WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Шашева Елена Юрьевна

НОВЫЕ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ 2-ГИДРОКСИФЕНИЛ- 1,2,4ТРИАЗОЛЫ, 1,3,5-ТРИАЗИНЫ И ТРИАЗИНОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2008 2

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений Южного федерального университета и в Южном научном центре Российской академии наук Научные руководители: доктор химических наук, член-корреспондент РАН Жданов Юрий Андреевич доктор химических наук, профессор Михайлов Игорь Евгеньевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Косулина Татьяна Петровна (КубГТУ, г. Краснодар) кандидат химических наук, старший научный сотрудник Шепеленко Евгений Николаевич (ЮНЦ РАН, г. Ростов-на-Дону)

Ведущая организация: Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)

Защита состоится «» мая 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростовна-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан «» апреля 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук А.С. Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Соединения ряда 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов интересны, прежде всего, широким спектром полезных для использования в практической деятельности свойств. Они нашли применение в медицине, фармакологии, микробиологии, сельском хозяйстве, в фото- и текстильной промышленности. Среди найдены транквилизаторы, вещества с противогрибковым, 1,2,4-триазолов анальгетическим, антигипоксическим и гипотензивным действием, противоопухолевые препараты. 1,3,5-Триазины известны как гербициды, фунгициды и противотуберкулзные препараты, среди гетероциклических соединений этого класса обнаружены стабилизаторы смазочных композиций, масел и полимерных материалов, они используются в производстве красителей, взрывчатых веществ, меламинформальдегидных термопластичных смол и т.д.

Гидроксифенилзамещенные 1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины, легко образующиеся из перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием N-нуклеофильных реагентов, содержат в своей структуре несколько реакционных центров, что расширяет их синтетические возможности и делает их интересными объектами для дальнейших химических превращений. Кроме того, эти реакционные центры могут быть использованы для введения в структуру 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов дополнительных фармакофорных группировок, что открывает перспективу создания на их основе новых биологически активных соединений с широким спектром полезных свойств. Из-за способности 1,2,4-триазолов и их производных к таутомерным превращениям возникают проблемы, связанные с селективностью протекания реакций с их участием и идентификацией образующихся при этом изомерных продуктов. Поскольку ранее решению подобных проблем не уделялось должного внимания, то в представленной работе была поставлена задача восполнить этот пробел.

Цель работы. Целью настоящего исследования является синтез на основе солей 4оксо-1,3-бензоксазиния ранее неизвестных арилвинил- и гетарилвинилзамещнных 1,2,4триазолов и 1,3,5-триазинов, изучение их реакций с электрофильными реагентами, приводящих к получению новых потенциально биологически активных веществ, а также разработка на основе перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их производных способов полигетероциклических систем.

Научная новизна и практическая значимость. Разработаны методы синтеза гетарилвинилзамещнных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния на основе реакции конденсации перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния с гетероциклическими альдегидами. С использованием арилвинил- и гетарилвинилзамещнных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния получены новые представители ряда 1,2,4-триазолов. Предложены способы их Nалкилирования под действием электрофильных реагентов. Обнаружено, что при цианометилензамещенные азолы, вступающие в реакцию конденсации по метиленовой группе с ацетоном с образованием диметилэтилиденовых производных. Исследованы реакции тозилирования, сульфамоилирования и аминометилирования по Манниху 1,2,4триазолов, в результате чего получены N-замещнные 1,2,4-триазолы являющиеся потенциально биологически активными веществами.

использованием дальних констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) С- Н, с привлечением РСА и результатов 2D ЯМР 1Н (COSY) и 2D ЯМР экспериментов разработан метод идентификации образующихся в реакциях электрофильного замещения N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолов.

Найдено, что при рециклизации солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием бензоксазолиламино-1,3,5-триазины и цианамино-1,3,5-триазины. Разработан новый метод синтеза триазинобензимидазоламинов в результате реакции рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием бензимидазолил-2-гуанидина.

Разработаны методы функционализации цианоамино-1,3,5-триазинов, приводящие к ранее неописанным триазолиламино-1,3,5-триазинам, тетразолиламино-1,3,5-триазинам и аллилзамещнным цианоамино-1,3,5-триазинам.

На основе взаимодействия амино-1,3,5-триазинов с диметокситетрагидрофураном разработан новый метод получения сопряженных пирролотриазинов, представляющих интерес в качестве потенциальных биологически активных веществ.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на I, II и III ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН, 2005, 2006, 2007, Ростов-на-Дону; III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», 2006, Черноголовка;

Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности», 2006, Санкт-Петербург; VIII Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), 2006, Азов; IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов, 2007 Азов; Международном конгрессе студентов, аспирантов и молодых учных, 2007, Нальчик.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ в том числе, 2 статьи в «Журнале органической химии», одна статья в сборнике «Трудов аспирантов и соискателей РГУ» и 9 тезисов докладов на Российских и международных конференциях.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа общим объмом страниц состоит из введения, трх глав, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 93 схемы, 6 таблиц и 31 рисунок. Список литературы включает 136 источников.

В первой главе дан обзор литературных сведений по методам синтеза 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов. Вторая глава содержит обсуждение полученных результатов. Третья глава – экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых перхлоратов 4-оксо-1,3бензоксазиния Как указывалось ранее, соли 4-оксо-1,3-бензоксазиния зарекомендовали себя как гетероциклов, обладающих интересными прикладными свойствами. В связи с этим расширение ряда перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния, а также разработка на их основе способов получения азотистых гетероциклов, имеющих активные группировки и способных к последующим химическим превращениям, является актуальной задачей.

До сих пор было получено ограниченное число арилвинилзамещнных солей бензоксазиния. Нами расширен данный ряд соединений, а также синтезированы ранее неизвестные гетарилвинилзамещнные перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния. Так, в результате кротоновой конденсации перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния 1 с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, нами получены новые арилвинил- и гетарилвинилзамещнные перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2а-m (схема 1).

R = 2-тиен ил (j), R = 1-м етил ин д ол -3-ил (k ), R = 3-м етил тиен ил (l), R = 5-м етил ф урил (m ) Выходы целевых продуктов по схеме 1 находятся в пределах 72-98%, при этом электроноакцепторные понижают их.

2. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещённых 2-гидроксифенил-1,2,4триазолов бензоксазиния с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла. Так, при нагревании суспензии арилвинил- или гетарилвинилзамещнных перхлоратов 2b-p с гидразин-гидратом в ледяной уксусной кислоте образуются 2гидроксифенил-1,2,4-триазолы 3a-о по схеме 2.

Образование именно 5-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолов A, а не изомерных структур B, C (схема 3) было доказано ранее* и подтверждено нами на основании данных ЯМР С спектроскопии и газофазных квантово-химических DFT-расчтов** в базисе В3LYP/6-31G.

Синтезированные нами ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещнные анальгетиков и антигипоксических препаратов.

* Ю.И. Рябухин. Дисс. … докт. хим. наук, Ростов-на-Дону, 1991, 453 с.

** Эти и последующие квантово-химические расчеты выполнены с участием доц., к.х.н.

М.Е. Клецкого и доц., к.х.н. Е.В. Воробьва) Поскольку 2-гидроксифенилзамещнные 1,2,4-триазолы 3a-о содержат O- и Nнуклеофильные центры, способные, как выяснилось, к дальнейшим химическим превращениям, то возможна их функционализация по этим положениям, приводящая к использования свойствами.

Поскольку в растворах 1,2,4-триазолов 3 возможны различные таутомерные превращения, необходимо было также выяснить, с образованием какого изомера (Nпроизводного 5-(2-гидроксифенил)-1Н- (D), 5-(2-гидроксифенил)-4Н- (E) или 3-(2гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола проходит реакция алкилирования хлорацетонитрилом.

Установление структуры образовавшегося изомера имеет принципиальное значение, поскольку характер замещения должен существенно влиять на биологическую активность образующихся соединений.

При алкилировании 1,2,4-триазолов 3j,n,p,q по стандартной методике в ацетоне в присутствии четырхкратного избытка поташа хлорацетонитрилом (кипячение в течение 1.5 ч) были выделены соединения 4a-d, которые на основании рентгеноструктурного анализа триазола 4с имеют строение N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4триазола (схема 4).

внутримолекулярной водородной связи между третьим атомом азота триазольного кольца и атомом водорода гидроксильной группы (dH··· N 1.77 ), воздействие которой на конформацию молекулы вызывает поворот 2-гидроксифенильного заместителя в плоскость триазольного кольца. В результате все атомы 2-гидроксифенильного заместителя и триазольного цикла оказываются в одной плоскости (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярная структура соединения 4с по данным РСА.

спектроскопии. В полученном спектре (рис. 2) сигнал углерода С(3) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6) фенольного заместителя проявляется в виде дублета (160.73 м.д., 3J=4.2 Гц), а сигнал углерода С(5) триазольного цикла в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНвинил и СН2, 154.16 м.д., 2J=5.2 Гц, 3J=1.9 Гц) проявляется в виде мультиплета.

Таким образом, сигналы атомов углерода С(3) и С(5) триазольного кольца являются индикаторными и при наличии дальней константы спин-спинового взаимодействия с заместителями при атоме азота удается однозначно идентифицировать образующиеся при алкилировании N-производные 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола и тем самым определить направление протекания данной реакции. Предложенная схема определения *** РСА был проведн в ИНЕОС РАН д.х.н. К.А. Лысенко (соединения 4с и 12d) и к.х.н.

З.А. Стариковой (соединение 19с).

рентгеноструктурного анализа и может быть распространена и на другие реакции электрофильного замещения в 1,2,4-триазолах и их производных.

Рис. 2. Спектр ЯМР 13С соединения 4с в ДМСО-d6. Сигналы четвертичных атомов углерода, определенные с помощью спектра монорезонанса 13С, помечены звздочками.

При алкилировании триазолов 3a,b, содержащих атомы фтора или брома в арилвинильном фрагменте, в условиях синтеза соединений 4a-d была выделена смесь, состоящая из N-цианометил-1,2,4-триазола 4e,f и диметилэтилиденового производного 5a,b, судя по данным ЯМР 1Н спектров, с соотношением 4e:5a=0.40:0.60 и 4f:5b=0.32:0. соответственно. Дальнейшее кипячение полученной смеси соединений 4e,f и 5a,b в течение 1 ч в ацетоне в присутствии поташа дало возможность выделить в чистом виде целевые продукты 5a,b (схема 5).

Диметилэтилиденовое производное 5c, содержащее электронодонорный заместитель в арилвинильном фрагменте, было получено при кипячении N-цианометил-1,2,4-триазола 4с в течение 1.5 ч в ацетоне в присутствии поташа по схеме 6.

Для выяснения особенностей строения и возможных механизмов процессов образования диметилэтилиденовых производных 5a-c по схеме 7 в настоящей работе нами были проведены газофазные квантово-химические DFT-расчты в базисе В3LYP/6-31G структур реагентов и продуктов превращения при R = 4-FС6Н4СН=СН- и 4МеОС6Н4СН=СН-.

Расчты обнаружили различия в термодинамике стадии 3 4 (схема 7) для триазолов с разными арилвинильными заместителями. Так, в случае R = 4МеОС6Н4СН=СН стадия замещения 3 4 является слабо-экзотермической, тогда как для R = 4-FC6H4CH=CH эта стадия эндотермична. При проверке термодинамических эффектов обоих процессов ab initio – расчтами в базисе 6-31G результат оказался тем же.

OH N OH N

Возможно, это и объясняет тот факт, что производное 4f в индивидуальном виде выделить не удалось. Последующая стадия образования аддукта 6 при взаимодействии производных 4 с ацетоном в обоих случаях (R = 4-FС6Н4СН=СН, 4-МеОС6Н4СН=СН) – экзотермический процесс.

При сравнении результатов квантово-химических расчтов N-цианометил-1,2,4триазола 4с с данными РСА наблюдается хорошее совпадение геометрических параметров – рассчитанных и экспериментальных, что дополнительно свидетельствует о правильном выборе нами расчтной схемы.

элементного анализа, ИК и ЯМР Н спектроскопии.

В условиях аналогичных синтезу соединений 4 проведено алкилирование триазолов 3o,p этиловым эфиром монохлоруксусной кислоты по схеме 8, в результате которого выделены N-замещнные 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолы 7a,b.

Состав и строение синтезированных соединений 7a,b подтверждены данными элементного анализа, ИК и ЯМР 1Н спектроскопии.

3.2. Взаимодействие с диалкиламиноэтилхлоридами Ранее было обнаружено, что N-фенилзамещнные 1,2,4-триазолы обладают транквилизирующим, анальгетическим и противогипоксическим действием. С целью расширения ряда потенциально биологически активных N-замещенных 1,2,4-триазолов в реакцию алкилирования диалкиламиноэтилхлоридами [(2-хлорэтил)диэтиламином, 4-(2хлорэтил)морфолином и 1-(2-хлорэтил)пиперидином)] были введены триазолы 3f,n,o-q, что привело к получению N-аминоэтилзамещенных триазолов 8a-i. Для повышения растворимости соединений 8a-i в воде и водно-органических средах они были выделены из реакции в виде гидрохлоридов (схема 9).

арилвинилзамещнных 3f,n,o-q, не взаимодействуют с аминоэтилхлоридами как в ацетоне с мелкоизмельчнным NаОН, так и в ДМСО с NаН.

нескольких нуклеофильных центров, из реакции 9 с достаточно хорошими выходами (43были выделены только N-производные 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола 8a-i, что доказано данными их спектров ЯМР 1Н (COSY) и 13С.

Из анализа двумерного спектра ЯМР 1Н (COSY) (рис. 3) соединения 8а в области 6.91-11.05 м.д., можно сделать вывод о том, что протон фенольного гидроксила взаимодействует с протоном, связанным с углеродом С(3) на что указывает появление корреляционных пиков.

м.д., 3J=4.4 Гц), а сигнал углерода С(5) триазольного цикла в результате дальнего спинспинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНвинил и СН2, 152.86 м.д., 2J=4. Гц, 3J=1.2 Гц) проявляется в виде мультиплета, что доказывает прохождение реакции с образованием структуры N-производного 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола 8с.

современной медицине. С целью синтеза соединений, содержащих фенотиазиновый фрагмент, нами разработан способ его введения в 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы.

гетероциклические системы 9a-c (схема 10).

элементов симметрии сигналы протонов прохиральной СН2 группы проявляются при °С в виде двух уширенных дублетов. Такой вид этой группы сигналов при комнатной температуре обусловлен затрудннным амидным вращением вокруг связи С-N.

мультиплета, что служит доказательством прохождения реакции c образованием структуры 9а.

морфолинометилзамещнным 1,2,4-триазолам 10a,b, представляющим интерес, прежде всего, в качестве потенциальных фармакологических препаратов (схема 11).

(СНвинил и СН2 154.25 м.д., 2J=5.0 Гц, 3J=2.6 Гц) проявляется в виде мультиплета, что гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола.10a,b.

Для расширения круга потенциально биологически активных веществ триазольного ряда были разработаны методы синтеза N-тозил- и N-сульфамоилзамещнных 1,2,4триазолов. Так, при нагревании азолов 3a,d,f,l-n,o-q в пиридине с тозил- или сульфамоилхлоридом, были выделены целевые продукты 11a-d и 12a-h соответственно (схема 12).

Состав и строение полученных соединений 11,12 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и РСА (рис. 4) соединения 12d.

На рисунке 4 приведена молекулярная структура соединения 12d по данным РСА, которая, как и в случае продуктов реакций алкилирования и аминометилирования, соответствует N-замещнным 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолам.

Рис. 4. Молекулярная структура соединения 12d по данным РСА.

В кристалле молекула фактически плоская, за исключением SO2NMe2 группы.

Торсионный угол, описывающий взаимное расположение фенольного заместителя относительно 5-членного гетероцикла равен 5.1, а диэдральный угол между плоскостями 4-метилтиофенилвинилиденового фрагмента и 5-членного гетероцикла составляет 10.2.

внутримолекулярной O-H…N водородной связи (dH··· N 1.90 ).

сульфамоилирования) в 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолах протекают селективно с образованием исключительно N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола.

3.7. Реакции ацилирования N-замещённых 1,2,4-триазолов С целью функционализации триазолов по фенольному гидроксилу осуществлены реакции ацилирования N-замещнных 1,2,4-триазолов 4а,с, 7b, 13 уксусным ангидридом в пиридине в результате чего с высокими выходами были получены О-ацетилпроизводные 14a-d (схема 13).

Состав и строение полученных соединений 14 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии.

4. Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием Ранее была показана возможность получения 1,3,5-триазинов рециклизацией перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния гуанидином и S-метилизотиомочевиной. С целью арилвинильные и гетарилвинильные группы, нами были проведены исследования реакций солей 2 с гуанидинами.

Взаимодействие перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2d,f,i-k,p,q (схема 14) с солями гуанидина происходит при комнатной температуре и с высокими выходами образуются ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещнные триазины 15a-g.

Рециклизации перхлоратов с 1,3-бинуклеофилами, как и в случае, рассмотренном ранее (реакции с гидразин-гидратом), происходят по ANRORC схеме с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла.

Поскольку полученные арилвинил и гетарилвинилзамещнные аминотриазины имеют в свом составе активные функциональные группы, то они представляют интерес не только для фармакологических испытаний, но и в качестве объектов для дальнейших химических превращений.

4.2. Взаимодействие с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином гетарилгуанидинов до наших работ не были описаны в литературе. С целью синтеза новых биологически активных соединений нам удалось разработать методы получения ди- и тригетариламинов действием предварительно синтезированного 1,3-бензоксазолилгуанидина на перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния (схема15).

В отличие от ранее проведнной рециклизации солей бензоксазиния действием гуанидина, реакция с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином проходит только при повышенной температуре и с более низкими выходами целевых веществ. Причиной, вероятно, нуклеофильности атомов азота первичных аминогрупп 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина вследствие электроноакцепторного действия гетарильного заместителя.

потенциальных фармакологических препаратов.

Нами обнаружено, что взаимодействие бензимидазолил-2-гуанидина с перхлоратами 4-оксо-1,3-бензоксазиния приводит к продуктам другого типа, чем в случае использования в этой реакции 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина. Так, в результате данной реакции (см.

схему 15) вместо ожидаемых бензимидазолиламино-1,3,5-триазинов 17 были получены конденсированные гетероциклические соединения 18a-g, структура которых доказана данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии, а для соединения 18с был проведен рентгеноструктурный анализ.

Рис. 5. Кристаллографическая структура соединения 18с по данным РСА.

фенильный цикл наклонен к ней в среднем на 19о (рис. 5). В кристаллической ячейке межмолекулярных водородных связей между атомами водорода аминогруппы и атомами азота гетероциклической системы.

Вероятно, что в случае бензимидазолил-2-гуанидина реакция протекает по положению бензоксазинового цикла перхлоратов 1,2 с образованием бензоксазинона 19, который далее раскрывается до имида 20, циклизующегося в триазинобензимидазоламин 18 с отщеплением салициламида (схема 16).

наблюдалось в их реакциях с индолом и о-фенилендиамином. Хотя некоторые представители триазинобензимидазоламинов описаны в литературе, тем не менее, предложенный нами метод синтеза позволяет не только существенно расширить ряд данных соединений, но и ввести в их структуру дополнительный гетероциклический фрагмент.

Нами впервые была проведена рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием цианогуанидина, в результате которой с хорошими выходами (65-81%) получены ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещнные цианаминотриазины 21a-e (схема 17), содержащие несколько функциональных групп и способные к подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н спектроскопии.

Наличие в молекулах цианаминотриазинов 21a-e цианамидной группы определяет их специфические химические свойства, характерные, как и следовало ожидать, для NHкислот и нитрилов.

Нами было установлено, что рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием 1,3-бензимидазолил-2-гуанидина не приводит к бензимидазолиламинотриазинам 17 (см. раздел 4.3.). Однако, триазины 17a,b удалось получить в результате двухчасового кипячения в уксусной кислоте цианаминотриазинов 21a,b c офенилендиамином (схема 18). С помощью данных ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, массспектрометрии и элементного анализа было установлено, что продуктами реакции являются бензимидазолиламино-1,3,5-триазинами 17a,b.

Нами разработана методика синтеза триазолиламинотриазинов 22a-c по схеме 18.

Так, в результате нагревания (90 С, ДМФА) цианаминотриазинов 21a,b, содержащих активную CN группу, с гидразидами карбоновых кислот получены целевые продукты 22a-c.

Очевидно, реакция протекает по следующему механизму: на первой ее стадии происходит образование биполярного иона 23, который при нагревании претерпевает перегруппировку Велера с образованием гуанидина 24. Образующийся интермедиат легко замыкается в соответствующий триазол 22 (схема 19).

При кипячении в бутиловом спирте в присутствии ледяной уксусной кислоты соединений 21a,b с азидом натрия в течение недели с хорошими выходами получены тетразолиламинотриазины 25a,b (схема 18).

Поскольку цианаминотриазины являются NH-кислотами, то в ацетоне под действием КОН они образуют соответствующие соли, алкилирование которых, например, бромистым аллилом приводит к ожидаемым N-аллилцианотриазинам 26a-c.

Состав и строение соединений 22, 25, 26 подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1 Н спектроскопии.

Поскольку среди 1,3,5-триазинов найдены противотуберкулзные средства, то полученные нами арилвинил- и гетарилвинилзамещнные аминотриазины 15 могут представлять интерес в качестве потенциальных фармакологических препаратов. Кроме того, в их составе имеются несколько нуклеофильных центров, способных к дальнейшим химическим превращениям, что должно благоприятствовать расширению ряда этих соединений с полезными для практического использования свойствами. Однако, как было выяснено, аминотриазины 16 не реагируют с такими электрофильными реагентами как проацилировать эти соединения.

При нагревании аминотриазинов 15b,d в пиридине с уксусным ангидридом были получены N,N-диацетильные производные 27a,b.

диметокситетрагидрофураном в присутствии Р2О5 были синтезированы ранее неизвестные пирролотриазины 28a,b (схема 21).

Для производных фенотиазинового ряда были проведены биологические испытания в Пятигорской государственной фармацевтической академии на показатели кардио- и гемодинамики, в результате которых установлено, что соединения 5а-с понижают уровень артериального давления и снижают частоту сердечных сокращений у экспериментальных животных.

В научно-исследовательском ветеринарном институте г. Новочеркасска проведены исследования на определение бактериостатической активности некоторых производных триазолов и триазинов. Установлено, что соединения ряда триазола и триазина (12а,d, 15g, 18b,d и 26a,b) проявили антибактериальную активность на Staphylococcus aureus 209P.

Прогноз биологической активности некоторых производных 1,2,4-триазолов и 1,3,5триазинов по программе PASS показал высокую вероятность (Ра) проявления различных видов физиологических эффектов.

гетарилвинилзамещнных солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния, базирующийся на реакции альдегидами. В результате рециклизаций арилвинил и гетарилвинилзамещенных перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния синтезированы ранее неизвестные 2гидроксифенил-1,2,4-триазолы и 1,3,5-триазины.

2. Изучены реакции алкилирования, аминометилирования по Манниху, тозилирования и соответствующим N-производным. С помощью сравнительного анализа данных 1D и 2D рентгеноструктурного анализа предложен метод идентификации образующихся в этих реакциях соединений.

3. Показано, что реакция алкилирования 1,2,4-триазолов хлорацетонитрилом в ацетоне в присутствии поташа приводит к образованию диметилэтилиденовых производных в результате конденсации метиленового звена цианметильного заместителя с ацетоном. С помощью квантово-химических расчетов дано объяснение особенностям протекания этой реакции в зависимости от структуры арилвинильного заместителя триазольного цикла.

Изучены рециклизации солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов и цианогуанидина, приводящие к бензоксазолиламино-1,3,5-триазинам и цианамино-1,3,5-триазинам. Изучены реакции функционализации цианамино-1,3,5триазинов, в результате чего получены ранее неизвестные триазолиламинотриазины, тетразолиламинотриазины и аллилзамещнные цианамино-1,3,5-триазины.

5. Предложен новый метод синтеза триазинобензимидазоламинов в результате реакции перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с бензимидазолил-2-гуанидином.

диметокситетрагидрофурана с аминотриазинами в толуоле в присутствии Р2О5.

В результате фармакологических испытаний на кардио- и гемодинамику фенотиазинопроизводных 1,2,4-триазолa. Исследования бактериостатической активности производных триазола и триазина обнаружили антибактериальную активность на Staphylococcus aureus 209-P. По программе PASS проведен прогноз биологической активности производных 1,2,4-триазолов и 1,3,5-триазинов.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Викрищук Н.И., Попов.Л.Д, Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Жданов Ю.А.

Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинобензимидазола // ЖОрХ, 2005, т. 41, вып. 8, с. 1257-1258.

2. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук Н.И., Попов Л.Д., Старикова З.А., Викрищук А.Д., Жданов Ю.А. Реакции перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с гуанидинами // ЖОрХ, 2007, т. 43, вып. 10, с. 1556-1561.

3. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Реакции гидроксифенилзамещнных 1,2,4-триазолов и 1,2,4-оксадиазолов, реагентами // Труды аспирантов и соискателей РГУ, Ростов-на-Дону, 2005, т. XI, с. 52-54.

4. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Попов Л.Д., Викрищук А.Д. Синтез арилвинил- и гетарилвинилзамещенных 1,2,4-триазолов и некоторые реакции их алкилирования // Труды III Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Москва, 2006, т. 2, с. 71.

5. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Попов Л.Д., Викрищук А.Д. Реакция перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния с замещенными гуанидинами // Материалы международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, с. 248.

6. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Попов Л.Д., Викрищук А.Д. Синтез и некоторые реакции арилвинил- и гетарилвинилзамещенных 1,2,4-триазолов // Материалы международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, с. 249.

7. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук Н.И., Попов Л.Д., Викрищук А.Д., Михайлов И.Е. Спектры 1Н ЯМР продуктов алкилирования 1,2,4-триазолов // Материалы Семинара «VIII Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология)», Ростов-на-Дону, 2006, с. 171.

8. Викрищук Н.И., Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Рециклизация производных солей 4оксо-1,3-бензоксазиния, гидроксифенилзамещнных 1,2,4-триазолов и 1,2,4-оксадиазолов с электрофильными реагентами // Тезисы докладов «I Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН», Ростов-на-Дону, 2005, с. 181.

9. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Рециклизация солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием циан- и гетарилгуанидинов // Тезисы докладов «II Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН», Ростов-на-Дону, 2006, с. 103-104.

10. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук А.Д. Синтез циансодержащих азолов и азинов на основе солей 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их функционализация // Тезисы докладов «III Ежегодной научной конференции студентов и аспирантов базовых кафедр Южного научного центра РАН», Ростов-на-Дону, 2007, с. 106.

11. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.) Синтез цианаминотриазинов на основе солей 4-оксобензоксазиния и изучение их свойств // Сборник докладов «Перспектива 2007:

Материалы Международного конгресса студентов, аспирантов и молодых учных», Нальчик, 2007, т. 3, с. 284.

12. Суворова Е.Ю. (Шашева Е.Ю.), Викрищук А.Д., Прохоров О.И., Попов Л.Д., Викрищук Н.И. Синтез новых гидроксифенилзамещнных 1,3,5-триазинов на основе перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния и их функционализация // Материалы Конференции «IV Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов», Ростов-на-Дону, 2007, с. 143.



 


Похожие работы:

«Корчажникова Марина Николаевна Хроматографический и масс-спектрометрический анализ модифицированных аналогов генно-инженерного инсулина человека Специальности: 02.00.02 Аналитическая химия 02.00.10. Биоорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2010 2 Работа выполнена на кафедре аналитической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова и в группе аналитической химии...»

«НЮЧЕВ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ СИНТЕЗ ФОТОАКТИВНЫХ КОНЪЮГАТОВ НА ОСНОВЕ КУМАРИНОВ И ПРИРОДНЫХ ДИГИДРОПОРФИРИНОВ 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Нижний Новгород 2013 Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского...»

«Микулович Юлия Львовна АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ, В ТОМ ЧИСЛЕ АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНОЕ, ДЕЙСТВИЕ ЭКЗОГЕННОГО КАРДИОЛИПИНА Специальности 03.01.06 – Биотехнология (в том числе бионанотехнологии) 02.00.10 – Биоорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре биотехнологии и бионанотехнологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«Семейкин Александр Юрьевич РЕГУЛИРОВАНИЕ РЕОЛОГИЧЕСКИХ И ЭЛЕКТРИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ДИСПЕРСИЙ НА ОСНОВЕ ЦЕМЕНТНЫХ ПАСТ И УГЛЕРОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ Специальность 02.00.11 – Коллоидная химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Белгород – 2010 2 Работа выполнена в Белгородском государственном технологическом университете им. В.Г. Шухова Научный руководитель – доктор технических наук, профессор Лопанов Александр Николаевич Официальные оппоненты –...»

«Макаров Дмитрий Александрович ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ СЕНСИБИЛИЗИРОВАННОЙ ПРОИЗВОДНЫМИ ФТАЛОЦИАНИНА И АКРИДИНА ФОТОИНАКТИВАЦИИ МИКРООРГАНИЗМОВ В ВОДНЫХ СРЕДАХ 02.00.04 – Физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2011 Работа выполнена в Федеральном государственном унитарном предприятии Государственный научный центр Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей (ФГУП ГНЦ НИОПИК). Научный...»

«Землянский Евгений Олегович ВЛИЯНИЕ ПРИСАДОК БИНАРНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОБРАЗОВАНИЕ ОТЛОЖЕНИЙ В НЕФТЯХ 02.00.13 – Нефтехимия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Томск – 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Тюменский государственный нефтегазовый университет (ТюмГНГУ) на кафедре Технологии нефтехимического синтеза. Научный руководитель доктор технических наук, профессор...»

«Игнатьева Наталия Юрьевна ТЕРМИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ КОЛЛАГЕНА В СОЕДИНИТЕЛЬНЫХ ТКАНЯХ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.04–физическая химия Москва, 2011г. 1 Работа выполнена на кафедре физической химии Государственного учебнонаучного учреждения Химический факультет Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова. профессор, доктор физико-математических Научный консультант : наук, Баграташвили...»

«ВЕРНИКОВСКАЯ НАТАЛЬЯ АНДРЕЕВНА ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФЕНОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ФЛАВОНОИДОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЯХ 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Краснодар – 2011 Работа выполнена на кафедре аналитической химии Кубанского государственного университета Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Темердашев Зауаль Ахлоович Официальные оппоненты : доктор химических наук Пирогов...»

«Непаридзе Нино Синтез и исследование новых биодеградирируемых полиэфирамидов, содержащих в боковых цепях н-алкиловые группы 02.00.06 – Химия высокомолекулярных соединений АВТОРЕФЕРАТ диссертации представленной на соискание ученой степени кандидата химических наук Тбилиси 2006 г www.sp-department.ru Работа выполнена на кафедре технологии органических веществ Грузинского технического университета Научный руководитель :...»

«Егорова Ирина Владимировна АРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ВИСМУТА. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, ПРИМЕНЕНИЕ 02.00.08 – химия элементоорганических соединений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Нижний Новгород – 2008 Работа выполнена в Благовещенском государственном педагогическом университете Научный консультант : доктор химических наук, Шарутин Владимир Викторович профессор Официальные оппоненты : доктор химических наук Брегадзе Владимир Иосифович профессор...»

«Баранин Сергей Викторович докторская диссертация по теме: Хелатные комплексы бора и никеля в конструировании азотных гетероциклов 02.00.03 химические наук и Д 002.222.01 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук 119991, Москва, Ленинский проспект, 47 Тел.: (499) 137-13-79 E-mail: sci-secr@ioc.ac.ru Предполагаемая дата защиты диссертации: 20 мая 2014 года Дата размещения автореферата: 14 февраля 2014 года Дата...»

«Головченко Виктория Владимировна Строение лемнана - пектинового полисахарида из ряски малой Lemna minor L. 02.00.10 - биоорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соисканме ученой степенн кандидата химических наук Уфа- 2003 Работа выполнена в Институте физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук Научные руководители: академик РАН Оводов Ю.С. кандидат химических наук, старший научный сотрудник Оводова Р.Г. Официальные оппоненты :...»

«Хренова Мария Григорьевна Механизмы реакций в фоторецепторных белках по результатам расчетов структуры и спектров модельных молекулярных систем АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Специальность 02.00.17 – математическая и квантовая химия Москва – 2011 Работа выполнена на кафедре физической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Научный руководитель : доктор химических...»

«КАРПОВ Сергей Владимирович ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АЦИЛ(АРОИЛ)-1,1,3,3ТЕТРАЦИАНОПРОПЕНИДОВ НАТРИЯ С ГАЛОГЕНОВОДОРОДАМИ 02. 00. 03 - Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань – 2012 Работа выполнена на кафедре органической и фармацевтической химии ФГБОУ ВПО Чувашский государственный университет им. И.Н.Ульянова. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Насакин Олег Евгеньевич Официальные оппоненты : доктор...»

«ЗУБКОВ Антон Станиславович МОДЕЛИРОВАНИЕ ДИССОЦИАТИВНОГО ЗАХВАТА ЭЛЕКТРОНА СВЯЗАННЫМ ПРОТОНОМ ОКСИКИСЛОТ: РАСЧЁТ ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН Научные руководители: доктор физико-математических наук, профессор, Чернозатонский Леонид...»

«АБУ ДАНИЭЛ ОЛУВАСЕГУН ТЕХНОЛОГИЯ УТИЛИЗАЦИИ ЖИДКИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ОТХОДОВ В ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ ДУГЕ С ПОЛУЧЕНИЕМ УГЛЕРОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ 02.00.13 – Нефтехимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва – 2014 Работа выполнена на кафедре Технология нефтехимического синтеза и искусственного жидкого топлива имени А.Н. Башкирова федерального государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Московский...»

«СТАРОДУБОВА Светлана Евгеньевна ТРИПЛЕТНЫЕ СОСТОЯНИЯ МЕТАЛЛОЦЕНОВ Zr(IV) И Hf(IV). КООРДИНАЦИОННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕТАЛЛОЦЕНОВ С ОЛЕФИНАМИ 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка 2008 Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН и Педагогическом институте Южного федерального университета (г. Ростова-наДону) Научный руководитель : кандидат химических наук Лукова Галина Викторовна...»

«Зельцер Павел Семенович Разработка гелеобразующих композиций на основе полимерколлоидных комплексов водорастворимых полимеров с золями полигидроксохлорида алюминия для изоляции водопритоков в нефтедобывающих скважинах 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Волгоград-2012 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования...»

«ПЕРМЕНОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА ПЛЕНКИ НАНОСТРУКТУРИРОВАННОГО ДИОКСИДА ТИТАНА ДЛЯ ФОТОКАТАЛИТИЧЕСКИХ И ФОТОГАЛЬВАНИЧЕСКИХ СИСТЕМ. 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук института химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (ИХФ РАН). Научный руководитель : Надточенко Виктор Андреевич доктор химических наук Официальные оппоненты : Джабиев Таймураз...»

«КЕРТМАН Александр Витальевич СУЛЬФИДНЫЕ И ФТОРСУЛЬФИДНЫЕ ИК-МАТЕРИАЛЫ, ФАЗОВЫЕ ДИАГРАММЫ, СТРУКТУРА И СВОЙСТВА СУЛЬФИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ГАЛЛИЯ, ИНДИЯ, ЛАНТАНИДОВ Специальность 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Тюмень - 2010 Работа выполнена на кафедре неорганической и физической химии ГОУ ВПО Тюменский государственный университет Научный консультант : доктор химических наук, профессор Андреев Олег Валерьевич...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.