WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Красильникова Богдана Борисовна

Первичные лимфатические опухоли орбиты

и придаточного аппарата глаза

14.00.29 – Гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН.

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Кравченко С.К.

доктор медицинских наук, профессор Гришина Е.Е.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Голенков А.К.

кандидат медицинских наук Яровой А.А.

Ведущее учреждение: ФГУ Московский научно-иследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена

Защита состоится « 30 » сентября 2009г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д001.042.01 в Учреждении Российской академии медицинских наук Гематологическом научном центре РАМН по адресу: 125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНЦ РАМН.

Автореферат разослан «»2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, к.м.н. Зыбунова Е.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди всех опухолей, первично поражающих орбиту и придаточный аппарат глаза (ПАГ), на долю лимфатических приходится почти половина случаев [Бровкина А.Ф., 2002]; они составляют 5 - 14 % всех экстранодальных лимфом.

По данным литературы, чаще всего встречаются лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), фолликулярная лимфома, диффузная Вкрупноклеточная лимфосаркома, лимфома из клеток мантийной зоны.

С истинными лимфомами следует дифференцировать реактивные лимфоидные гиперплазии, иногда трудно отличимые от MALT-лимфом, в развитии которых предполагается участие Chlamidia Psittaci.

Нозологическая принадлежность лимфатической опухоли определяет прогноз заболевания и ответ на терапию, и отсутствие дифференцированного подхода к лечению больных приводит к неутешительным последствиям – как со стороны функций органа зрения, так и статуса основного заболевания.





Трудности оперативного доступа, небольшие размеры биоптата и отсутствие настороженности офтальмологов в отношении гемобластозов усложняют проведение всего необходимого объема исследований.

У трети больных опухоль орбиты является одним из проявлений системного поражения, выявляемого в ~20% случаев лимфомы из клеток маргинальной зоны, в 20диффузных В-крупноклеточных лимфосарком и в большинстве случаев лимфомы из клеток мантийной зоны.

Большинство из критериев международного прогностического индекса (МПИ) неприменимы к лимфатическим опухолям орбиты и придаточного аппарата глаза – в силу топических особенностей размеры опухоли всегда небольшие, ЛДГ не превышает норму, общее состояние больных не страдает. В этой связи представляет интерес выявление цитогенетических факторов в прогнозе этих заболеваний.

В лечении первичных опухолей орбиты и ПАГ традиционно предпочтение отдается лучевой терапии, которая, несмотря на обеспечение длительных локальных ремиссий, не предотвращает отдаленные рецидивы. Несмотря на хороший местный эффект, экстраорбитальные или контрлатеральные рецидивы при лимфоцитоме развиваются у 20в течение пяти лет после облучения. При других нозологических формах безрецидивная выживаемость существенно ниже. Кроме того, проведение лучевой терапии сопровождается развитием ранних и поздних осложнений у 20-50% больных, снижающих качество жизни.

Общепринятой практикой является использование химиотерапии при лечении лимфатических опухолей орбиты уже в рецидиве, либо при исходно генерализованном процессе. Лечение часто осуществляется безотносительно нозологической формы заболевания, с учетом только преобладающего типа лимфоидных клеток в гистологической картине (лимфома низкой степени злокачественности, low-grade lymphoma или лимфома высокой степени злокачественности, high-grade lymphoma).

В последние годы появились работы по применению химиотерапии при локальных формах поражения, а также сравнительной характеристике химиотерапии и лучевой терапии, результаты которых противоречивые, поскольку авторы включают в исследования случаи как первичного, так и вторичного поражения орбиты, зачастую не уточняют нозологическую форму, описывают небольшую группу пациентов с малым периодом наблюдения.

Таким образом, роль химиотерапии в лечении локальных форм первичных опухолей орбиты остается неясной, и исследования в этом направлении представляются перспективными.

Цель исследования.

Охарактеризовать группу первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза и определить наиболее эффективные методы их лечения.

Задачи исследования.

1. Разработать протокол диагностики лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.

2. Определить клинические, морфологические, иммунологические, цитогенетические особенности первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата 3. Дать сравнительную характеристику эффективности химиотерапии и лучевой терапии в лечении первичных лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза.





4. Определить оптимальные подходы к лечению отдельных нозологических форм.

Положения, выносимые на защиту:

1. Первичные лимфатические опухоли орбиты представляют собой гетерогенную группу заболеваний, среди которых преобладает лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа), реже встречается лимфома из клеток мантийной зоны, диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома. Случаи фолликулярной лимфомы с первичным поражением орбиты не встретились.

2. Имеется топическая избирательность поражения различных структур орбиты и придаточного аппарата глаза в зависимости от нозологической принадлежности опухоли.

3. Экстраорбитальные очаги поражения с разной частотой выявляются при всех нозологическох формах лимфатических опухолей, поражающих орбиту и придаточный аппарат глаза.

4.Лимфому из клеток мантийной зоны с первичным поражением орбиты отличает более благоприятное клиническое течение в сравнении с нодальными формами.

Иммунофенопип лимфомы из клеток мантийной зоны с первичным поражением орбиты в большинстве случаев характеризуется аномальной негативной или слабопозитивной экспрессией CD5.

5. При лимфоцитоме орбиты цитогенетические нарушения характеризуются высоким процентом анеуплоидии и редкостью обнаружения структурных хромосомных аберраций.

Трисомия хромосомы 3 ассоциируется с высоким риском генерализации опухоли – первичной или в рецидиве. Полихимиотерапия по программам FNC и FMC-R высокоэффективна у больных с лимфоцитомой орбиты и не требует проведения адъювантной лучевой терапии.

6.Хирургическое лечение лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза неэффективно.

7. Лучевая терапия лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза не обеспечивает длительной безрецидивной выживаемости и сопровождается развитием локальных осложнений, снижающих качество жизни.

8.В лечении диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы орбиты наиболее эффективны антрациклин-содержащие курсы химиотерапии с проведением консолидирующей лучевой терапии.

Научно-практическое значение:

1. Разработан алгоритм обследования больных с лимфатическими опухолями орбиты и придаточного аппарата глаза.

2. Выявлены клинические, морфологические, иммунологические особенности различных лимфопролиферативных заболеваний с первичной локализацией в орбите и придаточного аппарата глаза.

3. Показана необходимость проведения дифференциальной диагностики с лимфомой из клеток мантийной зоны всем пациентам с лимфатическими опухолями орбиты.

4. Выявлена ассоциация первичного системного поражения и/или риска развития генерализованного рецидива с трисомией хромосомы 3 у пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны.

5. Показана эффективность химиотерапии по программам FMC и FMC-R в лечении лимфоцитомы орбиты и придаточного аппарата глаза – трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 100%, 4-х летняя общая выживаемость – 100%.

лимфатических опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза в зависимости от нозологической формы лимфатической опухоли, стадии заболевания и соматического статуса пациента.

Внедрение в практику.

Предложенные в работе рекомендации приняты к руководству в ведущих московских гематологических и офтальмологических клиниках и доведены до сведения районных и областных гематологов, онкологов и офтальмологов в публикациях и докладах на Гематологическом декаднике (2007г., 2008г., 2009г.), ежегодной офтальмологической научно-практической конференции «Федоровские чтения» (2009г.), международной конференции “Leukemia Research” (Хорватия, Дубровник, 2007г.), научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических лимфо- и миелопролиферативных заболеваний» (Омск, сентябрь 2008).

Апробация работы.

Диссертация апробирована на проблемной комиссии ГНЦ РАМН «Опухоли лимфатической системы, патология красной крови. Порфирии» (июнь 2009г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, главы собственных результатов, заключения, выводов и списка литературы, включающего 10 отечественных, 141 иностранных источников. Работа иллюстрирована таблицами и 34 рисунками, в т.ч. 6 графиками.

Диссертация выполнена в отделении химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии (научный руководитель - к.м.н., доцент С.К. Кравченко, заведующая – засл. врач РФ А.М.Кременецкая) ГНЦ РАМН (директор – академик А.И.Воробьев).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 68 пациентов с разными нозологическими формами лимфатических опухолей с поражением орбиты и ПАГ, наблюдавшихся с 1997 по год в клиниках ГНЦ РАМН, ГУ ОКБ ДЗ г.Москвы, МНИИ Глазных Болезней им.

Гельмгольца и МНТК "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова. Случаи манифестации лимфатической опухоли с поражения орбиты и/или придаточного аппарата глаза считали первичными; случаи с вторичным вовлечением орбиты в ходе прогрессии заболевания в исследование не вошли.

Материал представлен собственными проспективными данными (52 больных) и ретроспективно обработанным архивным материалом (16 больных).

Протокол обследования больных с лимфатической опухолью орбиты включал в себя:

опрос и физикальный осмотр, офтальмологическое обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, миелограмму (клиническая лаборатория ГНЦ РАМН, заведующая Л.Ю.Тихонова), коагулограмму (лаборатория коагулологии ГНЦ РАМН, руководитель д.м.н. С.А.Васильев), иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи (лаборатория иммунохимии ГНЦ РАМН, заведующая к.м.н. Е.Ю.Варламова), компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости (отделение рентгенорадиологии ГНЦ РАМН, руководитель д.м.н.

Л.Н.Готман), ЭКГ, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, биопсию опухоли орбиты (отделение хирургии ГНЦ РАМН, руководитель д.м.н. С.Р.Карагюлян; ГУ ОКБ ДЗ г.Москвы, главный врач, д.м.н. проф. Е.Е.Гришина; МНТК "Микрохирургия глаза" им.

акад. С.Н. Федорова, отделение офтальмоонкологии, руководитель к.м.н. А.А.Яровой), трепанобиопсию, гистологическое и иммуногистохимическое исследования (патологоанатомическое отделение ГНЦ РАМН, руководитель член-корр. РАМН д.м.н.

проф. Г.А.Франк; ОНЦ им.Блохина, патологоанатомическое отделение, д.м.н. проф. А.М.

Ковригина; Ленинградское областное патологоанатомическое бюро, заведующий д.м.н.

проф. Ю.А.Криволапов), цитологическое исследование, иммунофенотипирование методом проточной цитофлуориметрии, гистологическое и иммуногистохимическое исследование на замороженных срезах (лаборатория функциональной морфологии гемобластозов, руководитель д.б.н. И.А.Воробьев), иммунофенотипирование методом реакции непрямой иммунофлуоресценции (лаборатория клинической иммунологии ГНЦ РАМН, заведующая – профессор, д.м.н. Т.И.Булычева), цитогенетическое исследование (лаборотория кариологии ГНЦ РАМН, руководитель - д.м.н., проф. Е.В.Домрачева), молекулярно-биологическое исследование (лаборатория молекулярной биологии ГНЦ РАМН, руководитель к.б.н. А.Б.Судариков), иммунологическое исследование хламидийной инфекции (ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, руководитель отдела иммунологии – д.м.н. В.Г.Нестеренко, руководитель лаборатории хламидиозов – д.б.н. Н.А.Зигангирова).

При обработке архивного материала (ретроспективное исследование) оценивали имеющиеся данные.

Цитогенетическое исследование.

Исследование выполнено 40 больным с лимфомой из клеток маргинальной зоны, пациентам с лимфомой из клеток мантийной зоны, 5 больным с ДВККЛ и 1 больному с лимфомой Беркитта.

Стандартное цитогенетическое исследование (G-дифференциальная окраска хромосом) при лимфоме из клеток маргинальной зоны выполнено 2 больным (анализировалась ткань опухоли орбиты), при лимфоме из клеток мантийной зоны – больным (опухоль орбиты).

В тех случаях, когда при стандартном цитогенетическом исследовании митозы не выявлялись, а также всем ретроспективным больным проводили исследование методом флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на суспензии опухолевых клеток ( больных), отпечатках опухоли (9 больных) или гистологических срезах парафиновых блоков (42 больных).

При лимфоме из клеток маргинальной зоны использовали ДНК-зонды:

- LSI MALT1 (18q21) Dual Color, Break Apart (Vysis), состоящий из двух проб, гибридизующихся с участием ДНК в регионе 18q21 с обеих сторон от гена MALT1.

(5’MALT1, оранжевого цвета ~ 460 Kb и 3’MALT1, зеленого цвета, ~ 660 Kb).

- LSI API2/MALT1 t(11;18) (q21;q21) Dual Color, Dual Fusion Translocation probe (Vysis), состоящий из двух локус-специфических проб API2 и MALT1. (API2 ~ 1 Mb зеленого цвета, и MALT1 ~ 670Kb оранжевого цвета).

- LSI BCL6 Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Vysis), состоящий из двух проб, гибридизующихся с участием ДНК в регионе 3q27 с обеих сторон от гена BCL6 (5’ LSI BCL6 оранжевого цвета, ~ 300 Kb; 3’ LSI BCL6 зеленого цвета, ~ 600 Kb) - LSI IGH Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Vysis), состоящий из двух проб - LSI IGHV 900 kb, зеленого цвета, занимающий весь вариабельный регион IgH, и LSI IGH 3' 250 Kb, оранжевого цвета, примыкающий к генам константных сегментов IgH.

- LSI IGH/MALT1 t(14;18) (q32;q21) Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe (Vysis), состоящий из двух локус-специфических проб (LSI IGH ~ 1,5 Mb зеленого цвета, и MALT1 ~ 670Kb оранжевого цвета).

При лимфоме из клеток мантийной зоны использовали ДНК-зонд LSI IgH/CCND локусспецифических проб (IgH ~ 450 Mb зеленого цвета и CCND1 ~ 350 Kb оранжевого цвета).

При лимфоме Беркитта использовали следующие ДНК-зонды:

- LSI MYC, Dual color, Break Apart Probe (Vysis), состоящий из двух проб, гибридизующихся с участием ДНК с обеих сторон от региона MYC (5’ LSI MYC оранжевого цвета, 260 Kb и 3’MYC зеленого цвета, 407 Kb).

- LSI IgH/MYC t(8;14)(q24;q32) CEP Tri-color, Dual Fusion Translocation Probe (Vysis), состоящий из двух локус-специфических проб IgH в регионе 14q32, MYC в регионе 8q и пробы к центромере хромосомы 8. (LSI MYC ~ 821 Kb оранжевого цвета; LSI IgH ~ 1, Мб зеленого цвета и центромерная проба голубого цвета).

При ДВККЛ использовали ДНК-зонды LSI IGH Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Vysis); LSI BCL6 Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Vysis); LSI MALT1 (18q21) Dual Color, Break Apart (Vysis).

локусспецифических проб. Визуализацию сигналов проводили под флуоресцентным DAPI/ORANGE/GREEN. В каждом случае анализировали 200 интерфазных ядер с четкими сигналами.

Оценка результатов гибридизации:

- Для проб Dual Color (MALT1; IGH; BCL2; C-MYC; BCL6): ядра с одним желтым, одним оранжевым и одним зеленым сигналами считали позитивными (с транслокацией).

Ядра с двумя желтыми сигналами считали негативными. Ядра, содержащие иное количество желтых сигналов, считали анеуплоидными (1 сигнал – моносомия, 3 сигнала – трисомия и.т.д.) - Для проб Dual Fusion Translocation (API2/MALT1; IGH/MALT1; IgH/CCND1;

IgH/MYC; BCL2/IGH): ядра с двумя красными и двумя зелеными сигналами или одним красным, одним зеленым и одним желтым сигналами считали негативными (без транслокации). Ядра с одним красным и одним зеленым сигналами и двумя желтыми (слитными) сигналами от дериватов хромосом считали позитивными, т.е. с транслокацией.

Для определения границ нормальных значений анализировали 1000 ядер от каждого из 5 здоровых доноров костного мозга для каждой пробы. Границы нормальных значений для проб Dual Fusion Translocation – 0%; для перестройки генов MALT1, BCL6, BCL2, CMYC 0,1%, для перестройки гена IGH 6%.

Статистическая обработка данных.

Для статистической обработки данных использовали методы описательной статистики и методы построения кривых выживаемости (E.L.Kaplan и P.Meier).

Использовались кривые выживаемости двух типов – «безрецидивная выживаемость» время от момента достижения ремиссии до рецидива, смерти или последнего сообщения о больном, и «общая выживаемость» - время от начала лечения до смерти или последнего сообщения о больном. Обработка данных проводилась совместно с лабораторией биостатистики ГНЦ РАМН (руководитель к.т.н. С.М.Куликов, ст.н.с. Э.Г.Гемджян).

Результаты.

По результатам обследования самую большую группу составили больные лимфоцитомой (лимфомой из клеток маргинальной зоны) – 45 пациентов: 12 мужчин и 33 женщины в возрасте от 29 до 83 лет (средний возраст 56 лет). Локальное поражение орбиты диагностировано у 37 больных, в том числе у 10 пациентов (22%) с двусторонним поражением, не распространяющимся за пределы орбиты. Локальное распространение за пределы орбиты наблюдалось у 2 больных – в одном случае имелись признаки прорастания в переднюю черепную ямку; в другом выявлено двустороннее поражение конъюнктивы и носоглотки. Отдаленные очаги поражения выявлены у 5 пациентов: у больной с двусторонним поражением конъюнктивы, глазодвигательных мышц и печени; у 2 больных с поражением конъюнктивы и костного мозга, у 1 больной с поражением мягких тканей орбит и костного мозга и у 1 больного с поражением конъюнктивы, печени, селезенки и костного мозга. Опухоль локализовалась в конъюнктиве у 25 (56%) больных.

Поражение мягких тканей орбиты выявлено у 19 пациентов (42%), слезной железы - в случаях (4,5%), век - у 5 больных (11%). В 6 случаях (13%) поражение тканей орбиты было сочетанным: мягкие ткани орбиты + конъюнктива, веко или слезная железа. Ни в одном случае не было симптомов интоксикации (потливости, субфебрилитета, снижения массы тела) и повышения уровня ЛДГ. Временной промежуток от появления первых симптомов до установления диагноза и начала лечения занимал от трех недель до 2,5 лет, в среднем 3 мес. Морфологическое исследование выявило вариабельность цитологической и гистологической картины лимфоцитомы орбиты. Такие типичные для экстранодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны гистологические признаки, как колонизация реактивных лимфоидных фолликулов, лимфоэпителиальные повреждения, плазматическая дифференцировка и примесь моноцитоидных клеток выявлены у пациентов. В остальных случаях выявлению характерных морфологических особенностей лимфоцитомы препятствовал малый объем материала. При этом опухоль имела вид диффузного инфильтрата, образованного лимфоидными клетками мелких и средних размеров. При иммунофенотипировании выявлено по 2 случая аберрантной экспрессии CD5 и CD10, в каждом из которых лимфома из клеток мантийной зоны и фолликулярная лимфома соответственно исключены цитогенетическими методами.

При лечении этой группы больных применялись радикальные оперативные вмешательства, лучевая терапия и различные режимы химиотерапии.

Оперативное лечение. У 8 пациентов выполнены радикальные операции по удалению опухоли. Только в половине случаев оперативные вмешательства являлись лишь первым этапом последующего лечения - химиотерапии или лучевой терапии. В оставшихся четырех случаях основной целью хирургического вмешательства была попытка излечения. У этих больных в последующем развились локальные рецидивы, в сроки от 2 до 11 месяцев, в связи с чем потребовалось проведение химиотерапии и/или лучевой терапии.

Химиотерапия и лучевая терапия. В зависимости от вида химиолучевой терапии пациенты с лимфомой из клеток маргинальной зоны распределены по 3 подгруппам:

Первую подгруппу составили 23 пациента (4 мужчины и 18 женщин в возрасте от до 82 лет (средний возраст 57 лет), получивших только химиотерапию по программам FMC и R-FMC без дополнительного проведения лучевой терапии. У всех больных достигнуты полные ремиссии. Количество курсов до получения ремиссии варьировало от 1 до 6 (в среднем, 3), общее их количество – от 2 до 6 (в среднем, 4). Скорость ответа на терапию была максимальной у пациентов с поражением конъюнктивы – в большинстве случаев полная ремиссия наступала после двух курсов, в то время как при вовлечении мягких тканей орбиты ремиссия наступала обычно к 4 курсу. Не отмечено различий в эффективности программ FMC и FMC-R – ремиссии получены на обеих программах, а добавление мабтеры не увеличивало скорость их достижения. Проявления гематологической токсичности (лейкопения I-IV степени и тромбоцитопения I степени) отмечались у половины пациентов, преимущественно старшей возрастной группы (52%).

Ни в одном случае не зафиксировано снижения уровня гемоглобина ниже 90 г/л.

Инфекционные осложнения в межкурсовом периоде развились у 6 больных (26%) - в случаях некротическая энтеропатия (4%); в 4 случаях (22%) - нейтропеническая лихорадка. Заместительная трансфузионная терапия компонентами крови (эритроцитной массой, концентратом тромбоцитов) не проводилась ни в одном случае.

Вторую подгруппу составили 13 пациентов (3 мужчин, 5 женщин в возрасте от 29 до 83 лет, средний возраст 56 лет) с лимфомой из клеток маргинальной зоны, которым проведена только лучевая терапия. Во всех случаях опухоль локализовалась в пределах орбиты, без признаков генерализации. Локальные ремиссии были достигнуты у всех больных. У 30% пациентов этой подгруппы в дальнейшем развились рецидивы – локальные, в пределах облученного поля (2 больных), и генерализованные (2 больных) с нодальным и экстранодальным вовлечением. У всех пациентов 2 подгруппы, получивших лучевую терапию, отмечено развитие ранних постлучевых реакций в виде конъюнктивита и гиперемии глазного яблока. Развитие поздних постлучевых осложнений отмечено у больных (46%), из которых самым частым является сидром «сухого глаза» - 50% ( больных). Следующим по частоте осложнением (15%), особенно характерным для аппликационной -терапии, стало формирование постлучевых рубцов. В одном случае лучевая терапия привела к обтурации слезных канальцев и постоянному слезотечению. У одного пациента последствием дважды проведенной брахитерапии стало развитие макулодитрофии, катаракты и ангиосклероза сетчатки.

В третьей подгруппе объединены больные лимфоцитомой, получившие различные режимы химиотерапии, не включающие аналоги пуриновых нуклеотидов, у пяти из которых проведено дополнительное облучение опухоли орбиты и ПАГ. У 7 пациентов поражение было локальным, у 2 пациентов был вовлечен костный мозг. Режимы химиотерапии включали вариации СОР- и СНОР - подобных курсов, а также монотерапию хлорбутином. Количество циклов химиотерапии варьировало от 2 до 9.

Пяти больным в этой подгруппе проводилась локальная лучевая терапия до начала химиотерапии или после ее завершения. Во всех случаях достигнуты ремиссии. Развитие рецидивов отмечено у 3 больных. Один локальный рецидив опухоли конъюнктивы был генерализованным рецидивом, вовлекающем лимфоузлы, селезенку и костный мозг, проводилось непрограммное лечение без эффекта. У другого больного, исходно с вовлечением костного мозга в рецидиве отмечался рост периферических и абдоминальных лимфоузлов, абсолютный лимфоцитоз, но от дальнейшего лечения пациент отказался. В обоих случаях системного рецидива наступила смерть от прогрессии опухоли.

Результаты лечения пациентов в трех подгруппах представлены на графиках безрецидивной и общей выживаемости.

Рис. 1. Безрецидивная выживаемость пациентов с лимфоцитомой орбиты и ПАГ.

1- подгруппа FMC, n = 23, 2- подгруппа ЛТ, n = 13, 3- подгруппа различных программ химиотерапии с лучевой терапией или без нее (XT+/-ЛТ), n = 9.

3-летняя безрецидивная выживаемость для подгруппы 1 составила 100%, для подгруппы 2 – 85% и для подгруппы 3 – 75%.

Рис. 2. Общая выживаемость пациентов с лимфоцитомой орбиты.

1- подгруппа FMC, n = 23, 2- подгруппа ЛТ, n = 13, 3- подгруппа различных программ химиотерапии с лучевой терапией или без нее (XT+/-ЛТ), n = 9.

4-летняя общая выживаемость для группы 1 (n = 23) составила 100%, для группы 2 (n = 13) - 100% и для группы 3 (n = 9) – 65%.

При анализе цитогенетических нарушений, выявляемых у пациентов с лимфомой из клеток маргинальной зоны, замечено, что у большинства больных с исходно генерализованным поражением и/или системным рецидивом выявляется трисомия хромосомы 3. В частности, из 40 больных, которым успешно проведено цитогенетическое исследование было 5 случаев с трисомией хромосомы 3 (12,5%). У 4 из них зафиксированы экстраорбитальные очаги поражения в дебюте заболевания или в рецидиве. Всего из этих 40 больных первичная генерализация и/или системные рецидивы отмечены в 8 случаях (20%), половина из которых – с трисомией хромосомы 3.

Системные рецидивы в случае трисомии хромосомы 3 развивались после лучевой терапии или после СНОР-подобных курсов химиотерапии, в то время как у одной пациентки с этой хромосомной аберрацией после терапии по программе FMC 37 месяцев сохраняется генерализованного рецидива после локальной лучевой терапии орбит проведено лечение по программе R-FMC и достигнута вторая ремиссия заболевания. Остальные пациенты, получившие в рецидиве СНОР-подобные курсы химиотерапии или непрограммное лечение, не достигли повторных ремиссий. При других хромосомных аберрациях, выявленных у пациентов с лимфоцитомой (трисомия хромосомы 18, - 8 больных, (20%), транслокация t(11;18)(q21;q21) - 1 больной (2%)), не отмечено особенностей клинической картины и поведения опухоли, их прогностическое значение не установлено.

Во вторую группу вошли 11 пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны – мужчин и 6 женщин в возрасте от 42 до 72 лет (средний возраст 62 года). У 6 больных при первичном обследовании было выявлено генерализованное поражение, у 1 пациента – поражение трех экстранодальных областей (слезная железа, мягкие ткани щеки, луковица двенадцатиперстной кишки); у 1 больной – локальный процесс с двусторонним вовлечением орбиты и придаточных пазух носа. У 3 больных стадия заболевания в его дебюте неизвестна, в том числе у 2 пациентов, которым лечение было начато с локальной лучевой терапии опухоли конъюнктивы без проведения полного обследования, а также у одного больного, отказавшегося от стадирования. У 6 пациентов поражение орбиты было двусторонним (55%). Чаще всего отмечалось поражение век, слезных желез, конъюнктивы. Ни в одном случае не зафиксировано изолированного поражения мягких тканей орбиты без вовлечения эпителиальных структур орбиты (конъюнктива, веки, слезные железы). Наиболее часто при системном поражении отмечалось вовлечение костного мозга, селезенки и других экстранодальных областей (желудок, кишечник, легочная ткань, мягкие ткани щеки). Лимфаденопатия не доминировала в клинической картине, размеры лимфатических узлов редко превышали 3 см. Симптомы интоксикации и повышение уровня ЛДГ выявлены только у 1 больной. Опухоль секретировала парапротеины у 3 из 8 пациентов (38%), которым было проведено иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи. Временной промежуток от появления первых симптомов до начала терапии составил от 3 месяцев до 9 лет, в среднем 27 мес.

При гистологическом исследовании у большинства больных выявлялся зрелоклеточный характер лимфоидной инфильтрации с диффузным или диффузно-нодулярным типом опухолевого роста. Крупноклеточная морфологическая картина с преобладанием лимфоидных клеток средних и крупных размеров выявлена в 2 случаях. Типичный для лимфомы из клеток мантийной зоны иммунофенотип CD20+/CD5+/CD10-/CD23- выявлен только у 4 больных. В остальных случаях экспрессия CD5 была негативной (1 случай, 9%), или слабопозитивной (6 случаев, 55%). Аберрантный иммунофенотип оказался одной из основных причин поздней диагностики лимфомы из клеток мантийной зоны у больных. При зрелоклеточной морфологии индекс пролиферативной активности не превышал 16%, у одной пациентки с крупноклеточным вариантом опухоли уровень Ki- составил ~90%. Во всех случаях диагноз лимфомы из клеток мантийной зоны был доказан обнаружением специфической транслокации t(11;14)(q13;q32).

Терапия первой линии проводилась по разным программам, включающим химиотерапию, лучевую терапию и моноклональные антитела. Химиотерапия включала схемы COP, СНОР, FMC, FMC-R, CMC-R и непрограммные курсы. Высокодозная химиотерапия не проводилась ни в одном случае. Генерализованные рецидивы развились у 2 из 3 пациентов, которым проведено облучение орбиты в качестве терапии первой линии. Продолжительность ремиссии на курсах химиотерапии, содержащих аналоги пуриновых нуклеотидов (CMC, FMC), составила 13-20 месяцев. Продолжительность ремиссии у двоих пациентов на химиотерапии по программе СНОР составила 6 и месяцев. При развитии рецидива лечение осуществлялось по протоколам COP, CHOP, платиносодержащими и непрограммными курсами химиотерапии (табл. 1). Известны и проанализированы результаты лечения и исходы у 10 пациентов.

Табл. 1. Результаты лечения и исходы больных с лимфомой из клеток мантийной зоны.

Т-ев В.Т.

О-ко С.В.

К-их В.А.

Б-ва Н.А.

Е-ов Г.Т.

М-на Е.Г.

О-ян Е.Ф.

Ч-ко Л.И.

Б-ва В.И.

К-ев В.С.

А.Н.

Рис. 3. Безрецидивная выживаемость пациентов Рис. 3. Общая выживаемость пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны. с лимфомой из клеток мантийной зоны.

5-летняя общая выживаемость составила 50%, медиана - 5 лет. (n=10).

3-летняя общая выживаемость - 100%, (n = 10) С диагнозом ДВККЛ наблюдались 9 больных: 3 мужчин и 6 женщин в возрасте от 33 до 83 лет (средний возраст 60 лет). В 2 случаях вовлечение орбиты было лишь одним из проявлений системного процесса, эти больные рассматривались отдельно и не вошли в общую группу ДВККЛ орбиты. Почти во всех случаях вариант ДВККЛ определен как «de novo», но у одного пациента анамнестические данные указывали на трансформацию исходно зрелоклеточной опухоли в диффузную В-крупноклеточную лимфосаркому. У всех больных поражались мягкие ткани орбиты, в 2 случаях – ретробульбарно; тесной взаимосвязи с эпителиальными структурами орбиты (конъюнктива, слезная железа) не отмечено, более того, конъюнктива не была поражена ни у кого из больных с этой нозологической формой. Клиническую картину характеризовало быстрое развитие симптомов, при этом симптомы интоксикации и повышение ЛДГ отсутствовали.

При морфологическом исследовании выявлялась гетерогенная популяция лимфоидных клеток, большую часть которой составляли крупные атипичные клетки. При иммунофенотипировании в одном случае со слабоположительной экспрессией CD проводилась дифференциальная диагностика с лимфомой из клеток мантийной зоны. В одном случае с диффузно-нодулярным характером роста и экспрессией CD10 на части лимфоидных клеток фолликулярная лимфома исключена отсутствием перестройки BCL2.

3 пациентам с локальным поражением в качестве терапии первой линии проведена дистанционная гамматерапия орбиты СОД 30-50Гр. У двоих из этих больных развились рецидивы через 2 и 28 месяцев. Вторые ремиссии в одном случае достигнуты на программе ЛБ-М-04, в другом – на повторной локальной лучевой терапии с последующей поддерживающей терапией хлорбутином. У третьей больной 44 месяца сохраняется ремиссия после ЛТ.

4 больным с локальным поражением орбиты лечение начато с полихимиотерапии.

Были применены различные протоколы – СНОР-21, R-CHOP-21, R-FMC, NHL-BFM-90.

Адъювантная лучевая терапия при локальных формах использована у 2 больных. У пациентов после терапии CHOP+ЛТ и NHL-BFM-90+ЛТ, сохраняется ремиссия при сроках наблюдения 30 и 44 месяца соответственно. Другим 2 пациентам проведена только химиотерапия. На программе CHOP-21 достигнута ремиссия заболевания (2 месяца наблюдения). В другом случае на программе FMC-R также получена ремиссия, продолжительность которой составила 11 месяцев с дальнейшим развитием локального рецидива. Вторая ремиссия достигнута на программе ЛБ-M-04 и проведена консолидация лучевой терапией (табл.2).

Табл. 2. Результаты лечения и исходы больных с ДВККЛ с локальным поражением орбиты.

А-ев М.В.

Кл-ва А.М.

Ка-ва М.К.

Р-на О.К.

Н-ов С.Ю.

Б-ук З.З.

Б-ег Т.В.

Безрецидивная и общая выживаемость пациентов с ДВККЛ орбиты представлена на графиках.

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость группы Рис. 6. Общая выживаемость группы больных 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 53% (n=7).

5-летняя общая выживаемость составила 83% (n=7).

Из 9 больных с ДВККЛ у двоих поражение орбиты было лишь одним из проявлений системного процесса (мужчина 41 года и женщина 75 лет). При стадировании этих больных в одном случае выявлено вовлечение костного мозга, селезенки, всех групп лимфоузлов, костей, плевры; в другом случае - легкие, костный мозг, все группы лимфатических узлов, печень, селезенка, нейролейкемия. Симптомы интоксикации потливость, субфебрилитет, снижение массы тела отмечались у обоих больных, уровень ЛДГ был повышен только у одного. Обоим пациентам с генерализованным процессом лечение начато с полихимиотерапии (программы СНОР-21 и NHL-BFM-90). Адъювантная лучевая терапия не проводилась. В обоих случаях достигнута клинико-гематологическая ремиссия, которая сохраняется у больного после NHL-BFM-90 (продолжительность месяцев), у пациентки на программе СНОР-21 через 11 месяцев развился рецидив с вовлечением орбиты, миндалин и лимфоузлов шеи. На программе GIMOX (ифосфамид, иринотекан, гемцитабин, оксалиплатин) получена вторая частичная ремиссия.

Отдельную группу составили нозологические формы, редко первично поражающие орбиту, к которым отнесены по одному случаю лимфомы Беркитта, множественной миеломы, лимфомы из периферическихТ-клеток. Во всех случаях диагноз установлен согласно принятым критериям и проводилось дифференцированное лечение в соответствии с нозологической формой.

Заключение.

Таким образом, первичные лимфатические опухоли орбиты и ПАГ - гетерогенная группа заболеваний, в большинстве случаев представленная В-клеточными лимфомами, среди которых самой частой является лимфоцитома - 66% случаев. Реже встречаются лимфома из клеток мантийной зоны (16%) и диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома (13%). Крайне редкими для первичной локализации в орбите являются лимфома Беркита и Т-клеточные лимфомы. Нам не встретилось ни одного случая цитогенетически доказанной фолликулярной лимфомы с первичным поражением орбиты.

Главной проблемой диагностики лимфом орбиты и ПАГ при локальном поражении является малый объем материала, который удается получить при биопсии. Это зачастую связано как с небольшими размерами самой опухоли, в частности, при поражении конъюнктивы, так и с трудностями оперативного доступа, особенно при ретробульбарной локализации.

Гистологическое исследование небольшого образца опухоли не всегда позволяет выявить характерные для разных видов лимфом морфологические особенности (лимфоэпителиальные повреждения или колонизацию реактивных фолликулов при лимфоцитоме, «рядность» или нодулярный рост при лимфоме из клеток мантийной зоны), поэтому определение иммунофенотипа опухолевых клеток является обязательным.

Значение иммунофенотипирования крайне важно, но все же не абсолютно, учитывая возможность аберрантной экспрессии маркеров, что наиболее актуально для лимфомы из клеток мантийной зоны – второй по частоте опухоли, поражающей орбиту. Молекулярнобиологические и цитогенетические исследования при ограниченном объеме биоптата нередко являются единственно информативными в установлении нозологической принадлежности лимфатической опухоли. Кроме того, результаты цитогенетического исследования методом FISH могут быть получены в течение суток, что крайне важно при агрессивных быстропролиферирующих опухолях, например, лимфоме Беркитта.

Цитогенетическая экспресс-диагностика в этих случаях способствует значительному сокращению времени до начала терапии и сохранению зрительных функций.

Решение большинства диагностических проблем у пациентов с лимфатическими опухолями орбиты и ПАГ возможно при условии тесного сотрудничества специалистов двух специальностей – офтальмологов и гематологов. Только в этом случае осуществимо проведение многих необходимых исследований - таких, как кариотипирование и проточная цитофлуориметрия, выполняемых на нативном, не фиксированном, материале.

Поскольку выбор программы лечения определяется не только нозологической формой, но и распространенностью заболевания, то проведение лучевой терапии без обследования, выполняемого гематологом, является недопустимым.

Предлагаемый нами алгоритм обследования больных с лимфатическими опухолями орбиты и ПАГ позволяет избежать излишне травмирующих «радикальных» операций и позволяет использовать весь арсенал современных исследований лимфатических опухолей – от морфологического до молекулярно-биологического и цитогенетического.

Во всех случаях обнаружения опухоли орбиты и ПАГ выполняется тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием. При выявлении атипичных клеток нелимфоидной природы новообразование удаляется в пределах здоровых тканей с соответствующим виду опухоли последующим лечением. Если в цитологических препаратах опухоли выявляются лимфоидные клетки, то пациент направляется к гематологу для обследования, включающего, помимо общеклинических исследований, оценку размеров периферических лимфатических узлов, миндалин, селезенки, компьютерную томографию органов грудной клетки и брюшной полости, трепанобиосию, эзофагогастродуоденоскопию, колоноскопию, иммунохимию белков сыворотки крови и мочи. В случае изолированного поражения орбиты проводится биопсия опухоли, целью которой является получение необходимого количества материала для морфологического, исследований, без стремления к полному удалению образования. При мультифокальном поражении выбирается очаг, биопсия которого сопряжена с минимальным операционным дальнейшим проведением всего спектра необходимых исследований.

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛЕЙ ОРБИТЫ

ТОНКОИГОЛЬНАЯ АСПИРАЦИОННАЯ БИОПСИЯ (ТИАБ)

- оценка размеров периферических лимфоузлов (пальпация, УЗИ) Дальнейшая тактика в зависимости - КТ органов грудной клетки и брюшной полости от результатов морфологического исследования удаленной ткани.

- трепанобиопсия - фиброгастродуоденоскопия и колоноскопия - иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи

class='zagtext'> ИЗОЛИРОВАННОЕ МУЛЬТИФОКАЛЬНОЕ

ПОРАЖЕНИЕ ОРБИТЫ ПОРАЖЕНИЕ

БИОПСИЯ ОПУХОЛИ ОРБИТЫ с проведением исследований: БИОПСИЯ ОЧАГА, СОПРЯЖЕННАЯ С Выводы.

1. Первичные лимфатические опухоли орбиты - гетерогенная группа заболеваний, среди которых наиболее часто встречается лимфоцитома (лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа) - 66% случаев, реже - лимфома из клеток мантийной зоны (16%), диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома (13%).

2. В большинстве случаев лимфоцитомы поражаются мягкие ткани орбиты и конъюнктива; у 11% больных выявляются дополнительные очаги поражения, чаще всего – костный мозг.

3. Цитогенетические нарушения методом FISH выявляются в 27,5% случаев лимфоцитомы, из которых самой частой является трисомия хромосомы 18 - 20%.

Трисомия хромосомы 3 встречается в 12,5% случаев, и ассоциируется с высоким риском генерализации опухоли – первичной или в рецидиве.

4. Лучевая терапия позволяет получить ремиссии у 100% больных лимфоцитомой орбиты, но 15% случаев в течение 3-х лет развиваются рецидивы, в половине случаев за пределами облученного поля. Проведение лучевой терапии сопровождается развитием локальных осложнений у 46% больных.

5. Полихимиотерапия по программам FMC и FMC-R без адъювантной лучевой терапии позволяет получить полные ремиссии у 100% больных с лимфоцитомой орбиты. При медиане наблюдения 14 месяцев развития рецидивов не отмечено.

При быстром получении ответа на терапию количество проводимых курсов FMC и FMC-R может составлять менее стандартных шести без снижения эффективности лечения (индукция терапии – 1-2 курса, консолидация терапии – 1-2 курса).

6. Лимфома из клеток мантийной зоны с поражением орбиты характеризуется преимущественным поражением конъюнктивы и слезных желез и более благоприятным течением в сравнении с нодальными формами. Другие экстранодальные очаги поражения при ЛКМЗ выявляются у большинства больных.

Слабопозитивная или негативная экспрессия CD5, встречающаяся более чем в половине случаев, диктует необходимость определения гиперэкспрессии cyclinD или t(11;14)(q13;q32) всем больным с лимфатическими опухолями орбиты.

7. При ДВККЛ опухоль локализуется в мягких тканях орбиты и не связана с эпителиальными структурами (конъюнктивой и слезными железами). В лечении ДВККЛ орбиты наиболее эффективны антрациклин-содержащие курсы химиотерапии с проведением консолидирующей лучевой терапии.

Список сокращений:

FISH - флуоресцентная гибридизация in situ MALT - (mucosa associated lymphoid tissue) – лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистым оболочками ДВККЛ – диффузная В-крупноклеточная лимфосаркома ЛДГ – лактатдегидрогеназа ЛКМЗ – лимфома из клеток мантийной зоны МПИ – международный прогностический индекс ПАГ – придаточный аппарат глаза Список научных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Б.Б.Красильникова, Е.Е.Звонков, Т.Н.Обухова, С.К.Кравченко, Ю.Н.Синдеева, И.В.Ефимов, И.Б.Капланская, А.М.Кременецкая, В.А.Махиня, Р.С.Самойлова, Ю.Ю.Лорие. Экстранодальная лимфома из клеток мантийной зоны с поражением орбиты.

Тер.Арх. 2005, №7, стр. 83-85.

2. E.Zvoncov, B.Krasilnikova, A.Magomedova, E.Baryakh, S.Kravchenko, A.Kremenetskaya, A.Vorobiov. FMC/FMC-R regimens efficiency in treatment primary extragastric MALT-lymphomas. Haematologica.

Abstract

book 2007, v.92, S.1, p. 3. Б.Б.Красильникова, Е.Е.Звонков. Первичные лимфатические опухоли орбиты.

Атлас опухолей лимфатической системы. Под редакцией А.И.Воробьева. М:Ньюдиамед, 2007, стр. 172-177.

4. B.Krasilnikova, E.Zvonkov, S.Kravchenko, E.Grishina, A.Kremenetskaya, A.Vorobjov. FMC/FMC-R regimens efficiency in treatment of primary ocular adnexal MALTlymphomas. Leukemia research 2007, 31(s2), p.95.

5. E.Zvonkov, A.Kremenetskaya, S.Kravchenko, E.Baryakh, T.Obukhova, A.Morozova, E.Ilushkina, A.Magomedova, B.Krasilnikova, A.Gubkin, A.Vorobjov. NHL-BFM-90 modified in treatment of extranodal aggressive lymphomas of adults. Haematologica. Abstract book 2008, v.93 s.1, p.529.

А.М.Кременецкая. Первый опыт применения программ FNC и FNC-R в лечении первичной лимфоцитомы орбиты. Гематология и трансфузиология 2008, №6, стр. 3-7.

7. Красильникова Б.Б., Кравченко С.К., Гришина Е.Е., Кременецкая А.М.

Эффективность полихимиотерапии по программе FMC в лечении MALT-лимфом орбиты.

Сборник тезисов по материалам VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения – 2009». Москва 2009, стр. 371.

8. Б.Б.Красильникова, Е.Е.Звонков, С.К.Кравченко, Е.Е.Гришина, А.М.Кременецкая. Эффективность химиотерапии по программе FMC в лечении лимфомы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфомы) с поражением орбиты и придаточного аппарата глаза. Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ. Ташкент 2008, стр.214.

9. Гришина Е.Е., Красильникова Б.Б., Гузенко Е.С. Современные подходы к диагностике злокачественных опухолей орбиты. Сборник научных трудов "VIII Всероссийская школа офтальмолога". М. 2009.- с. 382-388.



 
Похожие работы:

«Дзанаева Елена Владимировна КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград-2013 Работа выполнена на кафедрах клинической фармакологии и дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Министерства...»

«Стаценко Владислав Игоревич СОСТОЯНИЕ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (СYР3А4 И СYР2С9) У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград – 2013 г. 1 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный медицинский...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.