WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

1

На правах рукописи

Курков Сергей Владимирович

СУБЛИМАЦИОННЫЕ СВОЙСТВА МОЛЕКУЛЯРНЫХ КРИСТАЛЛОВ И

СОЛЬВАТАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НЕКОТОРЫХ

ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ГРУППЫ НЕСТЕРОИДНЫХ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

02.00.04 – Физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново – 2006 2

Работа выполнена в Институте химии растворов РАН

Научный руководитель доктор химических наук Перлович Герман Леонидович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Максимов Александр Иванович доктор химических наук, профессор Клюев Михаил Васильевич

Ведущая организация Институт физиологически активных веществ РАН

Защита состоится «12» октября 2006 г. в 13 ч. на заседании диссертационного совета Д. 002.106.01, Институт химии растворов РАН, 153045, г. Иваново, ул.

Академическая, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии растворов РАН.

Автореферат разослан « » 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Ломова Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последнее время в процессе поиска и подбора потенциальных лекарственных соединений (ЛС) особое внимание уделяется методикам, обеспечивающим быстрое обнаружение необходимого для этого спектра физико-химических свойств. Их определение предшествует биохимическим и фармакологическим исследованиям, что существенно экономит и время, и капиталовложения. При этом большую роль для оценки проникающей способности лекарственных веществ сквозь мембраны играют липофильногидрофильные свойства, обусловленные их молекулярной структурой и составом, а также способностью к образованию водородных связей. Как правило, для изучения физикохимической природы их взаимодействий с липидными и водными средами организма применяют водно-октаноловые системы, характеризуя распределение между ними с помощью коэффициентов распределения.




В процессе транспорта и доставки, молекулы лекарств вынуждены преодолевать энергетические барьеры, обусловленные их специфическими и неспецифическими взаимодействиями с молекулами мембран, а также балансом между ними. Другими словами, изучение сольватационных свойств в растворителях, моделирующих свойства различных сред организма, способствует пониманию механизма пассивного транспорта лекарственных соединений.

Цели работы.

• Исследование термодинамических характеристик процессов сублимации и плавления молекулярных кристаллов некоторых нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС);

• изучение кристаллической структуры выбранных соединений, анализ специфических и неспецифических упаковочных термов и связь их с термодинамическими функциями процесса сублимации; анализ топологии сеток водородных связей и влияния водородных связей на энергетические характеристики кристаллических решеток;

• исследование термодинамических параметров растворения и сольватации изучаемых лекарственных соединений в наборе растворителей, представляющих интерес с точки зрения фармацевтики (вода, буферные растворы, н-октанол и н-гексан); анализ специфических и неспецифических сольватационных термов; выявление основных термодинамических вкладов в энергию Гиббса сольватации;

• изучение термодинамических характеристик процессов переноса ионных и нейтральных форм НСПВС из водной фазы в октаноловую;

• поиск корреляций между термодинамическими параметрами сольватации с одной стороны и фармакологическими и фармакокинетическими показателями – с другой стороны.

Научная новизна. Методом переноса впервые получены термодинамические параметры сублимации для изучаемых веществ, что открыло возможность исследовать их сольватационные свойства в ряде растворителей. Методом дифракции рентгеновских лучей впервые произведена полная расшифровка структуры, включая легкие атомы, (+)-ибупрофена, что позволило получить представление о геометрических особенностях водородных связей в кристалле. На основании рентгеноструктурных данных и с учетом результатов сублимационных экспериментов осуществлен расчет упаковочных термов молекул НСПВС в кристаллических решетках с использованием различных типов силовых полей. Проанализированы различия упаковочных термов молекулярных кристаллов (+)- и (±)-ибупрофенов, полученных экспериментальными и расчетными методами. Проведен анализ топологического строения сеток водородных связей исследуемых молекулярных кристаллов и влияния водородных связей на энергетику кристаллических решеток. Получены значения растворимости выбранных объектов в ряде растворителей в широком интервале температур, вычислены термодинамические параметры растворения. Рассчитаны термодинамические функции сольватации НСПВС в н-гексане, буферных растворах с рН 2.0 и 7.4, а также в н-октаноле и проанализированы вклады специфических и неспецифических взаимодействий в данном процессе. Получены и проанализированы энтальпийные и энтропийные составляющие процесса распределения молекулярных и ионных форм исследуемых соединений между водной и октаноловой фазами, что позволило выявить принципиальное различие в движущих силах изучаемых процессов.





Практическая значимость. С помощью набора экспериментальных и расчетных методик получен ряд физико-химических величин, включающий термодинамические параметры сублимации, растворения и сольватации некоторых НСПВС, а также найдены взаимосвязи между ними, что в целом способствует пониманию процессов взаимодействия лекарств с различными средами организма и может быть использовано при оптимизации транспортных характеристик, а также в процессе дизайна потенциальных ЛС. Выявлены корреляционные зависимости между термофизическими характеристиками процесса плавления и параметрами кристаллических структур, которые дают возможность прогнозировать температуры плавления данного класса веществ, основываясь лишь на кристаллографических данных. Полученные сведения особенно ценны для соединений, подвергающихся разложению в предплавильных областях. Обнаружены корреляционные соотношения между сольватационными характеристиками и фармакокинетическими параметрами, что позволяет прогнозировать эти параметры без проведения дорогостоящих in vivo экспериментов.

Рентгеноструктурные данные внесены в Cambridge Crystallographic Data Center. Копии этих данных могут быть получены в качестве свободного обмена при обращении в CCDC, Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK (Fax: +44-1223/336 - 033, E-mail: deposit@ccdc.cam.ac.uk).

Диссертационная работа выполнена в рамках приоритетных направлений фундаментальных исследований по химическим наукам и наукам о материалах РАН (разделы 3.1 и 3.2) в соответствии с планами НИР Института химии растворов РАН по теме «Дизайн фармацевтических систем на основе их термодинамических характеристик: сольватация, сублимация, кристаллическая структура, процессы распределения, супрамолекулярные комплексы нестероидных противовоспалительных средств» (№ Госрегистрации 0120.0 404319).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах»

(Плес, Россия, 2004); 4й международной конференции по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтической технологии (Нюрнберг, Германия, 2004); европейской конференции «Транспорт и доставка лекарств» (Тромсе, Норвегия, 2004); европейской конференции по калориметрии и термическому анализу окружающей среды (Закопане, Польша, 2005); 5й международной конференции по фармацевтике, биофармацевтике и фармацевтической технологии (Женева, Швейцария, 2006); международной конференции европейской федерации фармацевтических наук (EUFEPS) по проблемам растворимости лекарственных веществ (Верона, Италия, 2006).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 15 работах (7 статей в рецензируемых журналах, тезисы 8 докладов).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части и обсуждения результатов, основных выводов и результатов, списка цитируемой литературы (136 наименований) и приложения. Материал диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста и включает 19 таблиц и рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Введение содержит обоснование актуальности работы, в нем определена общая цель, отмечена научная новизна и практическая значимость исследования.

Обзор литературы состоит из трех глав.

Глава I. Характеристика кристаллического состояния изучаемых соединений Дано описание механизма действия изучаемых лекарственных объектов.

Особое внимание уделено свойству стереоселективности изучаемых объектов как имеющему непосредственную связь с лечащим эффектом. Подробно изложена суть проблемы стереоселективного синтеза и разделения энантиомеров хиральных лекарственных соединений.

Охарактеризованы кристаллические структуры исследуемых соединений: приведены параметры элементарной ячейки, описана геометрия водородных связей, проиллюстрирована упаковка молекул и их конформационное состояние в кристаллах.

Приведены классификация и краткое описание основных методов определения значений давления насыщенного пара, позволяющих рассчитывать термодинамические параметры сублимации; описаны имеющиеся в литературе данные по термодинамике сублимации изучаемых объектов.

COOH O H

H3CO Рис. 1 Структурные формулы НСПВС Осуществлен анализ и обозначены основные достоинства и недостатки способов вычисления как энергий кристаллических решеток, так и основных термов энергии кристаллической решетки; показана связь между расчетными значениями энергий кристаллических решеток и экспериментальными данными (значениями энтальпий сублимации).

Глава II. Фармацевтически значимые среды и растворители Описана история вопроса о структуре жидкой воды, приведена классификация моделей воды с характеристикой наиболее известных из них. Обоснована роль н-октанола в исследовании липофильно-гидрофильных свойств лекарственных соединений. Дана характеристика строения жидкого н-октанола и системы «н-октанол – вода» на молекулярном уровне согласно современным представлениям, основанным на экспериментальных и расчетных данных. Рассмотрена тройная система «вода – н-октанол – лекарственное соединение», показана ее взаимосвязь с биологической средой организма (строением клеточных мембран).

Перечислены основные физические свойства н-гексана, дана его характеристика в рамках классификации растворителей, обозначена ценность применения н-гексана в качестве инертного растворителя.

Глава III. Экспериментальные методы Описан способ расчета термов энергий кристаллических решеток, применяемый в работе (с помощью силовых полей Майо и Гавезотти).

Сформулирована суть используемых методов исследования (переноса вещества инертным газом-носителем, изотермического насыщения, дифференциально-сканирующей калориметрии, термогравиметрии, рентгеноструктурного анализа, эффузионного метода). Дано подробное описание устройства соответствующих установок и приборов с указанием калибровочных данных и сведений об экспериментальных погрешностях. Приведены уравнения и алгоритмы расчета конечных величин.

Дана характеристика изучаемых веществ (название, молекулярная формула, молярная масса, производитель и др.).

Обсуждение результатов представлено в главах IV и V.

Глава IV. Исследование кристаллов изучаемых НСПВС IV.1 Термодинамика сублимации изучаемых НСПВС Полученные термодинамические параметры процессов сублимации, плавления и парообразования приведены в Табл. 1.

Для установления связи между термодинамическими параметрами сублимации и структурой молекул веществ был проведен корреляционный анализ рядов органических соединений, обладающих сходными молекулярно-структурными свойствами с некоторыми из изучаемых соединений, а именно напроксеном, NAP, кетопрофеном, KETO, и [4бензилокси)фенил]уксусной кислотой, 4-BoPh (ряды производных нафталина, бензофенона и толуола, соответственно). Во всех трех случаях наблюдается компенсационный эффект термодинамических функций G sub и H sub. Природа и расположение заместителей в молекулах представителей одного ряда оказывают ключевое влияние на архитектуру и энергетику кристаллической решетки. Как правило, бльшая ван-дер-ваальсовская молекулярная поверхность соответствует большей энергии кристаллической решетки.

Образование водородных связей играет важную роль в усилении межмолекулярного взаимодействия в кристаллах.

Давление насыщенного пара в аналогичном температурном интервале для (+)-IBP выше, чем для (±)-IBP, тогда как энтальпия сублимации H sub для рацемата на 8.4 кДж/моль больше по сравнению с (+)-энантиомером. Разница в энтальпиях плавления H T двух исследуемых соединений (7.7 кДж/моль) в пределах ошибок эксперимента совпадает с разницей в значениях H sub (8.4 кДж/моль) (см. Табл. 1). Значения энтальпии парообразования H vap дляT энантиомера, (+)-IBP, и рацемата, (±)-IBP, совпадают в пределах ошибок измерений и равны кДж/моль. Аналогичное поведение наблюдается и для энтропии парообразования S vap, которая для обоих рассматриваемых соединений равна 173 Дж/(мольK). Разница в Табл. 1 Термодинамические параметры процессов сублимации, плавления и испарения изучаемых НСПВС H sub [кДжмоль -1]a T f [°C] H T [кДжмоль -1] H 298 [кДжмоль -1]с S T [Джмоль -1K-1] H vap [кДжмоль -1] H vap [кДжмоль -1] S vap [Джмоль -1K-1] стандартных значениях энтропии сублимации S sub для обоих веществ аналогична разнице в значениях энтропий плавления S T и составляет 19 Дж/(мольK).

В ходе анализа термодинамических параметров процессов с участием кристаллической фазы и параметров кристаллических структур, были обнаружены корреляции между:

а)энтропией плавления S T и свободным объемом, приходящимся на молекулу в кристаллической решетке Vmol ; б) температурой плавления Tf и Vmol ; в) стандартной энтальпией сублимации H sub и стандартной энтальпией парообразования H vap ; г) энтропией S T и энтальпией плавления H T.

ASA NAP

STfus [Джмоль-1·К-1] Рис. 2 Корреляционные зависимости между термохимическими и кристаллографическими параметрами изучаемых веществ При увеличении свободного объема, приходящегося на молекулу в кристаллической решетке, энтропия плавления уменьшается (Рис. 2 а)). Если принять во внимание, что энтропия плавления является разницей энтропий молекулы в расплаве и в кристалле, то избыточный свободный молекулярный объем в кристалле существенно увеличивает степени свободы молекулы и тем самым снижает абсолютное значение S T. При увеличении значения Vmol наблюдается тенденция к уменьшению температуры плавления (Рис. 2 б)). Такого рода зависимости позволяют предсказывать термохимические параметры данного класса веществ (в особенности, нестабильных), основываясь лишь на кристаллографических данных.

IV.2 Рентгеноструктурный анализ монокристалла (+)-IBP Поскольку структура (+)-энантиомера ибупрофена описана в литературе лишь относительно тяжелых атомов, нами была предпринята попытка повторного изучения его кристаллической структуры. Для этого из насыщенного раствора в н-гептаноле был выращен монокристалл и проведено его исследование с помощью метода рентгеновской дифракции.

Результатом исследования стала полная расшифровка структуры, включая легкие атомы, что позволило получить представление о геометрических особенностях водородных связей в кристалле.

IV.3 Расчет энергий упаковок кристаллических решеток некоторых НСПВС Для расчетов применялось две модели: Майо (экспоненциального типа) и Гавезотти (типа Бэкингема). Выяснилось, что кулоновский терм в энергии кристаллической решетки пренебрежимо мал для всех изучаемых соединений, поэтому принимались во внимание только термы ван-дер-ваальсовского взаимодействия и водородного связывания. Значения энергии решетки, полученные с использованием двух моделей, удовлетворительно согласуются между собой и с экспериментальными значениями энтальпии сублимации для подавляющего большинства изучаемых веществ. Преобладающим вкладом в упаковочную энергию является ван-дер-ваальсовский терм.

Для анализа вклада различных структурных фрагментов молекулы ибупрофена в упаковочную энергию, молекула была разбита на четыре фрагмента (карбоксильный, этильный, бензольный и изобутильный). Самый большой вклад вносит бензольное кольцо как у энантиомера, так и у рацемата. Лишь различие в локализации метильных фрагментов в конформерах существенно влияет на перераспределение ван-дер-ваальсовского терма между ними. Также был проведен сравнительный анализ энергетических термов различных типов несвязанного ван-дер-ваальсовского взаимодействия для рассматриваемых кристаллических решеток. Как оказалось, доминирующие вклады у (+)-IBP и (±)-IBP вносят следующие взаимодействия (в порядке уменьшения значимости): С···С C···H C···O.

Глава V. Термодинамика сольватации изучаемых НСПВС Термодинамические параметры растворения и сольватации изучаемых веществ в используемых растворителях суммированы в Табл. 2, где G solv = G sol – G sub ; H solv = H sol – H sub ; TS solv = H solv – G solv.

V.1 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-гексане Изучаемые вещества можно расположить в ряд в порядке убывания абсолютных значений термодинамических параметров сольватации в н-гексане следующим образом:

Наиболее сильное взаимодействие с молекулами н-гексана наблюдается у дифлюнисала и напроксена, тогда как у кетопрофена оно примерно в два раза слабее. Разница между энтальпиями сольватации в н-гексане (±)-IBP и (+)-IBP немного превышает погрешность определения H solv и составляет 3.1 кДж/моль.

На Рис. 3 представлена корреляция между энтропийным термом сольватации в н-гексане, TS solv, и ван-дер-ваальсовским объемом, приходящимся на молекулу в кристалле, V vdw. Как видно, с уменьшением ван-дер-ваальсовского объема упорядоченность сольватной оболочки возрастает. Аномальную разупорядоченность по сравнению с другими изучаемыми веществами демонстрирует сольватная оболочка аспирина. Это может быть связано с тем, что молекулы ASA в насыщенном растворе н-гексана могут образовывать димеры и/или сольватироваться по иному механизму.

V.2 Термодинамика гидратации изучаемых веществ в ионной и молекулярной формах Для изучения гидратационных свойств НСПВС в ионной и молекулярной формах были использованы: солянокислый буферный раствор с рН 2.0 (I = 0.076 моль/л) и фосфатный буферный раствор с рН 7.4 (I = 0.039 моль/л). Растворение изучаемых веществ в обоих Табл. 2 Стандартные термодинамические функции процессов растворения и сольватации изучаемых НСПВС DIF FBP NAP KETO (±)-IBP (+)-IBP ASA 4-BoPh H = ( H solv /( H solv + TS solv ))100%; TS = ( TS solv /( H solv + TS solv ))100%;

G0sol = –RT·ln(X2·), где =0.051(FBP); 0.020 ((±)-IBP); 0.108 ((+)-IBP);

–TS0solv (н-гексан) [кДжмоль-1] буферных растворах является эндотермическим процессом, т.е. энтальпия сольватации не компенсирует энергию кристаллической решетки для каждого из рассматриваемых соединений.

Что касается энтропийного терма растворения, то он для многих веществ отрицателен; таким образом проявляется гидрофобный эффект. Ионные формы изучаемых веществ гидратируются в большей степени, чем молекулярные. Это объясняется существенным ростом доли кулоновского взаимодействия в процессе гидратации иона по сравнению с молекулой.

Анализируются рассчитанные нами и литературные значения термодинамических функций растворения; расхождения связываются с различной ионной силой используемых буферных растворов.

Абсолютные значения термодинамических функций гидратации как ионной, так и молекулярной форм энантиомера ибупрофена с учетом экспериментальных погрешностей меньше по сравнению с рацематом. Это говорит о том, что рацемат гидратирован немного сильнее, что можно объяснить разной степенью ассоциации молекул в изучаемых растворах.

Различия в термодинамических параметрах гидратации ионной и молекулярной форм более значительны, чем различия между рацематом и энантиомером ибупрофена при одинаковых значениях рН раствора. Энергетические параметры гидратации разных форм (±)-IBP и (+)-IBP перекрываются: | Ysolv ((+)-IBP)| | Y solv ((±)-IBP)| | Ysolv ((+)-IBP–)| | Ysolv ((±)-IBP–)| (где Ysolv H solv или G solv или S solv ). Особенно чувствительна к форме вещества в растворе (молекулярной или ионной) энтропийная составляющая. Таким образом, взаимодействие сольватированных молекул ибупрофена с мембранами и рецепторами в организме человека сильно зависит от рН окружающей среды, ее ионной силы и состава.

V.3 Термодинамика растворения и сольватации изучаемых веществ в н-октаноле Энтальпия растворения была определена для разбавленных и насыщенных растворов (калориметрическим методом, H sol, и методом изотермического насыщения, H sol, m соответственно). Практически для всех изучаемых соединений энтальпия растворения не является функцией концентрации X2, (где X2 – мольная доля растворенного вещества).

V.4 Стандартные избыточные парциальные молярные величины (+)- и (±)ибупрофена в н-октаноле Изучаемые вещества можно расположить в ряд в порядке убывания растворимости в н-октаноле следующим образом:

Поскольку растворимость изучаемых НСПВС в н-октаноле сравнительно велика (Табл. 2), существует вероятность интенсивного протекания в растворах ассоциативных процессов между частицами растворенного вещества с одной стороны и молекулами растворителя – с другой, что должно проявляться в отклонении свойств этих растворов от идеальных. В этой связи была предпринята попытка расчета коэффициентов активности, 2, изучаемых веществ. Для октаноловых растворов флюрбипрофена, FBP, рацемата, (±)-IBP, и энантиомера ибупрофена, Табл. 3 Концентрационные зависимости давления пара н-октанола над растворами флюрбипрофена, (±)- и (+)ибупрофена при 25°С (+)-IBP, 2 демонстрирует зависимость от концентрации (Табл. 3). Энергия Гиббса растворения G sol для этих соединений была рассчитана с учетом полученных значений коэффициентов активности (Табл. 2). Для остальных соединений используемый метод не выявил отклонений давления пара н-октанола над раствором от давления пара над чистым растворителем, что позволяет принять 2 равным единице.

Были рассчитаны избыточные парциальные молярные (и.п.м.) термодинамические функции изучаемых НСПВС в н-октаноле (в качестве стандартного состояния выбран бесконечно разбавленный раствор). На Рис. 4 приведены и.п.м. величины для (+)- и (±)ибупрофена при 25°С в н-октаноле. Концентрационные зависимости и.п.м. величин (+)- и (±)IBP в н-октаноле по виду аналогичны. Отклонение от идеальности октаноловых Y2E [кДжмоль-1] Рис. 4 Зависимость избыточных парциальных молярных величин, (+)-IBP, (±)-IBP в н-октаноле при 25° С ( G2E, - H 2E, - TS 2E ) растворов (+)- и (±)-ибупрофена предположительно проявляется лишь в изменении их структуры, что обусловлено сольватационными процессами.

V.5 Термодинамические параметры процессов переноса в растворах изучаемых соединений Процесс переноса [н-гексанрастворитель] характеризует специфическое взаимодействие «растворитель – растворенное вещество» в процессе сольватации.

Преобладающим термом специфического взаимодействия между молекулами НСПВС и их сольватной оболочкой в н-октаноле является энтальпийный для большинства изучаемых соединений. Исключение составляют (+)- и (±)-IBP, для которых примерно одинаковое значение имеют оба терма с небольшим преобладанием энтропийного фактора.

Были рассчитаны относительные доли H специфических и неспецифических взаимодействий «ЛС – растворитель» в энтальпийной составляющей процесса сольватации (Табл. 4). При растворении в н-октаноле всех изучаемых НСПВС, кроме ASA, неспецифические взаимодействия оказывают решающее влияние на энтальпийный терм энергии Гиббса сольватации и составляют более 65%.

Что касается специфического взаимодействия изучаемых веществ с молекулами воды при рН 2.0 и 7.4, то для большинства соединений в обоих буферных растворах преобладающим является энтропийный терм. Следует отметить, что его значение убывает при переходе к ионной форме, причем в случае с [4-(бензилокси)фенил]уксусной кислотой это приводит к принципиальному изменению соотношения термов. Как и в н-октаноле, при растворении большинства изучаемых соединений в обоих буферных растворах наблюдается преобладание неспецифического взаимодействия в энтальпийной составляющей. Доля его при рН 7.4 меньше, чем при рН 2.0, что объясняется существенным ростом кулоновского взаимодействия в результате ионизации веществ в щелочной среде.

Процесс переноса [буферный раствор н-октанол] характеризует процесс распределения растворенного вещества между гидрофильной и липофильной средами, что представляет особый интерес для фармацевтики. Знание гидратационных и сольватационных параметров лекарственных молекул позволяет изучить данный процесс в абсолютной энергетической шкале, что исключает влияние побочных процессов и явлений (таких, как Табл. 4 Термодинамические параметры переноса изучаемых НСПВС HexOctOH Gtr [кДжмоль-1] H tr [кДжмоль-1] T S tr [кДжмоль-1] HexpH 2. Gtr [кДжмоль-1] H tr [кДжмоль-1] T S tr [кДжмоль-1] HexpH 7. Gtr [кДжмоль-1] H tr [кДжмоль-1] T S tr [кДжмоль-1] pH 2.0OctOH Gtr [кДжмоль-1] H tr [кДжмоль-1] T S tr [кДжмоль-1] pH 7.4OctOH Gtr [кДжмоль-1] H tr [кДжмоль-1] T S tr [кДжмоль-1] H = ( H solv /( H solv + TS solv ))100%; TS = ( TS solv /( H solv + TS solv ))100%;

H = | H spec / H nonspec |·100%, где: H spec = H sol,i – H sol,Hex ; H nonspec = H sol,Hex – H sub взаимная растворимость воды и н-октанола или гальванические потенциалы на поверхности раздела фаз) на результаты анализа. Значения термодинамических функций, характеризующих процесс распределения изучаемых ЛС, представлены на Рис. 5 в виде энтальпийного и энтропийного термов процесса переноса [буферный раствор н-октанол]. Диаграмма разделена на четыре сектора:

В правой части рисунка представлены схемы, описывающие соотношение между термодинамическими функциями переноса в каждом секторе.

Следует отметить, что только для кетопрофена, KETO, анализируемые функции обоих процессов переноса располагаются в I секторе; этот факт позволяет предположить, что природа распределения между водной и октаноловой средами аналогична как для ионной, так и для молекулярной формы.

TStr (водан-октанол), [кДж·моль-1]

FBP ASA

Рис. 5 Диаграмма, иллюстрирующая движущие силы процесса переноса [водан-октанол] изучаемых НСПВС в молекулярной () и ионной () формах V.6 Взаимосвязь термодинамических функций изучаемых процессов с некоторыми характеристиками пассивного транспорта и фармакокинетическими параметрами Важнейшим прикладным значением полученных нами результатов является их взаимосвязь с фармакологическими данными. К сожалению, экспериментальное определение фармакологических параметров очень трудоемко и дорогостояще, в связи с чем их значения известны лишь для самых широко используемых (в некотором роде эталонных) лекарственных веществ.

lg (Pskin, [см·с-1]) TStr (pH 2.0н-октанол), [кДж·моль-1] В результате широкого поиска корреляций были найдены следующие закономерности (Рис. 6 и 7).

Подобного вида закономерности дают возможность прогнозировать фармакологические и фармакокинетические свойства, основываясь только на анализе термодинамических характеристик лекарственных соединений в водно-октаноловых системах.

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Методом переноса измерены температурные зависимости давлений насыщенных паров некоторых НСПВС; с использованием ДСК получены температурные зависимости теплоемкостей в кристаллическом состоянии; рассчитаны стандартные термодинамические функции процесса сублимации. Основной вклад в G sub вносит энтальпийная составляющая.

2. Сформулированы основные сходства и различия в термодинамике сублимации, плавления и парообразования рацемата и энантиомера ибупрофена, обусловленные особенностями их кристаллической структуры.

3. Описаны зависимости между энтропиями и температурами плавления изучаемых веществ и их свободными молекулярными объемами в кристаллической решетке ( Vmol ).

4. Разработана методика выращивания совершенных монокристаллов (+)-ибупрофена. Впервые полностью расшифрована его кристаллическая структура. Проведен сравнительный анализ конформационных состояний и геометрии водородных связей (+)- и (±)-ибупрофенов.

5. С применением силового поля Гавезотти рассчитаны адекватные экспериментальным данным значения энергий кристаллических решеток. Количественно проанализирована доля упаковочных термов и вкладов от несвязных взаимодействий различных типов атомов.

6. Исследованы процессы растворения и сольватации веществ в ряде растворителей, рассчитаны стандартные термодинамические функции упомянутых процессов.

a) Обнаружено, что для всех соединений решающий вклад в процесс сольватации в н-гексане вносит энтальпийная составляющая. Наблюдается корреляция между энтропийным термом сольватации в н-гексане и ван-дер-ваальсовским объемом молекул ЛС.

b) Изучены гидратационные свойства изучаемых НСПВС в молекулярной и ионной формах.

Для большинства соединений в обеих буферных средах имеет место гидрофобный эффект.

7. Эффузионным методом получены концентрационные зависимости давлений паров ноктанола над растворами FBP, (±)- и (+)-IBP; рассчитаны коэффициенты активности (2) этих ЛС при 25°С, произведен пересчет термодинамических характеристик растворения с учетом значений 2.

8. Проведен анализ специфических и неспецифических взаимодействий «растворитель – растворенное вещество»:

a) При сольватации в н-октаноле для всех изучаемых веществ неспецифические взаимодействия вносят определяющий вклад в энтальпийный терм энергии Гиббса (более 65%);

b) Для большинства соединений в обоих буферных растворах (рН 2.0 и 7.4) доминантный вклад в специфическое взаимодействие вносит энтропийный терм, причем его значение убывает при переходе к ионной форме. Доля неспецифического взаимодействия в энтальпийной составляющей энергии Гиббса гидратации при рН 7.4 меньше, чем при рН 2.0, что объясняется существенным ростом кулоновского взаимодействия в результате ионизации веществ.

9. Исследован и термодинамически охарактеризован процесс распределения НСПВС между водной и октаноловой фазами. Полученные результаты подтвердили правомочность использования водно-октаноловых систем для предсказания закономерностей прохождения ЛС через биологические мембраны.

10. Осуществлен поиск корреляций между термодинамическими параметрами распределения и фармакокинетическими параметрами для исследуемых соединений.

a) Найдена корреляция между энтропийным термом процесса переноса [рН 2.0 н-октанол] и показателем кожной проницаемости для некоторых НСПВС.

b) Показана связь между энтальпийным термом процесса сольватации в н-октаноле и длительностью плазменного полупериода некоторых представителей класса изучаемых соединений, что позволило обосновать сходство в природе процессов взаимодействия «ЛС – ноктанол» и «ЛС – плазменные белки».

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

1. Perlovich G.L.; Kurkov S.V.; Bauer-Brandl A. – “Thermodynamics of Solutions II: Flurbiprofen and Diflunisal as Models for Studying Solvation of Drug Substances “ - Eur. J. Pharm. Sci. (2003) 19(5), 423-432.

2. Perlovich G.L.; Kurkov S.V.; Kinchin A.N.; Bauer-Brandl A. – “Thermodynamics of Solutions IV:

Solvation of Ketoprofen in Comparison to Other NSAIDs” - J. Pharm. Sci. (2003) 92(12), 2511Perlovich G.L., Kurkov S.V., Kinchin A.N., Bauer-Brandl A. – “Thermodynamics of Solutions III:

Comparison of the Solvation of (+)-Naproxen with Other NSAIDs“ - Eur. J. Pharm. and Biopharm.

(2004) 57(2), 411-420.

4. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Kinchin A.N., Bauer-Brandl A. – “Solvation and Hydration Characteristics of Ibuprofen and Acetylsalicylic Acid” – AAPS Pharm. Sci. (2004) 6(1) article (http\\www.aapspharmsci.org).

5. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. – “Thermodynamics of Sublimation and Crystal Lattice Energies of Racemates and Enantiomers: (+)- and (±)-Ibuprofen” - J. Pharm. Sci.

(2004) 93(3), 654-666.

6. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. – “Differences between Racemates and Enantiomers: Thermodynamics of Sublimation, Crystal Lattice Energies and Crystal Structures of (+) and (±) Ibuprofen” – Int. Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology - Nuremberg, Germany, 15th-18th March (2004), 661-662.

7. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. – “Comparative Characteristics of (+)- and (±)Ibuprofen: Sublimation, Crystal Structure, Hydration Studies in Buffer Solutions” - abstracts of IX Int. Conf. “The Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions” - Plyos, Russia, JuneJuly (2004), 110.

8. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. – “Solvation Processes Studying of Some Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs” - abstracts of IX Int. Conf. “The Problems of Solvation and Complex Formation in Solutions” - Plyos, Russia, June-July (2004), 111.

9. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Hansen L.Kr., Bauer-Brandl A. – “Differences Between Racemates and Enantiomers: Sublimation, Crystal Lattice Energies, Crystal Structures and Hydration of (+)and (±)-Ibuprofen” – The Midnight Sun Meeting on Drug Transport and Drug Delivery - Troms, Norway, 1-3 July (2004), 17-18.

10. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Zielenkiewicz W. – „Thermodynamics of Sublimation and Solvation of 4-[benzyloxyphenyl]acetic Acid“ – European Conference on Calorimetry and Thermal Analysis for Environment, Zakopane, Poland, 6-11 September (2005), 57.

11. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. – „Solvation Thermodynamics of Ionic and Unionic Molecular Forms of Some Nonsteroidals in Buffers and n-Octanol“ – European Conference on Calorimetry and Thermal Analysis for Environment, Zakopane, Poland, 6-11 September (2005), 12. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Bauer-Brandl A. – „The Difference between Partitioning and Distribution from a Thermodynamic Point of View: NSAIDs as an Example” - Eur. J. Pharm. Sci.

(2006) 27, 150-157.

13. Kurkov S.V., Perlovich G.L., Zielenkiewicz W. – “Thermodynamic Investigations of Sublimation, Solubility and Solvation of [4-(benzyloxy)phenyl]acetic acid” – J. Therm. Anal. Cal., (2006), 83(3), 549-556.

14. Bauer-Brandl A., Kurkov S.V., Perlovich G.L. – “The Difference Between Partitioning and Distribution on the Molecular Level: a Thermodynamic Description” – 5th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Geneva, Switzerland 27- March (2006), 150.

15. Perlovich G.L., Kurkov S.V., Bauer-Brandl A. – “The Difference between Partitioning and Distribution of Poorly Soluble Drugs: a Thermodynamic Approach.” – EUFEPS Conference. When Poor Solubility Becomes an Issue: From Early Stage to Proof of Principles. Verona. Italy. 26- April, (2006), 61.



 
Похожие работы:

«БУДАНОВА УЛЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА Синтез и изучение свойств липодипептидов для самоорганизующихся систем доставки функциональных генов 02.00.10 – Биоорганическая химия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва 2008 Работа выполнена на кафедре химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Научный руководитель доктор...»

«РОМАНОВА СВЕТЛАНА ГЕННАДЬЕВНА СИНТЕЗ БЕСФОСФОРНЫХ АЛКИЛЬНЫХ ГЛИЦЕРОЛИПИДОВ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ Специальность 02.00.10 Биоорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук МОСКВА – 2008 2 Работа выполнена на кафедре Химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Научный руководитель : доктор...»

«Янкова Татьяна Сергеевна Распределения ориентационных осей спиновых зондов 02.00.04 – Физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва - 2013 Работа выполнена в лаборатории химической кинетики на кафедре химической кинетики Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Андрей Харлампьевич Воробьёв Официальные оппоненты : доктор...»

«Громова Мария Сергеевна Холиновый и фенольный биосенсоры для высокочувствительного определения ферментов-маркеров патологических состояний Специальности: 02.00.15 – кинетика и катализ 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва, 2011 Работа выполнена на кафедре химической энзимологии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Научный...»

«Расулов Абутдин Исамутдинович Фазовые равновесия, плотность и электропроводность в системе LiCl – NaCl – KCl – SrCl2 – Sr(NO3)2 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Махачкала - 2008 Работа выполнена в Научно-исследовательском институте общей и неорганической химии ГОУ ВПО Дагестанский государственный педагогический университет. Научный руководитель : Заслуженный деятель наук РФ, доктор химических наук,...»

«АКИМОВ ВЛАДЛЕН ВЛАДИМИРОВИЧ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СТРУКТУРНО-НЕСОВЕРШЕННЫХ КРИСТАЛЛОВ: ОБЩАЯ КОНЦЕПЦИЯ, МОДЕЛИРОВАНИЕ, ПРИЛОЖЕНИЯ Специальность 02.00.01. - неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Иркутск – 2007 Работа выполнена в Институте геохимии им. А.П.Виноградова Сибирского отделения Российской Академии наук Научный консультант : лауреат премии Правительства РФ, доктор химических наук Таусон Владимир Львович...»

«Гаджиев Олег Боярович МЕХАНИЗМ ТЕРМИЧЕСКОГО ОКИСЛЕНИЯ ОКСИДА АЗОТА(II) В ГАЗОВОЙ ФАЗЕ 02.00.04 – физическая химия (химические наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Нижний Новгород - 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, Национальный исследовательский университет доктор химических наук Научный руководитель : Игнатов Станислав Константинович доктор химических наук...»

«ГЛУХОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ УДЕРЖИВАНИЯ АРОМАТИЧЕСКИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ В ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ Специальности 02.00.04 – физическая химия, 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Нижний Новгород – 2011 Работа выполнена в лаборатории физико-химических методов исследования Учреждения Российской академии наук Института металлоорганической химии им. Г.А....»

«ЖИТОВ Роман Георгиевич ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА ПОЛИМЕР-БИТУМНЫХ КОМПОЗИТОВ 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иркутск -2013 Работа выполнена в лаборатории полимеризационных процессов и органического синтеза Института нефте- и углехимического синтеза при ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической химии...»

«Приходченко Петр Валерьевич Пероксосоединения олова и сурьмы: синтез, строение и применение для получения наноматериалов 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Москва – 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН Официальные оппоненты : член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор Кукушкин Вадим...»

«КАЗАК АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ ВЛИЯНИЕ СТРОЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАФЕНИЛПОРФИНА НА ИХ НАДМОЛЕКУЛЯРНУЮ ОРГАНИЗАЦИЮ В ОБЪЕМЕ И ТОНКИХ ПЛЕНКАХ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иваново – 2012 Работа выполнена в НИИ Наноматериалов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановский государственный университет г. Иваново Научный руководитель : доктор...»

«РОБЕР Марина Юрьевна ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ ВЫСОКОЧУВСТВИТЕЛЬНОГО АНАЛИЗА БЕЛКОВ Специальность 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте высокомолекулярных соединений РАН. Научный руководитель : доктор химических наук Т. Б. Тенникова Официальные оппоненты : доктор химических наук А. Ю. Меньшикова...»

«ДОРОНКИН ДМИТРИЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ Fe-ЦЕОЛИТНЫЕ КАТАЛИЗАТОРЫ СЕЛЕКТИВНОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ NOx АММИАКОМ 02.00.15 –Кинетика и катализ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук МОСКВА - 2010 Работа выполнена в Лаборатории катализа нанесёнными металлами и их оксидами № 35 Учреждения Российской Академии Наук Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН. Научный...»

«ФИЛИППОВ ДМИТРИЙ ВЯЧЕСЛАВОВИЧ АДСОРБЦИОННЫЕ РАВНОВЕСИЯ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ФОРМ ВОДОРОДА В ПОВЕРХНОСТНЫХ СЛОЯХ НИКЕЛЕВЫХ КАТАЛИЗАТОРОВ 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иваново-2006 Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии ГОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологическиий университет Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Улитин Михаил Валерьевич Официальные...»

«ШЕВЧЕНКО Константин Валерьевич СИНТЕЗ МЕЧЕННЫХ ТРИТИЕМ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ И ПЕПТИДОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИХ СОДЕРЖАНИЯ, РАСПРЕДЕЛЕНИЯ И МЕТАБОЛИЗМА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ in vivo. (02.00.10 – Биоорганическая химия 02.00.14 – Радиохимия) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва - 2007 Работа выполнена на кафедре Биотехнологии Московской Государственной Академии Тонкой Химической Технологии им. М.В. Ломоносова и Институте молекулярной...»

«Брусенцова Татьяна Николаевна Синтез и исследование физикохимических свойств наночастиц редкоземельных марганец-цинковых ферритов-шпинелей Специальность 02.00.04 – Физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2008 год 2 Работа выполнена на кафедре общей физики РХТУ им. Д.И. Менделеева Научный руководитель : доктор физико-математических наук, профессор, Кузнецов Вячеслав Дмитриевич Официальные оппоненты : доктор...»

«ФОКИН ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ МЕЗОГЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛБЕНЗОАТА, АЗО- И АЗОКСИБЕНЗОЛОВ С ПОЛЯРНЫМИ ТЕРМИНАЛЬНЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ 02.00.04. – Физическая химия Автореферат диссертации на соискание учной степени кандидата химических наук Иваново – 2011 Работа выполнена на кафедре химии и технологии высокомолекулярных соединений Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановский...»

«КИСЕЛЁВА ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА СИНТЕЗ, КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ И СОСТАВ ПАРОВОЙ ФАЗЫ ПИВАЛАТОВ НАТРИЯ, МЕТАЛЛОВ II ГРУППЫ И ИТТРИЯ. 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. Москва2006 1 Работа выполнена на факультете наук о материалах и химическом факультете Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Коренев Юрий Михайлович...»

«НОВОСЕЛОВА Алена Владимировна ЭЛЕКТРОХИМИЯ СОЕДИНЕНИЙ ЛАНТАНОИДОВ И ТЕРМОДИНАМИКА ОКИСЛИТЕЛЬНО-ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ В РАСПЛАВЛЕННЫХ ХЛОРИДАХ Специальность 02.00.05 – Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Екатеринбург – 2013 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте высокотемпературной электрохимии Уральского отделения РАН Официальные оппоненты : Ямщиков Леонид Фдорович, доктор...»

«ГРИГОРЬЕВ Тимофей Евгевньевич СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЕ В ОБЪЕМЕ ГИДРОГЕЛЯ, ИНДУЦИОВАННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫМИ АМФИФИЛЬНЫМИ СОЕДИНЕНИЯМИ Специальность 02.00.06 высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва– 2008 Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов физического факультета Московского Государственного Университета им. М. В. Ломоносова. Научный руководитель : доктор...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.