составила – 19,5 мес. (17-31).

Примечание: ЛИ – летальный исход, ГД – гемодиализ.

Рис. 1. Схема распределения больных по длительности наблюдения После завершения анти-В-клеточной терапии 44% больных продолжали получать только ГК и плаквенил. Остальным дополнительно назначались цитостатические препараты: ММФ – 10 больным (8 с нефритом), АЗА - 11 больным (9 с нефритом, 2 с васкулитом), ЦФ – 7 больным. Причем впервые после курса РТМ АЗА был назначен 9 больным и ММФ 6 больным. Терапия ЦФ была инициирована у 4 больных с только что установленным диагнозом СКВ в связи с высокой активностью заболевания и у 3 больных с обострением после длительной ремиссии заболевания.

Среди 40 больных, завершивших полный период динамического наблюдения, клиническая эффективность терапии в различных контрольных точках была получена у 75%. Из них полной ремиссии удалось достичь у 24, частичной у 6 больных. Одна больная выбыла из дальнейшего наблюдения (рис. 2). Соответственно терапия была неэффективна у 9 оставшихся пациентов (из них 4 погибли, 1 переведена на ГД).

Рис. 2. Эффективность терапии РТМ у 40 больных СКВ за 12 мес.

Период наблюдения не превышал 6 мес. у 13 больных. По предварительным результатам в этой группе к 6 мес. не получено ответа на РТМ у 2 больных, ПР зафиксирована у 3 и ЧР у 8 больных. Динамическое наблюдение составило всего 3 мес. у 3 больных. К этому сроку ЧР наблюдалась у 2, ПР у 1 больного.

Клиническую эффективность оценивали по индексу SLEDAI2K. Достоверное снижение счета индекса отмечалось уже через неделю после завершения курса терапии с 17±7,3 баллов до 10,6±6,7, р0,00001. Первоначальный ответ на терапию практически сразу после завершения курса РТМ был обусловлен в основном купированием таких симптомов как серозит, лихорадка, поражение кожи и слизистых оболочек, в нескольких случаях тромбоцитопении. Активность СКВ по SLEDAI2K продолжала неуклонно снижаться до 12 мес., р0.0008 (рис. 3). Получение эффекта от терапии РТМ ассоциировалось со снижением ежедневной дозы ГК. Так до курса РТМ средняя доза ГК в пересчете на преднизолон составляла 25 мг (15-40).

Достоверное уменьшение ежедневной дозы до 20 (15-40) мг определялось уже через 3 мес., р=0,0006.

Рис. 3. Динамика активности СКВ по SLEDAI2K.

Здесь и далее * - р0.05, по сравнению с исходным уровнем.

Важно отметить, если в общей группе больных СКВ и у больных с внепочечными проявлениями ЧР наступала уже через 1 мес., а ПР в среднем через 3 мес., то у больных ВН эффективность терапии РТМ проявлялась позднее: ЧР наблюдалась в среднем через 3 мес. (1а ПР через 6 мес. (3-12).

Эффективность терапии РТМ при волчаночном нефрите ВН был ведущим клиническим симптомом у 34 (60%) больных.

Полный период наблюдения завершил 21 больной, эффективность терапии в различных контрольных точках получена у 14 из них (ПР у 8, ЧР у 6 больных ) (рис.4). У остальных 13 больных срок наблюдения составил 3-6 мес. Из них в течение неполного срока наблюдения эффект от терапии получен еще у 11 больных (ПР у 3, ЧР у 8). Остальные 2 больных на терапию РТМ не ответили.

Рис. 4. Эффективность терапии РТМ у больных ВН, завершивших Первоначально активность ВН по индексу SLICC RA/RE составила в среднем 9±3,8 баллов. Достоверное снижение активности ВН по SLICC RA/RE до 5,46±3,89 или 6 (3-7) отмечалось уже с 3 мес. после курса РТМ (р=0,0029). Среднее значение индекса активности нефрита прогрессивно снижалось к 6 мес. до 3,5 (0-6), р=0,0009 и к 12 мес. до 1,5 (0-6,5), р=0,005 (рис. 5). Динамика протеинурии после курса РТМ представлена на рисунке 6.

Рис. 5. Динамика активности нефрита по SLICC RA/RE у больных с Рис. 6. Динамика протеинурии после курса терапии РМ Отдельно была проведена оценка ответа на лечение у 7 больных с наличием признаков выраженной стадии почечной недостаточности (креатинин 120 ммоль/л, клубочковая фильтрация 50 мл/мин) на момент включения в исследование. К этой категории принадлежали наиболее тяжелые пациенты с олигурией, нефротическим синдромом, различными осложнениями почечной недостаточности. Терапия была неэффективна у 5 больных в этой группе, 4 из которых умерли до завершения курса терапии.

Динамика морфологической картины нефрита Биопсия почки была выполнена 25 больным с ВН. Исходно в подавляющем большинстве случаев определялся диффузный пролиферативный гломерулонефрит (IV класс). Очаговый пролиферативный гломерулонефрит (III класс) был выявлен у 3 больных, мембранозный (класс V) – у 1 и мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит (класс II) у 1 больного (рис. 7).

Исходно ИА составил в среднем 7,5±2,7 из 24 возможных баллов, ИХ – 2,09±1,9 баллов из 12 возможных. Стоит отметить, что только у 3 из 7 больных с нарушением азотовыделительной функции была проведена полная морфологическая оценка биоптата почки, что вероятно повлияло на получение невысокого среднего значения ИХ при первичной биопсии.

После курса терапии 8 больным были проведены повторные биопсии почки, в результате которых в большинстве случаев определялась трансформация типа нефрита в более «благоприятный». Переход IV класса нефрита в III выявлен у 3 больных и во II - у одного больного. Переход III класса нефрита в I обнаружен у одного больного. В трех случаях при повторной биопсии сохранялся IV класс нефрита. Достоверное снижение ИА выявлено у всех больных после терапии с 8 (6-9) до 3 (1-4), р=0,017 (рис. 7). Интересно также, что при повторной биопсии повышение ИХ обнаружено только у двух больных.

Рис. 7. Динамика ИА и ИХ на фоне терапии РТМ. Результаты повторных биопсий 8 больных ВН. * - р0. Взаимосвязь между различными клинико-лабораторными параметрами ВН и эффективностью терапии РТМ Полное динамическое наблюдение в течение года прошли из 34 больных с ВН. Из этой группы у 8 больных в течение года удалось достичь ПР («Есть эффект» в табл. 5), у 12 больных получена только ЧР или эффекта от терапии не было («Нет эффекта» в табл. 5), 1 больной выбыл из наблюдения.

Взаимосвязь между различными параметрами ВН Артериальная гипертензия Общий белок 64,4 (56,3-68,4) 52,3 (45-57) 0, Альбумин 31,3 (29,8-39) 26 (22,2-28,9) сыворотки Гипертонический синдром осложнял течение нефрита у больных, из них 10 завершили полный период наблюдения. Достоверно чаще АГ до начала терапии РТМ встречалась в группе «неответчиков» в 82% случаев, тогда как у ответчиков в 11% случаев, р=0,003. В общей группе больных ВН недостаточная эффективность терапии РТМ ассоциировалась с повышением креатинина в сыворотке крови, р=0,007 и соответственно со снижением СКФ, р=0,03. Кроме того группа ответчиков отличалась более высоким уровнем общего белка и альбумина сыворотки крови, р=0,01 и р=0,04 соответственно.

при экстраренальных проявлениях СКВ Тяжелое поражение нервной системы, требующее проведения интенсивной терапии, наблюдалось у 8 пациентов, включенных в исследование. У половины из них терапия РТМ сочеталась с введением ЦФ (по 600 мг после 1 и 4 инфузии – 3 больных, по 1000 мг – 1 больная). После курса терапии РТМ половина больных получала поддерживающую цитостатическую терапию: ММФ – 2, АЗА – 1, ЦФ в/м 200 мг/нед в течение 3 мес – 1 больная. Таким образом, у 3 пациенток анти-В-клеточная терапия не была комбинирована с цитостатиками во время или после курса РТМ. Терапия РТМ была эффективна у 87% больных в этой группе. Такие проявления церебропатии как эпилептические припадки, зрительные нарушения, психоз как правило купировались в течение первых трех месяцев после проведения курса РТМ. В то время как при полинейропатии улучшение наступало постепенно и достигало максимума к 6-12 мес.

До применения РТМ генерализованное поражение кожи наблюдалось у 10 больных. Ремиссии удалось достичь у 9 из 10 больных, причем все они после курса РТМ получали лишь ГК и плаквенил. Эффект от РТМ не был получен у одной больной с язвеннонекротическим васкулитом, у которой курс терапии был прерван в связи с развитием сывороточной болезни и тромбоцитопении.

Тромбоцитопения была ведущим клиническим проявлением у 5 больных СКВ. В общей сложности терапия РТМ привела к наступлению полной ремиссии у 4 из них. Восстановление уровня тромбоцитов сразу после курса терапии наблюдалось у 3 больных. В качестве поддерживающей терапии 3 больных получали ГК и плаквенил, – ГК и ММФ в дозах 500-1000 мг. Еще одной больной поддерживающая терапия не проводилась.

В течение первого года наблюдения обострения были зафиксированы у 6 больных, у 4 из них через год, по 1 через 3 и 6 мес. У половины пациентов отмечался рецидив основного симптома (2 – поражение кожи, 1 – ВН). Еще у 2 больных обострения СКВ развились через 35 и 42 мес. после стойкой ремиссии. В 4 случаях рецидив заболевания был купирован с использованием стандартных методов терапии (пульс-терапия, ММФ). Остальным 4 больным был назначен повторный курс РТМ. У 7 из 8 больных в результате лечения достигнута полная или частичная ремиссия.

В нашем исследовании повторные курсы РТМ были проведены у 9 больных, у 4 из них ведущим клиническим проявлением СКВ был ВН. В 4 случаях повторный курс был проведен по поводу обострения СКВ, а в 5 случаях РТМ назначался повторно в качестве поддерживающей терапии, преимущественно нефрита. В 8 случаях из 9 повторные курсы РТМ привели к развитию ремиссии.

Влияние терапии РТМ на показатели гуморального иммунитета До начала курса терапии у всех больных обнаружен АНФНер2 в титре 1/160. Позитивность по АНФНер2 в течение периода наблюдения сохранялась у всех больных.

Статистически достоверное снижение уровня антител к дсДНК наблюдалось уже через месяц после курса РТМ и сохранялось до мес., как у больных ВН, так и у больных с экстраренальными проявлениями (р0,05, рис. 8). В ходе наблюдения за больными достоверное снижение уровня антител к нуклеосомам с 150,5 (41,2-200) до 42,3 (15,8-140) обнаружено с 3 мес. и продолжалось до 12 мес.

(р0,01, рис. 9).

Рис. 8. Динамика уровня антител к дсДНК у 56 больных СКВ, * - р0,05.

Среди 39 больных, прошедших период наблюдения 1 год, у титры антител к дс ДНК исходно не превышали 30 Ед/мл. Важно, что среди больных с исходно низкой иммунологической активностью выявлено большее количество случаев неэффективности терапии (46% против 11%) (р=0,003 по Манну-Уитни). Подобная закономерность обнаружена и с антителами к нуклеосомам. Из больных, которым проводилось определение антител к нуклеосомам, период наблюдения 12 мес. завершили 24 пациента. Терапия РТМ была неэффективна у 4 из 6 с невысоким уровнем данных антител (40 Ед/мл) и у 3 из с высоким титром антител исходно (р=0,014 по Стьюденту для пропорций).

Низкий уровень С3 и С4 компонентов комплемента до начала терапии отмечался у 25 человек (С3 – 3, С4 – 14, С3 и С4 – 8 больных). Уже через 1 месяц после терапии значения С3 и С4 нормализовались у 13 из 25 больных, в то же время у 12 больных комплемент оставался ниже нормальных значений. Для оценки эффективности терапии выделены 17 больных, прошедших период наблюдения как минимум 6 мес. Среди 9 больных, у которых исходно низкий уровень комплемента нормализовался через месяц после РТМ, терапия была неэффективна у 2, в тоже время при отсутствии нормализации комплемента ответ на лечение не получен у 6 больных из 8 (р=0,022 по Стьюденту для пропорций).

На рисунках 10, 11, 12 заметно уменьшение среднего уровня иммуноглобулинов всех трех классов. Однако ни в одной из контрольных точек не зафиксировано снижение медианы концентрации какого-либо иммуноглобулина ниже границы нормы.

Рис. 10. Динамика уровня IgG у 56 больных СКВ на фоне терапии РТМ.

Рис. 11. Динамика уровня IgМ у 56 Рис. 12. Динамика уровня IgА у больных СКВ на фоне терапии РТМ. больных СКВ на фоне терапии РТМ.

Примечание: * - р 0.05, по сравнению с исходным уровнем, - референсные значения.

Медиана концентрации антител к гистонам, Ro, La антигенам в общей группе за период наблюдения значительно не изменилась.

Достоверное снижение уровня антител к С1q наблюдалось сразу после курса РТМ и продолжалось до 12 мес. (р0.02).Уменьшение концентрации антител к С1q во всех случаях ассоциировалось с клиниколабораторным улучшением течения заболевания.

Деплеция (снижение уровня CD19+ менее 0,5%) выявлена у 77% больных сразу после курса РТМ. Значительное снижение количества В-лимфоцитов сохранялось у большинства больных в течение 1 года. Восстановление количества В лимфоцитов в периферической крови больных наблюдалось в среднем через 6 мес. (3-12).

Во время применения РТМ и в течение 12 мес. динамического наблюдения различные неблагоприятные реакции нами отмечены у 11 человек: инфузионные реакции – 3, гриппоподобный синдром – 2, гриппоподобный синдром с тромбоцитопенией – 1, бронхоспазм, артрит, крапивница -1, крапивница – 2, геморрагические высыпания – 1, тендинит – 1.

Двенадцать случаев развития вторичной инфекции различной степени тяжести, потребовавшей специфической терапии, отмечено у 11 больных в течение первого года наблюдения. Наиболее тяжелые инфекционные осложнения, потребовавшие прекращения терапии РТМ, наблюдались в двух случаях (пневмония и аспергиллез у больных с ВН и хронической почечной недостаточностью). Большинство случаев развития вторичной инфекции (66%) отмечено во время деплеции В лимфоцитов и 50% - на фоне снижения уровня IgG.

В общей сложности курс терапии РТМ не был завершен по причине плохой переносимости у 5 больных (побочные реакции – 3, инфекция -2 больных).

В исследовании зафиксировано 5 летальных исходов. У всех умерших больных ВН сопровождался развитием ХПН 1-3 степени.

Причиной смерти являлась выраженная полиорганная недостаточность. Некупируемая активность СКВ и ВН способствовали развитию летального исхода в 3 случаях. Эти больные погибли до окончания курса РТМ. Еще в одном случае высокая активность заболевания сочеталась с развитием тяжелого инфекционного осложнения генерализованного аспергиллеза. Пятая больная погибла через 10 мес. после однократной инфузии РТМ вследствие прогрессирующей почечной недостаточности.

ВЫВОДЫ

1. В результате 12-месячного открытого проспективного исследования установлено, что терапия ритуксимабом в сочетании с глюкокортикоидами и цитостатиками оказалась эффективна у 75% больных СКВ. При поражении кожи ремиссия получена у 87%, при развитии нейролюпуса у 87%, при тромбоцитопении у 90% больных. Выявлено достоверное уменьшение активности СКВ по SLEDAI2K с 17±7,3 до 10,6±6,7 после первой недели терапии ритуксимабом (р0,00001) продолжительностью до мес., р0.0008.

2. Развитие клинического эффекта ритуксимаба у пациентов с внепочечными проявлениями СКВ отмечалось в первые 3 месяца от начала терапии, а у больных ВН с 3 по 6 мес. Обострения СКВ через 6-12 месяце от начала лечения наблюдались у 20% больных.

3. У больных с активным ВН ремиссия достигнута в 70% случаев, из них ПР у 40% и ЧР у 30%. Достоверное снижение активности нефрита по индексу SLICC RA/RE с 9 (7-15) до 6 баллов (3-7) (р=0,0029) определялось начиная с 3 месяца после курса терапии. Терапия РТМ способствует достоверному снижению морфологической активности ВН, а в 63% случаев наблюдается трансформация класса нефрита в прогностически более благоприятный.

4. Терапия РТМ была неэффективна у всех больных с выраженным нарушением азотовыделительной функции и не предотвращала развитие конечной стадии почечной недостаточности у этих больных. Недостаточная эффективность терапии РТМ ассоциировалась также с наличием АГ (р=0,003) и тяжелой гипопротеинемии (р=0,01) до назначения РТМ.

5. После курса терапии РТМ отмечено достоверное снижение уровня антител к дсДНК, нуклеосомам, С1q; нормализация фракций комплемента. Не выявлено существенного влияния РТМ на уровень анти-Sm, анти-Ro, анти-La антител и антител к гистонам. Исходно низкий или нормальный уровень антител к ДНК и нуклеосомам ассоциировался с отсутствием клинического эффекта РТМ (р = 0,009 и 0,014).

6. Терапия РТМ приводит к быстрой, длительной (3-12 мес.) и достоверной деплеции CD19+ В лимфоцитов, р0,006. У больных с неполноценной деплецией и быстрым восстановлением CD19, наблюдается тенденция к отсутствию эффекта от терапии, однако данная закономерность статистически не достоверна (р=0,08).

7. Неэффективность терапии РТМ ассоциировалась со снижением уровня Т регуляторных клеток, в то время как наступление ремиссии в большинстве случаев сопровождалось повышением их количества р=0,008.

8. Терапия РТМ характеризуется удовлетворительной переносимостью. Побочные реакции (в основном инфузионные), зафиксированные у 20% больных, быстро купировались с использованием антигистаминных препаратов и в большинстве случаев не требовали прекращения терапии РТМ. Инфекционные осложнения наблюдались у 20% больных, причем в 66% случаев развитие интеркуррентных инфекций происходило в период деплеции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анти-В-клеточная терапия является эффективным методом лечения больных СКВ с высокой степенью активности заболевания и с неэффективностью стандартных методов лечения.

2. Терапия РТМ показана больным с волчаночным нефритом, поражением нервной системы, гематологическими нарушениями, тяжелым поражением кожи и слизистых оболочек.

3. Назначение РТМ не обоснованно у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью.

4. Терапия РТМ должна проводиться в стационаре в условиях отделения интенсивной терапии с последующим динамическим наблюдением специалистом ревматологом в течение года после последней инфузии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ритуксимаб. Анти–В–клеточная терапия системной красной волчанки / Соловьев С.К., Торгашина А.В., Асеева Е.А., Насонов Е.Л. // ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва, 2007, 2. Efficacy of Rituximab in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus and Primary Sjogren's Syndrome / A.V. Torgashina, O.A. Logvinenko, E.L. Nasonov, S.K. Soloviev, V.I. Vasiliev //7th European Lupus Meeting: Тезисы докладов. – Lupus. – 2008. - Vol. 17. – N. 5 – 3. INCREASED NUMBER OF CD4+CD25HIGHFOXP3+ REGULATORY T CELLS IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS FOLLOWING RITUXIMAB THERAPY / A.V. Torgashina, E.Yu. Lyssuk, S.N. Bykovskaia, S.K. Soloviev, E.L. Nasonov // EULAR 2008: Тезисы докладов. – Ann. Rheum. Dis. – 2008. – Vol.

67. – Suppl. II. – P.55 (OP-0022).

4. Взаимосвязь содержания T-регуляторных клеток, активности и уровня сывороточных аутоантител у больных системной красной волчанкой на фоне ритуксимабом / А. В. Торгашина // Научнопрактическая ревматология. – 2009. – № 2. – С. 3-9.

5. Применение ритуксимаба при системной красной волчанке /А.В.Торгашина, С.К.Соловьев, Е.Л.Насонов// Научнопрактическая ревматология. – 2009. – приложение № 1. – С. 23-41.

6. Efficacy of rituximab in treatment patients with systemic lupus erythematosus and primary sjgren's syndrome / O. Logvinenko, A. Torgashina, S. Solovjev, V. Vasilyev, E. Nasonov// EULAR 2009: Тезисы докладов. – Ann. Rheum. Dis. – 2009. – Vol. 68. – Suppl. 3. – P. (THU0240).

7. Анти-В-клеточная терапия у больных системной красной волчанкой по результатам пилотных и рандомизированных клинических испытаний / Торгашина А.В., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. // Научно-практическая ревматология. – 2010. – №4 (приложение 1) – С. 41-51.

8. Эффективность терапии РТМ у больных СКВ. Собственные результаты / Соловьев С.К., Торгашина А.В., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л.// Научно-практическая ревматология. – 2010. – № (приложение 1). – С. 52-59.

9. Применение ритуксимаба у больных волчаночным нефритом / Торгашина А.В., Соловьев С.К., Александрова Е.Н., РоденскаЛоповок С.Г, Насонов Е.Л.// Научно-практическая ревматология. – 2010. – № 4. – С. 14-26.

10. Efficacy of rituximab treatment in lupus nephritis: data from russian register / A.V. Torgashina, S.K. Soloviev, E.N. Alexandrova, S.G. Radenska, E.L. Nasonov // EULAR 2010: Тезисы докладов. – Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69. – Suppl.3. – P. 686 (AB0404HP).

ТОРГАШИНА

ВЛИЯНИЕ АНТИ-В-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ НА КЛИНИЧЕСКИЕ,

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АКТИВНОСТИ

У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ

диссертации на соискание ученой степени Подписано в печать 2010г. Формат издания 60 х 80/16.

Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № Отпечатано в СМТ РОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское шоссе 24.



 
Похожие работы:

«ЖУРАВЛЕВА Мария Сергеевна МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С СИНДРОМОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2014 2 Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет...»

«ФЕДОРОВ Сергей Павлович ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА РАБЕПРАЗОЛА 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2008 Работа выполнена в Филиале Клиническая фармакология Научного центра биомедицинских технологий РАМН Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор БОГДАНОВ Александр Николаевич Кандидат медицинских наук СЕРЕБРОВА Светлана Юрьевна...»

«Шавырин Дмитрий Александрович ДИАГНОСТИКА И ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ, ОБРАЗУЮЩИХ КОЛЕННЫЙ СУСТАВ, У ВЗРОСЛЫХ 14.01.15 – травматология и ортопедия Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в ФГБУ Центральный научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова Минздрава России. Научный консультант : Доктор медицинских наук, профессор Балберкин Александр...»

«ФАЙЗУЛЛАЕВ РАВШАН БАХОДЫРОВИЧ ГИГАНТСКИЕ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА (КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ) 14.00.28 – нейрохирургия АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК Москва - 2009 Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН Научный консультант : Доктор медицинских наук, профессор Кадашев Борис Александрович Официальные оппоненты : доктор медицинских наук Лазарев Валерий...»

«Коровина Татьяна Ивановна Клинико-инструментальная оценка эффективности последовательной эрадикационной терапии у больных эрозивно-язвенными поражениями желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированными с Helicobacter pylori 14.01.04 – Внутренние болезни (мед. наук и) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«ЮХИМЕНКО Жанна Владимировна КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА И ИХ ПРОФИЛАКТИКА У ДЕТЕЙ 5–9 ЛЕТ 14.01.08 – Педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иваново 2010 Работа выполнена на кафедре поликлинической педиатрии с курсом здорового ребенка и общего ухода за детьми Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановская...»

«ГОЛОВИНСКИЙ Сергей Владимирович МНОГОФАКТОРНАЯ ОЦЕНКА И ЗАЩИТА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ У ДОНОРОВ СО СМЕРТЬЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА 14.01.24 – трансплантология и искусственные органы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения г. Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г....»

«БЕКЯШЕВ АЛИ ХАСЬЯНОВИЧ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ МЕНИНГИОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА С ИНТРА-, ЭКСТРАКРАНИАЛЬНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ 14.00.28 – нейрохирургия 14.00.15 – патологическая анатомия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва-2009 Работа выполнена в ГУ НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ЧЕРЕКАЕВ Василий Алексеевич доктор медицинских наук,...»

«ОГАНЕСЯН Самвел Сергеевич ХИРУРГИЯ РИНОСКОЛИОЗА 14.00.04 – Болезни уха горла и носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург – 2009 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении СанктПетербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи Научный консультант : Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Янов Ю. К....»

«ВОРОНЦОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА СОНОЭЛАСТОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ УРГЕНТНЫХ СОСТОЯНИЙ В ГИНЕКОЛОГИИ 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ (директор – д.м.н., профессор В.Ф. Казаков). Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Гажонова Вероника Евгеньевна Официальные оппоненты...»

«ЗАКИРОВ АЙДАР КАМИЛЕВИЧ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛА У ДЕВОЧЕК 14.01.19 – детская хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук УФА – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских...»

«Хамидова Джамиля Магомедрасуловна ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ КАТИОННЫЙ ПРОТЕИН КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА 14.01.03 – болезни уха, горла и носа 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России...»

«ЕРШОВ ВАДИМ ИВАНОВИЧ ОСТРЕЙШИЙ ПЕРИОД ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ, ВОПРОСЫ ОПТИМИЗАЦИИ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ 14.01.11 - нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и...»

«ЛИТВИН ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКА НОВОГО ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ГИМАНТАНА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении “Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В.Закусова” Российской академии медицинских наук (ФГБУ “НИИ...»

«Аксенова Елена Владиславовна СТАНДАРТИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ BCR-ABL, PRAME И WT1 У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ 14.01.21 - гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва, 2011 -2 Работа выполнена в Федеральном Государственном Бюджетном Учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ ГНЦ...»

«НЕХАЕВА Татьяна Леонидовна ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ВАКЦИН НА ОСНОВЕ АУТОЛОГИЧНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК специальность – 14.01.12 – онкология – 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2014 г. Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-исследовательском институте онкологии им. Н.Н. Петрова Министерства...»

«1 НА ПРАВАХ РУКОПИСИ СЕРЕБРОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СОВРЕМЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ 14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2009 2 Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич...»

«Гапонова Надежда Ильинична Совершенствование системы оказания скорой медицинской помощи больным с гипертоническими кризами на догоспитальном этапе 14.01.05 – Кардиология (мед. наук и) 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Московский государственный...»

«Серебренникова Елена Викторовна ОЦЕНКА КРИТЕРИЕВ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОСТИНТУБАЦИОННЫХ СТЕНОЗОВ ТРАХЕИ 14.01.17 – Хирургия 14.01.20 – Анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2012 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и...»

«КАШИНЦЕВ Алексей Ариевич ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО – ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 – онкология 14.01.17 – хирургия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2014 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургский Государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.