WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Липатова Ирина Степановна

АЛЛОИММУНИЗАЦИЯ ГРУППОВЫМИ АНТИГЕНАМИ

ЭРИТРОЦИТОВ (ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ПОПУЛЯЦИОННЫЕ

ОСОБЕННОСТИ)

14. 00. 29 – гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2009 2

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале «Дзержинская станция переливания крови» Государственного учреждения здравоохранения «Нижегородская областная станция переливания крови им. Н. Я. Климовой»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор С. И. Донсков, кандидат медицинских наук В. И. Червяков

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Р. С. Сахаров, доктор биологических наук Е. Г. Хамаганова Ведущее учреждение: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии, г. Санкт-Петербург » 2009 г. в часов на засе

Защита диссертации состоится: « дании диссертационного Совета Д. 001. 042. 01 в Гематологическом научном центре РАМН по адресу: 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Гематологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан « » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук Е. Е. Зыбунова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Антителообразование в ответ на иммунизацию аллоантигенами эритроцитов изучено во многих аспектах. В отечественной и зарубежной литературе представлен огромный материал о различии иммуногенных свойств антигенов эритроцитов, сроках появления антител, характере их реагирования in vitro и in vivo, частоте распределения и многих других параметрах (М. А. Умнова, 1965 1970; Р. М. Уринсон, 1967 1970; П. Н. Косяков, 1974; К. Н. Климова и др., 1973; Р. С. Сахаров, 1970 1974; А. Г. Башлай, 1970 1977; С. И. Донсков, 2005 2006; А. А. Рагимов, Н. Г. Дашкова, 2000 2002; Ж. Доссе, 1959;





Mollison, Engelfriet, Contreras, 1987; Issitt, Anstee, 1999; Daniels, 2002 и др.).

Несмотря на это, ряд вопросов, связанных с аллоиммунизацией как частным явлением и как глобальным популяционным процессом, нуждается в более детальном исследовании.

Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о том, какого класса и в какой последовательности вырабатываются антитела при первичной аллоиммунизации и как они трансформируются при реиммунизации? Большинство авторов полагает, что при иммунизации вначале появляются полные, IgMантитела, которые при последующей антигенной стимуляции заменяются неполными, IgG-антителами (М. А. Умнова, 1967; Р. М. Уринсон с соавт, 1972;

Mollison et al., 1997). Вместе с тем имеются данные о том, что иммунный ответ при аллоиммунизации антигенами эритроцитов реализуется непосредственно выработкой неполных, IgG-антител, которые более эффективны в плане элиминации соответствующих антигенов, чем полные, IgM-антитела [Issitt, Anstee, 1999].

В связи с указанным выше первая часть наших исследований касалась изучения индивидуальных и групповых особенностей антителообразования при реиммунизации доноров-добровольцев антигенами эритроцитов.

Особый интерес представляли случаи образования так называемых спонтанных антиэритроцитарных антител, возникающих в отсутствие антигенной стимуляции.

Второй аспект исследований определен тем интересом, который в последние годы вызывает аллоиммунизация антигенами эритроцитов не как частное явление, индивидуализированное у конкретных лиц, а как глобальный популяционный хронобиологический процесс, отличающийся своеобразием в отдельных расах и этнических группах, населяющих различные географические зоны. Изучение этого ранее малоисследованного аспекта аллоиммунизации представляется особенно важным как для совершенствования прикладной трансфузиологии, так и для установления общих популяционных проявлений антителообразования.

Носители аллоиммунных антиэритроцитарных антител зарегистрированы практически во всех географических зонах земного шара. Что касается Российской Федерации, то население России в виду многонационального состава и обширности территории проживания остается наименее исследованным и наиболее трудным для изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Установить индивидуальные и популяционные особенности аллоиммунизации антигенами эритроцитов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации доноров, ранее иммунизированных в результате беременностей и/или гемотрансфузий.

2. Исследовать случаи образования спонтанных резус-антител.

3. Изучить распределение антигенов эритроцитов и особенности аллоиммунизации к антигенам эритроцитов среди жителей Среднего Поволжья (Нижегородской области), создать региональный регистр доноров, фенотипированных по антигенам системы AB0, Резус и Келл, а также регистр лиц, сенсибилизированных к трансфузионно опасным эритроцитарным аллоантигенам.





НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлены некоторые частные и групповые особенности антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации. Показана способность иммунной системы реиммунизируемых лиц переключать синтез антител IgG на IgM и наоборот, IgM на IgG. Повторные многократные воздействия иммуногена (реиммунизация) на фоне уже имеющихся неполных антител приводят в ряде случаев к дополнительному усилению иммунного ответа в виде образования полных антител той же специфичности.

Впервые в Российской Федерации выявлено и проанализировано два случая образования антиэритроцитарных антител (анти-Е и анти-Cw) в отсутствие антигенной стимуляции.

Сформулировано новое научное положение о возможном механизме происхождения спонтанных антиэритроцитарных антител: спонтанные антитела могут вырабатываться антителообразующими клетками матери, которые попадают в организм плода во время родов, подобно тому, как проникают резус-антитела в плод при резус-конфликтной беременности.

Получены данные о возможности существовании еще одного механизма возникновения спонтанных антител. В действительности эти антитела имеют хотя и необычное, но аллоиммунное происхождение. Они возникают не за счет перелитых эритроцитов, а за счет эритроцитов, продуцируемых de novo материнскими гемопоэтическими клетками, проникшими в организм плода в процессе беременности или родов.

Установлены популяционные особенности аллоиммунизации антигенами эритроцитов в Российской Федерации. Индекс сенсибилизации населения является, очевидно, константной величиной для каждого отдельно взятого региона. Вместе с тем он характеризуется неравномерностью в разных географических зонах, и особенно высок в районах, представляющих собой геногеографические стыки (зоны генопенетрации).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Антителообразование при реиммунизации характеризуется полиморфизмом, о чем свидетельствуют различная степень выраженности иммунного ответа, а также различная динамика образования и длительность циркуляции антител у реиммунизированных.

2. Спонтанные антиэритроцитарные антитела могут возникать вследствие трансплацентарного переноса антителообразующих клеток из кровотока матери в кровоток плода.

3. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов как глобальный популяционный процесс характеризуется относительным постоянством для данного региона, неравномерностью в разных регионах, высоким уровнем в зонах генопенетрации.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Данные об особенностях антителообразования при реиммунизации антигенами эритроцитов используются при получении аллоимунной плазмы для производства иммуноглобулина антирезус, стандартных сывороток и реагентов. Полученные сыворотки и реагенты используются в учреждениях службы крови Нижегородской области и других регионов России (Хабаровский край, Кемеровская, Ростовская области и др.), в республиках Татарстан, Хакасия, Кабардино-Балкария.

Созданный региональный регистр фенотипированных доноров позволил обеспечить переливание эритроцитсодержащих компонентов крови, идентичных по трансфузионно опасным антигенам эритроцитов, у 70 % реципиентов.

Данные о частоте антигенов эритроцитов, фенотипов и антиэритроцитарных антител используются как научное обоснование управленческих решений, направленных на обеспечение иммунологической безопасности гемотрансфузионной терапии.

Полученные данные уточняют геногеографическую карту России, создают предпосылки организации специализированной службы патронирования сенсибилизированных лиц. Объектом такой профилактической системы являются дети аллоиммунизированных женщин, поскольку они могут содержать спонтанные антиэритроцитарные антитела и пополнять группу риска посттрансфузионных и акушерских осложнений.

Результаты исследований использованы при составлении «Инструкции по предупреждению посттрансфузионных осложнений, обусловленных факторами Kell и c(hr)», утвержденной приказом Минздрава России № 2 от 9 января 1998 года.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на Всероссийском декаднике по вопросам изосерологии в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (г.

Санкт-Петербург, 1994); третьем Международном семинаре «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине» (г. Екатеринбург, 1995); Всероссийской конференции «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии»

(Санкт-Петербург, 1995); Всероссийской конференции «Трансфузиология и служба крови» (Москва, 1998); научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000); съезде гематологов и трансфузиологов (Москва, 2006); используются в лекциях по клинической трансфузиологии и иммуносерологии на циклах повышения квалификации трансфузиологов и других специалистов учреждений службы крови.

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН, г. Москва, филиале «Дзержинская станция переливания крови» Государственного учреждения здравоохранения «Нижегородская областная станция переливания крови им. Н. Я. Климовой».

Отдельные разделы работы выполнены совместно с С. И. Донсковым, В.

И. Червяковым, А. Г. Башлай, А. М. Махиной, Л. Н. Поляшовой и другими исследователями, за что автор выражает им искреннюю признательность.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 102 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения, указателя литературы, включающего 197 отечественных и 48 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 13 таблицами, рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом исследований служили сыворотки 102 реиммунизированных лиц (78 женщин и 24 мужчин), сыворотки крови и эритроциты 62408 доноров, 14490 беременных и больных.

Изучение антителообразования к антигенам эритроцитов при реиммунизации проводили на протяжении 23 лет (с 1984 года по настоящее время).

Проведено 455 курсов реиммунизации, из них донорам с антителами анти-D – 279, анти-DC – 125, анти-DE – 4, анти-c – 10, анти-E – 14, анти-K – курса. Реиммунизацию проводили путем внутривенного введения эритроцитной массы в количестве от 1 до 10 мл. Число инъекций на один курс составило от 1 до 3, количество курсов – от 1 до 15.

Исследование сывороток на специфичность, форму и титр антител проводили за 2 дня до реиммунизации, через 10 – 20 дней после последней инъекции и перед каждой донацией крови в течение 2 – 15 лет.

Индивидуальные и групповые особенности антителообразования оценивали по динамике титра антител, специфичности и форме антител. Уровень антителообразования оценивали по числу ступеней разведения сыворотки.

Частоту групп крови по системе АВ0 устанавливали по результатам обследования 18007 доноров: 10813 мужчин и 7194 женщин.

Фенотип по системе Резус исследовали у 11052 доноров, по системе Келл – у 16682, по системам Даффи, MNS и другим – у 132 доноров.

Частота антител к антигенам эритроцитов исследована среди 216 аллоиммунизированных лиц, выявленных среди 62408 доноров и 14490 беременных и больных.

Индекс сенсибилизации населения в регионе подсчитывали за 10 и лет (с 1987 по 1997 и с 1987 по 2007 годы).

При изучении индекса сенсибилизации населения в разных географических зонах Российской Федерации использовали собственные данные, данные, полученные в результате совместных исследований с другими исследователями, и имеющиеся в литературе (А. Е. Скудицкий, Л. М. Костина, Н. М.

Михайлова, Н. Д. Герасимова, Н. Н. Меркулова, Н. В. Веснина).

Фенотипирование эритроцитов по системам АВ0, Резус, Келл проводили с использованием стандартных изогемагглютинирующих сывороток, реагентов на основе моноклональных антител, универсальных стандартных сывороток и реагентов анти-D, -DC, -DCE, -C, -E, -c, -Kell собственного производства, а также производства ООО «Гематолог», «Гемостандарт», «DiaMed».

Скрининг аллоиммунных антител и определение их специфичности проводили с использованием стандартных нативных и консервированных эритроцитов собственного производства, а также 3-клеточной и 11-клеточной панелей Dia-Med (0,8% суспензии нативных эритроцитов и 0,8% суспензии папаинизированных эритроцитов). Для титрования антител использовали как нативные эритроциты, так и обработанные протеазой-С.

В работе использовали общепринятые методы исследования эритроцитарных антигенов и антител (Иммуносерология, нормативные документы, 1998), гелевый метод Dia-Med (Швейцария, инструкция по применению, 1997), метод адсорбции-элюции (Техническое руководство ААБК, 2000), двухступенчатую ферментную технику (Методические рекомендации, 1993).

Достоверность различий в сравниваемых выборках оценивали с применением метода 2, углового преобразования Фишера, точного критерия Р Фишера. Использованы следующие формулы:

антигенпозитивных лиц в одной выборке, b – частота лиц, не содержащих антиген в той же группе, c – частота антигенсодержащих лиц во второй группе, d – частота не содержащих антиген в другой выборке.

Результаты оценивали по специальной таблице. Различия считали статистически значимыми при p0,05 и ниже (3,84 и более при наличии одной степени свободы).

С этой же целью использовали угловое преобразование Фишера:

тигена в долях единицы в первой из сравниваемых групп, p2 – частота антигена во второй группе; n1 – число лиц в первой группе; n2 –число лиц во второй из сравниваемых групп. Различия считали достоверными при Р=1, и выше (что соответствует p0,05 и ниже).

Расчеты различных генетических и иммуногематологических параметров проводили, используя следующие формулы.

Частоту гена определяли по формуле для полиаллельных систем как q = 1 1 Q, где Q – частота антигена в долях единицы.

Частоту возможной иммунизации различными эритроцитарными антигенами рассчитывали по формуле: i = q(1-Q), где i частота возможной иммунизации, q частота гена, Q - частота антигена в долях единицы.

Ожидаемое число специфических антител определяли по формуле, где N общее число выявленных специфических антител, I сумn= марная частота возможной иммунизации данными эритроцитарными аллоантигенами в популяции.

Для каждого антигена рассчитывали индекс иммуногенности (K) по формуле K =, где А – частота сенсибилизации к антигену, В – его частота (в %) в рандомизированной выборке.

Вычисление частоты генов АВ0 проводили, по формулам, предложенным F. Bernstein (1928) для трехаллельных генетических систем. Частоты генов 0, А и В в данном случае принято обозначать буквами r, p и q.

где 0, А и В – частоты лиц с группами 0(I), A(II) и B(III) в долях единицы соответственно.

Частоту генов и гаплотипов системы Rh рассчитывали, используя следующие формулы:

где D, C, E, c, e – частота генов, dd, cc, ee, CC и EE – частота соответствующих фенотипов в долях единицы. Расчет частоты гаплотипов системы Rh проводили по формулам, предложенным Mourant (1954):

где ccddee, Ccddee, ccddEe, ccDee, CCDee и ccDEE – частота соответствующих фенотипов в долях единицы.

Частоту генов G (система Rh), K и Fya (системы Kell и Duffy соответственно) рассчитывали по приведенной выше универсальной формуле для многоаллельных систем.

При подсчете частоты антигенов и генов учитывали ошибку по формуле:

где Р – частота антигена в %, n – количество обследованных в выборке.

Индекс сенсибилизации, Si, рассчитывали по формуле, предложенной С. И. Донсковым с соавт. (1998):

где n – число лиц, имеющих антитела;

N – общее количество обследованных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ И ГРУППОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ

АЛЛОИММУНИЗАЦИИ

По способности реагировать на вторичный антигенный стимул люди, ранее сенсибилизированные антигенами эритроцитов, разделяются на 5 групп (типов):

- первый тип – инертный (титр при реиммунизации не меняется);

- второй тип – с низким уровнем активности (повышение титра на 1 – 2 ступени);

- третий тип – со средним уровнем активности (повышение титра на 3 – 4 ступени);

- четвертый тип – с высоким уровнем активности (повышение титра на 5 – ступеней);

- пятый тип – со сверхвысоким уровнем активности (повышение титра на 7 и более ступеней).

По динамике титра антител реиммунизированные разделяются на группы (рис. 1).

Рис. 1. Динамика антителообразования при реиммунизации Первая группа лиц характеризовалась постепенным повышением титра антител; вторая быстрым повышением титра; третья – отсутствием динамики тира антител (титр оставался без изменений); в четвертую группу были отнесены лица с парадоксальной реакцией: вместо повышения титра антител после бустовой инъекции они реагировали снижением титра антител.

титр антител Рис. 2. Варианты продолжительности циркуляции антител.

По продолжительности циркуляции антител в кровяном русле реиммунизированные делились на две группы: лица со стабильным типом (титр антител сохранялся на одном уровне в течение года и более) и лица, у которых характер циркуляции антител можно было квалифицировать как нестабильный, или преходящий. У этих лиц титр антител в течение года резко снижался или убывал постепенно (рис. 2).

Уровень антителообразования при реиммунизации эритроцитами ccDee, ccDEe, ccDEE, CcDee, CCDee и CcDEe был неодинаков (табл. 1).

Число Фенотип Количе- Число доноров, имеющих тип антителообразования После введения эритроцитов ccDee ни у одного из 13 реиммунизируемых не отмечался высокий и сверхвысокий уровень антителообразования. У доноров уровень антителообразования был средним, у 4 низким.

При введении эритроцитов, содержащих помимо антигена D E-антиген (фенотипы ccDEe, ccDEE), у 4 доноров наблюдали высокий уровень антителообразования (повышение титра антител на 5 – 6 ступеней), что могло быть обусловлено гомозиготностью доноров эритроцитов по гену D (D/D) и, соответственно, двойной дозой иммуногена.

Для сравнения: частота гомозигот D/D среди лиц, имеющих фенотип cDe, составляет около 3%, у лиц ccDEe – около 7%, у лиц ccDEE – более 86%.

Отмечена зависимость уровня антителообразования от кратности антигенной стимуляции. Если при однократной антигенной стимуляции сверхвысокий уровень иммунного ответа не отмечали ни у одного из 19 доноров, то при 2-кратной стимуляции у 8 из 26, а при 3-кратной стимуляции у 11 из доноров титр антител повысился на 7 и более ступеней.

Не установлено зависимости уровня антителообразования от количества вводимых эритроцитов в интервале от 1 до 10 мл.

При реиммунизации некоторых доноров наблюдали феномен перекрестного усиления. Так, у доноров с антителами анти-DC при введении эритроцитов CСdee и Ccddee происходило повышение титра анти-С-антител и праллельно повышение титра анти-D-антител (рис. 3).

Рис. 3. Перекрестное усиление антителообразования Феномен перекрестного усиления имел место и при введении эритроцитов ccddEe. Так, у лиц, содержащих комбинированные анти-DE-антитела, наряду с повышением титра анти-E-антител, отмечали увеличение титра антител анти-D-специфичности.

При введении донорам, имеющим антитела анти-D и анти-DC, эритроцитов различного фенотипа у 18 из 90 человек (в 20 % случаев) появились антитела другой специфичности (табл. 2).

п/п про- имевшиеся до ство кур- цитов, использо- после реиммунизации * Ц – антитела выявлены в цельной сыворотке.

Впервые на подобное явление (появление дополнительных антител) обратили внимание Waller а. Waller еще в 1949 году. Эти авторы объясняли способность людей ccddee, иммунизированных эритроцитами D+C, вырабатывать наряду с антителами анти-D антитела анти-С, наличием перекрестно реагирующего антигена G. Этот антиген присутствует на эритроцитах D+C и на эритроцитах DC+ и практически отсутствует у лиц ccddee. Антитела анти-G, нередко вырабатывающиеся параллельно с антителами анти-D (анти-D+G), реагируют с эритроцитами С+, создавая видимость анти-С-антител, в действительности отсутствующих.

Аналогичные результаты были получены Р. С. Сахаровым, Т. М. Пискуновой с соавт. (1974) при иммунизации добровольцев антигенами Резус.

Имеется точка зрения, что антиген G представляет собой базисную структуру, на которой происходит формирование антигенов D и C.

У 2 доноров, содержащих анти-D-антитела (строки 13 и 14), появились комбинированные антитела анти-CE-специфичности.

Дополнительные антитела анти-E появились у четырех доноров, имевших анти-DС-антитела, после введения им эритроцитов ccDEE, ccDEe, ccddEe, CcddEe.

Зависимость активности и титра вновь образовавшихся антител от фенотипа вводимых эритроцитов и кратности их введения не установлена. У человек антитела появились после одного курса (табл. 2, строки 1, 2, 3, 4, 5, 15), у 3 – после двух курсов (строки 6, 7, 16), у 6 – после трех (строки 8, 9, 10, 11, 13, 17), у 1 – после четырех (строка 18), у 1 – после 6 (строка 14), у 1 – после 9 курсов реиммунизации (строка 12).

Полученные данные свидетельствуют о том, что в отличие от искусственной иммунизации de novo, при которой получить антитела анти-С и анти-E практически невозможно, при реиммунизации ранее сенсибилизированных лиц, такие антитела получить относительно легко. Так, антитела анти-E выработались после второго и третьего курса реиммунизации.

Исследования формы аллоиммунных антител в процессе реиммунизации показали следующее. До начала реиммунизации полные антитела имелись только у 2 из 102 доноров. В процессе реиммунизации у 42 из 100 доноров (42%) образовались антитела полной формы (табл. 3).

Одной из отмеченных нами особенностей антителообразования при реиммунизации явилось то, что в 57% случаев выработка полных антител происходила в течение 1 месяца после начала реиммунизации.

Протокол реиммунизации доноров, выработавших полные антитела той же специфичности № № про- Специфич- Число Вновь образовавшиеся полные антитела п/п токола ность сы- инъекций * Ц – антитела выявлены в цельной сыворотке.

Появление полных антител на 5 10 день составило 21%, на день 12% и на 21 31 день 24%. В остальных 43% случаев время появления антител варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Какой-либо зависимости срока появления или исчезновения полных антител от фенотипа и количества вводимых эритроцитов, а также кратности антигенной стимуляции не установлено.

Продукция неполных антител считается более совершенной формой гуморального иммунного ответа, чем выработка полных антител. Неполные антитела имеют небольшую молекулу, способны проникать через биологические мембраны, благодаря чему быстрее реагируют с клетками, несущими соответствующие антигены. Существенным моментом, подтверждающим указанное положение о большей эффективности неполных антител, является также и то обстоятельство, что неполные антитела вырабатываются и, соответственно, встречаются значительно чаще, чем полные.

Полученные нами данные позволяют полагать, что переключение синтеза антител, как и другие элементы, характеризующие аллоиммунизацию как сложный, в полной мере еще не познанный биологический феномен, также вариабельно. Способность иммунной системы переключать синтез антиэритроцитарных IgM-антител на IgG-антитела той же специфичности и, наоборот, IgG-антител на IgM-антитела той же специфичности, очевидна. Повидимому, первичная иммунизация запускает кратковременный синтез полных антител с последующим переключением на неполные антитела. Повторные многократные воздействия иммуногена (реиммунизация) на фоне уже имеющихся неполных антител приводят к дополнительному усилению иммунного ответа в виде образования полных антител той же специфичности.

СПОНТАННЫЕ АНТИЭРИТРОЦИТАРНЫЕ АНТИТЕЛА

В зарубежной литературе (Race а. Sanger, 1950; Grove-Rasmussen а. Levine, 1954) описаны случаи образования резус-антител, появившихся без каких-либо видимых причин (при отсутствии беременностей и гемотрансфузий).

В нашей практике было выявлено два таких случая.

В январе 1994 года при исследовании крови доноров Дзержинского центра крови на наличие аллоиммунных антиэритроцитарных антител методом конглютинации с 10% раствором желатина нами были выявлены два донора, в сыворотке которых имелись антитела анти-Е. Обратило на себя внимание то, что их фамилии одинаковы. Оказалось, что это мать и сын.

Мать, П-ва, 1947 года рождения, A(II) ccDee, была зачислена в доноры аллоиммунной плазмы в 1984 году. В сыворотке ее крови содержались анти-Е-антитела: полные с титром 1:2, неполные – в неразведенной сыворотке. Акушерский анамнез: первая беременность в 1972 году закончилась выкидышем; вторая беременность в 1974 году закончилась рождением здорового ребенка; третья беременность в 1975 году также закончилась рождением здорового ребенка. Гемотрансфузий не было.

Отец, П-в, A(II) ccddEe. Аллоиммунные антиэритроцитарные антитела в сыворотке его крови отсутствовали.

Первый сын, П-в С., 1974 г. р., O(I) ccDee, впервые стал донором в январе 1994 года. В сыворотке его крови были выявлены неполные антитела анти-Е в титре 1: 2, полные – в титре 1:4. В анамнезе гемотрансфузий нет.

Второй сын, П-в А., 1975 г. р., A(II) ccDee. В сыворотке его крови присутствовали антитела анти-Е полной формы.

Нами были обследованы ближайшие родственники: бабушка (мать П-вой) и две ее родные сестры на наличие антител к антигенам системы Резус. Аллоиммунных антител у них не обнаружено.

При исследовании обращало на себя внимание большое сходство групповых антигенов крови матери, отца и сыновей:

Различие матери и отца по антигену Е могло стать причиной сенсибилизации матери. Можно предположить, что анти-Е-антитела у матери образовались после первой беременности, закончившейся выкидышем.

Происхождение антиэритроцитарных антител, появившихся без специфической антигенной стимуляции, до настоящего времени не имело какоголибо удовлетворительного объяснения. Мы полагаем, что их возникновение может быть обусловлено проникновением антителпродуцирующих клеток из кровотока матери в кровоток плода во время родов с последующим приживлением их в кроветворных органах ребенка.

Не исключено, что подобный механизм возникновения спонтанных антител является общебиологическим феноменом и в действительности не столь редок, как это может представиться на первый взгляд. Этот феномен, повидимому, может носить как позитивный характер – обеспечивает противобактериальную и противовирусную защиту новорожденного, так и негативный характер – пополняет контингент лиц с повышенным риском посттрансфузионных осложнений.

При плановом скрининге антител в сыворотке крови беременной Б-й, 1977 года рождения, выявлены анти-CW-антитела. В акушерском анамнезе Б-й пять беременностей.

Первая в 1997 году закончилась рождением ребенка с геморрагическим синдромом, на третьи сутки ребенок умер. Вторая в 1998 году закончилась на раннем сроке выкидышем, третья в 1998 году закончилась медицинским абортом, четвертая в 2000 году закончилась рождением здорового ребенка, пятая в 2004 году закончилась медицинским абортом.

Гемотрансфузии в анамнезе отрицает.

A(II), CcDee, kk Рис. 4. Групповая принадлежность членов семьи Б-й.

Антиген CW присутствовал только у матери пробанда (рис. 4). Эритроциты мужа, дочери и брата не содержали антигена CW. Антитела анти-СW в титре 1:2 имелись только у Б-й. У ее матери, брата, мужа и дочери анти-СW-антител не обнаружено.

Протокол титрования сыворотки Б-й с эритроцитами, обработанными протеазой-C ccddee (Б-й) CcDee (мужа) СcDee (дочери) CcDee (брата) * эритроциты доноров, +++ агглютинация лепестковая, ++ крупнозернистая, + мелкозернистая, агглютинация отсутствует.

Сыворотка Б-й с тремя образцами CW-положительных эритроцитов, в том числе матери, в ферментном методе реагировала в разведении 1:16 – 1:32 (табл. 4). С собственными эритроцитами, эритроцитами мужа, брата и дочери, а также другими эритроцитами, не содержащими антигена CW, сыворотка не реагировала, что еще раз подтверждало отсутствие антигена CW в эритроцитах близких родственников за исключением матери.

Адсорбция сыворотки эритроцитами, содержащими антиген CW, приводила к полному истощению анти-СW-антител (табл. 5). Адсорбция сыворотки эритроцитами, не содержащими антиген CW, практически не сказывалась на активности анти-СW-антител, присутствующих в сыворотке.

Протокол адсорбции сыворотки Б-й эритроцитами CW+ и CW После адсорбции эритроци- Агглютинация эритроцитов + агглютинация присутствует, агглютинация отсутствует.

Результаты проведенного исследования позволили заключить, что антиW С -антитела, обнаруженные у Б-й, появились вследствие аллоиммунизации ее антигеном СW, присутствующим в эритроцитах матери. Однако эта аллоиммунизация носит необычный характер и, по-видимому, относится к редкому, еще не описанному в литературе типу сенсибилизации.

Попавшие в процессе родов в кровоток Б-й гемопоэтические клетки матери могли создать в ее костном мозге очаг кроветворения, продуцирующий эритроциты CW+. Последние, видимо, и послужили причиной ее аллоиммунизации.

В рассматриваемом случае иммунологическая толерантность пробанда по отношению к антигенам матери, формируемая, как считается, в период эмбрионального развития, могла быть преодолена в более позднем, постнатальном, или близком к пубертатному, периоде в результате выброса в кровоток большого количества эритроцитов CW+, продуцируемых пережившим клоном гемопоэтических клеток матери. Анти-СW-антитела, выработавшиеся у пробанда в ответ на сильный антигенный стимул, очевидно, привели к элиминации указанного клона, продуцирующего эритроциты CW+, в то время как антителогенез в отношении антигена CW сохранился.

Вышеизложенное положение, а именно аллоиммунизация не за счет перелитых эритроцитов, а за счет эритроцитов, продуцируемых de novo материнскими гемопоэтическими клетками, проникшими в организм плода, находит подтверждение в многочисленных случаях трансплантации аллогенного костного мозга. В результате репопуляции пересаженной костномозговой ткани, продуцирующей эритроциты донорского фенотипа, происходит аллоиммунизация реципиента. Описаны случаи (Л. П. Порешина, 2004), когда появившиеся противоэритроцитарные антитела полностью подавляли клоны гемопоэтических клеток, послуживших причиной образования этих антител.

Следует упомянуть, что антигены Резус, в том числе CW, кроме эритроцитов человека в окружающей природе не встречаются, поэтому иммунизация CW-антигеном не аллогенного происхождения практически исключена.

Описанные нами случаи помимо теоретического интереса имеют, на наш взгляд, прикладное значение. Перед проведением гемотрансфузий исследование сывороток на наличие аллоиммунных антител у доноров и реципиентов должно быть обязательным независимо от возраста, пола, трансфузионного и акушерского анамнеза.

ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АЛЛОИММУНИЗАЦИИ

АНТИГЕНАМИ ЭРИТРОЦИТОВ

Поскольку частота аллоиммунизации в определенной степени зависит от частоты встречаемости антигенов, мы изучили частоту групп крови в регионе Среднего Поволжъя и сопоставили эти данные с аналогичными показателями по другим регионам Российской Федерации (табл. 6).

Распределение фенотипов систем АВ0, Rh и Келл среди населения Фенотип (собств. (Башлай А. (Меркулова (Скудицкий А. (Мороков В.

Примечание. Различия статистически значимы: * p0,05; ** p0,01; *** p0,001.

Полученные данные свидетельствуют о том, что частота встречаемости групп крови АВ0 в Нижегородской области очень близка к частоте их распределения в Центральной России. Достоверно чаще, чем в районах Среднего Приобья (г. Сургут), Среднего Урала (г. Первоуральск), Республике Коми (г.

Сыктывкар), в регионе Среднего Поволжья встречается группа A (31,49%, 31,%, 29,86% и 35,4% соответственно).

У D-положительных лиц чаще выявляется фенотип CcDee (36,21%), менее часто – фенотипы ccDee (1,9%) и ccDEE (1,67%). Фенотипы Ccddee, CCddee, ccddEe (соответственно у D-отрицательных лиц) составили 1,51%.

Частота фенотипа ccddee в Нижегородской области (14,08 %) совпадает с таковой в Первоуральске и Сургуте (14,56% и 13,97% соответственно), но несколько выше, чем в Сыктывкаре (12,21%). Фенотип CcDee встречался чаще (36,21%), чем в Сургуте (33,45 %) и Первоуральске (32,28%).

Частота фенотипа ccDEE (1,67%) в несколько раз выше, чем на Среднем Урале и в Нижнем Приобье (0,18% и 0,54% соответственно), но значительно ниже, чем в Коми ССР.

Частота встречаемости антигена K (7,6%) в Среднем Поволжье практически совпадает с частотой встречаемости этого антигена в Москве (8,0%) и несколько выше, чем в Сургуте, Первоуральске и Сыктывкаре (6,2%, 6,0%, 6,61% соответственно).

В табл. 7 показано распределение генов среди населения Среднего Поволжья, Центрального региона, Среднего Урала, Среднего Приобья, Республики Коми.

Распределение генов систем АВ0, Rh и Келл среди населения Примечание. Различия статистически значимы: * p0,05; ** p0,01; *** p0,001.

В Среднем Поволжье чаще встречаются аллели CDe, cde, Cde; реже cDE. Выявленные различия можно объяснить присутствием в выборках по Сыктывкару и Сургуту лиц других национальностей коми, ханты и др.

В результате обследования 1350 доноров, имеющих разные фенотипы по системе Резус, нами установлена частота распределения антигена СW (табл.

8).

Фенотип Частота антигена СW в Дзержинске (5,5%) и Москве (5,13%; 5,98%) примерно одинакова. Антиген СW существенно чаще встречался у лиц, имеющих антиген С в гомо- или гетерозиготной форме. У лиц, имеющих генотип с/с, антиген СW нами не выявлен. Вероятно, локус СW, не являясь аллелем С, в то же время, как и С, чаще комбинируется с геном RHD, чем с геном RHCE.

Выявленные у жителей Среднего Поволжья антиэритроцитарные антитела распределялись по специфичности в последовательности: анти-D 81,5%, анти-DС – 5%, анти-Е – 4,2%, анти-с – около 2%., анти-CW и анти-e по 0,5%, анти-K – 6% (табл. 9).

Распределение антиэритроцитарных антител по специфичности фич- Дзержинск (n=216) Москва (С. И. Дон- Первоуральск (А. Е.

Антитела анти-E с одинаковой частотой встречались в Дзержинске и Москве (4,2% и 3,9%), в Первоуральске частота их была в 2 раза меньше 2,2%.

В Дзержинске и Москве с одинаковой частотой встречались антитела анти-K (6,0% и 6,7%), в Первоуральске они встречались в 6 раз реже (1,1%).

На основании наших наблюдений мы пришли к заключению, что аллоиммунизация антигенами эритроцитов (как, очевидно, и другими аллоантигенами клеток крови) имеет характерные популяционные отличия. Об этом свидетельствуют результаты сравнения индекса сенсибилизации населения (табл.

9) в различных географических зонах Российской Федерации: Среднем (Нижегородская область, г. Дзержинск) и Нижнем Поволжье (Саратовская область, г. Саратов), Москве и Московской области, Республике Коми (г. Сыктывкар), Приуралье (Свердловская область, г. Первоуральск), Среднем Приобье (Тюменская область, города Сургут и Нижневартовск).

Индекс сенсибилизации населения в различных городах Примечание: различия достоверны при p0,001.

Первая популяционная особенность аллоиммунизации заключается в том, что ее частота в каждом конкретном регионе представляет собой постоянную величину, подверженную, по-видимому, лишь незначительным колебаниям. Так, индекс сенсибилизации населения, установленный нами в разные годы, составил в г. Дзержинске 0,08% (1998 г.), 0,09% (2007 г.); в Москве 0,16% (1998 г.), 0,18% (2006 г.). Эти различия не являются статистически значимыми, что позволяет полагать, что индекс сенсибилизации является постоянной величиной для данных территорий.

Второй особенностью аллоиммунизации как популяционного процесса является ее неравномерность (неодинаковая частота) от региона к региону.

В Среднем Поволжье индекс сенсибилизации населения составил 0,08%, в Нижнем Поволжье (г. Саратов) 0,18%, в Центральном районе (г.

Москва) 0,18%, г. Смоленск 0,23%, в Северо-западном регионе (Республика Коми, г. Сыктывкар) 0,16%.

Обращает на себя внимание высокое значение индекса сенсибилизации в Свердловской области (г. Первоуральск) и Тюменской области (гг. Сургут и Нижневартовск), где он составил 0,49%; 0,37% и 0,58% соответственно. Различия статистически достоверны.

Третья популяционная особенность аллоиммунизации, на наш взгляд, заключается в причинах ее неравномерности. Одним из объяснений неравномерности частоты аллоиммунизации населения на земном шаре может служить развиваемое нами (С. И. Донсков, И. С. Липатова, 2001) положение о зонах генопенетрации или зонах геногеографических стыков.

В России примером таких зон могут служить города Первоуральск – граница Европы и Азии, Сургут и Нижневартовск, характеризующиеся выраженной метизацией населения. Индекс сенсибилизации в этих районах особенно высок: 0,37% 0,58%.

По-видимому, геногеографические стыки, зоны генопенетрации, служат источником необычных антител, увеличивая в целом индекс сенсибилизации населения данного региона. Уместно упомянуть, что антитела системы Diego (анти-Dia), антитела Sutter (анти-Jsa) системы Kell и некоторые другие были открыты именно в таких зонах: Diego в Венесуэле в семье европейки и индейца, Sutter в США при переливании европейцу крови донора негра.

Характерно, что индекс сенсибилизации населения Российской Федерации возрастает по мере продвижения с Запада на Восток, что может быть связано с увеличением частоты смешанных браков представителей разных рас (европеоидов и монголоидов), существенно отличающихся по частоте распределения трансфузионно опасных антигенов эритроцитов.

ВЫВОДЫ

1. Антителообразование при реиммунизации антигенами эритроцитов характеризуется полиморфизмом, о чем свидетельствует различная степень выраженности иммунного ответа, динамика образования и длительность циркуляции антител.

2. Реиммунизированные лица по способности отвечать антителообразованием на антигенный стимул делятся на 5 групп (типов): с инертным, низким, средним, высоким и сверхвысоким уровнем активности антителообразования.

3. Уровень антителообразования зависит от фенотипа вводимых эритроцитов и кратности антигенной стимуляции. Высокий уровень иммунного ответа достигается при реиммунизации эритроцитами ccDEE, что, очевидно обусловлено двойной дозой иммуногена D, присутствующего в субстрате.

4. В процессе реиммунизации имеет место переключение синтеза антиэритроцитарных IgM-антител на IgG-антитела той же специфичности и, наоборот, IgG-антител на IgM-антитела той же специфичности. Антигенная стимуляция на фоне имеющихся неполных антител приводит к образованию полных антител в 42% случаев.

5. В отличие от искусственной иммунизации, при которой антитела анти-C, анти-E практически не вырабатываются, при реиммунизации сенсибилизированных лиц такие антитела получить достаточно легко.

6. Впервые в РФ обнаружены спонтанные антиэритроцитарные антитела и предложено объяснение механизма их происхождения. Антиэритроцитарные антитела могут вырабатываться без антигенной стимуляции вследствие трансплацентарного переноса антителообразующих клеток из кровотока матери в кровоток плода.

7. Аллоиммунизация к антигенам эритроцитов как популяционный процесс характеризуется относительным постоянством для данного региона, неравномерностью в разных регионах, повышенным уровнем в зонах геногеографических стыков (зонах генопенетрации).

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Башлай А. Г., Донсков С. И., Мусатова В. С., Пискунова Т. М., Моргулис Н. Б., Бирюкова А. Г., Данилова Е. М., Казаринова А. А., Каландаров Р. С., Червяков В. И., Липатова И. С. Частота аллоиммунизации к трансфузионно опасным антигенам эритроцитов // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов. М., 1998. С. 61.

2. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов – глобальный популяционный процесс // Вестник службы крови России.

М., 2001. № 3. С. 18 – 24.

2а. Донсков С. И., Липатова И. С. Аллоиммунизация антигенами эритроцитов – глобальный популяционный процесс // Проблемы гематологии и переливания крови. 2001. № 3, С. 33 – 39.

3. Донсков С. И., Пискунова Т. М., Липатова И. С., Червяков В. И. Случай спонтанного антителообразования к антигенам системы Резус (возможный механизм феномена) // Вестник службы крови России. М., 1998. № 4. С. 4. Донсков С. И., Порешина Л. П., Липатова И. С., Червяков В. И., Зотиков Е.

А. Выявление противоэритроцитарных антител у лиц, не имевших антигенной стимуляции // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». Санкт-Петербург.

2000. С. 242 243.

5. Донсков С. И., Башлай А. Г., Червяков В. И., Липатова И. С., Моргулис Н.

Б., Бирюкова А. Г., Данилова Е. М., Мельникова Т. В. Сенсибилизация населения к трансфузионно опасным антигенам эритроцитов // Всероссийская конференция «Трансфузиология и служба крови». Тезисы докладов.

М., 1998. С. 69.

6. Донсков С. И., Дубинкин И. В., Кравчук О. А., Голодная Ж. И., Данилова Е. И., Еремкина Е. И., Липатова И. С., Пискунова Т. М., Казаринова А. А.

Распределение антигена C W среди доноров крови Москвы и Дзержинска // Проблемы гематологии и переливания крови. М., 2005. № 1. С. 31.

7. Донсков С. И., А. Г. Башлай, Т. М. Пискунова, В. И. Червяков, И. С. Липатова. Инструкция по предупреждению посттрансфузионных осложнений, обусловленных факторами Келл и с(hr') // Иммуносерология (нормативные документы). М., 1998. С. 140 141.

8. Донсков С. И., Липатова И. С. Необычный случай образования анти-CWантител (о природе феномена спонтанных противоэритроцитарных антител) // Вестник службы крови России. М., 2007. № 3. С. 18 19.

9. Климова К. Н., Минеева Н. В., Мороков В. А., Барышев В. А., Червяков В.

И., Липатова И. С., Махина А. М. Об определении резус-принадлежности крови человека // Гематология и трансфузиология. М., 1995. № 6. С. 10. Липатова И. С., Донсков С. И. Индивидуальные и групповые особенности антителообразования у доноров-добровольцев при реиммунизации антигенами Резус и Келл // Вестник службы крови России. М., 2007. № 2. С. 11. Липатова И. С, Червяков В. И. Редкий случай аллоиммунизации к антигену rh'(Е) системы Rhesus // Проблемы гематологии. 1998. № 2. С. 34.

12. Минеева Н. В., Климова К. Н., Червяков В. И., Липатова И. С. и др. Опыт организации работы по получению наборов антиэритроцитарных реагентов к минорным антигенам в условиях городской службы крови // Новое в трансфузиологии. М., 1995. № 10. С. 73 76.

13. Червяков В. И., Липатова И. С. Организация обязательного фенотипирования крови доноров по антигену Келл // 3-ий Международный семинар «Проблемы безопасности в трансфузионной медицине». Тезисы докладов.

Екатеринбург. 1995. С. 34 36.

14. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных фактором Келл // Новое в трансфузиологии. М., 1997. № 19. С. 52 – 55.

15. Червяков В. И., Липатова И. С. Профилактика посттрансфузионных осложнений, обусловленных минорными антигенами эритроцитов // Новое в трансфузиологии. М., 1997. № 20. С. 60 63.

16. Червяков В. И., Липатова И. С., Окатышева Н. А. Оптимизация подбора пар донор-реципиент // Проблемы гематологии. М., 2006. № 1. С. 85 – 86.

17. Червяков В. И., Липатова И. С., Окатышева Н. А., Минеева Н. В. Некоторые аспекты работы центра крови по профилактике посттрансфузионных осложнений // Российская конференция «Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии». Тезисы докладов. С - Петербург. 1995. С.

 
Похожие работы:

«ГОЛОВИНСКИЙ Сергей Владимирович МНОГОФАКТОРНАЯ ОЦЕНКА И ЗАЩИТА СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛЕГКИХ У ДОНОРОВ СО СМЕРТЬЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА 14.01.24 – трансплантология и искусственные органы АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения г. Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г....»

«Хамидова Джамиля Магомедрасуловна ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ КАТИОННЫЙ ПРОТЕИН КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА 14.01.03 – болезни уха, горла и носа 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России...»

«ФЕДОРОВ Сергей Павлович ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА РАБЕПРАЗОЛА 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2008 Работа выполнена в Филиале Клиническая фармакология Научного центра биомедицинских технологий РАМН Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор БОГДАНОВ Александр Николаевич Кандидат медицинских наук СЕРЕБРОВА Светлана Юрьевна...»

«ГУСЕВ АЛЕКСАНДР ОЛЕГОВИЧ НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ОРГАНИЗАЦИИ ОТДЕЛЕНИЙ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВООБРАЩЕНИЯ В КРУПНОМ МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук 14.02.03-общественное здоровье и здравоохранение Санкт - Петербург 2014 Работа выполнена на кафедре общественного здоровья и здравоохранения с курсом экономики и управления здравоохранением государственного бюджетного...»

«Чернышёв Антон Александрович ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ АРИТМИИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 14.01.05 – кардиология 14.01.08 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор...»

«Стаценко Владислав Игоревич СОСТОЯНИЕ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (СYР3А4 И СYР2С9) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 г. 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский...»

«ВОРОНЦОВА НАДЕЖДА АЛЕКСАНДРОВНА СОНОЭЛАСТОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ УРГЕНТНЫХ СОСТОЯНИЙ В ГИНЕКОЛОГИИ 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в ФГБУ Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ (директор – д.м.н., профессор В.Ф. Казаков). Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Гажонова Вероника Евгеньевна Официальные оппоненты...»

«Забокрицкий Николай Александрович ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЙ В РАЗРАБОТКЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИЗУЧЕНИИ НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПРОБИОТИКОВ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРОДУКТОВ 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Челябинск – 2014 Работа выполнена на кафедре фармакологии и клинической фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего...»

«Дегтярева Дарья Витальевна Объективные неинвазивные методы исследования голосовой функции у детей 14.01.03 –– болезни уха, горла, носа Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2014 2 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Радциг Елена Юрьевна...»

«ЖАРОВСКИХ Олег Сергеевич ПРОГНОЗ И ПРОФИЛАКТИКА ГНОЙНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ ТАЗОБЕДРЕННОГО СУСТАВА У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА 14.01.17 - хирургия 14.01.15 – травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2013 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет им....»

«Серебренникова Елена Викторовна ОЦЕНКА КРИТЕРИЕВ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОСТИНТУБАЦИОННЫХ СТЕНОЗОВ ТРАХЕИ 14.01.17 – Хирургия 14.01.20 – Анестезиология и реаниматология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2012 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Министерства здравоохранения и...»

«ЖУРАВЛЕВА Мария Сергеевна МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ С СИНДРОМОМ МАЛЬАБСОРБЦИИ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург 2014 2 Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Северо-Западный государственный медицинский университет...»

«ЗАКИРОВ АЙДАР КАМИЛЕВИЧ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛА У ДЕВОЧЕК 14.01.19 – детская хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук УФА – 2014 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный руководитель : доктор медицинских...»

«МАРЬЕНКО Александр Сергеевич СОЧЕТАННАЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ЭНДО- И МИОМЕТРИЯ У ЖЕНЩИН ПЕРИМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА 14.00.01 – Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук (проект) Томск – 2003 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сочетанная доброкачественная патология эндо- и миометрия (матки) у женщин перименопаузального периода относятся к числу наиболее распространённых патологических...»

«БЕКЯШЕВ АЛИ ХАСЬЯНОВИЧ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИНФИЛЬТРАТИВНЫХ МЕНИНГИОМ ОСНОВАНИЯ ЧЕРЕПА С ИНТРА-, ЭКСТРАКРАНИАЛЬНЫМ РАСПРОСТРАНЕНИЕМ 14.00.28 – нейрохирургия 14.00.15 – патологическая анатомия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва-2009 Работа выполнена в ГУ НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ЧЕРЕКАЕВ Василий Алексеевич доктор медицинских наук,...»

«Масленников Антон Васильевич ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ У ЖЕНЩИН С НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 14.01.01. – акушерство и гинекология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«КИМИРИЛОВА Ольга Геннадьевна КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ 14. 00. 09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Астрахань – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель...»

«Покровская Ольга Станиславовна КРОВЕТВОРНАЯ ТКАНЬ И СТРОМАЛЬНОЕ МИКРООКРУЖЕНИЕ В ПРОЦЕССЕ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ И МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ 14.01.21 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва-2011 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Гематологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития...»

«ЛИТВИН ЕВГЕНИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ БИОТРАНСФОРМАЦИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКА НОВОГО ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ГИМАНТАНА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ) 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва - 2012 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении “Научно-исследовательском институте фармакологии имени В.В.Закусова” Российской академии медицинских наук (ФГБУ “НИИ...»

«1 НА ПРАВАХ РУКОПИСИ СЕРЕБРОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СОВРЕМЕННЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ 14.00.25 – Фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 – Внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук МОСКВА 2009 2 Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кукес Владимир Григорьевич...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.