На правах рукописи

Фиалко Надежда Сергеевна

МОДЕЛИРОВАНИЕ ПЕРЕНОСА ЗАРЯДА В ДНК

Специальность: 05.13.18 – математическое моделирование,

численные методы и комплексы программ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата физико-математических наук

Пущино 2007

Работа выполнена в Институте математических проблем биологии РАН (г. Пущино)

Научный руководитель: доктор физико-математических наук, профессор Лахно Виктор Дмитриевич Официальные доктор физико-математических наук, оппоненты: профессор Пузынин Игорь Викторович доктор физико-математических наук Якушевич Людмила Владимировна

Ведущая организация: Межведомственный суперкомпьютерный центр Российской академии наук

Защита диссертации состоится « » 2007 г. в ч.

на заседании Диссертационного совета Д720.001.04 в Объединенном институте ядерных исследований (Лаборатория информационных технологий), г. Дубна Московской области.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОИЯИ.

Автореферат разослан « » 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физико-математических наук Иванченко З.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследований В основе множества процессов, происходящих в живых системах, лежат процессы перемещения и транспортировки заряда. Интерес к изучению переноса заряда в ДНК объясняется тем, что перенос является частью механизма таких важных биохимических процессов как разрушение и репарация ДНК; передвижение радикалов по молекуле ДНК играет существенную роль в процессах мутагенеза и канцерогенеза.

В настоящее время опубликовано множество работ, посвященных моделированию движения заряженной частицы в молекулярных цепочках различного типа. Интерес к этой проблеме связан с необычными проводящими свойствами таких систем. К новому типу проводящих квазиодномерных молекулярных систем относятся полинуклеотиды.

Проведенные в последние годы измерения проводимости полинуклеотидных цепочек ДНК выявили разброс в проводящих свойствах, простирающийся от изоляторов до проводников и сверхпроводников, что открывает возможности применения ДНК в наноэлектронике.

В связи с этим построение адекватной модели переноса заряда в ДНК является актуальной задачей.

Цель и задачи работы Целью данной работы является исследование модели переноса заряда в ДНК.

Основными задачами

, которые были поставлены в ходе исследований, являются разработка теоретической модели переноса заряда в квазиодномерных молекулярных цепочках применительно к ДНК, создание программ и численное исследование динамики переноса заряда в различных нуклеотидных последовательностях, расчет подвижности заряда в полинуклеотидах при различной температуре, а также сопоставление полученных результатов с имеющимися экспериментальными данными.

Научная новизна В процессе решения поставленных задач разработан новый смешанный алгоритм для численного интегрирования квантово-классической модели со случайной силой на большие временах счета.

C использованием результатов прямого моделирования и формул Кубо разработан новый способ расчета подвижности заряда в полинуклеотидах.

Впервые теоретически показана возможность переноса заряда в ДНК на большие расстояния.

Впервые рассчитана подвижность дырки для ряда однородных и регулярных последовательностей при комнатной температуре и найдена зависимость подвижности от температуры для однородной синтетической последовательности.

Впервые показано, что при нулевой температуре в однородных полинуклеотидных цепочках, помещенных в постоянное внешнее электрическое поле, возникают блоховские осцилляции.

Практическая значимость работы Созданный в ходе выполнения работы комплекс программ позволяет промоделировать перенос заряда вдоль фрагмента ДНК любой заданной последовательности и узнать время переноса, место конечной локализации заряда, подвижность заряда в такой последовательности.

В дальнейшем разработанные программы планируется применять для нахождения фрагментов генома, в которых мутация наиболее вероятна, а также при расчетах проводящих свойств «ДНК-нанопроводов» и биочипов на основе ДНК.

Разработанная численная схема может быть использована при исследовании других дискретных моделей квазиодномерных биомакромолекул.

В настоящее время демо-версия (без учета температуры) программы расчета переноса заряда в ДНК доступна на информационновычислительном портале ``Математическая клетка'' (www.mathcell.ru).

Личный вклад автора Вклад автора диссертации был определяющим на этапах разработки смешанного алгоритма, создания программного пакета и проведения вычислительных экспериментов.

Апробация работы Результаты диссертации докладывались на научных семинарах Института математических проблем биологии РАН (Пущино), на V и VI Международном конгрессе по математическому моделированию (Дубна, 2002 г. и Нижний Новгород, 2004 г.), на XIV и XV Всероссийских конференциях ``Теоретические основы и конструирование численных алгоритмов для решения задач математической физики с приложением к многопроцессорным системам'', посвященных памяти К.И.Бабенко (Дюрсо, 2002 и 2004 гг.), на 5-ой, 7-ой и 9-ой Пущинской школеконференции молодых ученых (2001, 2003, 2005 гг.), на международной школе-конференции ``International School of Crystallography, 38-th Course:

Structure and Functions of Large Molecular Assemblies'' (Erice, Italy, 2006 г.), на I Международной Конференции ``Математическая биология и биоинформатика'' (Пущино, 2006 г.), на международной конференции EGEE User Forum 1-3 March 2006 (CERN, Switzerland).

Публикации По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, в том числе журнальных статей и 2 статьи в сборниках.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, четырех глав и заключения, содержит 117 страниц, 28 рисунков, 16 таблиц и список цитируемой литературы, включающий 117 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении дается краткое описание изучаемых в работе задач, обосновывается актуальность темы диссертации, формулируются цели работы, указывается новизна и научная значимость полученных результатов. Описывается структура диссертации и ее краткое содержание по главам.

Первая глава посвящена обзору современного состояния проблемы.

строении дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

ДНК может формировать несколько типов двойных спиралей. Считается, что основным типом является B-форма ДНК, в которой можно считать, что пара оснований лежит в одной плоскости (почти перпендикулярной главной оси спирали). Характерные размеры B-формы: расстояние между соседними парами ~3.4, диаметр спирали ~24.

В разделе 1.2 обсуждаются результаты экспериментов по переносу заряда в ДНК, полученные различными научными группами. Эксперименты показывают зависимость скорости переноса от состава фрагмента ДНК – в цепочках ДНК одинаковой длины в зависимости от вида последовательности, а также от характеристик донора и акцептора заряда, скорость переноса заряда может варьироваться на порядки.

В разделе 1.3 описаны основные дискретные модели квазиодномерных молекулярных цепочек – холстейновская, давыдовская и SSH-модели;

приводятся разные способы моделирования температуры системы (термостата).

Во второй главе рассмотрена исследуемая дискретная модель переноса заряда в ДНК. При построении математической модели этого явления традиционно предполагается, что заряд (электрон или дырку) надо рассматривать как квантовую (нерелятивистскую) частицу, и описывать уравнением Шредингера, а нуклеотиды можно рассматривать как классические объекты, которые описываются уравнениями классической механики.

В разделе 2.1 приведены уравнения движения. ДНК рассматривается как цепочка, составленная из N сайтов. Пары оснований – сайты – трактуются как классические осцилляторы (пружина – водородная связь), рассматриваются движения в плоскости, перпендикулярной главной оси ДНК. Заряд, локализованный на n-ом сайте, находится в состоянии n.

Моделирование переноса заряда по цепочке сайтов основано на гамильтониане где n – энергия заряда на n-ом сайте, n,k – матричные элементы перехода, n – константа связи заряда со смещением n-ого сайта u n из равновесного положения. Классические смещения определяются из гамильтониана, описывающего колебания сайтов ДНК в этой модели pn = mn u n, mn – масса n-го сайта, Kn – упругая постоянная. Волновую функцию выбираем в виде = n bn (~ ) n, где bn – амплитуда вероятности нахождения заряда на n-ом сайте. Используется приближение ближайших соседей: n,k = 0 при k n ± 1. Усредненный гамильтониан H = случае однородной цепочки сайтов (когда все коэффициенты одинаковы) он соответствует гамильтониану Холстейна. Из гамильтониана при выборе сопряженных переменных bn, hbn и u n, pn, получаются уравнения движения. В классические уравнения движения добавлен член с трением для учета процессов диссипации. Для моделирования температуры окружающей среды в классические уравнения включены члены со случайной силой (уравнения Ланжевена). Получаем систему уравнений где An( ~ ) – случайная сила со следующими статистическими свойствами:

n – коэффициент трения). При An 0 мы имитируем перенос заряда вдоль фрагмента ДНК без учета температуры окружающей среды.

В разделе 2.2 проведено обезразмеривание уравнений движения. Выбраны характерное время и характерный масштаб колебаний Un, ~ = t, u n =Un un, характерная температура T*, T = T*T. Численно интегрируется следующая система:

Мы рассматривали только случай, когда коэффициент трения на всех сайтах одинаковый и, соответственно, n = для всех n = 1,…N. Связь размерного смещения с безразмерным: u n = h / mn n un.

В разделе 2.3 приведены значения параметров для исследуемой модели ДНК. Мы сделали упрощающие предположения – эффективные массы, частоты и коэффициенты трения, а также константы связи одинаковы для всех сайтов (однако в расчетных программах есть возможность задавать все параметры разными). Характерное время выбрано соответствующим квантовой подсистеме: = 1014 сек. Эффективная масса сайтов mn = гр. Колебания оснований в отдельном сайте имеют частоты порядка пикосекунд. Приведены значения потенциалов окисления n для A, G, C, T, матричных элементов перехода n,n+1 для всех комбинаций нуклеотидов (эти значения известны из литературы), и соответствующие безразмерные величины n, n,n+1. Константа связи близка к принятым в теоретических работах других авторов и выбрана из соображений соответствия результатов моделирования экспериментальным данным, так же как и величина трения.

Также описаны варианты задания начальных данных. Для квантовой подсистемы (1) по физическому смыслу задачи заданы вполне определенные начальные данные, отвечающие внесению заряда в цепочку ДНК: все bk равны нулю, кроме одного (на сайте донора), равного единице.

Отдельная подсистема (2) (без члена с bn) описывает движение несцепленных между собой осцилляторов. Для детерминированной задачи полагаем классическую цепочку невозмущенной, un (t=0) = u n (t=0) = 0.

Для задачи со случайной силой начальные значения смещений и скоростей сайтов при заданной температуре задаются случайными гауссовыми величинами из соотношений для стационарного процесса колебаний осциллятора.

В безразмерных единицах параметры следующие: n = 0, 7 или 10, n,n+ порядка единицы (точные значения зависят от нуклеотидной последовательности), в большинстве расчетов полагалось n = 0.01, n = 0.02, = 0.006. Отметим, что характерные времена квантовой (1) и классической (2) подсистем различаются на два порядка и больше. Связь безразмерного времени t с физическим ~ : ~ = t = t1014 сек.

В разделе 2.4 рассмотрены некоторые предельные случаи модели без случайной силы. Рассмотрены некоторые предельные случаи модели.

Выписаны выражения для полной энергии системы, условия локальных минимумов энергии; приведено аналитическое решение «стоячей волны» в однородной цепочке, соответствующее минимуму энергии.

В разделе 2.5 описана схема для оценки подвижности заряда при конечной температуре по формуле Кубо с помощью прямого моделирования. В начальный момент времени заряд локализован в центре многосайтовой цепочки. При заданной температуре проводится расчет большого количества реализаций, для каждой рассчитываются среднеквадратичные смещения X 2(t) = n | bn (t ) |2 n 2 a 2. Затем рассчитывается среднее по реализациям X 2(t). Если полученная зависимость хорошо приближается линейной функцией времени y = kt + C, то из формулы Кубо для подвижности заряда получаем формулу Эйнштейна X 2(t) = 2 Dt, и подвижность (e – заряд электрона, D – коэффициент диффузии). Этот подход применим для однородных, регулярных и случайных последовательностей.

В разделе 2.6 рассмотрены различные детализации исследуемой модели, в том числе двухцепочечная модель (когда одному классическому сайту соответствуют две «ловушки» заряда – два нуклеотида в паре оснований), учет дисперсии в классической подсистеме, а также SSH-модель (W. Su, J.

Schrieffer, A. Heeger), в которой рассматриваются движения сайтов вдоль главной оси ДНК, сайты «скреплены пружинками» друг с другом, и относительные смещения сайтов qn и qn +1 влияют на матричные элементы перехода n,n+1 между ними, и комбинированная HSSH-модель (T. Holstein + SSH), в которой В третьей главе приведены результаты численного моделирования и сравнение с экспериментальными данными. Глава разделена на две части;

сначала приводятся результаты, полученные при исследовании системы без случайной силы ( = 0), во второй части приведены результаты для системы со случайной силой (при конечной температуре). В этом случае решением является осредненная по ансамблю траектория. Проводятся расчеты множества отдельных реализаций – траекторий из различных начальных данных для классической подсистемы и с разными наборами значений для случайных сил (используется генератор ran2 из книги «Numerical Recipes in C», http://www.library.cornell.edu/ nr/cbookc-pdf.html);

приведенные результаты – это средние величины. При расчетах осреднение обычно проводилось по 500 реализациям.

Используются следующие обозначения. (G/C)-последовательность – это длинный фрагмент ДНК (в идеале, бесконечный полинуклеотид), в котором по одной нити все G, а по второй – комплементарные С. (GC)n обозначает полинуклеотид, в котором одна нить состоит из чередующихся G и С (а комплементарная нить, соответственно, из C и G). Обозначение без скобок – GTTGGG – последовательность из 6 нуклеотидных пар, указана одна нить ДНК.

Результаты моделирования при = 0.

В разделе 3.1 промоделирован перенос дырки в GTTGGG-фрагменте ДНК [1]. При t=0 заряд локализован на первом сайте G1, найдено время переноса на триплет G2G3G4 (когда суммарная вероятность нахождения дырки |bG2|2 + |bG3|2 + |bG4|2 1), которое равно 9 псек. Кроме собственно задачи моделирования динамики переноса заряда (и одновременно с ней) определена область значений константы связи и коэффициента трения, при которых результаты расчетов сходны с данными других исследовательских групп.

В разделе 3.2 приведена динамика возбуждения в длинных (100 сайтов) однородных цепочках ДНК для двух вариантов начальных данных [2,3].

Первый – аналитическое приближение «стоячей волны», близкое к состоянию с наинизшей энергией; второй вариант – экспериментальный:

заряд в начальный момент локализован на одном сайте на краю невозмущенной цепочки. Во втором случае заряд за время t равномерно «размазывается» по всей цепочке и находится в этом состоянии на интервале t = 2105, т.е. в этом случае время перехода в локализованное состояние очень велико.

В разделе 3.3 приведены результаты моделирования переноса заряда в однородных (T/A)-полинуклеотидах (длиной 150, 200 и 250 сайтов) с прикрепленными к концам донором и акцептором [4]. Рассмотрены модели с дисперсией в классической подсистеме и без нее, с разными значениями параметров донора, акцептора и величины дисперсии. Полученные результаты находятся в хорошем соответствии с экспериментальными данными о слабой зависимости скорости переноса от расстояния между донором и акцептором и о сильной зависимости от свойств донора и акцептора. Перенос может происходить, только если энергии электрона на доноре и акцепторе близки по значению к энергиям мостиковых сайтов.

При изменении условий эксперимента (параметров донора и акцептора) время переноса может измениться на порядки.

Также был проведен ряд численных экспериментов с использованием двухцепочечной модели, когда каждому сайту соответствуют два нуклеотида с различными энергиями электрона и матричными элементами перехода как вдоль одной нити, так и с одной на другую. Для ``ДНК''-овых значений параметров (отметим, что матричные элементы перехода между нитями на порядок меньше, чем вдоль одной нити ДНК) при сравнении двухцепочечной и простой моделей не обнаружено значимых различий в динамике переноса заряда вдоль фрагмента ДНК.

В разделе 3.4 приведены результаты моделирования переноса заряда в регулярных (когда в последовательность из (T/A) пар через равные промежутки вставлены (A/T) пары) и нерегулярных (когда (A/T) пары «разбросаны» в (T/A)-последовательности случайным образом) полинуклеотидах с донором и акцептором [5]. При одинаковых параметрах донора и акцептора перенос быстрее всего происходит в однородной цепочке, и самый медленный – в нерегулярном случае. Теоретически показана возможность переноса заряда на большие расстояния в ДНК, что совпадает с рядом экспериментальных данных.

В разделе 3.5 приведены результаты численного моделирования переноса в длинных цепочках при нехарактерных для ДНК параметрах. Найденное решение – движущаяся уединенная волна– не является солитоном в обычном смысле (классические сайты в рассматриваемой модели не связаны напрямую), но динамика таких волн при столкновениях сходна с поведением солитонов [3].

Результаты моделирования системы со случайной силой ( 0).

В разделе 3.6 приведены результаты расчета переноса дырки в GTTGGGфрагменте при температуре 310 К (37°C) при разных значениях коэффициента трения [6]. В отличие от случая = 0 (раздел 3.1), полного перехода заряда с G на триплет GGG нет: вероятность нахождения заряда на первом сайте, дополнительно (к осреднению по реализациям) осредненная по времени на временном отрезке [90,100] псек: |bG1|2 0.2.

В разделе 3.7 с использованием описанного в разделе 2.5 метода проведены расчеты подвижности µ дырки в полинуклеотидах нескольких типов при заданной температуре 300 K: в (G/C)-полинуклеотиде [7], в регулярных последовательностях (GGCC)n, (GTT)n, (GTTT)n, (GC)n.

Показано, что величина подвижности не зависит от начального распределения заряда. Рассчитанное значение подвижности в (GC)n цепочке близко к оценке по экспериментальным данным [8]. По рассчитанным коэффициентам диффузии D оценено максимальное расстояние, на которое способна переместиться дырка вдоль полинуклеотида.

В разделе 3.8 проведено моделирование динамики переноса и расчет подвижности в (G/C)-полинуклеотиде при T = 300 K с использованием SSH и HSSH-модели [9]. Качественных отличий в динамике и времени переноса от исследуемой простой модели не найдено.

В разделе 3.9 для однородной (G/C)-цепочки рассчитана подвижность µ при разной предписанной температуре 0 T 350 K. Найденные значения аппроксимируются степенной функцией; получена зависимость µ(T) = = CT2.3 [10]. Приведены результаты аналогичных расчетов для однородных цепочек с другими параметрами. Во всех расчетах степень получилась отрицательной, т.е. в используемой модели при понижении температуры подвижность увеличивается. Результаты позволяют сделать вывод о перспективности использования синтетических последовательностей ДНК в качестве молекулярных проволок.

В разделе 3.10 проведено сравнение температурной зависимости коэффициента диффузии D(T), полученной прямым моделированием, с аналитическими выражениями Холстейна в случае полярона малого радиуса. Показано, что для регулярной (GAAA)n цепочки график D(T) сходен с зависимостью D(T) для полярона малого радиуса.

В разделе 3.11 приведены результаты моделирования стоячей волны в (G/C)-полинуклеотиде при низких температурах, численно найдена температура развала локализованного состояния [11].

В разделе 3.12 проведено моделирование динамики дырки в однородном (G/C)-полинуклеотиде в постоянном электрическом поле при нулевой температуре (=0). Показано, что в такой системе движение дырки соответствует блоховским осцилляциям. С использованием результатов раздела 3.9 оценена максимальная температура, при которой существуют блоховские осцилляции [10].

В четвертой главе рассмотрен ряд вопросов, связанных с вычислительной задачей. Описаны стандартные алгоритмы и разработанный нами специально для решения этой задачи метод расчета на большие времена.

Рассматривается обезразмеренная система 4N ОДУ первого порядка с действительными переменными (bn = xn +iyn), соответствующая системе (1,2), описывающей динамику заряда в N-сайтовом фрагменте ДНК:

Напомним, что отношение характерных времен быстрой квантовой (4) и медленной классической (5) подсистем сравнительно велико – порядка сотни. В модельной системе ОДУ существует первый интеграл (условие нормировки) – полная вероятность нахождения заряда в цепочке постоянна:

Это свойство при использовании явных методов позволяет контролировать точность расчета (хотя только такой проверки может быть недостаточно).

В разделе 4.1 приведены стандартные методы для интегрирования модельных уравнений. Для детерминированной системы (4,5) ( = 0) в «производственных» расчетах использовался метод Рунге-Кутта 4-го порядка [k1 = f(x), k2 = f(x + k1/2), k3 = f(x + k2/2), k4 = f(x + k3), x = = (k1 + 2k2 + 2k3 + k4)/6, – шаг интегрирования]. Для интегрирования модели со случайной силой ( 0) использовался следующий 2o2s1G метод.

Для векторной системы ОДУ x = f (x) + S(t ) с детерминированной f(x1,…xN) и случайной силой S(t) = (S1(t),…SN(t)), Sn(t) = 0, Sn(t) Sk(s) = n nk (ts) (см. (3)) схема на одном шаге h в покомпонентной записи:

Здесь верхним индексом (0) обозначены значения переменных на предыдущем шаге, n – независимые случайные величины с гауссовым распределением (0;1). В этой 2o2s1G схеме для одного уравнения системы на одном шаге нам нужно одно значение n. Для рассматриваемой системы ОДУ (4,5), в которой случайная сила есть только в четверти всех уравнений, вектор [k] состоит из N повторяющихся четверок [0,0,0,2].

Этот метод применялся для расчетов на временах интегрирования порядка 10 колебаний медленных переменных un. При = 0 эта 2o2s1G схема совпадает с методом Рунге-Кутта 2-го порядка. Проверка «как при изменении отклоняется от единицы » показала, что для, соответствующих температуре от 0 до 350 K, при одинаковом шаге среднее по реализациям значение изменяется на за примерно одинаковое время.

В разделе 4.2 с применением экспериментальных данных, вычислительных тестов и математических результатов (об адиабатических инвариантах) показано, что в детерминированной системе ( = 0) время выхода на стационар может быть очень большим. Также с помощью тестов показано, что в нашей системе нет областей сильной неустойчивости решений, за исключением выделенных состояний |bk| = 1, остальные bn = (соответствует начальным данным задачи). Исследуемая задача может потребовать очень больших вычислительных времен, но, поскольку сильной неустойчивости в основном нет, можно надеяться, что расчетное решение не сильно отклонится от точной траектории.

В разделе 4.3 приведены предварительные соображения о возможной схеме расчета. Быструю квантовую (4) и медленную классическую (5) подсистемы можно считать с разными шагами и с помощью различных алгоритмов. Рассмотрен алгоритм (сходный со стандартным 2o2s1G), переменными bn как внешнюю силу. Подсистема (4) распадается на почти независимые N частей по сайтам:

где и уравнения разных сайтов связаны только членом n = Общее решение линейной неоднородной системы (6) un(t0+h) = exp(hLn) un(t0) + сделаем в интеграле замену t1 = t0 +. Разложив exp((h)L) = E + (h)L + O(h2) (E – единичная матрица), получим численный метод (un(t0) = un(0)):

Отброшенные члены под интегралом порядка O(h2), после интегрирования получаем O(h3), соответственно, метод имеет второй порядок. Последний интеграл в (7) дает нам гауссову величину, используемую в 2o2s1G схеме.

Члены с n, т.е. интегралы, зависящие от bn, можно рассчитать, зная bn в некоторых точках отрезка [t0, t0+h] (например, по формуле трапеций).

Также рассмотрена искусственная нормировка в быстрой подсистеме, когда переменные bn во время расчета «подправляются» так, чтобы сумма квадратов их модулей снова равнялась единице. Показано, что процедура искусственной нормировки не меняет порядок метода. Введение искусственной нормировки – следующий шаг, позволяющий увеличить времена счета.

В разделе 4.4 подробно описан смешанный алгоритм для серийных расчетов. Быстрая подсистема переменных bn, для которой должно выполняться = 1, интегрируется с шагом более точным методом РунгеКутта 4-го порядка с аппроксимацией медленных un. Выполняется K шагов, затем, зная bn, с помощью аналога 2o2s1G-схемы находятся un на шаге h = K.

Значения переменных в момент t0 известны. Нужно сделать K шагов для интегрирования подсистемы (4) на промежутке [t0, t0+h], при этом для расчета на k-ом шаге требуются «предварительные» значения un на концах и в середине интервала [t0+(k1), t0+k]. Прогнозируем un по формуле Тейлора до 2-го порядка:

Сделав K шагов, мы можем рассчитать un(t0+h) из подсистемы (5), учитывая «внешнее» воздействие xn2 + yn2 = |bn|2 на этом промежутке по (8).

Покомпонентная схема расчета un = un(t0+h) на шаге h для n-го сайта:

В серийных расчетах мы применяли этот алгоритм с добавкой искусственной нормировки; нормирование выполняется не на каждом шаге, а когда отклонится от единицы на величину больше заданной:

|1| norm.

В разделе 4.5 приведены тесты смешанного алгоритма.

Для случая = 0 проводится сравнение с точным решением. (В этом случае можно найти точное решение, проведя расчет методом Рунге-Кутта 4-го порядка с достаточно мелким шагом; на времени счета 105 шаг интегрирования = 104 дает 6 точных знаков в решении.) Показано, что для «ДНК»-овых параметров схема имеет 4-ый порядок точности по bn и 2ой – по un. Выбрано отношение шагов интегрирования быстрой и h медленной подсистем. Проведено сравнение точного решения с расчетной траекторией с искусственной нормировкой при различных значениях norm.

Проведены тесты с искусственной нормировкой при = 0 (когда полная энергия системы E сохраняется), показано, что искусственная нормировка слабо влияет на изменение энергии E.

Для случая 0 проверено расхождение прогнозируемых и расчетных un (для разных значений ); проверено влияние величины norm на отдельную траекторию и на средние (по 1000 реализаций) величины. Показано, что при интегрировании системы (4,5) на больших временах с помощью смешанного алгоритма можно использовать искусственную нормировку.

Для проведения серийных расчетов выбраны значения =0.01, h = 4 и norm= 10-4 для температур 0 T 350 K.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследована дискретная модель переноса зарядов в биополимерах.

Применительно к ДНК в этой модели движение заряда (электрона или дырки) рассматривается с квантово-механической точки зрения, а комплементарные пары оснований (сайты) трактуются как классические осцилляторы с диссипацией. В классические уравнения движения включены члены со случайной силой ланжевеновского типа, моделирующие температурные флуктуации окружающей среды.

Разработана и протестирована новая смешанная схема для численного моделирования переноса заряда в ДНК на большие времена счета, в которой быстрая (квантовая) и медленная (классическая) подсистемы численно интегрируются с помощью различных алгоритмов и с разными шагами. По результатам тестов выбраны оптимальные шаги интегрирования для температур от 0 до 350 K. Для проведения вычислительных экспериментов написан пакет программ, включающий распараллеливание по реализациям.

С использованием результатов моделирования и формул Кубо разработан способ расчета подвижности заряда при конечной температуре в однородных, регулярных и неупорядоченных последовательностях ДНК.

Проведено численное моделирование и сравнение с экспериментальными данными. В результате расчетов:

• Теоретически показана возможность переноса заряда в ДНК на большие расстояния (тысячи пар оснований).

• Рассчитана подвижность дырки для ряда однородных и регулярных последовательностей при комнатной температуре. Сравнение рассчитанной подвижности в (GC)n-полинуклеотиде с величиной подвижности, оцененной из экспериментальных данных, показало хорошее соответствие величин.

• Рассчитана подвижность дырки в однородных полинуклеотидах при разной температуре 0 T 350 K, найденные значения аппроксимированы степенной функцией. Полученная степенная зависимость отрицательна, т.е. при понижении температуры подвижность увеличивается.

• Показано, что при T = 0 в однородных полинуклеотидных цепочках, помещенных в постоянное внешнее электрическое поле, при внесении заряда возникают блоховские осцилляции.

• Исследовано влияние случайной силы (температуры) на стабильность локализованного состояния в однородной полинуклеотидной цепочке.

Оценена критическая температура развала стоячей волны в (G/C) цепочке.

• Проведено численное исследование детализированных с дисперсией, двухцепочечной и HSSH-моделей; показано, что простая модель дает качественно правильную картину динамики переноса заряда в ДНК.

Результаты позволяют сделать вывод о перспективности использования синтетических последовательностей ДНК в качестве молекулярных проволок.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

[1] N.S. Fialko, V.D. Lakhno (2000) Nonlinear dynamics of excitations in DNA.

Phys. Lett. A 278, 108–111.

[2] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2002) Перенос заряда в ДНК на большое расстояние. В: Компьютеры и суперкомпьютеры в биологии, под ред.

В.Д. Лахно, М.Н. Устинина. Москва: Институт компьютерных исследований, т. 1, 172–194.

[3] N.S. Fialko, V.D. Lakhno (2002) Long-range charge transfer in DNA.

Regular & Chaotic Dynamics 7 (3), 299–313.

[4] N.S. Fialko, V.D. Lakhno (2003) Charge transfer in DNA-metal-ligand complexes. Polynucleotides. In: Metal-Ligand Interactions, N.Russo et al.

(eds.), Kluwer Academic Publishers, 453–459.

[5] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2006) Динамика переноса заряда в последовательностях. Математическая биология и биоинформатика 1 (1), 58–65.

[6] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2004) Динамика переноса заряда вдоль олигонуклеотида при конечной температуре. Биофизика 49 (1), 8–12.

[7] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2003) Подвижность дырок в однородной нуклеотидной цепочке. Письма в ЖЭТФ 78 (5), 786–788.

[8] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2006) Подвижность дырки в (GC)nполинуклеотидах. Математическая биология и биоинформатика (1), 66–69.

[9] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2005) HSSH-model of hole transfer in DNA. The European Physical Journal B 43, 279–281.

[10] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2004) Блоховские осцилляции в однородных нуклеотидных фрагментах. Письма в ЖЭТФ 79 (10), 575–578.

[11] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2006) Температурный развал солитона в ДНК. I Международная Конференция ``Математическая биология и биоинформатика'', Пущино, 9–15 октября 2006. Сборник докладов, 27– [12] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2001) Солитонные возбуждения и электронный перенос в ДНК. 5-я Пущинская конференция молодых ученых, 16-20 апреля 2001г., Пущино. Тезисы докладов. Пущино, 331.

[13] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2002) Long-range charge transfer in DNA.

V International congress of mathematical modeling, 30 September – October 2002, Dubna. Abstracts. Moscow: Janus-K, v. 2, p. 206.

[14] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2003) Моделирование переноса заряда в (АТ)-полинуклеотидах. 7-я Пущинская конференция молодых ученых, 14-18 апреля 2003 г., Пущино. Сборник тезисов, 331.

[15] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2004) A computer modelling study of the hole mobility in polynucleotides. VI International congress of mathematical modeling, 20–26 September 2004, Nizhny Novgorod. Abstracts, p. 501.

Издательство Нижегородского государственного университета им.

Н.И. Лобачевского.

[16] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2004) Подвижность дырки в Г-Ц полинуклеотидах. XV Всероссийская конференция «Теоретические основы и конструирование численных алгоритмов для решения задач математической физики с приложением к многопроцессорным системам», посвященная памяти К.И.Бабенко, 8–11 сентября 2004 г, Дюрсо. Тезисы докладов, изд-во ИПМ им. М.В. Келдыша РАН, 43–44.

[17] Н.С. Фиалко (2005) Зависимость подвижности дырки от температуры в однородных полинуклеотидах. 9-я Пущинская школа-конференция молодых ученых, 18–22 апреля 2005 г., Пущино. Тезисы докладов, [18] N.S. Fialko, V.D. Lakhno, A. Zaytsev (2006) Application of GRID resource for modeling charge transfer in DNA. EGEE User Forum, 1– March 2006, CERN, Switzerland. Book of abstracts, 6.

http://indico.cern.ch/conferenceDisplay.py/abstractBook?confId= [19] V.D. Lakhno, N.S. Fialko (2006) Hole mobility in polynucleotides and the problem of charge transfer in DNA. International School of Crystallography, 38-th Course: Structure and Functions of Large Molecular Assemblies. Erice, Italy, 9–18 June 2006. Book of abstracts, 79.

[20] В.Д. Лахно, Н.С. Фиалко (2000) Модель переноса возбуждений в ДНК.

XIII Всероссийская конференция «Теоретические основы и конструирование численных алгоритмов для решения задач математической физики», посвященная памяти К.И.Бабенко, 21- июля 2000 г., Пущино. Доклады конференции. Пущино, ОНТИ ПНЦ РАН, 42–44.