WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Путилова Татьяна Александровна

ОБОСНОВАНИЕ ПРОГНОЗА ГИПЕРТЕНЗИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

У ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.01.01 – Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Челябинск - 2014 2

Работа выполнена в отделении антенатальной охраны плода Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ковалев Владислав Викторович

Официальные оппоненты:

Полякова Валентина Анатольевна доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии, заведующий Воропаева Екатерина Евгеньевна доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра акушерства и гинекологии, профессор кафедры

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «»2014 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.117.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «ЮжноУральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации Автореферат разослан «_» 2014 года.




Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Казачкова Элла Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности Распространенность артериальной гипертензии (АГ) во всем мире носит масштабы пандемии. Важным аспектом этой проблемы является АГ при беременности (Айламазян Э.К., 2008; Дорогова И.В., 2012). По Российским данным, повышение давления встречается у 5-30% беременных (Макаров О.В., 2010).

Гипертензионные осложнения при беременности остаются одной из важнейших причин материнской и перинатальной смертности во всем мире (26% в Латинской Америке, 9% в Африке). Ежегодно во всем мире более 50000 женщин погибает в период беременности из-за осложнений, связанных с повышением давления (Khan K.S., 2006).

Данные осложнения занимают 4-место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия (Савельева Г.М., 2010).

Ежегодно в мире более 160 000 женщин умирает от преэклампсии (ПЭ), а у каждого пятого ребенка в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно повышена заболеваемость в младенческом и раннем детском возрасте. Серьезность проблемы, как в социальном, так и в финансовом плане, чрезвычайно велика (Киселева Н. И., 2006; Bellamy L., 2007).

Повышение давления увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты, массивных кровотечений. Может стать причиной развития нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки и эклампсии. Увеличивается риск развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП), а в тяжелых случаях – дистресс и гибель плода (Wallis A.B., 2008).

Отдаленный прогноз для женщин, перенесших гипертензионные осложнения в период беременности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инсультов. Дети этих матерей также страдают различными метаболическими, гормональными, сердечно-сосудистыми заболеваниями (Duley L., 2009).

Поиск генов-предикторов гестационной артериальной гипертензии (ГАГ) ведется с 60-х годов прошлого века. Исследовались различные сочетания полиморфизма генов, связанных с АГ, тромбофилией, эндотелиальной дисфункцией, вазоактивными гормонами. Результаты поиска неоднозначны (Баранов В.С., 2006).

Наличие сахарного диабета считается одним из факторов риска развития гипертензионных осложнений. Гипотеза о том, что гестационный сахарный диабет (ГСД) имеет ассоциацию с гестационной гипертензией появилась еще в 1937 году (Vorzimer et al.) По данным авторов (Петрухин В.А., Куликов И.А., Бурумкулова Ф.Ф., 2007; Ведмедь А.А., 2009) гипертензионные осложнения при ГСД развиваются в 13,3 % случаев.

В развитии гестационной гипертензии при ГСД обсуждают роль инсулинорезистентности, гиперпродукции антител к рецепторам инсулина, нарушению регуляции иммунного ответа, сосудистой дисфункции (Carpenter M. W., 2007). Возможной причиной сочетания гестационной гипертензии и ГСД называют предшествующее ожирение (Carpenter M. W., 2007).

ГСД – нарушение углеводного обмена или нарушенная толерантность к глюкозе, впервые возникшее или выявленное при беременности.





Распространенность этой патологии составила 1,5-13% всех беременных, в зависимости от изучаемой популяции и применяемых методов диагностики (Григорян О.Р., 2010).

К традиционным факторам риска ГСД добавились высокая частота многоплодия, применение препаратов эстрогенов и индукция овуляции в программе ЭКО (Краснопольский В.И., 2010).

Было замечено, что перинатальная смертность, пороки развития плода, родоразрешение методом кесарева сечения с более высокой частотой встречается у женщин с гипертензией и ГСД, чем у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе (Краснопольский В.И., 2010).

Изучение генетической предрасположенности к гестационной гипертензии на фоне ГСД, возможно позволит проводить профилактику и лечение данного заболевания.

Своевременное выявление неблагоприятных аллелей генов, патологический эффект которых реализуется при определенных факторах окружающей среды, позволит по новому взглянуть на патофизиологические механизмы возникновения гипертензии, ассоциированной с беременностью на фоне ГСД.

Разработка модели прогнозирования гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом на основании анализа сочетаний полиморфизмов генов, регулирующих сосудистый тонус (ренинангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) и суточного мониторирования артериального давления.

1. Провести клинико-статистический анализ течения беременности, родов и перинатальных исходов у пациенток с гипертензионными осложнениями на фоне гестационного сахарного диабета.

2. Изучить роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) в формировании гипертензионных осложнений на фоне гестационного сахарного диабета.

3. Изучить возможности суточного мониторирования артериального давления в прогнозировании гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом.

4. Разработать правило прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом, на его основе разработать алгоритм ведения пациенток в группах, угрожаемых по развитию данных осложнений при беременности.

Данная работа носила характер сравнительного когортного исследования. Методология нашего исследования основывалась на позициях диалектического материализма, данных доказательной медицины (Царегородцев Г.И., 1986).

Работа проводилась в два этапа. Первый этап проводился с целью определения группы риска по развитию гипертензионных осложнений, на основе анамнеза и полиморфизмов генов сосудистого тонуса. Проведенное нами исследование выявило ряд полиморфных генов, ответственных за регуляцию компонентов ренин-ангиотензиновой системы, генов сигнальных пептидов, генов метаболизма оксида азота.

В результате полученных данных было разработано решающее правило прогноза. Целью осуществления второго этапа исследования стала проверка гипотезы, сформированной на первом этапе, о прогностическом значении ряда критериев, установленных ранее.

В работе использованы клинико-лабораторные, инструментальные, статистические методы исследования.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора Достаточный массив фактических данных, избранный дизайн и методы исследования, адекватные сформулированным в работе целям и задачам, корректный и разносторонний статистический анализ обеспечили достоверность полученных результатов, сформулированных выводов, положений и рекомендаций.

Основные положения диссертации доложены на Втором конгрессе педиатров Урала (Екатеринбург 2012); на заседании ученого совета на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (2013).

Автор лично участвовал в получении исходных данных, проведении статистической обработки, интерпретации полученных данных, научных результатов, подготовке публикаций по выполненной работе.

1.Наличие мутаций генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренинангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы), предрасполагающих к гипертензионным осложнениям, существенно повышает риск перинатальных осложнений у группы пациенток с гестационным сахарным диабетом.

2.Использование гипертензионных осложнений на основе решающего правила прогноза, с учетом значимых полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса и данных анамнеза, повышает точность прогноза осложнений у беременных с гестационным сахарным диабетом.

3. Использование суточного мониторирования артериального давления повышает возможности диагностики гипертензионных осложнений при беременности на фоне гестационного сахарного диабета.

Впервые изучена роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы), в генезе развития гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете.

Показано что гены ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы непосредственно влияют на риск возникновения гипертензионных осложнений в группе пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Установлена взаимосвязь между гипертензионными осложнениями и гестационным сахарным диабетом на молекулярно - генетическом уровне.

Научно обоснован способ прогнозирования гипертензионных осложнений у этой группы пациенток с гестационным сахарным диабетом, на основе решающего правила прогноза.

Теоретическая и практическая значимость работы анамнестических показателях, влияющих на прогноз гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом: возраст старше 35 лет, наличие крупного плода в анамнезе, наличие у пациентки ИМТ 40 кг/м2, наличие патологии сердечно-сосудистой системы у родственников.

По результатам генотипирования выявлены наиболее информативные показатели: наличие вариантного аллеля 704С гена AGT: (генотип 704ТС или 704СС), наличие вариантного аллеля 521Т гена AGT (генотип 521СТ или 521ТТ), наличие вариантного аллеля 1166С гена AGTR1 (генотип 1166АС или 1166СС), наличие вариантного аллеля 786С гена NOS3 (генотип 786ТС или 786 СС).

Разработано решающее правило прогноза гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом, которое позволит определить группу риска беременных по развитию данных осложнений. Разработан алгоритм ведения пациенток с гестационным сахарным диабетом.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационного исследования внедрены в работу женской консультации и отделения патологии беременных Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научноисследовательский институт охраны материнства и младенчества»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

По теме диссертации опубликовано 10 работ, общим объемом 1, печатных листов, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций и 6 работ опубликовано в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 159 источников, в том числе 92 иностранных.

Работа иллюстрирована 44 таблицами и 7 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обследование беременных проводилось на базе Федерального государственного бюджетного учреждения «Уральский научноисследовательский институт охраны материнства и младенчества»

Министерства здравоохранения Российской Федерации.

В процессе выполнения работы были обследованы 240 женщин за период 2010–2012г. Работа выполнялась в два этапа. На первом этапе проведено исследование у 118 пациенток, родивших в 2010-2011гг. Способ набора материала: сравнительное ретроспективное когортное исследование.

На первом этапе были выделены две группы: в группу «А» вошли 68 женщин с ГСД и гипертензионными осложнениями (пациентки с ПЭ и ГАГ).

В группу «В» включены 50 женщин с ГСД, у которых не было гипертензионных осложнений. Критерии исключения из исследуемых групп:

сахарный диабет I и II типа, хроническая артериальная гипертензия, тяжелая экстрагенитальная патология, многоплодная беременность.

Данный этап работы проведен с целью определения групп риска по развитию гипертензионных осложнений у женщин с ГСД, на основе анамнеза и полиморфизмов генов сосудистого тонуса. В результате анализа полученных данных были разработано правило прогноза гипертензионных осложнений на фоне ГСД.

Проведенное нами ретроспективное исследование на I этапе выявило ряд полиморфных генов РАС и NOS, определяющих риск возникновения гипертензионных осложнений, что определило необходимость проведения проспективного исследования (II этапа) у женщин с ГСД (в I,II триместре беременности) с целью оценки эффективности метода прогнозирования гипертензионных осложнений.

Целью осуществления II этапа исследования стала проверка гипотезы, сформированной на I этапе, о прогностическом значении ряда критериев, установленных ранее, включая полиморфизмы генов (РАС и NOS), регулирующих сосудистый тонус. Способ набора материала: проспективное когортное сравнительное контролируемое исследование.

В результате проведенного анализа обследованные пациентки также были разделены на две группы: в группу «С» вошли 67 женщин с ГСД и гипертензионными осложнениями (ПЭ и ГАГ). В группу «Д» включены женщин с ГСД, у которых не было данных осложнений.

Проведено молекулярно-генетическое исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Всем женщинам было проведено молекулярно-генетическое исследование семи полиморфных вариантов пяти генов: 1. Генов, ответственных за регуляцию компонентов РАС: 704 ТС и 521 СТ в гене AGT (ангиотензиногена), АС в гене AGTR1 (рецептора 1 типа к ангиотензину II), 1675 GA в гене AGTR2 (рецептора 2-го типа к ангиотензину II). 2. Генов сигнальных пептидов: 825 CТ в гене GNB3 (GNB3-3-субъединицы G-белка). 3. Генов метаболизма оксида азота: 786 ТС и 894 GТ в гене NOS3 (эндотелиальной NO-синтазы).

Критерии выявления ГСД: (критерии ВОЗ, 1999г) - глюкоза венозной плазмы натощак 7,0 ммоль/л и пероральный глюкозотолерантный тест с г глюкозы (ПГТТ) 7,8 ммоль/л. Глюкоза венозной плазмы натощак 5,1, но 7,0 ммоль/л (Российский национальный консенсус, 2012г). По результатам ПГТТ с 75г глюкозы для установления диагноза ГСД достаточно хотя бы одного значения уровня глюкозы венозной плазмы из трех, которое было бы равным или выше порогового: натощак 5,1 ммоль/л, через 1 час 10,0ммоль/л, через 2 часа 8,5ммоль/л.

мониторирования АД «ВРLab». Математический анализ всей совокупности удачных измерений с расчетом следующих показателей: 1.Средние величины систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) за дневные и ночные часы. 2.Вариабельность для САД и ДАД за дневные и ночные часы. 3. Степень ночного снижения (СНС) для САД и ДАД, или суточный индекс времени (СИ). 4.

Среднединамическое давление (СДД).

Оценка состояния плода проводилась по данным ультразвукового исследования (УЗИ). УЗИ проводили на аппарате «В-К Medikal – Hawlk»

(Дания) с линейным датчиком 3,5 МГц и конвексным датчиком 5МГц с изучением состояния плодово-маточного и маточно-плацентарного кровотока по нормативам Стрижакова А.Н.

Определяли основные фетометрические параметры: бипариетальный размер головки (БПР), диаметр живота (ДЖ), длина бедра (ДБ), толщина мягких тканей плода, а также локализацию, толщину, стадию структурности плаценты и проводили оценку количества околоплодных вод. Исследовали ультразвуковые признаки диабетической фетопатии (ДФ).

Нормальными показателями считали ИМТ в пределах 18,5-24,9 кг/м2.

Показатели ИМТ 25,0-29,9 кг/м2 рассматривали как избыточную массу тела.

Критериями ожирения были показатели ИМТ 30 кг/м2. Состояние новорожденных традиционно оценивалось на первой и пятой минуте по шкале Апгар (В. Апгар, 1953).

Вычисления и статистическая обработка материала выполнены с помощью программного пакета Microsoft Exel 2007 для Windows ХР и Statistica 6,0. Для количественных показателей определяли М-среднее значение, ошибку среднего арифметического (m), стандартное отклонение по выборке (). Проверку на нормальность распределения проводили по критерию Колмогорова – Смирнова.

При нормальном распределении достоверность различий между сравниваемыми группами определялись по парному критерию Стьюдента, в остальных случаях использовался непараметрический критерий МаннаУитни для оценки обоснованности применения параметрических методов, различия считались достоверными при уровне значимости р0,05.

дискриминантного анализа с пакетом прикладных программ Statgraphics.

Соотношение генотипов в сравниваемых группах определялись методом хиквадрат (2). Силу ассоциации оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odd ratio, OR). Значение OR и 95%-ный доверительный интервал (95% CI) вычисляли с помощью программы «Calculator for confidence intervals or odds ratio». Статистически значимыми считались различия при р0,05. Тест на соответствие распределения генотипов закону Харди-Вайнберга в обеих выборках проводили с помощью критерия (р0,05).

Проведен дискриминантный анализ и на его основании с помощью пакета прикладных программ КВАЗАР сформулировано правило прогноза гипертензионных осложнений в исследуемых группах.

Методом дискриминантного анализа были выявлены наиболее информативные параметры, в исследуемых группах. Проверка эффективности работы правила на экзаменационной выборке, состоящей из 46 женщин с ГСД.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГСД представляет серьезный фактор риска развития гипертензионных осложнений при беременности. Течение беременности при ГСД осложняется гипертензией от 25% - 65% случаев (Накоренок А.А., 2010; Ведмедь А.А., 2009), а тяжелые формы отмечаются в 2,9–3,7% наблюдений (Ostlund I., 2004).

У обследованных нами пациенток на первом этапе работы, гипертензионные осложнения возникли у 68 (57%) человек, из них ГАГ зарегистрировалась у 50 (73,52%) женщин, умеренная ПЭ была у 14 (20,58%) пациенток, тяжелая ПЭ возникла у 4 (5,88%) исследуемых. Данные соответствуют второму этапу работы. Это еще раз свидетельствует об актуальности избранной нами темы исследования, важности поиска методов прогнозирования гипертензионных осложнений на фоне ГСД.

Роль отдельных предикторов развития гипертензионных осложнений при ГСД неоднозначна. В своей работе мы проанализировали распространенность и значимость наиболее доказанных в мировой литературе факторов риска у данной группы пациенток, а именно: возраст, наследственность, ИМТ, анамнез.

На первом этапе нашей работы средний возраст пациенток в группе с гипертензионными осложнениями составил 32,71 ± 0,65 года, что достоверно выше, чем в группе без гипертензионных осложнений (р=0,048). Достоверно чаще в группе с осложнениями встречались пациентки в возрасте от 30 лет до 35 лет, р=0,031. Данные соответствуют второму этапу работы. Эти результаты совпадают с данными научной литературы, где средний возраст пациенток с ГСД также был больше 30 лет (Краснопольский В.И., 2010).

Не менее важным фактором является наличие сахарного диабета и заболевания сердечно-сосудистой системы у родственников исследуемой пациентки. По данным Ф.Ф. Бурумкуловой отягощенная по СД наследственность встречалась у 46,6% пациенток. Отягощенная наследственность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы у родственников исследуемых пациенток на первом этапе работы, в группе с гипертензионными осложнениями, встречались у 48 (70,58%) женщин, р=0,029, а также сахарный диабет у 45 (66,17%) исследуемых, р=0,006.

Результаты соответствуют второму этапу нашей работы.

В патогенезе ГСД и акушерских осложнений ряд исследователей отводят большую роль патологической прибавки массы тела во время беременности (Григорян О.Р., 2010). По мнению Н.К. Никифоровского, при патологической прибавке массы тела во время беременности, гипертензионные осложнения встречается в два раза чаще.

У исследуемых нами пациенток средний вес до беременности (р=0,01) и на период родоразрешения (р=0,01) был достоверно выше в группах с осложнениями, т.е. в группах «А» и «С».

гипертензионных осложнений на фоне ГСД и оказывает существенное влияние на перинатальный исход. При ожирении в 45–96,5% случаев происходит осложнение гестационного процесса (Маршалов Д.В., 2010). По данным зарубежной литературы (Visalli N., 2009) установлена ассоциация ПЭ, диагностированной у 9,6% пациенток с ГСД, с ожирением.

В целом ожирением на первом этапе нашей работы страдали пациентки (54,23%). Из них достоверно чаще преобладало ожирение I степени (р=0,019) и II степени (р=0,043). Данная закономерность соответствует и второму этапу работы. ИМТ (на первом и втором этапе) в исследуемых нами группах составил 33,22 ± 0,90 кг/м2 в группе «А» и 34,22 ± 0,92 кг/м2 в группе «С», что достоверно выше в группах с гипертензионными осложнениями (р=0,01).

В своей работе мы проанализировали распространенность и значимость такого фактора, как крупный плод в анамнезе. Так, на первом этапе нашей работы крупные дети были у 20 (29,41%) исследуемых (р=0,046), на втором этапе работы такие новорожденные встречались у (27%) пациенток (р=0,01).

Следует отметить, что раннее начало ГСД выявлено именно в группе с развившейся в последующем гипертензией, как на первом так и на втором этапе.

В научной литературе приводится ряд работ (Веропотвелян П.Н., 2008;

Краснопольский В.И., 2010), в которых показана ассоциация раннего возникновения ГСД с развитием тяжелых осложнений при беременности. В нашей работе также выявлена данная закономерность. У этих пациенток значительно чаще встречаются такие факторы риска, как отягощенный анамнез, ожирение, крупный плод в анамнезе, а при данной беременности развитие ДФ, многоводие, умеренная и тяжелая ПЭ, ГАГ.

По данным некоторых исследователей ДФ при ГСД встречается у 49% новорожденных (Доброхотова Ю.Э., 2006). В нашем исследовании ДФ встречалась у 20 (29%) исследуемых в группе «А» и у 19 (28%) плодов в группе «С», р=0,01. Также встречалось многоводие, которое было установлено на УЗИ во II и III триместре беременности. В группе «С» данное осложнение было у 17 (25,37%) исследуемых нами пациенток (р=0,007).

По данным научной литературы установлено, что предиктором развития гипертензионных осложнений является НМПК, которое возникает в 85% случаев (Малютина Е.С., 2007). Так на первом этапе нашей работы достоверно чаще встречалось НМПК I и II степени (р=0,019, р=0,039), а на втором этапе регистрировалось НМПК I степени (р=0,02).

Средний срок родоразрешения на первом этапе работы в группе с гипертензионными осложнениями достоверно меньше, чем в группе без осложнений и составил 37,54±0,25 недель, р=0,042. Данные соответствуют второму этапу работы.

Абдоминальным путем родоразрешены 37 женщин (54%) на первом этапе (р=0,039) и 46 человек (69%) на втором этапе работы в группах с осложнениями, что достоверно выше (р=0,01), чем в группах без гипертензии. Их них в экстренном порядке родоразрешились 13(35%) беременных (р=0,02) и 17 (37%) женщин на первом и втором этапах соответственно.

Преждевременные роды на первом этапе работы были у 16 (23,53%) человек в группе с гипертензионными осложнениями, а в группе без гипертензии преждевременные роды возникли у 8 (16%) родильниц. На втором этапе нашей работы преждевременные роды были у 12 (18%) беременных, что достоверно больше чем в группе без повышения давления, р=0,02.

Тем не менее, несмотря на высокий процент преждевременных родов, при анализе антропометрических данных новорожденных выявлено, что средний вес детей в группе «А» составил 3478,24±89,48 кг (р=0,043), а в группе «С» средний вес детей составил 3387,54±78,50 кг (р=0,049), что достоверно больше, чем в группе без гипертензии.

Также средний рост новорожденных в данных группах соответственно больше и составил 51,12±0,41 см и 50,58±0,46 см, р=0,05. Крупный ребенок при данной беременности встречался достоверно чаще в группе «А» у (21%) женщин (р=0,030) и в группе «С» у 13 (19%) пациенток (р=0,01).

Данный факт можно объяснить наличием ГСД в исследуемых группах, возникновение данного осложнения в первом и во втором триместре беременности, развитием ДФ, проведение инсулинотерапии у данных пациенток.

При сравнительной характеристике исследуемых групп в раннем неонатальном периоде статистически достоверные различия получены в группе женщин перенесшие гипертензионные осложнения: церебральная ишемия II степени встречалась у 8(11,94%) детей (р=0,01), ишемическогипоксическое поражение ЦНС средней степени было у 23(34,32%) новорожденных (р=0,01), умеренная асфиксия встречалась у 28(41,79%) новорожденных (р=0,05), группа риска по реализации инфекционного процесса встречалась у 14(20,89%) детей (р=0,04), новорожденных на ИВЛ было достоверно также больше 4(5,97%) (р=0,04).

Ключевая роль в сложном патогенезе развития гипертензионных осложнений при ГСД принадлежит дисфункции РАС и эндотелиальной дисфункции, что объясняет интерес к изучению генетических детерминант функционирования этих систем. Внутри их генов-кандидатов выявлены многочисленные полиморфные маркеры, для многих из которых продемонстрирована ассоциация с развитием данных осложнений (Pereina A.C., 2003; Y.H., 2005).

На первом этапе работы при анализе частот генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов в группах с гипертензионными осложнениями, получены статистически достоверные отличия по частоте встречаемости полиморфизма 704 ТС гена AGT: регистрировались генотипы 704ТС - 57%, против 28%, р=0,001, 2=10,26, ОR=3,46, CI=1,58-7,56 и суммарная частота генотипов, содержащих аллель 704С (ТС+СС) данного гена и составила против 58%, р=0,001, 2=9,93, ОR=3,75, CI=1,59-8,83.

Риск возникновения гипертензионных осложнений достоверно повышается в 3,5 раза при носительстве вариантной аллели 704С гена AGT в гетерозиготном состоянии, а при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель 704С (ТС+СС) риск увеличивался в 3,75 раз (рисунок 1).

При исследовании полиморфного локуса 521 СТ гена AGT были выявлены следующие тенденции в группе с гипертензионными осложнениями: преобладали гетерозиготные генотипы 521СТ - 45%, против 18%, р=0,001, 2=10,00, ОR=3,82, CI=1,61- 9,07 и суммарная частота генотипов, содержащих аллель 521Т (СТ+ТТ) данного гена - 48% против 22%, р=0,001, 2=8,82, ОR=3,34, CI=1,49-7,60.

При анализе влияния генотипа по полиморфному локусу 521СТ гена AGT на развитие гипертензионных осложнений, согласно коэффициенту соотношения шансов: при носительстве хотя бы одной вариантной аллели 521Т в генотипе, риск развития осложнений увеличен в 3,8 раз, а суммарная частота генотипов, содержащих аллель 521Т (СТ+ТТ), повышает шанс развития гипертензии в 3,3 раза (рисунок 1).

Частоты

AGT AGT AGT AGT

Рисунок 1 – Соотношение частот генотипов полиморфных маркеров ангиотензиногена (AGT 704 ТС, AGT 521 СТ) При исследовании распределения частот генотипов у обследованных нами женщин полиморфного варианта 1166 АС гена AGTR1 выявлено: в группе «А» достоверно чаще выявлялась гомозиготная форма мутации 1166СС - 13%, чем в группе «В» - 4%, р=0,045, 2=2,88, ОR=3,66, CI=0,75Также в группе «А» имели место статистически значимые различия в суммарной частоте генотипов, содержащих аллель 1166С (АС+СС) - 47%, чем в группе «В» - 28%, р=0,018, 2=4,39, ОR=2,29, CI=1,05 - 4,98.

Риск возникновения гипертензионных осложнений достоверно повышается в 3,6 раз при носительстве вариантной аллели AGTR1С в гомозиготном состоянии, а при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель AGTR1С (AС+СС) риск возникновения данных осложнений увеличивался примерно в 2,3 раза (рисунок 2).

генотипов, Рисунок 2 – Соотношение частот генотипов полиморфного маркера (AGTR1 1166 AC) Статистически достоверные различия по полиморфизму 786 ТС гена NOS3 проявлялись в группе «А», где преобладали гетерозиготные генотипы 786ТС - 53%, чем в группе «В» - 38%, р=0,039, 2=3,09, ОR=1,95, CI=0,93 а также суммарная частота генотипов, содержащих аллель 786С (ТС+СС) - 84% против 64%, р=0,007, 2=6,14, ОR=2,91, CI=1,23- 6,93.

При анализе влияния генотипа по полиморфному локусу 786 ТС гена NOS3 на развитие гипертензионных осложнений, согласно коэффициенту соотношения шансов: при носительстве хотя бы одной вариантной аллели 786С в генотипе, риск развития данных осложнений увеличен в 2 раза, а суммарная частота генотипов, содержащих аллель 786С (ТС+СС), повышает шанс развития гипертензии в 3 раза (рисунок 3).

генотипов, Рисунок 3 – Соотношение частот генотипов, полиморфного маркера (NOS 3 786 ТС) На втором этапе работы при анализе данных частот генотипов полиморфных маркеров генов-регуляторов в исследуемых группах получены аналогичные результаты в группе с гипертензионными осложнениями:

статистически достоверная разница по полиморфизму 704 ТС гена AGT в группе «С» достоверно чаще регистрировались генотипы 704ТС- 47%, а в группе «Д» - 27%, р=0,016, 2=4,63, ОR=2,52, CI=1,16-5,47. И суммарная частота генотипов, содержащих аллель 704С (ТС+СС) данного гена и составила - 70%, в сравнении с группой без гипертензионных осложнений р=0,001, 2=8,81, ОR=3,27, CI=1,55 - 6,91.

Риск возникновения гипертензионных осложнений достоверно повышается в 2,5 раза при носительстве вариантной аллели 704С гена AGT в гетерозиготном состоянии, а при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель 704С (ТС+СС) риск возникновения данных осложнений увеличивался в 3,25 раз (рисунок 4). Эти данные согласуются с результатами первого этапа работы.

При исследовании полиморфного локуса 521 СТ гена AGT выявлено в группе «С» преобладали гетерозиготные генотипы 521СТ - 42% против 18%, р=0,002, 2=7,95, ОR=3,23, CI=1,40-7,48. И суммарная частота генотипов, содержащих аллель 521Т (СТ+ТТ) данного гена в группе «С» против 20% в группе «Д», р=0,002, 2=8,43, ОR=3,24, CI=1,43-7,35.

При анализе влияния генотипа по полиморфному локусу 521СТ гена AGT на развитие гипертензионных осложнений, согласно коэффициенту соотношения шансов: при носительстве хотя бы одной вариантной аллели 521Т в генотипе, риск развития данных осложнений увеличен в 3,23 раза, а суммарная частота генотипов, содержащих аллель 521Т (СТ+ТТ), повышает шанс развития гипертензии в 3,24 раза (рисунок 4). Полученные данные соответствуют также первому этапу работы.

Частоты Рисунок 4 – Соотношение частот генотипов полиморфных маркеров ангиотензиногена (AGT 704TC, AGT 521CT) При исследовании распределения частот генотипов на втором этапе работы, у обследованных нами женщин полиморфного варианта 1166 АС гена AGTR1 выявлено: в группе с гипертензионными осложнениями достоверно чаще выявлялась гомозиготная форма мутации 1166СС - 12%, против 4% в группе «Д», р=0,049, 2=2,74, ОR=3,59, CI=0,73-17,68.

Имела место статистически значимая суммарная частота генотипов, содержащих аллель 1166С (АС+СС) - 48% против 30% в группе «Д», р=0,030, 2=3,55, ОR=2,68, CI=1,24-5,80.

Таким образом, риск возникновения гипертензионных осложнений достоверно повышается в 3,6 раз при носительстве вариантной аллели AGTR1С в гомозиготном состоянии, а при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель AGTR1С (AС+СС) риск возникновения гипертензионных осложнений увеличивался примерно в 2,68 раз (рисунок 5). Что также соответствует первому этапу работы.

Были получены статистически достоверные различия следующих полиморфных локусов: 1675 GA гена AGTR2 в группе «С» достоверно чаще встречалась гетерозиготная форма мутации 1675GA - 46%, против 27% в группе «Д», р=0,016, 2=4,63, ОR=2,30, CI=1,07- 4,93. И суммарная частота генотипов, содержащих аллель 1675A (GА+АА) соответственно - 72% против 46%, р=0,002, 2=8,76, ОR=3,26, CI=1,54- 6,93.

Таким образом, согласно нашим данным риск возникновения гипертензионных осложнений достоверно повышается примерно в 2,3 раза при носительстве вариантной аллели AGTR2А в гетерозиготном состоянии и при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель AGTR2А (GА+АА) риск возникновения гипертензии увеличивался в 3,26 раз (рисунок 5).

Частоты Рисунок 5 – Соотношение частот генотипов полиморфного маркера (AGTR1 1166 АС, AGTR2 1675 GA) Статистически достоверные различия по полиморфизму 786 ТС гена NOS3 в группе «С» преобладала суммарная частота генотипов, содержащих аллель 786С (ТС+СС) - 87% против 64%, р=0,001, 2=8,90, ОR=3,98, CI=1,64При анализе влияния генотипа по полиморфному локусу 786 ТС гена NOS3 на развитие гипертензионных осложнений, согласно коэффициенту соотношения шансов: при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель 786С (ТС+СС), повышает шанс развития гипертензии в 4 раза (рисунок 6).

Эти данные полностью соответствуют результатам, полученным нами на первом этапе работы.

Также установлены статистически достоверные отличия распределения полиморфных локусов: 894 GТ гена NOS3 в группе «С» преобладала гетерозиготная форма мутации 894 GT - 56% против 38 % группе «Д», р=0,021, 2=4,14, ОR=2,93, CI=1,39-6,19. А также 894 TT - 13% против 2 % в группе «Д», р=0,020, 2=5,42, ОR=8,35, CI=1,03-8,36, и сочетание генотипов GТ+ТТ - 69% против 40%, р=0,001, 2=11,47, ОR=4,87, CI=2,24-10,42.

В результате проведения анализа можно предположить, что риск возникновения гипертензионных осложнений достоверно повышается примерно в 8,35 раза при носительстве вариантной аллели NOS3Т в гомозиготном состоянии и при суммарной частоте генотипов, содержащих аллель NOS3Т (GТ+ТТ) риск возникновения гипертензии увеличивался в 4,87раз (рисунок 6).

полиморфного маркера (NOS3 786 ТС, NOS3 894 GT) По распределению частоты генотипа полиморфного маркера гена GNB3 825 CТ достоверных различий не выявлено.

Результаты анализа СМАД у пациенток в исследуемых группах В нашей работе СМАД проведено у 50 беременных пациенток на втором этапе работы. Было выделено две группы: I - n=32 – пациентки, с развившейся гипертензией в третьем триместре; II-ая - n=18 – пациентки без гипертензии.

Средние цифры САД и ДАД за сутки были достоверно выше у беременных (n=32), у которых появились гипертензионные осложнения, т.е.

в группе «С» (р=0,002). Различий между группами по степени ночного снижения (СНС) АД в нашем исследовании не выявлено (р 0,05).

Средние значения показателя вариабельности АД в группах не превышали критические цифры: для САД- 15/15 мм рт.ст. (день/ночь), для ДАД - 14/12 мм рт.ст. (день/ночь), но Вар САД (сутки) (p=0,004) и Вар ДАД (сутки) (р=0,005) были достоверно выше у беременных, с развившейся впоследствии гипертензии.

В акушерстве важная роль отводится среднединамическому давлению (СДД), которое в норме находится в пределах от 80-95 мм рт.ст. В нашем исследовании СДД у женщин, с гипертензионными осложнениями было достоверно выше, чем у пациенток без данных осложнений (р=0,002).

Решающее правило прогноза гипертензионных осложнений В результате дискриминантного анализа клинических и инструментальных параметров (200), у пациенток исследуемых групп в первом триместре беременности, выявлены 8 наиболее информативных признаков, на основе которых разработано решающее правило прогноза формирования гипертензионных осложнений на фоне ГСД. Правило прогноза было разработано на первом этапе работы, а в качестве экзаменационной выборки использованы беременные исследуемых групп второго этапа.

Для реализации правила пациенткам проводят молекулярногенетическое исследование полиморфных маркеров генов AGT, AGTR1 и NOS3 методом ПЦР в режиме реального времени. Проводят анализ анамнеза пациентки, а именно устанавливают: возраст старше 35 лет, наличие крупного плода в анамнезе, наличие у пациентки ИМТ 40 кг/м2, наличие патологии сердечно-сосудистой системы у родственников.

По результатам генотипирования определяют: наличие вариантного аллеля 704С гена AGT: (генотип 704ТС или 704СС), наличие вариантного аллеля 521Т гена AGT (генотип 521СТ или 521ТТ), наличие вариантного аллеля 1166С гена AGTR1 (генотип 1166АС или 1166СС), наличие вариантного аллеля 786С гена NOS3 (генотип 786ТС или 786 СС).

На основании данных информативных показателей было выработано решающее правило прогноза, позволяющее вычислить прогностический показатель Р по формуле :

Р = 0,861 х Х1 + 0,636 х Х2 + 0,271 х Х3 + 0,793 х Х4 + 1,487х Х5 + 0,822 х Где:

Х1 - наличие С аллеля гена AGT (полиморфизм 704 ТС) в генотипе (если есть -1, если нет – 0).

Х2 - наличие Т аллеля гена AGT (полиморфизм 521 СТ) в генотипе (если есть -1, если нет – 0).

Х3 - наличие С аллеля гена AGTR1 (полиморфизм 1166 АС) в генотипе (если есть -1, если нет – 0).

Х4-наличие С аллеля гена NOS3 (полиморфизм 786 ТС) в генотипе (если есть -1, если нет – 0).

Х5-возраст старше 35 лет (если старше -1, если нет – 0).

Х6- крупный плод в анамнезе (если было - 1, если нет – 0).

Х7- индекс массы тела пациентки 40 кг/м2 (если 40 кг/м2 -1, если Х8 – наличие патологии сердечно-сосудистой системы у родственников (если есть-1, если нет – 0). Const = - 2,42129.

Если Р - 0,13, судят об отсутствии угрозы развития гипертензионных осложнений, если Р 0,16 прогнозируют развитие гипертензионных осложнений, если - 0,13Р0,16, то вероятность развития гипертензионных осложнений не превышает популяционного уровня. Чувствительность решающего правила 80%, специфичность 74,47%, эффективность 75%.

АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

Ведение пациенток с ГСД с целью прогнозирования гипертензионных Применить правило прогноза развития гипертензионных осложнений -консультация эндокринолога, терапевта - СМАД - ОАМ - УЗИ контроль - госпитализация в критические сроки Был или выявлен впервые ГСД нет ГСД рутинное наблюдение Применить правило прогноза развития гипертензионных (если не применялось в первом триместре беременности) риск «+»

- консультация эндокринолога, терапевта, СМАД - ОАМ, УЗИ контроль - госпитализация в критические сроки - УЗИ контроль (ДФ, многоводие), допплерометрия - углубленное обследование, подбор гипотензивной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

прогнозирования гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом на основании анализа сочетаний полиморфизмов генов, регулирующих сосудистый тонус (ренин-ангиотензиновой системы и оксида азота синтетазы) и суточного мониторирования артериального давления, с целью своевременного выявления предрасположенности к гестационной гипертензии, для проведения профилактики данных осложнений.

ВЫВОДЫ

1. В результате клинико-статистического анализа течения беременности и перинатальных исходов установлено, что при гестационном сахарном диабете гипертензионные осложнения присоединяются в 57 % случаев, что существенно ухудшает перинатальные исходы: у новорожденных чаще встречались ишемически-гипоксические поражения центральной нервной системы, проявления диабетической фетопатии, были более крупными. Эти дети чаще нуждались в респираторной поддержке и более длительных реабилитационных мероприятий до 20х суток.

2. Изучение частоты полиморфизмов в генах, регулирующих сосудистый тонус показало, что в группе пациенток с гестационным сахарным диабетом и с развившейся гипертензией достоверно чаще встречались следующие варианты генов: AGT 704 ТС, AGT 521 СТ, AGTR1 1166 АС, AGTR2 1675 GA, NOS3 786 ТС, NOS3 894 GТ.

3. Исследование предсказательных возможностей суточного мониторирования артериального давления подтвердило роль этого метода в прогнозировании гипертензионных осложнений у пациенток с гестационным сахарным диабетом. Повышенный уровень среднего систолического артериального давления и среднего диастолического артериального давления в ночное и дневное время, высокая вариабельность артериального давления и повышенный уровень среднединамического давления позволяют предположить развитие гипертензионных осложнений в третьем триместре беременности.

4. Правило прогноза формирования гипертензионных осложнений при гестационном сахарном диабете позволяет со специфичностью 74,47% и чувствительностью 80% предполагать присоединение данных осложнений.

Разработанный нами алгоритм ведения беременных на основе представленных правил прогноза гипертензивных осложнений позволяет улучшить качество оказания помощи пациенткам с гестационным сахарным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выявлении гестационного сахарного диабета в первом триместре беременности рекомендуется использовать правило прогноза гипертензионных осложнений. Применение этого правила позволяет с высокой вероятностью предположить развитие гипертензионных осложнений на последующих этапах течения беременности, что является основанием для назначения профилактических мер.

2. Во втором триместре можно также рекомендовать использование правила прогноза возникновения гипертензионных осложнений на фоне беременности с гестационным сахарным диабетом (если оно не использовалось в первом триместре, или если впервые выявлен гестационный сахарный диабет).

3. Использование алгоритма ведения беременных с гестационным сахарным диабетом включающий: решающее правило прогноза возникновения гипертензионных осложнений в первом и во втором триместрах, применение суточного мониторирования артериального давления во втором триместре беременности, ультразвуковой контроль, госпитализация в критические сроки, наблюдение терапевта и эндокринолога, контроль общего анализа мочи. Данный алгоритм рекомендуется использовать у женщин с данной патологией для применения превентивных мер, направленных на снижение риска неблагоприятных перинатальных исходов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Путилова, Т.А. Некоторые патогенетические механизмы артериальной гипертензии, индуцированной беременностью, у пациенток с гестационным сахарным диабетом / Т.А.Путилова, В.В.Ковалев, Е.Г.Дерябина, Т.Б.Третьякова, Л.А.Крысова // Уральский медицинский журнал. – 2011. – № 12. – С. 30 – 34.

2. Ковалев, В.В. Гипертензионные осложнения беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом на основе анализа полиморфизмов геноврегуляторов артериального давления / В.В.Ковалев, Т.Б.Третьякова, Е.Г.Дерябина, Т.А.Путилова, А.Д. Мазуров // Уральский медицинский журнал. – 2012. – № 6. – С. 105 – 107.

3. Ковалев, В.В. Генетические предикторы преэклампсии у пациенток с гестационным сахарным диабетом / В.В.Ковалев, Т.Б.Третьякова, Е.Г.Дерябина, Т.А.Путилова, А.Д. Мазуров //Уральский медицинский журнал.

– 2012. – № 11. – С. 49 – 53.

4. Путилова, Т.А. Значение полиморфизма генов, регулирующих сосудистый тонус, в развитии гипертензивных осложнений при гестационном сахарном диабете / Т.А.Путилова. В.В.Ковалев, Е.Г.Дерябина //Амбулаторнополиклиническая практика – в эпицентре женского здоровья : сборник тезисов Всерос. конгресса с межд. участием.- М., 2012. – С. 103-104.

5. Путилова, Т.А. Гестационная гипертензия при гестационном сахарном диабете:

роль генов-регуляторов артериального давления / Т.А.Путилова, Е.Г.Дерябина, Т.Б.Третьякова, В.В.Ковалев // Материалы II-ой научно-практической конференции эндокринологов УрФО. – Екатеринбург, 2012. – С. 83 – 85.

6. Ковалев, В.В. Полиморфизм генов, регулирующих сосудистый тонус, при гестационном сахарном диабете / В.В.Ковалев, Т.А.Путилова, Е.Г.Дерябина, Т.Б.Третьякова // Сборник тезисов VI Всерос. конгресса эндокринологов.- М., 2012.– С. 31.

7. Ковалев, В.В. Роль полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого генеза при гипертензионных осложнениях беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом / В.В.Ковалев, Т.А.Путилова, Т.Б. Третьякова, Е.Г.Дерябина // Инновационные технологии в охране здоровья матери и ребенка : материалы научно-практической конференции.- Екатеринбург, 2012. – С. 35 – 38.

8. Ковалев, В.В. Ассоциация полиморфизмов генов-регуляторов артериального давления с гипертензивными осложнениями беременности у пациенток с гестационным сахарным диабетом / В.В.Ковалев, Т.А.Путилова, Т.Б.Третьякова, Е.Г.Дерябина // Акушерство и гинекология. – 2013. - № 3.- С.

59 - 61.

9. Путилова, Т.А. Гены-регуляторы сосудистого генеза при гипертензионных осложнениях у пациенток с гестационным сахарным диабетом / Т.А.Путилова, В.В.Ковалев, Т.Б.Третьякова, Е.Г.Дерябина // Репродуктивное здоровье в центре внимания медицинского сообщества : материалы III Конгресса акушеровгинекологов УФО.- Екатеринбург, 2013.- С.67-68.

10. Дерябина, Е.Г. Гестационный сахарный диабет: скрининг, диагностика, профилактика перинатальных осложнений : пособие для врачей / Е.Г.Дерябина, Н.В.Башмакова, Д.М. Ларькин, Т.А.Путилова, В.В. Ковалев.- Екатеринбург, 2013.- 28с.

АГ артериальная гипертензия БПР бипариетальный размер ГАГ гестационная артериальная гипертензия ГСД гестационный сахарный диабет ДАД диастолическое артериальное давление ДФ диабетическая фетопатия ЗВРП задержка внутриутробного развития плода ИР инсулинорезистентность ИМТ индекс массы тела ОЖ окружность живота ПГТТ пероральный глюкозотолерантный тест ПЦР полимеразная цепная реакция ПЭ преэклампсия РАС ренин-ангиотензиновая система САД систолическое артериальное давление ССАД среднее систолическое артериальное давление СДАД среднее диастолическое артериальное давление СДД среднединамическое давление СНС степень ночного снижения СДО систоло-диастолическое отношение СМАД суточное мониторирование артериального давления ЭКО экстракорпоральное оплодотворение ген ангиотензиногена AGT рецептор 1-го типа к ангиотензинуII AGTR рецептор 2-го типа к ангиотензинуII AGTR 3-субъединица G-белка GNB NOS NO-синтаза

ОБОСНОВАНИЕ ПРОГНОЗА ГИПЕРТЕНЗИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

У ПАЦИЕНТОК С ГЕСТАЦИОННЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени Подписано в печать 17.02.2014 г. Формат 60х84 1/16. Усл. печ. л. 1,0.

Тираж 100 экз. Заказ № 150. Отпечатано в типографии ГБОУ ВПО УГМУ Минздрава России, г. Екатеринбург, ул. Репина,3.



 
Похожие работы:

«ФЕДОТОВА ЕКАТЕРИНА ЮРЬЕВНА ТРАНСКРАНИАЛЬНАЯ СОНОГРАФИЯ В ДИАГНОСТИКЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 14.01.11 – нервные болезни 14.01.13 – лучевая диагностика, лучевая терапия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010     Работа выполнена в Научном центре неврологии Российской академии медицинских наук НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: Доктор медицинских наук, профессор С.Н. Иллариошкин Кандидат медицинских наук А.О. Чечеткин ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:...»

«ХАМИДУЛЛИНА АЛЛА РИВГАТОВНА ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ НА ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ОКСИДА АЗОТА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ 14.01.05 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Казань – 2010 2 Работа выполнена в ГОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель : Галявич Альберт Сарварович...»

«Романовсков Юрий Федорович ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОФИЛИЧЕСКИХ АРТРОПАТИЙ С ПОМОЩЬЮ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 14.01.13. – Лучевая диагностика, лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Брюханов...»

«СОКОЛОВА СВЕТЛАНА ЛЕОНИДОВНА МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЛИЦ МУЖСКОГО ПОЛА, УПОТРЕБЛЯВШИХ НАРКОТИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА 14.00.24 - судебная медицина Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Екатеринбург 2 00 4 Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии Научный руководитель : доктор медицинских наук, профессор Витер Владислав Иванович Официальные оппоненты : доктор медицинских наук, доцент Ромодановский...»

«Гаганов Леонид Евгеньевич Морфо-функциональные и молекулярно-биологические факторы прогноза рака желудка 14.03.02 – патологическая анатомия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2014 Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского Научный консультант : Казанцева Ирина Александровна доктор...»

«Самусь Ирина Валерьевна УПРАВЛЕНИЕ МЕДИЦИНСКОЙ ОРГАНИЗАЦИЕЙ НА ОСНОВЕ ИННОВАЦИОННЫХ ТЕХНОЛОГИЙ ДЕЛОПРОИЗВОДСТВА 14.02.03 – общественное здоровье и здравоохранение Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Кемерово – 2014 2 Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Кемеровская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации Научный...»

«Яковенко Лариса Александровна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ РАЗВИТИЯ ГИНОИДНОЙ ЛИПОДИСТРОФИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И ПУТИ ПРОФИЛАКТИКИ 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Воронеж – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Министерства...»

«Хамидова Джамиля Магомедрасуловна ЭОЗИНОФИЛЬНЫЙ КАТИОННЫЙ ПРОТЕИН КАК ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ МАРКЕР ХРОНИЧЕСКОГО РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА 14.01.03 – болезни уха, горла и носа 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва–2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России...»

«КИМИРИЛОВА Ольга Геннадьевна КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МИКРОБИЦИДНОЙ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ И ФИБРОНЕКТИНА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПРИ АРБОВИРУСНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ 14. 00. 09 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Астрахань – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию доктор медицинских наук, профессор Научный руководитель...»

«Мажди Захра Лечение повреждений вращательной манжеты плечевого сустава 14.01.15-травматология и ортопедия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской федерации Научный руководитель : Доктор медицинских наук, профессор...»

«БАЛДОВА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИДИОПАТИЧЕСКОГО СКОЛИОЗА У ДЕТЕЙ 14.00.22 – травматология и ортопедия 14.00.13 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Нижний Новгород – 2009 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи Научные...»

«АНТРОПОВА ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АОРТАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПАТОЛОГИИ ВОСХОДЯЩЕГО ОТДЕЛА АОРТЫ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ КЛАПАНОСОХРАНЯЮЩУЮ ОПЕРАЦИЮ 14.00.44 – сердечно-сосудистая хирургия, 14.00.06 – кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск – 2008 Работа выполнена в лаборатории ишемической болезни сердца Центра хирургии аорты, коронарных и периферических...»

«БУРЕНКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ РАННЕЙ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ИНСУЛИНЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 14.01.01 - Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2012 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов Научные руководители: профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН, доктор медицинских...»

«Шипулин Герман Александрович ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ ЗА ЦИРКУЛЯЦИЕЙ ВЫСОКОПАТОГЕННОГО ВИРУСА ГРИППА ПТИЦ 14.00.30 – эпидемиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении науки Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора и в Федеральном государственном учреждении Всероссийский государственный Центр качества и стандартизации лекарственных средств для...»

«НЕВМЕРЖИЦКАЯ ИРИНА ЮРЬЕВНА ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ОСТЕОПЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЖЕНЩИН В ПЕРЕХОДНОМ ПЕРИОДЕ И В РАННЕЙ ПОСТМЕНОПАУЗЕ 14.01.01 - Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 Работа выполнена на курсе акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава. Научные руководители: зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней ВГМУ,...»

«Дзанаева Елена Владимировна КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭМПИРИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ АЗИТРОМИЦИНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН 14.03.06 – Фармакология, клиническая фармакология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград-2013 Работа выполнена на кафедрах клинической фармакологии и дерматовенерологии и косметологии ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Министерства...»

«АЛИЕВ РОМАН ТОФИК-ОГЛЫ СОВРЕМЕННЫЕ КЛИНИКО-ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АНДРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА РЕГИОНАЛЬНОМ УРОВНЕ 14.01.23 – урология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2011 2 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Научные...»

«Абраамян Тигран Рубенович Диагностика и лечение рестенозов коронарных артерий после эндоваскулярных вмешательств 14.01.26 – сердечно–сосудистая хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 Работа выполнена в Научном Центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева Российской Академии медицинских наук. Научные руководители: доктор медицинских наук, академик РАМН Л.А. Бокерия доктор медицинских наук,...»

«МУХТАРОВА АЙНУР ВАГИФ КЫЗЫ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТЕ- И ИНТРАНАТАЛЬНОГО ТОКОЛИЗА В УЛУЧШЕНИИ ИСХОДОВ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ 14.01.01 – акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук МОСКВА 2011 2 Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов (РУДН), Научно-Исследовательском Институте Акушерства и Гинекологии Министерства...»

«ЦИЦИНО СИХАРУЛИДЗЕ БАКТЕРИОСТАТИЧЕСКИЙ, БАКТЕРИОЦИДНЫЙ И МУТАГЕННЫЙ ЭФФЕКТ ДЕЗИНФИЦИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ 16.00.03 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология, иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Тбилиси 2006 год Работа выполнена в Грузинском государственном зоотехническо-ветеринарном университете и в Центральной клинической железнодорожной...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.