WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Чернышёв Антон Александрович

ИДИОПАТИЧЕСКИЕ ЖЕЛУДОЧКОВЫЕ АРИТМИИ

У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ

ХАРАКТЕРИСТИКА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

14.01.05 – кардиология

14.01.08 – педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск – 2011

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте кардиологии Сибирского отделения РАМН Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Попов Сергей Валентинович доктор медицинских наук, профессор Ковалев Игорь Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Мордовин Виктор Федорович доктор медицинских наук, профессор Желев Виктор Александрович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение «Новосибирский НИИ патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Минздравсоцразвития России» (г. Новосибирск)

Защита состоится «_» _ 2011 года в часов на заседании диссертационного совета Д 001.036.01 при НИИ кардиологии СО РАМН (634012, г. Томск, ул. Киевская, д. 111а).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке НИИ кардиологии СО РАМН, г. Томск.

Автореферат разослан «_» 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Ворожцова И.Н.

д-р мед. наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Желудочковые нарушения ритма у детей – гетерогенная группа расстройств. Результатом их течения может быть внезапная смерть, развитие аритмогенной кардиомиопатии (Bayes de Luna et al., 1989). Также желудочковые аритмии (ЖА) могут быть проявлениями тяжелых сердечных заболеваний или системных процессов.

Присутствие или отсутствие заболевания сердца, лежащего в основе желудочковой аритмии, во многом определяет характер ее естественного течения.





Более чем у 50 % пациентов с устойчивой или симптомной ЖА в педиатрической практике обнаруживается поражение сердца (Paul T., Marchal C., Garson A. Jr., 1990; Davis A.M. et al., 1996). У большинства пациентов с анатомически и морфологически нормальным сердцем желудочковые аритмии могут быть классифицированы как «благоприятные» или идиопатические. Проблема идиопатических желудочковых аритмий заключается в том, что констатировать первичный характер данного вида нарушения ритма сердца с определенной долей уверенности не всегда представляется возможным. Данная ситуация складывается по причине того, что не всегда возможно проследить дебют заболевания и истинную длительность существования процесса, а также зачастую из-за невозможности проведения полного спектра диагностических процедур.

На современном этапе развития медицины в арсенале у клинициста существует несколько методов лечения пациентов с идиопатическими желудочковыми аритмиями сердца. В последние годы набирает силу метод радиочастотной аблации (РЧА) очага желудочковых аритмий. На сегодняшний день нет общепринятых показаний к проведению РЧА ЖА у детей, и специалисты разных центров, имеющих опыт данных процедур, в значительной степени сами определяют показания к РЧА, которые неуклонно расширяются. Эффективность аблации желудочковых аритмий у детей колеблется от до 88 %. Важным аспектом, определяющим эффективность предстоящей процедуры, является локализация эктопического очага аритмии (Brian K. et al., 1996; Hsieh et al., 1996; Kovalev I.A. et al., 2004). Обосновывая показания к радиочастотной аблации, клиницисты и интервенционные аритмологи руководствуются следующими параметрами: топическим положением очага аритмии, его электрофизиологической активностью и симптомностью аритмии, которая во многом определяется состоянием гемодинамики. Оценка внутрисердечной гемодинамики проводится с помощью допплеровского эхокардиографического сканирования. К сожалению, этот метод имеет ряд ограничений, не позволяющих получить полноценное представление об изменениях в гемодинамике сердца, особенно это справедливо в отношении правого желудочка.

Таким образом, на фоне относительно не устоявшихся представлений о прогнозе течения идиопатических аритмий, подходов к их медикаментозному и интервенционному лечению значительный научный и практический интерес может представлять информация о естественном течении идиопатических аритмий, состоянии внутрисердечной гемодинамики и ее изменениях на фоне различных методов лечения, о новых неинвазивных методах топической диагностики аритмий.

Цель исследования Определить функциональное значение идиопатических желудочковых аритмий у детей и подростков. Провести сравнительный анализ различных методов топической диагностики и оценку эффективности радиочастотной катетерной аблации в лечении данной патологии.

Оценить клиническое течение идиопатических желудочковых аритмий у детей.

Дать характеристику изменений внутрисердечной гемодинамики и степени повреждения миокарда при ИЖА у детей и подростков с использованием комплекса неинвазивных и лабораторных методов исследования.

Провести сравнительную оценку методов топической диагностики желудочковых аритмий с использованием поверхностной электрокардиографии и равновесной томовентрикулографии.





Оценить эффективность радиочастотной катетерной аблации идиопатических желудочковых аритмий и е влияние на внутрисердечную гемодинамику.

Научная новизна В результате проведенного исследования получены новые данные о клиническом течении идиопатических желудочковых аритмий. Установлено, что у детей и подростков данный вид нарушений ритма сердца сопровождается нарушением внутрисердечной гемодинамики и повреждением миокарда.

Дана характеристика этих изменений, а также определена их взаимосвязь с клиническими проявлениями и локализацией очага аритмии.

Впервые получены данные об уровне антимиокардиальных антител у пациентов с данной патологией. Выявлено, что активация аутоиммунного повреждения миокарда наиболее значима у пациентов с левожелудочковой аритмией.

Дана сравнительная характеристика методов поверхностного электрокардиографического картирования и равновесной томовентрикулографии при топической диагностике очага желудочковой аритмии.

Получены новые данные об эффективности радиочастотной аблации очага аритмии при различных локализациях. Среди пациентов с неэффективной аблацией преобладали дети более старшего возраста. При этом у них отмечалось достоверное увеличение объмов левого желудочка и снижение максимальной скорости изгнания обоих желудочков, а также повышение уровня тропонина I. Получены новые данные о состоянии внутрисердечной гемодинамики после успешной аблации очага желудочковой аритмии у детей и подростков по данным РТВГ и ЭхоКГ.

Практическая значимость Разработан алгоритм определения показаний к выполнению катетерной радиочастотной аблации идиопатических желудочковых аритмий у детей и подростков. Обосновано внедрение в клиническую практику дополнительных методов оценки внутрисердечной гемодинамики и топической диагностики желудочковых аритмий.

Положения, выносимые на защиту 1. У пациентов с ИЖА имеет место нарушение внутрисердечной гемодинамики, заключающееся в увеличении размеров и объмов камер сердца, а также снижении фракции выброса и ударного объма как правого, так и левого желудочка, определяемых методом ЭхоКГ и РТВГ. Данные изменения находятся в тесной взаимосвязи с эктопической активностью очага аритмии, его локализацией, а также с наличием симптомов у пациента и реакцией аритмии на физическую нагрузку.

2. У пациентов с идиопатической желудочковой аритмией имеет место повреждение миокарда и увеличение титра антимиокардиальных антител, тесно связанные с локализацией очага аритмии и реакцией аритмии на физическую нагрузку.

3. Эффективность радиочастотной аблации очага желудочковой аритмии у пациентов с ИЖА зависит от его локализации, а также возраста пациента и исходного состояния внутрисердечной гемодинамики. Успешное устранение очага аритмии приводит к улучшению как сократительной, так и диастолической функции желудочков сердца.

Внедрение полученных результатов Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения детской кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН и могут быть использованы в отделениях, занимающихся обследованием и лечением детей с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма сердца.

Апробация работы Основные положения диссертации изложены и обсуждены на 2-м всероссийском съезде аритмологов, Москва, 14–16 июня 2007 г.; 8-м международном славянском конгрессе по электростимуляции и 8-м всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение нарушений ритма у детей», СанктПетербург, 14–16 февраля 2008 г.; Six international congress of the Croatian Society of nuclear medicine with Fourth Alpe-Adria Nuclear Medicine Symposium, 9–12 May, 2008, Opatija-Croatia; всероссийском конгрессе «Детская кардиология», Москва, 6–7 июня 2008 г.; The 1st Congress on Controversies in Cardiovascular Diseases: Diagnosis, Treatment and Intervention, 3–6 July, 2008, Berlin, Germany; The 13th International Symposium on progress on clinical pacing, 2–5 December, 2008, Rome; Cardiorhythm 2009, 20–22 February, 2009, Hong Kong; Невском радиологическом форуме, Санкт-Петербург, 6–9 апреля 2009 г.; 5th Annual Congress of the European Cardiac Arrhythmia Society, 19–21 April, 2009, Paris, France; объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием, Томск, 28–30 мая 2009 г.; 13th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2009), 4–6 June, 2009, Yokohama, Japan; 3-м всероссийском съезде аритмологов, Москва, 8–10 июня 2009 г.;

Annual Congress of the EANM, 2009, Barcelona, Spain; 13-м конгрессе педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Томск, 27–29 сентября 2009 г.; 14-м конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 15–18 февраля 2010 г.; 9-м всероссийском симпозиуме «Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца у детей», Москва, 18–20 февраля 2010 г.; Cardiology in the young: 44th annual meeting. Association for European pediatric cardiology, 26–29 May, 2010, Innsbruk, Austria; всероссийском конгрессе «Детская кардиология 2010», Москва, 1–3 июля 2010 г.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 30 работ, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций.

Авторский вклад Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 187 источников, иллюстрирована 42 таблицами, 9 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В исследование включено 139 пациентов в возрасте от 5 до 17 лет (средний возраст (11,88±4,21) лет), которые находились на обследовании и лечении в отделении детской кардиологии НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск) в период 2006–2010 гг.

Критерии включения в исследование:

наличие у пациента по данным ЭКГ и СМЭКГ желудочковой экстрасистолии/неустойчивой тахикардии;

отсутствие в анамнезе связи с острым инфекционным процессом;

отсутствие признаков воспаления по данным общего и биохимического анализа крови;

отсутствие интенсивного накопления РФП по данным однофотонной эмиссионной сцинтиграфии миокарда;

стабильный уровень эктопической активности по данным динамического наблюдения.

Критерием исключения из исследования являлась подтвержденная различными методами патология миокарда или структурная болезнь сердца (миокардит, ВПС).

При поступлении всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включавшее: сбор анамнеза (наличие связи аритмии с воспалительным процессом, длительность течения заболевания), жалоб (перебои в работе сердца, приступы учащенного сердцебиения, наличие синкопе и пресинкопе), общий анализ крови, биохимический анализ крови (воспалительные тесты, печеночные тесты, КФК-МВ, ЛДГ, ЛДГ 1), регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, велоэргометрию, сцинтиграфию миокарда с 99Tc-пирофосфатом. Также определялся маркер повреждения миокарда Тn I и антитела к миокарду.

С целью определения состояния внутрисердечной гемодинамики всем пациентам проводилась ЭхоКГ, 62 пациентам была выполнена равновесная томовентрикулография с меченными радиофармпрепаратом эритроцитами.

Полученные в результате обследования данные внутрисердечной гемодинамики были проиндексированы для каждого пациента в соответствии с его площадью поверхности тела.

По показаниям 65 пациентам выполнена РЧА очага желудочковой аритмии. После успешной аблации проводилась повторная ЭКГ, СМЭКГ, ЭхоКГ и равновесная томовентрикулография в сроки 3–7 дней после вмешательства, что обусловлено рекомендованным временем пребывания таких пациентов в стационаре.

Группу сравнения составили 18 детей в возрасте 13–17 лет (средний возраст 14±2,9 лет), у которых ранее не было зарегистрировано нарушений ритма и проводимости сердца, а также отсутствовали структурные аномалии сердца и заболевания миокарда. Объем обследования этих детей был таким же, как в основной группе пациентов.

В соответствии с поставленными задачами был сформирован дизайн исследования (рис. 1).

ЭА10%, N= Сравнительный анализ состояния гемодинамики, уровня маркеров повреждения миокарда

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Среди пациентов с ИЖА преобладали дети с изолированной желудочковой экстрасистолией (N=74, 53,3%). Групповая желудочковая экстрасистолия была диагностирована у 38 (27,3%) пациентов, сочетание экстрасистолии с пробежками неустойчивой желудочковой тахикардии – у 27 пациентов (19,4%). Самую многочисленную возрастную группу составили пациенты старше 12 лет (N=93, 67 %). Удельный вес пациентов в возрасте 5–6 лет составил 11,5 % (N=16), 7–11 лет – 21,5 % (N=30).

В результате анализа данных, полученных нами в ходе обследования пациентов, мы выяснили, что в подавляющем большинстве случаев ИЖА у детей протекают бессимптомно (47%) либо симптомы у них носят неспецифический характер (31,5%). При этом доля пациентов с наличием симптомов увеличивается с ростом градации аритмии и в группе пациентов с сочетанием желудочковой экстрасистолии с пробежками неустойчивой ЖТ составляет 37%, тогда как в группе с одиночной ЖЭ – только 13,5%. По нашим данным, среди пациентов с ИЖА преобладают дети мужского пола. У детей ИЖА чаще представлена одиночной ЖЭ (53,3%), реже экстрасистолия носит групповой характер (27,3%), сочетание экстрасистолии с пробежками неустойчивой ЖТ составляет пятую часть в структуре ИЖА (19,4%).

Во время проведения теста с физической нагрузкой у подавляющего числа пациентов (68 %) отмечалась положительная динамика аритмии – исчезновение или значительное уменьшение числа экстрасистол, регистрируемых исходно. Однако в восстановительном периоде эктопическая активность (ЭА) возвращалась к исходному уровню. У 16,6 % пациентов эктопическая активность оставалась без изменений как исходно, так и при нагрузке и в восстановительном периоде. В 15,4 % случаев регистрировалось увеличение числа желудочковых экстрасистол во время теста.

Наиболее частой локализацией очага аритмии у детей являются выводные отделы желудочков (74,8 %).

В результате нашего исследования выявлен неоспоримый факт наличия изменений внутрисердечной гемодинамики на фоне идиопатической желудочковой аритмии у детей.

В первую очередь мы разделили всех пациентов на следующие группы:

первая группа – пациенты с ЭА менее 10 %, вторая – пациенты с ЭА от 10 до 20 % и третья – с ЭА, превышающей 20 % от суточного числа сердечных сокращений.

По данным ЭхоКГ было выявлено достоверное увеличение КДР (p=0,01) и КСР (р=0,03) левого желудочка во всех группах пациентов с ИЖА по сравнению с группой контроля, а также тенденция к их увеличению с ростом уровня эктопической активности. По сравнению с первой группой, конечно-диастолический объм ЛЖ был достоверно больше в группе пациентов с эктопической активностью более 20 % (p=0,03), при этом наблюдалась тенденция к его увеличению с ростом уровня эктопической активности.

Оценка параметров внутрисердечной гемодинамики при помощи метода РТВГ выявила достоверное увеличение КДО ЛЖ во второй и третьей группе пациентов по сравнению с группой контроля (р=0,01–0,02), его достоверно большие значения в третьей группе (р=0,04) по сравнению с первой группой пациентов. КДО ПЖ был достоверно большим также во второй и третьей группе пациентов (р=0,03–0,04) по сравнению с группой контроля, между первой и третьей группой пациентов выявлены достоверные различия (р=0,03) в пользу его увеличения у пациентов с ЭА более 20 %. В то же время КСО ПЖ был достоверно больше во всех группах пациентов с ИЖА по сравнению с группой контроля (р=0,01–0,02), при этом обнаружена тенденция к его увеличению с ростом уровня эктопической активности очага желудочковой аритмии. Одновременно с этим ФВ ПЖ была достоверно меньшей в группах пациентов с эктопической активностью 10–20 % и более 20 % (р=0,01–0,04), причем сохранялась тенденция к е снижению с ростом эктопической активности.

В ходе исследования нами была выявлена закономерность изменений внутрисердечной гемодинамики у детей в зависимости от характера идиопатической желудочковой аритмии. В первую группу вошли дети с изолированной ЖЭ, во вторую – с групповой ЖЭ, в третью – с ЖЭ+ЖТ.

При сравнении данных ЭхоКГ обнаружено достоверное увеличение КДР ЛЖ во всех группах исследования по сравнению с группой контроля (р=0,01–0,04). КСР ЛЖ был достоверно увеличен во всех группах пациентов по сравнению с группой контроля (р=0,01–0,04), при этом наблюдалась тенденция к его увеличению от группы к группе. ФВ ЛЖ в третьей группе была достоверно меньше, чем у пациентов первой группы (р=0,04). Объм правого предсердия – достоверно больше у пациентов третьей группы по сравнению с группой контроля (р=0,02), при этом наблюдалась отчетливая тенденция к его увеличению от группы к группе.

По данным РТВГ, в подтверждение данных ЭхоКГ, выявлено достоверное увеличение КДО ЛЖ во второй группе пациентов по сравнению с группой контроля (р=0,04) и тенденция к его увеличению в третьей группе.

КСО ЛЖ был достоверно увеличен (р=0,03), а его ФВ снижена у пациентов третьей группы (р=0,03) по сравнению с группой контроля, что логично соотносится с данными эхокардиографии. Также зарегистрировано достоверное увеличение КСО ПЖ (р=0,01–0,03) и достоверное снижение ФВ ПЖ во второй и третьей группе пациентов по сравнению с группой контроля (р=0,02–0,03). При этом отмечалась отрицательная тенденция по данным показателям от второй к третьей группе.

В нашем исследовании изучалась вероятность взаимосвязи типа реакции аритмии на тест с физической нагрузкой (велоэргометрия). Для этого все пациенты были разделены на группы (см. рис. 1). По данным ЭхоКГ установлено, что у пациентов с отрицательной динамикой аритмии на фоне нагрузки имеет место увеличение УО ЛЖ (р=0,04) и объма левого предсердия (р=0,01). По результатам РТВГ в третьей группе пациентов обнаружено достоверное увеличение КДО ЛЖ по сравнению с таковым в группе контроля, а также увеличение УО ЛЖ по сравнению с группой контроля и двумя другими группами, что соотносится с данными ЭхоКГ (р=0,01–0,03). КДО ПЖ был достоверно большим в третьей группе по сравнению с группой контроля (р=0,03). Вероятнее всего, данный факт может свидетельствовать в пользу того, что в подобной ситуации миокард испытывает дополнительную нагрузку и напряжение, вследствие чего описанные выше изменения носят компенсаторный характер. Тем временем в первой группе пациентов выявлен достоверно больший КСО ПЖ (р=0,03) и снижение его ФВ (р=0,04) по сравнению с группой контроля, что можно объяснить преобладанием в этой группе пациентов с правожелудочковой локализацией очага аритмии (32 из 44; 72 %).

По мнению специалистов в области детской кардиологии и аритмологии, наличие у пациента тех или иных симптомов аритмии определяется состоянием гемодинамики и является признаком ее нарушений. Мы провели сравнительный анализ состояния гемодинамики в зависимости от наличия у пациента специфических для данного вида аритмии симптомов (группа 2), симптомов, не связанных с аритмией (группа 3), и в отсутствие симптомов (группа 1).

По данным ЭхоКГ в группе пациентов с бессимптомным течением желудочкового нарушения ритма сердца выявлено достоверное увеличение размеров левого предсердия, КДО и КСО ЛЖ, а также размеров правого желудочка, измеренных в М и В режимах ЭхоКГ, по сравнению с группой контроля (р=0,01–0,02) и группой пациентов со специфическими симптомами (р=0,01–0,04). Размер правого желудочка в В режиме и КДР и КСР ЛЖ были также больше в группе пациентов с неспецифической симптоматикой по сравнению с группой контроля (р=0,01). Объем правого предсердия был достоверно большим в группе пациентов со специфическими симптомами по сравнению с группой контроля (р=0,03).

Сравнительный анализ данных, полученных при РТВГ, показал достоверное увеличение КСО ЛЖ и при этом уменьшение КДО ЛЖ и его ФВ во второй группе по сравнению с группой контроля (р=0,01–0,04), а также с группой пациентов с неспецифическими симптомами (р=0,03). КСО ПЖ был также увеличен, а его ФВ снижена в группе пациентов, предъявляющих жалобы, характерные для ИЖА, по сравнению с группой контроля (р=0,03–0,04). Та же картина наблюдалась и в группе бессимптомных пациентов.

Таким образом, у пациентов, имеющих симптомы аритмии, наблюдается депрессия функции как левого, так и правого желудочка, а у бессимптомных – только правого. Различия в результатах ЭхоКГ и РТВГ можно объяснить следующим образом. Увеличение размеров и объемов камер сердца, зарегистрированное при их измерении на синусовом сокращении, вероятнее всего, носит компенсаторный характер, что и позволяет не проявляться симптомам. При анализе данных равновесной томовентрикулографии описываются параметры так называемого репрезентативного комплекса, который формируется как из синусовых сокращений, так и из эктопических. Ввиду этого данные, полученные при РТВГ, более адекватны и отражают действительную ситуацию.

Наличие взаимосвязи топического положения очага желудочковой аритмии и состояния внутрисердечной гемодинамики у детей, казалось бы, совершенно логично, однако обнаружить ее документальное подтверждение в отечественной и зарубежной литературе нам не удалось.

По данным РТВГ мы выяснили, что у пациентов, с фокусом желудочковой аритмии в левом желудочке имеет место уменьшение его УО и ФВ (р=0,01–0,02), а в случае правожелудочковой локализации аритмии определяется достоверное увеличение КДО и КСО ПЖ (р=0,01–0,03).

У пациентов с очагом нарушения ритма в выводном отделе левого желудочка отмечается меньший КДР и УО ЛЖ (р=0,01–0,02). Данными РТВГ также был подтвержден меньший УО ЛЖ у пациентов с аритмией из ВОЛЖ (р=0,01).

Итак, в ходе исследования нами был доказан факт нарушения внутрисердечной гемодинамики у пациентов детского возраста с идиопатическим желудочковым нарушением ритма сердца. Наиболее глубокие изменения наблюдаются у детей с высоким уровнем эктопической активности, желудочковой аритмией высоких градаций, при наличии специфических симптомов аритмии и негативной реакции аритмии на тест с физической нагрузкой.

У пациентов с левожелудочковой локализацией аритмии имеет место депрессия функции как левого, так и правого желудочка, а у пациентов с правожелудочковой локализацией в первую очередь страдает правый желудочек, что, на наш взгляд, вполне логично.

В поле зрения исследователей не раз попадал вопрос о степени повреждения миокарда при различного вида нарушениях ритма сердца и его причинах, а также о возможности аутоиммунного поражения ткани сердца при этих состояниях. Данное положение мы исследовали в нашей работе.

Нами обнаружено, что, по сравнению с референтными значениями, уровень КФК-МВ во всех группах исследования был достоверно выше (р=0,01). Тем не менее, превышение носило умеренный характер. По уровню ЛДГ 1 и тропонина I достоверных отличий от референтных значений не выявлено.

Также мы выяснили, что уровень КФК-МВ достоверно выше в группе пациентов, у которых на фоне теста с физической нагрузкой отмечалось учащение экстрасистолии и/или появление групповой экстрасистолии, по сравнению с группой пациентов с положительной реакцией аритмии на нагрузку и группой пациентов без динамики аритмии на фоне теста (р=0,04).

В группе пациентов без динамики на тест с физической нагрузкой регистрировалась недостоверная тенденция к увеличению уровня КФК-МВ по сравнению с группой пациентов с положительной динамикой аритмии на нагрузку.

Резюмируя вышеизложенное, можно говорить о том, что при наличии у ребенка идиопатического желудочкового нарушения ритма сердца имеет место повреждение миокарда определенной степени, что выражается в повышении в крови содержания уровня соответствующих маркеров. Отсутствие данных о повышении уровня высокоспецифичного тропонина I у таких пациентов свидетельствует о низкой вероятности ишемической природы этого заболевания. Высокий по сравнению с референтными значениями уровень КФК-МВ, но не кратно повышенный, также не позволяет судить о природе повреждения, связанной с ишемией. Отсутствие явных признаков воспаления отвергает этот фактор как причину повреждения миокарда. Таким образом, именно наличие ИЖА является причиной нарушения целостности цитоплазматических мембран кардиомиоцитов и появления в крови повышенного уровня данных молекул. Более всего при ИЖА страдает миокард у тех пациентов, локализация очага аритмии у которых определяется в ВОЛЖ, а тип реакции аритмии на физическую нагрузку отрицательный.

Нами установлено, что у пациентов с локализацией аритмии в выводном отделе левого желудочка (р=0,01), а также пациентов женского пола (р=0,01) титр антисарколеммных и антифибриллярных антител достоверно выше, чем у других пациентов. С определенной долей вероятности можно говорить об ответе иммунной системы на наличие патологического процесса – аритмии.

Вопрос дооперационного картирования очага желудочковой аритмии на сегодняшний день не потерял актуальности. Этот факт подтверждается многочисленными алгоритмами, направленными на неинвазивное выявление расположения фокуса аритмии, сообщения о которых все чаще появляются в отечественной и мировой литературе (Ревишвили А.Ш., 2004; Hayashi H., 1988; Groenewegen A., 1990; Kamakura Shiro, 1998; Muller H.P., 1999;

Osterhues H. et al., 2000; Ouyang F. et al., 2002; Sunil Roy T.N. et al., 2005;

Tada H., 2005; Botvinick Elias et al., 2008). Это и не удивительно, так как от локализации очага аритмии зачастую зависит как прогноз течения заболевания в целом, так и успешность его лечения, в частности радиочастотной аблации. В нашем исследовании мы использовали метод РТВГ, который, помимо того что позволяет получить представление о глобальной функции сердца, дает возможность оценить локальную функцию миокарда в каждом конкретном секторе как левого, так и правого желудочка. При проведении анализа нами были выявлены зоны преждевременного сокращения правого или левого желудочка, которые, как мы вполне логично предположили, могут быть связаны с истинным расположением очага желудочковой аритмии.

При построении полярных карт фазового анализа, и особенно при 3Dреконструкции полярных карт правого и левого желудочка, эти зоны можно определить визуально. Чтобы оценить точность, чувствительность, специфичность и прогностическую значимость этого метода, мы сравнили его с эталонным – точкой эффективной аблации при проведении РЧА (таблица).

Таким образом, используя 12-канальную ЭКГ и алгоритм, предложенный в 1998 году Kamakura et al., можно с большей вероятностью на дооперационном этапе определить локализацию очага желудочковой аритмии.

Радиочастотная аблация уже на протяжении многих лет применяется для лечения различных нарушений ритма сердца и зарекомендовала себя как высокоэффективный и безопасный метод. Преимущество данного метода лечения очевидно, так как при успешной аблации источника аритмии пациент навсегда излечивается от недуга.

Характеристика методов топической диагностики Наиболее часто очаг аритмии у пациентов в нашем исследовании располагался в выводном отделе правого желудочка (44 %), несколько реже – в выводном отделе левого желудочка (30,8 %), в базальных отделах правого желудочка (21,5 %) и в свободной стенке левого желудочка (3,7 %), что укладывается в общепринятые представления об ИЖА у детей (Yabek S.M., 1991;

Davis A.M., 1996; Wren C., 1996.; Silka M.J., 1999). По нашим данным, эффективность процедуры составила в целом у пациентов с желудочковой аритмией 71 %, что вполне укладывается в общемировые стандарты. Самая низкая эффективность РЧА была у пациентов с локализацией из ВОПЖ и составила всего 59 %, по другим локализациям она была выше – 79 %. При этом прооперированные пациенты не отличались по уровню эктопической активности и характеру (градации) желудочковой аритмии. При сравнении пациентов с эффективной и неэффективной процедурой между собой мы выяснили, что среди пациентов, у которых РЧА была неэффективной, преобладали дети более старшего возраста (р=0,01). Данный факт, вероятнее всего, можно объяснить тем, что чем старше пациент, тем больше у него масса миокарда и тем сложнее устранить очаг аритмии с помощью эндокардиального радиочастотного воздействия. Возможно, данное положение справедливо лишь для локализации аритмии в выводном отделе правого желудочка и не имеет отношения к аритмиям, локализующимся в синусах Вальсальвы ВОЛЖ. К тому же у пациентов с неэффективной РЧА исходно отмечались достоверно большие КДО и КСО ЛЖ (р=0,04) и соответственно УО ЛЖ (р=0,04), однако при этом регистрировалась депрессия сократительной функции как правого, так и левого желудочка, выражавшаяся в более низкой максимальной скорости изгнания (р=0,02). У пациентов с неэффективной РЧА исходный уровень тропонина I был достоверно выше, чем у пациентов с эффективной РЧА (р=0,03).

Таким образом, эффективность радиочастотной аблации во многом зависит от локализации очага аритмии, возраста пациента и глубины нарушения внутрисердечной гемодинамики, в частности сократительной функции желудочков.

Неоспоримым является факт, что коль скоро на фоне ИЖА у детей наблюдается нарушение внутрисердечной гемодинамики, после устранения источника аритмии ожидаемым является улучшение ее состояния. В нашей работе мы сравнили у пациентов с эффективной РЧА исходные данные по состоянию гемодинамики сердца и данные после процедуры (рис. 2). Мы выяснили, что по данным ЭхоКГ достоверно улучшилась сократительная функция миокарда ЛЖ, что выражалось в увеличении его ФВ и УО (р=0,01–0,03). По данным РТВГ сократительная способность ЛЖ также увеличивалась за счет роста его ФВ (р=0,02). Увеличивалась и сократительная способность ПЖ за счет роста его ФВ и УО (р=0,03–0,04). Наряду с этим улучшения касались диастолической функции правого желудочка, что выражалось в увеличении его наполнения в диастолу (МСН и ССН/3, р=0,02–0,03).

Таким образом, метод РЧА аблации желудочковых аритмий у детей, является высокоэффективным и приводит к значительному улучшению сократительной и диастолической функции миокарда при успешном устранении очага аритмии.

1. Идиопатическая желудочковая аритмия у детей преимущественно протекает бессимптомно (47 %) либо симптомы носят неспецифический характер (31,5 %), исчезает на фоне физической нагрузки (68 %). Наиболее частой локализацией очага аритмии у детей являются выводные отделы желудочков (74,8 %).

2. Идиопатическая желудочковая аритмия у детей влечет за собой нарушение внутрисердечной гемодинамики. Данные изменения тем глубже, чем выше уровень эктопической активности очага желудочковой аритмии, при наличии специфических симптомов и нарастании аритмии при физической нагрузке. При аритмии, источник которой локализован в левом желудочке, нарушения гемодинамики наблюдаются как в левом, так и в правом желудочке, а при правожелудочковых аритмиях – преимущественно в правом желудочке.

3. У пациентов с локализацией аритмии в выводном отделе правого желудочка, а также с негативной реакцией на тест с физической нагрузкой имеет место повреждение миокарда, что выражается в достоверном повышении уровня маркеров повреждения миокарда в крови. Активация аутоиммунных процессов повреждения миокарда наиболее значима у пациентов с левожелудочковой локализацией очага аритмии.

4. Алгоритм определения локализации очага аритмии, основанный на анализе поверхностной 12-канальной электрокардиограммы, имеет более высокую точность и специфичность в сравнении с равновесной томовентрикулографией.

5. Эффективность радиочастотной катетерной аблации идиопатических желудочковых аритмий составляет 71 % и зависит от локализации очага аритмии. Наибольшая эффективность наблюдается при аблации в выводном отделе левого желудочка (80 %) и свободной стенке левого желудочка (100 %). После успешного устранения очага аритмии происходит улучшение показателей сократительной и диастолической функции миокарда желудочков.

1. В педиатрической практике для определения локализации очага желудочковой аритмии допустимо использовать алгоритм Kamakura, основанный на анализе 12-канальной поверхностной ЭКГ.

2. Для оценки внутрисердечной гемодинамики у пациентов с нарушениями ритма сердца наряду с эхокардиографией может использоваться равновесная томовентрикулография.

3. Определение показаний к выполнению радиочастотной катетерной аблации желудочковой аритмии у детей и подростков рекомендуется проводить по алгоритму, представленному ниже.

Наблюдение

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чернышев А.А. Оценка повреждения миокарда при проведении внутрисердечной радиочастотной аблации аритмий у детей и подростков / И.А. Ковалев, О.Ю. Мурзина, Г.И. Марцинкевич, С.В. Попов, Л.И.

Свинцова, А.А. Чернышев // Педиатрия. – 2007. – Т. 86, № 2. – С. 20–24.

2. Чернышев А.А. Оценка изменения внутрисердечной гемодинамики у детей с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма / А.А. Чернышев, И.А. Ковалев, К.В. Завадовский, С.В. Попов // Патология кровообращения и кардиохирургия. – 2010. – Т. 4. – С. 61–65.

3. Чернышев А.А. Возможности радионуклидной томовентрикулографии в оценке механической диссинхронии миокарда и внутрисердечной гемодинамики при желудочковых аритмиях у детей / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, А.А. Чернышев, В.В. Саушкин, С.В. Попов, Ю.Б.

Лишманов // Вестник аритмологии. – 2010. – № 60. – С. 37–42.

4. Chernishov A.A. Radionuclide diagnostic of arrhythmogenic myocardium dysfunction in patients with ventricular tachyarrhythmia / K.W. Zavadovskiy, A.A. Chernishov, S.M. Minin, Yu.B. Lishmanov, I.A. Kovalev // Six international congress of the Croatian Society of nuclear medicine with Fourth Alpe-Adria Nuclear Medicine Symposium, May 9–12, 2008, OpatijaCroatia. Book of Abstract. – P. 66.

5. Chernishov A.A. Radionuclide diagnostic of arrhythmogenic myocardium dysfunction in patients with ventricular tachyarrhythmia / K.W. Zavadovskiy, I.A. Kovalev, A.A. Chernishov, S.M. Minin, Yu.B. Lishmanov // 6th European Sympozium on paediatric nuclear medicine, Girona (Spain), 22–25 may, 2008.

6. Чернышев А.А. Возможности радионуклидных методов исследования в выявлении и оценке тяжести аритмогенной дисфункции правого желудочка у детей с желудочковыми тахиаритмиями / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, А.А. Чернышев, Ю.Б. Лишманов // Актуальные проблемы кардиологии : тез. межрегион. науч.-практ. конф., 5–6 июня, 2008, г. Томск // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – Т. 23, № 2. – С. 112.

7. Chernyshov A. Complex Functional Assessment of Myocardium in Ventricular Arrhytmia in Children / I. Kovalev, A. Chernyshov, K. Zavadovski, O. Murzina, L. Svintsova, S. Popov // The 1st Congress on Controversies in Cardiovascular Diseases: Diagnosis, Treatment and Intervention, Berlin, Germany, July 3–6, 2008. – P. 14A.

8. Чернышев А.А. Возможности радионуклидной равновесной томовентрикулографии в оценке аритмогенной дисфункции миокарда у детей с желудочковыми аритмиями / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, А.А. Чернышев, Ю.Б. Лишманов // От лучей Рентгена – к инновациям XXI века: 90 лет со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий) : тез. науч. конф., 8–10 октября 2008 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2008. – С. 27.

9. Чернышев А.А. Однофотонная эмиссионная томография кровяного пула в оценке аритмогенной дисфункции миокарда у детей с желудочковыми аритмиями / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, А.А. Чернышев, Ю.Б. Лишманов, В.С. Попов // Сибирский медицинский журнал. – 2008. – Т. 23, № 4 (вып. 2). – С. 153.

10. Chernyshov Anton A. Assessment of the heart function in children with idiopathic ventricular arrhythmias / Igor A. Kovalev, Anton A. Chernyshov, Konstantin V. Zavadovski, Olga Yu. Murzina, Sergey V. Popov, Liliya I. Svintsova, Yuriy Lishmanov // 5th Annual Congress of the European Cardiac Arrhythmia Society, April 19–21, 2009, Paris, France. – 2009. – Vol. 24, Nо. 3. – Р. 265.

11. Чернышев А.А. Функциональное состояние сердца у детей с идиопатической желудочковой экстрасистолией / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, А.А. Попов, Ю.Б. Лишманов // Клиническая электрокардиология : тез. 10-го юбилейного конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (РОХМиНЭ) 3-го всероссийского конгресса, 28–29 апреля 2009 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2009. – С. 78.

12. Чернышев А.А. Радионуклидные аспекты оценки дисфункции правых отделов сердца у детей с желудочковыми тахиаритмиями / К.В. Завадовский, В.В. Саушкин, А.А. Чернышев // Науки о человеке : тез. 10-го междунар. конгр. молодых ученых и специалистов, 28–29 мая 2009 г., Томск. – Томск, 2009. – С. 27.

13. Chernyshov Anton A. Complex functional assessment myocardium in ventricular arrhythmia in children / Igor A. Kovalev, Anton A. Chernyshov, Konstantin V. Zavadovski, Olga Yu. Murzina, Sergey V. Popov // 13th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE 2009), June 4–6, 2009, Yokohama, Japan. – Book of Abstracts. – Р. 124.

14. Chernushev A.A. The value of blood pool SPECT in assessment of right ventricle dysfunction in children with ventricular tachyarrhythmia / Yu.B. Lishmanov, K.W. Zavodovskiy, I.A. Kovalev, A.A. Chernushev, V.V. Saushkin // European Journal of Nuclear Medicine & Molecular Imaging.

Vol. 36, Suppl. 2. Annual Congress of the EANM. Barcelona, Spain, 2009. – Р. 286.

15. Chernyshov Anton A. Assessment of functional status of ventricular in ventricular arrhythmia in children / Igor A. Kovalev, Anton A. Chernyshov, Konstantin V. Zavadovski, Olga Yu. Murzina, Liliya I. Svintsova, Sergey V. Popov // Cardiorhythm. – 2009. – Vol. 11, Suppl. 1. – Р. 21.

16. Чернышев А.А. Идиопатическая желудочковая экстрасистолия у подростков: нарушение внутрисердечной гемодинамики / А.А. Чернышев // Педиатрическая фармакология. – 2009. – Т. 6, № 6. – С. 107.

17. Чернышев А.А. Нарушение внутрисердечной гемодинамики у детей с идиопатической желудочковой экстрасистолией / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, С.В. Попов, Ю.Б. Лишманов // Сибирский медицинский журнал. – 2009. – Т. 24, № 1 (вып. 1). – С. 152.

18. Chernyshev A.A. Radiofrequency ablation influence on cardiac hemodynamics in children with idiopathic ventricular premature beats / A.A. Chernyshev, K.V. Zavadovsky, I.A. Kovalev, S.V. Popov, Yu.B. Lishmanov // Cardiology in the young: 44th annual meeting. Association for European pediatric cardiology.

– 2010. – Vol. 20, Suppl. 2. – Cambrige university press. – P. s59–60.

19. Чернышев А.А. Состояние внутрисердечной гемодинамики до и после радиочастотной аблации желудочковой экстрасистолии у подростков / А.А. Чернышев, И.А. Ковалев, К.В. Завадовский, С.В. Попов, Ю.Б. Лишманов // Вестник аритмологии. Приложение А. – СПб., 2010. – 18–20 февраля. – С. 148.

20. Чернышев А.А. Влияние радиочастотной аблации на состояние внутрисердечной гемодинамики у детей с идиопатической желудочковой экстрасистолией / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, С.В. Попов, Ю.Б. Лишманов // Материалы 14-го конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», 15–18 февраля 2010 г., Москва. – М., 2010.

21. Чернышев А.А. Сцинтиграфическая диагностика диссинхронии правых отделов сердца у детей с желудочковыми тахиаритмиями / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, В.В. Саушкин, А.А. Чернышев, Ю.Б. Лишманов // Вестник аритмологии. Приложение А. – СПб., 2010. – 18–20 февраля. – С. 133.

22. Чернышев А.А. Сцинтиграфическая диагностика диссинхронии правых отделов сердца у детей с желудочковыми тахиаритмиями / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, В.В. Саушкин, А.А. Чернышев, Ю.Б. Лишманов // 9-й всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца у детей», 18–20 февраля 2010 г., Москва. – М., 2010.

23. Чернышев А.А. Состояние внутрисердечной гемодинамики до и после РЧА идиопатической желудочковой экстрасистолии у подростков / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, С.В. Попов, Ю.Б. Лишманов // 9-й всероссийский симпозиум «Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости сердца у детей», 18–20 февраля 2010 г., Москва. – М., 2010.

24. Чернышев А.А. Сцинтиграфические подходы к оценке выраженности дисинхронии и нарушению функции правых отделов сердца у детей с желудочковыми тахиаритмиями / К.В. Завадовский, И.А. Ковалв, В.В. Саушкин, А.А. Чернышев, Ю.Б. Лишманов // Материалы 5-й международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-V), 13–14 апреля 2010 г. – С. 186.

25. Чернышев А.А. Состояние внутрисердечной гемодинамики в зависимости от степени активности очага желудочковой аритмии у детей / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, С.В. Попов, Ю.Б. Лишманов // Кардиология на перекрестке наук : сб. тез. междунар. конгр., 19–21 мая 2010 г., Тюмень. – Тюмень, 2010. – С. 288.

26. Чернышев А.А. Идиопатические желудочковые аритмии у детей:

состояние внутрисердечной гемодинамики до и после РЧА / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, С.В. Попов, Ю.Б. Лишманов // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – Т. 25, № 2 (вып. 2). – С. 168.

27. Чернышев А.А. Изменение состояния гемодинамики сердца у детей после РЧА экстрасистолии из выводного отдела правого желудочка / А.А. Чернышев, К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, С.В. Попов // Детская кардиология 2010 : тез. 4-го всерос. конгр., 1–3 июля 2010 г., Москва. – М., 2010.

– С. 169–170.

28. Chernishov A.A. Radionuclide assessment of right ventricle function and mechanical intraventricular dyssinchrony in children with ventricular tachyarrhythmia / K.W. Zavadovskiy, A.A. Chernishov, V.V. Saushkin, Y.B. Lishmanov // Abstracts. Nuclear Medicine and Molecular Imaging. – 2010. – V. 37. – S. 2. – P. S385. Annual Congress of the European Association of Nuclear Medicine, Vienna, Austria, Oct. 9–13, 2010.

29. Чернышев А.А. Сцинтиграфическая диагностика локальных нарушений сократимости правого желудочка у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца / К.В. Завадовский, И.А. Ковалев, В.В. Саушкин, Ю.Б. Лишманов, А.А. Чернышев // Сб. науч. работ «Невского радиологического форума-2011», 2–5 апреля 2011 г., Санкт-Петербург. – СПб., 2011. – С. 82.

30. Chernishov A.A. Radionuclide visualization of right ventricle dysfunction in patients with ventricular tachyarrithmia / K.V. Zavadovskiy, V.V. Saushkin, I.A. Kovalev, A.A. Chernishov, Yu.B. Lishmanov //

Abstract

7th International Congress of the Croatian Society of Nuclear Medicine, May 15–18, 2011, Opatija.

– P. 35.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЛЖ – выводной отдел левого желудочка ВОПЖ – выводной отдел правого желудочка ВПС – врожденный порок сердца ВС ЭФИ – внутрисердечное электрофизиологическое исследование ВЭМ – велоэргометрия ЖА – желудочковая аритмия ЖТ – желудочковая тахикардия ЖЭ – желудочковая экстрасистолия ИЖА – идиопатическая желудочковая аритмия КДО – конечно-диастолический объем КДР – конечный диастолический размер КСО – конечно-систолический объем КСР – конечный систолический размер КФК-МВ – креатинфосфокиназа, МВ-фракция ЛДГ, ЛДГ1 – лактатдегидрогеназа ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МСИ – максимальная скорость изгнания МСН – максимальная скорость наполнения ПЖ – правый желудочек ПП – правое предсердие РТВГ – равновесная томовентрикулография РФП – радиофармпрепарат РЧА – радиочастотная аблация СМЭКГ – суточное мониторирование ЭКГ ССН/3 – средняя скорость наполнения за 1/3 диастолы Тn I – тропонин I УО – ударный объем ФВ – фракция выброса ФЖ – фибрилляция желудочков ФН – физическая нагрузка ЭА – эктопическая активность ЭКГ – электрокардиография ЭхоКГ – эхокардиография

 
Похожие работы:

«Красильникова Богдана Борисовна Первичные лимфатические опухоли орбиты и придаточного аппарата глаза 14.00.29 – Гематология и переливание крови АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН. Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Кравченко С.К. доктор медицинских наук, профессор Гришина Е.Е. Официальные...»

«Дзанаева Елена Владимировна КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград-2013 Работа выполнена на кафедрах клинической фармакологии и дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Министерства...»

«Стаценко Владислав Игоревич СОСТОЯНИЕ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (СYР3А4 И СYР2С9) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 г. 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.