WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Алексеенко Анна Леонидовна

Синтез производных

-(азол-1-ил)алкановых кислот

и изучение их биологической активности

02.00.03.-Органическая химия.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

.

Москва 2007

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева на кафедре химии и технологии органического синтеза НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: кандидат химических наук Попков Сергей Владимирович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: с. н. с., доктор химических наук Жунь Владимир Иванович с. н. с., кандидат химических наук Дутов Михаил Дмитриевич ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Всероссийский научно-исследовательский институт фитопатологии

Защита состоится «25» мая 2007 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.204.04 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Российском химико-технологическом университете им. Д.И. Менделеева по адресу:

125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомится в Научно-информационном центре РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан «_»_2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета к.х.н. Кухаренко А.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Разработка и создание новых лекарственных препаратов является важной совместной задачей органической химии и фармакологии. Ежегодно химики синтезируют, выделяют и характеризуют до тысяч новых веществ, многие из которых проходят первичные испытания на выявление той или иной биологической активности (скрининг). Основными подходами, используемыми при создании новых синтетических лекарственных веществ, являются: принцип химического модифицирования структуры природных веществ, введения фармакофорной группы, молекулярного моделирования, машинного скрининга, стратегия пролекарств, концепция антиметаболитов и методология комбинаторной химии. С 70-тых годов прошлого века пристальное внимание исследователей привлекают -азолилалкановые кислоты, которые характеризуются умеренной токсичностью и, вследствие этого, перспективны для дизайна лекарств. Известно, что сами по себе многие -азолилалкановые кислоты обладают высокой биологической активностью, например, 8-(имидазол-1-ил)октановая кислота проявляет антиагрегационные свойства, 4-(имидазол-1-ил)бутановая кислота является агонистом ГАМК, а 3-(бензимидазол-2-ил)пропионовая кислота - эстимулоцел проявляет высокую иммуномодулирующую активность.





Важное место среди антиагрегантов, препаратов предупреждающих развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, снимающих бронхоспазм, занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтазы. В частности, высокоселективными ингибиторами тромбоксансинтазы являются препараты озагрел и дазоксибен.

Учитывая, что применение многих известных гемостазиотропных средств сопровождается рядом нежелательных побочных эффектов, а количество препаратов весьма ограничено, дальнейший поиск фармакологически активных производных в ряду -азолилалкановых кислот с применением современных принципов медицинской химии является актуальной задачей.

С целью повышения продуктивности сельского хозяйства в условиях фитосанитарного оздоровления агроэкосистем возникает задача по созданию и применению биорациональных химических средств защиты растений в рамках интегрированной защиты сельскохозяйственных культур. Важное значение имеет разработка фунгицидных препаратов, применение которых позволяет, как снизить потери урожая из-за болезней растений, так и уменьшить загрязнение продуктов микотоксинами. Поиск новых соединений с системной фунгицидной активностью в ряду 1-замещенных азолов является актуальным.

Цель работы. Разработка эффективных методов получения -азолилалкановых кислот и поиск на их основе новых биологически активных производных:

-(азолил)-N-фенилалкиламидов, -(азол-1-ил)ацетгидразонов, N-(-азолилацилпроизводных)--аминокислот (пептидомиметиков), а также их ближайших изостерных аналогов (O-[-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и O-[-(азолил)алкил]-N-фенилтиокарбаматов), обладающих антиагрегационной, фунгицидной и рострегуляторной активностью.

Научная новизна и практическая ценность работы. Для синтеза исходных -(азол-1-ил)алкановых кислот проведена оптимизация условий получения сложных эфиров -(азол-1-ил)алкановых кислот и их гидролиза до целевых кислот.

Разработаны общие методы синтеза и получены широкие ряды ранее неизвестных:

• -(азол-1-ил)-N-фенилалканамидов;

• -(азол-1-ил)ацетгидразонов;

• N-(-азолилацилпроизводных)--аминокислот;

• (O-[-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов;

• (O-[-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилтиокарбаматов.

Квантово-химические расчеты соединений с полной оптимизацией геометрии молекул полуэмперическим методом АМ 1 в пакете «HyperChem 6.03» позволили выявить структуры, моделирующие простагландин PGH2, с необходимой дистанцией между фармакофорными фрагментами.

Изучение биологической активности (in vitro и in vivo) представительного ряда полученных соединений показало перспективность применения производных -азолилалкановых кислот в качестве антиагрегационных, фунгицидных и рострегуляторных препаратов.





Публикации. По материалам диссертации опубликовано: 1 статья, 4 статьи в сборниках трудов, 4 тезисов в сборниках докладов научных конференций и одна заявка на патент.

Апробация работы. По материалам диссертации представлено 2 доклада на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения. Список цитируемой литературы состоит из 220 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение сложных эфиров -азолилалкановых кислот Для синтеза целевых -(азол-1-ил)алкановых кислот, а также их производных взаимодействием эфиров -галогеналкановых кислот с азолами получен ряд эфиров -(азол-1-ил)алкановых кислот (схема 1.), варьированием растворителей, оснований, температуры и времени взаимодействия (таблица 1.) оптимизированы условия их получения.

для соединений 1 Z=N, Y=CH; 2 Z=Y=CH; 3, 4, Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-C-; R1=CH2Ph, для остальных соединений R1=H; 1, 2 R4=CH3, C2H5; 3, 4 R4=C2H * - здесь и далее Trz – 1,2,4-триазолильная, Im – имидазолильная, Bzim – бензимидазолильная, BnBzim – 2-бензилбензимидазолильная группы.

Установлено, что при взаимодействии производных 1,2,4-триазола с эфирами -галогенуксусных кислот образуются как продукт замещения по N1-, так и по N4-атомам гетероцикла, при перегонке в вакууме продукт 4-алкилирования переходит в более термодинамически устойчивый эфир (1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты (1). Выход триазольных производных выше, чем у имидазолсодержащих из-за возможной кватернизации.

Оптимальным способом синтеза эфиров (1,2,4-триазол-1-ил)- и (имидазолил)уксусных кислот (выход 71% и 55% соответственно) является алкилирование соответствующего азола этилхлорацетатом в ацетонитриле в присутствии карбоната калия. Выход (бензимидазол-1-ил)ацетата выше (69%) при взаимодействии в диметилформамиде при 90С (по Кочергину П.М., 1993).

Эфиры 3-(азол-1-ил)пропановых кислот получены по Михаэлю взаимодействием имидазола и 1,2,4-триазола с этилакрилатом в спирте, при использовании 2% мольных катализаторов: алкоголята натрия, 1,4-диазобицикло[2,2,2]октана (ДАБКО) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ДБУ) (схема 2).

для соединений 49 Z=N, Y=CH; 50 Z=Y=CH; 51 Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-CЗамена катализатора этилата натрия на ДАБКО позволила повысить выход (49) с 55 до 83% (время взаимодействия 3 часа), при этом количество образующегося 4-изомера резко снизилось (согласно 1Н ЯМР-спектроскопии). 3-(Имидазолил)пропаноат (50) и 3-(безнимидазол-1-ил)пропаноат (51) получали аналогично в этаноле в присутствии этилата натрия с выходами 51% и 47%, соответственно; при катализе ДБУ выход (50) увеличился до 77%.

При взаимодействии 1,2,4-триазола с этил-4-бромбутаноатом в присутствии карбоната калия (схема 3.) образуется продукт как 1- так и 4-замещения в соотношении 10:1 (согласно 1H ЯМР-спектроскопии). При перегонке в вакууме выделен лишь продукт (58) вследствие изомеризации продукта 4-алкилирования (59) в более термодинамически устойчивый 1-изомер (58).

Квантово-химический расчет методом ab initio в базисе RHF/6-31G* изомерных этилтриазолилбутаноатов (58) и (59) показал большую стабильность (на 25, кДж/моль) 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бутаноата по сравнению с 4-(1,2,4-триазолил)бутаноатом. Эфир (59) выделен из смеси методом колоночной хроматографии.

гидролизом соответствующих сложных эфиров (схема 4.).

метод: А: 1) 6М HCl/H2O, t; 2) NaOAc*3H2O; B: H2O, ImH, t; С: 1) 15% H2SO4, t; 2) Ba(OH)2*8H2O для 1-8 n=1; 49-54 n=2; 58-61 n=3; 1, 5, 49, 52, 58, 60 Z=N, Y=CH; 2, 6, 50, 53 Z=Y=CH; 59, Z=CH, Y=N; 3, 4, 7, 8, 51, 54 Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-C-; 4, 8 R1=CH2Ph, для остальных R1=H По методу А получены триазолилсодержащие кислоты (5) и (52) с выходом и 80% и бензимидазолсодержащая кислота (8) – (61%), а по методу С - кислота (54) с выходом 52%. Предложен новый способ гидролиза сложных эфиров -(азолил)алкановых кислот при катализе имидазолом (В). Таким образом получены 2-(имидазол-1-ил)- (6) и 2-(бензимидазол-1-ил)уксусная кислота (7) с выходами 74 и 62% соответственно, 3-(имидазол-1-ил)пропановая кислота (53) с выходом (74%).

для соединений 62-64 n=3; 71-73 n=4; 76 n=5; 62, 71, 76 Z=CH, Y=CH; 63, 64, 72, Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-C-; 64, 73 R1=CH2Ph, для остальных соединений R1=H -Азолилбутановые и пентановые кислоты получают раскрытием лактонов азолатами натрия (схема 5). В отсутствии растворителя при 120С получена 4-(имидазол-1-ил)бутановая кислота (62) с выходом 50%, в кипящем ксилоле удалось увеличить выход (62) до 67%. 4-(Бензимидазол-1-ил-) и 4-(2-бензилбензимидазолил)бутановые кислоты (63) и (64) получены взаимодействием натриевых солей азолов с -бутиролактоном в отсутствии растворителя при 180С с выходами 52 и 42% соответственно. При алкилировании натриевой соли 1,2,4-триазола -бутиролактоном c выходом 89% образуется смесь 4-(1,2,4-триазол-1-ил)бутановой (60) и 4-(1,2,4-триазол-4-ил)бутановой кислот (61) (93:7, согласно данным 1H ЯМР).

Индивидуальные триазолсодержащие кислоты (60) и (61) получены классическим методом в две стадии с выходами 89 и 55% соответственно (схема 4.).

При получении 5-(азол-1-ил)пентановых кислот (71, 72, 73) аналогичным образом взаимодействием азолатов натрия с -валеролактоном в отсутствии растворителя при 200С выход достигает 61, 79 и 82% соответственно и оказывается выше по сравнению с бутановыми кислотами.

При алкилировании имидазолата натрия -капролактоном возрастает содержание продукта N-ацилирования. При этом наряду с 6-(имидазолил)гексановой кислотой (76) (9%) получена 6-гидроксигексановая кислота (75) с выходом 79%.

Разработанная эффективная схема синтеза -азолилбутановых кислот, обоснованна с помощью квантово-химических расчетов с полной оптимизацией геометрии молекул методом ab initio в базисе RHF/6-31G*. Расчеты показали, что при взаимодействии -бутиролактона с азолатами в результате термодинамического контроля образуются продукты алкилирования азолов. При этом значительный энергетический выигрыш в случае алкилирования, по сравнению с ацилированием анионов имидазола, 1,2,4-триазола и бензимидазола, составляет (Etotal) -212, -234 и -115 кДж/моль соответственно.

В ИК-спектрах полученных -азолилбутановых кислот (62-64, 71-73, 76) полоса поглощения карбонильной группы наблюдается при 1680-1712 см-1, гидроксильной при 3390-3410 см-1. В 1Н ЯМР-спектрах метиленовая группа азолилуксусных кислот наблюдается в диапазоне 4.91-5.28 м.д. в виде синглета. У -азолилалкановых кислот метиленовая группа, связанная с атомом азота, наблюдается в диапазоне 4.37-4. м.д. (для пропионовых кислот) и около 4.03 м.д. (для бутановых кислот); метиленовая группа соседняя с карбонильной проявляется в виде триплета (J=6.7 Гц) в диапазоне 2.81-2.91 м.д. (для пропионовых кислот), 2.30-2.33 м.д. (для бутановых кислот), 2.16-2.24 м.д. (для пентановых кислот). Таким образом, при переходе к более высоким гомологам сигналы метиленовых групп в 1Н ЯМР-спектрах смещаются в более сильное поле.

3. Получение гидразидов -(азол-1-ил)алкановых кислот Ацилированием гидразингидрата эфирами 1, 2 49 в этаноле (схема 6.) получены гидразиды (1,2,4-триазол-1-ил)уксусной кислоты (23) (66%) и (имидазолил)уксусной кислоты (24).

N(2)-Фенил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразиды (22) получают взаимодействием этил-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетата с фенилгидразинами при катализе метилатом натрия с выходами 30-45%.

для соединений 1, 22, 23 Z = N; 2, 24 Z = CH; R2= H (а), 3-CF3 (ае) Данные 1Н ЯМР-спектроскопии N-фенилацетгидразидов (22а, ае) показали, что оба соединения являются смесью продуктов с трансоидной- (Z) и цисоиднойконформацией (E) с преобладанием трансоидной в соотношении 5:1 (22а) и 8:1 (22ае).

Сигналы метиленовой группы, связанной с азолом, наблюдаются в области 5.04-5. м.д. (Z) и 5.12-5.13 (E) в виде синглетов; сигналы N(2)H-группы – в области 7.87-7. м.д. (Z) и 7.96-8.07 м.д. (E), сигналы N(1)H-группы наблюдаются в области 9.53- 9. м.д. (E) и 10.10- 10.36 м.д. (Z). В ИК-спектрах наблюдаются характеристические полосы поглощения NH-связи около 3280 см-1, а для карбонильной группы в области 1660-1665 см-1.

Азолилацетгидразоны на основе ацетона, бензальдегидов, алканофенонов и дибензилкетонов получены взаимодействием соответствующих карбонильных соединений с азолилацетгидразидами в метаноле при катализе п-толуолсульфокислотой (п-ТСК) (схема 7.).

для соединений 23, 25, 31-34 Z = N; 24, 35, 36, 37 Z = CH; 26, 31, 35 R3=H, 27, 32, R3=CH3, 28, 33 R3=i-Pr, 30, 37 R3=C6H13; R2=H (а), 3,4,5-(CH3O)3 (м), 2,3-(OCH2O)- (н), 3-PhO (р), 2-HO (с), 3-CH3O-4-OH (т), 4-F (ц), 4-Cl (ш), 4-Br (щ), 2,4-Cl2 (ю), 2-CF3 (ад), 3-CF3 (ае), 3-NO2 (аи), 2-CH3O-3,5-Cl (ао) В случаях взаимодействия гидразидов с альдегидами реакция протекает быстро, зачастую без нагревания, почти с количественным выходом (31, 35) (72-98%).

С алканофенонами взаимодействие проводят при нагревании, используя в качестве катализатора п-ТСК, с выходом (32, 36) (25-91%). При увеличении алкильного фрагмента (33, 37) или при введении в орто-положение заместителей выход гидразонов уменьшается, требуется большее количество катализатора, возрастает время взаимодействия.

Исследование получения гидразонов из стерически затрудненных кетонов проводили на примере взаимодействия 2,4-дихлорацетофенона и триазолилацетгидразида (23) при катализе п-ТСК (5% мольных). Полная конверсия гидразида наступает через 20 часов и сопровождается образованием побочных продуктов (состав определен методом колоночной хроматографии). Наряду с целевым гидразоном (32ю) (66%) образуется продукт диспропорционирования – бис-(1,2,4-триазол-1-ил)ацетгидразид (20%) и азин 2,4-дихлорацетофенона (5%).

Наиболее устойчивый из возможных ацилгидразонный таутомер может быть реализован в виде восьми пространственных структур, обусловленных син/антиизомерией (E/Z) и заторможенным вращением вокруг связей N(1)-N(2) и N(1)-C(О).

С целью определения относительной устойчивости возможных изомеров и конформеров азолилацетгидразонов были произведены квантово-химические расчеты энергетических характеристик молекул (Etotal). Расчеты проводили методом ab initio в базисе RHF/STO-3G с полной оптимизацией геометрии молекул. Произведенные бензилиден)триазолилацетгидразида 31ш показали большую стабильность EZ' и EE' структур. Сопоставление вычисленных Etotal для 31ш позволяет заключить, что образование E-изомера более энергетически выгодно, чем Z-изомера, выигрыш в энергии составляет 36 кДж/моль. В то время, как разница в энергии между E'/Z'-конформерами повернутыми относительно N(1)-C(О) связи составляет всего лишь 1,26 кДж/моль. Гидразон 31ш присутствует в растворе в виде смеси конформеров, с преобладанием Z' (транс)-конформера (1Н-ЯМР спектроскопия).

Таким образом, как данные квантово-химических расчетов, так и данные 1Н ЯМР-спектроскопии показали, что гидразоны (31-37) получены в виде Е-изомера и в растворе ДМСО-d6 существуют в виде смеси E'- и Z'-конформеров, c преобладанием наименее стерически затрудненного Z-конформера (70-85%). Образованием смеси конформеров, а не изомеров по C=N(2) связи подтверждает наличие в 1Н ЯМР спектре гидразонов (34а, 34’а), полученных из симметричных дибензилкетона и ацетона, синглетов 5.10 и 5.35 м.д. азолилметиленовых групп в E'- и Z'-конформерах.

С целью поиска селективных ингибиторов тромбоксансинтазы среди анилидов ряда -азолилалкановых кислот были синтезированы двумя способами замещенные -(1H-азол-1-ил)-N-фенилалканамиды. По первому способу, согласно схеме взаимодействием -галогенацилгалогенидов с замещенными анилинами (9) или бензиламином (16) по реакции Шоттена-Баумана при температуре от 0 до 10°С получали -галогенациламиды (10, 11, 17), которыми алкилировали азолаты натрия в кипящем ацетонитриле с выходом целевых -(1H-азол-1-ил)-N-фенилалканамидов (12-15, 18, 19) от 27 до 98%.

для 12, 14, 18 Z=N; 13, 15, 19 Z=CH; 12-15 m=0, 18, 19 m=1; 11, 14, 15 R3=C2H5; R2=H (а), 4-iPr (и), 2,3-(OCH2O)- (н), 3,4-(OCH2CH2O)- (о), 4-BnO (п), 4- EtO2C (х), 4-Cl (ш), 4-Br (щ), 3,4-Cl2 (я), 3-CF3 (ае), 4-CF3 (аж), 4-NO2 (ак), 3-NO2-5-(4-FPhS) (ам), 2-(2-ClBz)-4-Br (ан).

При алкилировании 1,2,4-триазола образуются смеси продуктов 1- и 4-замещения в соотношении от 4:1 до 10:1 (по данным 1Н ЯМР-спектроскопии), которые удается успешно разделить методом «сухой флеш-» или колоночной хроматографии.

Получить таким способом ацетамид (13ан) не удалось, в то время как алкилирование в расплаве пятикратного избытка имидазола приводит к его образованию c 59% выходом.

По второму способу замещенные -(1H-азол-1-ил)-N-фенилалканамиды (12, 13, 18 - 20, 55, 65) получают также в две стадии. Сначала взаимодействием -азолилалкановых кислот (5-7, 52, 53, 62) с хлоридом фосфора (V), в диоксане или тетрагидрофуране при 20-40°С получают гидрохлориды хлорангидридов -(азолил)алкановых кислот, которыми затем ацилировали замещенные анилины (9) в ацетонитриле в присутствии триэтиламина при температуре 60°С (схема 9.).

для соединений 5, 12, 14, 18, 52 Z=N; 6, 13, 15, 19, 53, 62 Z=CH; 7 Z,Y=-C-CH=CH-CH=CHC-; 5-7, 12, 13, 18-20 n=1; 52, 53, 55, 55’ n=2; 62, 65 n=3; 12-15 m=0, 16, 18, 19 m=1; R2=H (а), 4-CH3O (л), 3- EtO2C (ф), 4- EtO2C (х), 4-Cl (ш), 4-Br (щ), 3,4-Cl2 (я), 3-CF3 (ае), 4-CF3 (аж), 3-NO2 (аи), 4-NO2 (ак).

При сравнении альтернативных способов получения азолилалкананилидов на примере 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-N-(4-хлорфенил)ацетамида (12ш) показано преимущество первого способа: суммарный выход через промежуточный хлорацетанилид составил 51%, в то время как через хлорангидрид (1,2,4-триазолил)уксусной кислоты всего лишь 13%.

В 1Н ЯМР-спектрах -(1H-азол-1-ил)-N-фенилалкиламидов сигналы метиленовой группы, связанной с азотом гетероцикла наблюдаются в области 4.91-5.07 (Im), 5.06-5.20 (Trz) и 5.12-5.28 (Bzim) м.д. в виде синглета. В ИК–спектрах присутствует характеристическая полоса поглощения аминогруппы в области 3250-3350 см-1, полоса поглощения амид I - в области 1660-1710 см-1, а амид II наблюдается в области 1550-1570 см-1.

6. Получение N-азолилацилпроизводных -аминоалкановых кислот Для получения N-азолилацилпроизводных -аминоалкановых кислот первоначально был выбран способ, основанный на взаимодействии гидрохлоридов хлорангидридов азолилалкановых кислот с гидрохлоридами сложных эфиров аминокислот (схема 10.).

Взаимодействие в хлороформе в присутствии пиридина при 20°С в течение 24-96 часов протекает с выходом до 35%. В случае бензимидазольных производных выход выше (35%), нежели в случае имидазольных аналогов (24%).

для 38, 42, 67, 74’ k=1; 39 k=2; 40, 43, 45, 66, 69 k=3; 42, 43, 45, 46 n=1; 66, 67, 69 n=3; 74’ n=4; 66 Z=Y=CH; 43 Z=N, Y=CH; 42, 45, 46, 67, 69, 74’ Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-CПо второму способу N-азолилацилпроизводные -аминоалкановых кислот получали в две стадии через промежуточный имидазолид (схема 11).

Взаимодействием -азолилалкановых кислот с карбонилдиимидазолом в кипящем диоксане в течение 2 ч получают имидазолид, которым ацилируют гидрохлорид этилового эфира соответствующей аминокислоты в течение 24 ч при 25-40С.

для соединений 38, 41, 42, 67 k=1; 39, 46, 66’, 68 k=2; 40, 44, 45, 56, 57, 69, 74 k=3; 41, 42, 44-46 n=1; 56, 57 n=2; 66’-69 n=3; 74 n=4; 44, 57, 66’ Z=Y=CH; 41, 56 Z=N, Y=CH; 42, 45, 46, 67-69, 74 Z,Y=-C-CH=CH-CH=CH-C-.

Оптимальным методом получения N-(-азолилацилпроизводных)аминокислот является карбодиимидазольный, по которому выход целевых соединений возрастает, например, в случае (69) с 34 до 55%.

В 1Н ЯМР-спектрах метиленовые протоны азолилалканоильного фрагмента наблюдаются в тех же диапазонах, что и в анилидах (12, 13, 20). Метиленовые группы аминоалканового фрагмента наблюдаются в случае производных глицина в диапазоне 4.64-4.95 м.д. в виде синглета. Метиленовая группа высших гомологов, соседняя с карбоксильной, проявляется в виде триплета в диапазоне 3.25-3.49 м.д.; соседние с аминогруппой метиленовые протоны проявляются в виде квадруплета около 4.38 м.д..

В ИК–спектрах присутствует характеристическая полоса поглощения аминогруппы в области 3170-3296 см-1, сложноэфирной – в диапазоне 1708-1730 см-1, полоса поглощения амид I - в области 1636-1668 см-1, а амид II наблюдается в области 1532-1556 см-1.

7. Получение замещенных O-[-(1H-азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и O-[-(1H-азол-1-ил)алкил]-N-фенилтиокарбаматов С целью получения карбаматов и тиокарбаматов с потенциальной фунгицидной и антиагрегационной активностью получен ряд -(азолил)алканолов (схема 14.).

Азолилметанолы 77-79 получали взаимодействием соответствующих азолов с параформом при катализе триэтиламином с высоким выходом (92-96%).

Азолилэтанолы 89, 90 получали либо взаимодействием азола с этиленкарбонатом (52-65%), либо взаимодействием с этиленоксидом в этаноле при катализе этилатом натрия (выход 89 - 63%).

Замещенные O-[-(1H-азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы и тиокарбаматы (схема 14) получают взаимодействием (азол-1-ил)алканолов (77, 78, 89, 90) с замещенными фенилизоцианатами (80) и фенилтиоизоцианатами (86) в абсолютном ацетонитриле при 20-60°С (40-80°С тиокарбаматы) в присутствии триэтиламина в качестве катализатора в течение 0.5-2 ч с выходом карбаматов от 25 до 89%. При получении тиокарбаматов время взаимодействия возрастает (8-20 ч), а выход составляет от 24 до 77%.

для соединений 77-79, 81, 82, 84, 85, 87, 88 p=1; 89-92 p=2; 81, 82, 87, 88, 91-93 m=0; 84, m=1; 78, 82, 85, 88, 90, 92, 93 Z=Y=CH; 77, 81, 84, 87, 89, 91 Z=N, Y=CH; 79 Z,Y=-C-CH=CHCH=CH-C-; 81, 82, 84, 85, 91, 92 W=O 87, 88, 93 W=S; R2=H (а), 2-CH3 (б), ), 4-CH3 (г), 2,4- (CH3)2 (д), 2,6-(CH3)2 (е), 3,4-(CH3)2 (ж), 3-CH3O (к), 2-EtO2C (у), 4- EtO2C (х), 4-F (ц), 3-Cl (ч), 4-Cl (ш), 4-Br (щ), 3-Cl-4-F (э), 3,5-Cl2 (аа), 2-CH3-3-Cl (аб), 2-Cl-4-CH3 (ав), 3-Cl-4-CH (аг), 3-CF3 (ае), 2-NO2 (аз), 3-NO2 (аи), 4-NO2 (ак), 3-CH3S (ал).

В 1Н ЯМР-спектрах O-[-(1H-азол-1-ил)метил]-N-фенилкарбаматов (81, 82, 84, 85) сигналы метиленовой группы наблюдаются в виде синглетов в области 6.02-6. м.д., а в тиокарбаматах (87, 88) – в диапазоне 6.39-6.60 м.д.. Сигналы метиленовой группы, связанной с атомом кислорода в O-[-(1H-имидазол-1-ил)этил]-Nфенилкарбаматах наблюдаются в области 4.28-4.31 м.д. в виде дублета (J=4.7 Гц), а метиленовой группы, связанной с азотом гетероцикла - в области 4.35-4.37 м.д. в виде дублета (J=4.7 Гц). У тиокарбаматов (93) сигнал метиленовой группы, связанной с кислородом сдвинут в слабое поле до 4.69 м.д., в то время как метиленовая группа, связанная с гетероциклом, наблюдается почти там же около 4.29 м.д. в виде триплета (J=4.4 Гц). В случае триазолилэтилкарбаматов (91) из-за равных электроноакцепторных свойств азольного цикла и карбоксильного фрагмента все четыре протона этиленового мостика вырождаются в синглет в области 4.50-4.56 м.д.

В ИК–спектрах O-[-(1H-азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов присутствует характеристическая полоса поглощения аминогруппы в области 3190-3240 см-1, в области 1715-1730 см-1 наблюдается амид I полоса поглощения, а в области 1540- см-1 амид II полоса поглощения, полоса (C-O) связи наблюдается от 1215 до 1225 см-1.

В ИК–спектрах O-[-(1H-азол-1-ил)алкил]-N-фенилтиокарбаматов наблюдаются характеристические полосы поглощения NH-группы в области 3100-3180 см-1, амид II полоса в области 1270-1300 см-1, тиоамидной группы – в области 1150-1165 см-1.

Ряд -азолилацетамидов, -азолилацетгидразонов, О-[-азолилалкил]-Nфенилкарбаматов и О-[-азолилалкил]-N-фенилтиокарбаматов испытан на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по известной методике. Испытания производились in vitro в концентрации 30 мг/г на шести грибах-патогенах: Sclerotinia sclerotiorum (S.s.), Fusarium oxysporum (F.o.), Fusarium maniliforme (F.m.), Rhizoctonia solani (R.s.), Bipolaris sorokiniana (B.s.) и Venturia inaequalis (V.i.).

Практически все азолилацетамиды показали умеренную активность по сравнению с эталоном – триадимефоном. Имидазольные производные () активнее эталона по отношению к R. solani, а самый липофильный -(имидазол-1-ил)-Nбром-2-(2-хлорбензоил)]ацетанилид (13ан) превосходит по фунгитоксичности эталон по воздействию на три гриба-патогена.

Из испытанных -азолилацетгидразонов наибольшую фунгицидную активность проявили N’-[1-(4-хлорфенил)гексилиден]-2-(1H-имидазол-1-ил)ацетгидразид (37ш) и N’-[(3-феноксифенил)бензилиден]-2-(1H-имидазол-1-ил)ацетгидразид (35р).

В то время как N-замещенных О-азолилалкил-фенилкарбаматы проявили умеренную фунгицидную активность, замещенные О-азолилалкилN-фенилтиокарбаматы продемонстрировали высокую фунгитоксичность по отношению ко всем грибам-патогенам. В наибольшей степени почти все тиокарбоматы подавляют рост таких фитопатогенов как R. solani, V. inaequalis и B.

sorokiniana.

О-(азол-1-ил)алкил-N-фенилтиокарбаматы * 5 мг/л; ** триадимефон – 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)бутанон- Активность имидазольных производных выше, чем у триазольных аналогов, N-фенилтиокарбаматы, содержащие электронодонорные заместители в кольце проявляли большую фунгитоксичность. Наиболее перспективными в качестве фунгицидных препаратов являются замещенные N-фенил-О-(имидазолил)метилтиокарбаматы, содержащие в фенильном кольце 2-метил-, 3-метокси-, 3-метилтио- и 4-этоксикарбонильную группы. При увеличении длины мостика между азолом и тиокарбаматным фрагментом активность несколько снижается.

Ряд соединений -азолилацетамидов (18а, 19а, 12п, 12х, 12ае) и бензимидазолилуксусная кислота (7) были испытаны на рострегуляторную активность на кафедре сельскохозяйственной биотехнологии РГАУ – МСХА им К.А.

Тимирязева к.б.н. О.Ю. Мироновой. Испытания проводились на проростках огурца сорта «Конкурент» в течение 8 дней.

-Азолилацетамиды и бензимидазолилуксусная кислота проявляют ретардантные свойства. Только ретардантным действием во всем диапазоне концентраций обладают анилиды 12п, 12ае, для которых наряду с увеличением длины корня на 33-180% характерно уменьшение длины проростка на 26-79% по сравнению с контролем. Наиболее сильное воздействие на проращивание семян огурца оказали N-бензилазолилилацетамиды 18а и 19а. При более высоких концентрациях они демонстрируют ретардантные свойства, замедляя рост проростка и стимулируя корень, но при меньших концентрациях (0.01 мг/л) оказывают стимулирующее действие. Наиболее перспективный препарат триазолилацетамид 18а при самых низких концентрациях (0.01 мг/л или 5х10-8 М) стимулирует увеличение сырой и сухой массы проростков на 20%, рост корня - на 109%, а рост проростка - на 34% по сравнению с контролем. Возможно, соединение оказывает множественное воздействие: наряду с ингибирование биосинтеза гиббереллинов в Р- цитохромоксидазе, оно связывается с цитокининовым рецептором и стимулирует за счет этого прирост массы.

8.3. Испытания на антиагрегационную активность Соединения были испытаны к.м.н. В.Н. Журавлевым и Д.Д. Зыбиным под руководством д.м.н. проф. Е.Г. Лобановой на кафедре фармакологии лечебного факультета МГМСУ. Агрегацию тромбоцитов изучали методом светорассеяния по методу Борна.

Среди новых производных -азолилалкановых кислот выявлено семь соединений, а в ряду -азолилалкилкарбаматов – четыре соединения, проявляющих антиагригационную активность in vitro в условиях АДФ- (1х10-7 М) (таблица 4.) и коллаген-индуцированной (0,2 мг/л) агрегации тромбоцитов. Установлено, что наибольшей антиагрегационной активностью обладают соединения с расстоянием между фармакофорными фрагментами равным 10.82-11.14 нм (квантово-химический расчет методом АМ1).

Эффект -(1H-азол-1-ил)-N-фенилалкиламидов и O-[-(азол-1-ил)алкил]N-фенилкарбаматов в экспериментах in vitro проявлялся в диапазоне фармакологически приемлемых концентраций 10-5-10-7 М, при этом оптическая плотность плазмы снижалась до 18%. Исследуемые соединения, например, 65ф, 13х*, 12х*, 92ае* превосходили эталон дазоксибен при агрегации вызываемой АДФ во всем диапазоне концентраций.

Бутанамид (65ф) при внутривенном введении кроликам (in vivo) дозозависимо подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, причем антиагрегационный эффект превосходит по выраженности препарат сравнения – дазоксибен, и сохраняется дольше (до 15 часов). Это же соединение увеличивает значение АЧТВ в среднем в 1,8 раза через 5-7 часов.

Наиболее перспективными антиагрегационными препаратами из ряда исследованных соединений являются 4-(1H-имидазол-1-ил)N-(3-этоксикарбонилфенил)бутанамид (65ф) и O-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]N-(3-трифторметилфенил)карбамат (92ае).

Влияние -(азол-1-ил)алкананилидов, -[О-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и дазоксибена не АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов in vitro Соединение Падение оптической плотности плазмы, % Контроль Концентрация соединения-антиаггреганта, моль/л

М М М М М М М М

-[О-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматы * - обозначены гидрохлориды соответствующих соединений

ВЫВОДЫ

1. Разработаны оптимальные способы получения сложных эфиров -азолилалкановых кислот алкилированием азолов при варьировании растворителей, оснований и условий синтеза. Предложен модифицированный метод гидролиза эфиров -азолилалкановых кислот при катализе имидазолом, позволяющий с высоким выходом получать целевые кислоты.

2. Изучено взаимодействие солей имидазола, 1,2,4-триазола, бензимидазола и 2-бензилбензимидазола с лактонами. Получены с высоким выходом 4-азолилбутановые и 5-азолилпентановые кислоты. Квантово-химические расчеты ab initio показали преимущество региоселективного взаимодействия азолатов с -бутиролактоном, приводящего к продуктам N-алкилирования.

3. Исследовано взаимодействие гидразидов азолилуксусных кислот с альдегидами и кетонами. С помощью 1Н ЯМР-спектроскопии и квантово-химических расчетов установлено, что полученные Е-изомеры гидразонов в растворе существуют в виде смеси E'/Z'-конформеров с преобладанием Z'-конформера.

4. Изучено взаимодействие замещенных -хлорацетамидов с имидазолом и 1,2,4-триазолом. С целью получения биологически активных -азолилациланилидов опробованы две альтернативные схемы синтеза: показано преимущество двухстадийной схемы с первоначальным получением -галогенанилидов по Шоттену-Бауману, с последующим алкилированием ими азолатов. В результате двухстадийного синтеза синтезированы тридцать пять новых -азолилацетанилидов и два N-бензилазолилацетамида.

5. Исследовано получение эфиров N-(-азолилацилпроизводных) -аминокарбоновых кислот по двум альтернативным схемам: с использованием хлорангидридов и имидазолидов азолилалкановых кислот, показано преимущество карбонилдиимидазольного метода. Со средним выходом получено четырнадцать новых эфиров N-(-азолилацилпроизводных) -аминоалкановых кислот.

6. Исследовано взаимодействие азолилметанолов и азолилэтанолов с арилизоцианатами и арилизотиоцианатами, получены широкие ряды новых замещенных O-[-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов и O-[-(азол-1-ил)алкил]N-фенилтиокарбаматов.

7. Изучение биологических свойств полученных соединений показало, что они обладают разноплановой активностью:

а) в испытаниях на фунгицидную активность in vitro на шести грибах-патогенах обнаружено, что из синтезированных соединений наиболее высокой фунгитоксичностью, значительно выше эталона триадимефона, обладают O-[-(азолил)алкил]-N-фенилтиокарбаматы с электронодонорными заместителями, перспективные для создания фунгицидных препаратов. Проведена сравнительная оценка зависимости фунгицидной активности от строения соединений.

б) испытания на антиагрегационную активность -(азол-1-ил)алкананилидов и O-[-(азол-1-ил)алкил]-N-фенилкарбаматов, структурное подобие которых известным антиагрегантам обосновано методами компьютерного моделирования, показали, что они превосходят по активности эталон дазоксибен. По результатам испытаний как in vitro, так и in vivo выявлено, что 4-(имидазол-1-ил)-N-(3-этоксикарбонилфенил)бутанамид и O-[2-(имида-зол-1-ил)этил]-N-(3-трифторметилфенил)карбамат являются перспективными антиагрегационными препаратами.

в) испытания на рострегуляторную активность -азолилацетамидов показали, что они проявляют ретардантные свойства, а N-бензилазолилилацетамиды проявили выдающиеся ростостимулирующие свойства в наномолярных концентрациях.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Попков С.В. Разработка способа синтеза (азол-1-ил)уксусных кислот – ценных прекурсоров биологически активных веществ. / Попков С.В., Алексеенко А.Л. // Хим.

промышленность сегодня. – 2007. - №5. – С. 25-27.

2. Алексеенко А.Л. Альтернативные методы получения аналогов гистидина--(азолил)-аланинов./ Алексеенко А.Л., Попков С.В // Успехи в химии и хим. технологии, вып. XV, ч. 6, - М.: 2001, сс. 96-97.

3. Алексеенко А.Л. Синтез азолилацетанилидов с потенциальной фунгицидной и рострегуляторной активностью. / Алексеенко А.Л., Бурдейный М.Л., Попков С.В. // Успехи в химии и хим. Технологии: Сб. науч. тр., Том ХVI, вып.4, - М.: 2002, с. 120.

4. Алексеенко А.Л. Синтез и изучение антиагрегационной активности анилидов -азолилалканкарбоновых кислот. / Алексеенко А.Л., Попков С.В., Журавлев В.Н., Лобанова Е.Г. // Успехи в химии и хим. технологии: Сб. науч. тр., Том XVIII, №6 (46), М.: 2004, с.26-29.

5. Попков С.В. Новые производные имидазолилалкилкарбоновых кислот и имидазолилалканолов с антиагрегационной активностью. / Попков С.В., Алексеенко А.Л., Карачев Д.А., Лобанова Е.Г., Журавлев В.Н., Зыбин Д.Д. // Сборник «Актуальные проблемы медицины и биологии». Томск, Изд-во СибГМУ. - 2004.

-Том. 3, №2 –С.-284.

6. Лобанова Е.Г. Создание и экспериментальное изучение новых производных имидазолилалкилкарбоновых кислот и имидазолилалканолов с антиагрегационной активностью. / Лобанова Е.Г., Журавлев В.Н., Зыбин Д.Д., Попков С.В., Алексеенко А.Л. // Тезисы докл.XI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М.: 2004, С.824.

7. Алексеенко А.Л. Новые производные азолилалкилкарбоновых кислот, азолилалкиламинов и азолилалканолов с антиагрегационной активностью. /, Алексеенко А.Л., Карачев Д.А., Попков С.В., Лобанова Е.Г., Журавлев В.Н. // Сб.

тезисов «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»., III Конференция молодых ученых России с международным участием, М.: 2004, -С.345.

8. Журавлев В.Н. Создание и экспериментальное исследование новых азолилалкановых кислот и их производных с потенциальной антиагрегационной активностью. / Журавлев В.Н., Лобанова Е.Г., Попков С.В., Алексеенко А.Л. // Тез.

докл. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», М.: 2005, С.753.

9. Зиновьев Н.Н. Моделирование зависимости структура – фунгицидная активность производных азолилуксусных кислот. / Зиновьев Н.Н., Котов А.В., Алексеенко А.Л., Попков С.В. // Успехи в химии и хим. технологии: Сб. науч. трудов т.XIX, №7 (55), М.: 2005, С. 28-30.

10. Заявка 2006133637 РФ Замещенные -азолилалкананилиды, способ их получения (варианты) и применение в качестве антиагрегантов. / Попков С.В, Алексеенко А.Л., Журавлев В.Н., Лобанова Е.Г. — Заявл. 21.09.2006.



 
Похожие работы:

«Юрьева Елена Александровна СОЛИ СПИРОПИРАНОВ: ГАЛОГЕНИДЫ И МЕТАЛЛООКСАЛАТЫ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА 02.00.04 - физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2009 Работа выполнена в Институте проблем химической физики Российской Академии Наук д.х.н., профессор, академик Научный руководитель : Алдошин Сергей Михайлович доктор физико-математических наук Официальные оппоненты : Шибаева Римма Павловна Институт...»

«ФРОЛОВ ВЯЧЕСЛАВ АЛЕКСЕЕВИЧ СИНТЕЗ 1-ГАЛОГЕН-2-АРОКСИЭТАНОВ И 1-ФЕНОКСИГЕКСАНА В ДВУХФАЗНЫХ СИСТЕМАХ В ПРИСУТСТВИИ КАТАЛИЗАТОРОВ МЕЖФАЗНОГО ПЕРЕНОСА Специальность 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук ТЮМЕНЬ – 2006 2 Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменский государственный университет на кафедре органической и экологической химии Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Паничева Лариса Петровна...»

«Горелкин Петр Владимирович МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В МОНОСЛОЯХ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 02.00.06 – высокомолекулярные соединения, физико-математические наук и Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2011 Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных соединений химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова Научный руководитель : доктор физико-математических наук,...»

«Стойков Иван Иванович СИНТЕТИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ (ТИА)КАЛИКС[4]АРЕНОВ 02.00.03 - Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Казань-2008 Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Казанский государственный университет им. В.И.Ульянова-Ленина” Министерства образования и науки...»

«Байбулатова Наиля Зинуровна Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1нонанов 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Уфа – 2011 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН. Научный консультант : доктор химических наук, профессор Докичев Владимир Анатольевич...»

«Балова Ирина Анатольевна СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРЕВРАЩЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ ДИАЦЕТИЛЕНОВ Специальность 02.00.03 – Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Санкт-Петербург 2009 г. Работа выполнена в ФГОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный университет Научный консультант доктор химических наук, профессор Кузнецов Михаил Анатольевич Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор Бакулев Василий Алексеевич...»

«Ершова Юлия Дмитриевна Синтез и трансформации 1-фурилзамещенных тетрагидро- и дигидроизохинолинов 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2011 Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российский университет дружбы народов Научный...»

«Мурадова Айтан Галандар кызы ПОЛУЧЕНИЕ НАНОЧАСТИЦ ОКСИДОВ ЖЕЛЕЗА C ЗАДАННЫМ РАЗМЕРОМ ДЛЯ ТЕРМОРЕГУЛИРУЮЩИХ ПОКРЫТИЙ И МАГНИТНЫХ ЖИДКОСТЕЙ 02.00.11 – Коллоидная химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва 2013 Работа выполнена на кафедре нанотехнологии и наноматериалов Российского химико-технологического университета имени Д.И. Менделеева член-корреспондент РАН Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Юртов Евгений...»

«ИМБС Татьяна Игоревна ПОЛИСАХАРИДЫ И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ НЕКОТОРЫХ МАССОВЫХ ВИДОВ БУРЫХ ВОДОРОСЛЕЙ МОРЕЙ ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА РОССИИ. СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ВОДОРОСЛЕЙ. 02.00.10 биоорганическая химия Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Владивосток 2010 Диссертация выполнена в Тихоокеанском институте биоорганической химии Дальневосточного отделения Российской академии наук, г. Владивосток Научный руководитель : Звягинцева...»

«Романова Ирина Петровна ЭЛЕКТРОНОАКЦЕПТОРНЫЕ МОНО- И БИС-ЦИКЛОАДДУКТЫ ФУЛЛЕРЕНА С60. СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И СВОЙСТВА 02.00.03 – Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Казань – 2008 Работа выполнена в Институте органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук...»

«Власенко Марина Павловна Синтез новых типов протонных губок на основе 1-амино-4,5-бис(диметиламино)нафталина 02.00.03 – Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ростов-на-Дону – 2013 2 Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования Южный федеральный университет на кафедре органической химии доктор химических наук, профессор Научный руководитель :...»

«СОКОЛОВ ПЕТР СЕРГЕЕВИЧ СИНТЕЗ КУБИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ОКСИДА ЦИНКА И ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ НА ЕЁ ОСНОВЕ ПРИ ВЫСОКИХ ДАВЛЕНИЯХ И ТЕМПЕРАТУРАХ Специальность 02.00.21 – химия твердого тела Специальность 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2010 Работа выполнена в лаборатории неорганического материаловедения кафедры неорганической химии Химического факультета и на Факультете наук о материалах Московского...»

«АЛЬ-ВАДХАВ ХУССЕЙН АЛИ ХУССЕЙН ВОССТАНОВЛЕНИЕ КОМПЛЕКСОВ ПАЛЛАДИЯ ВОДОРОДОМ НА УГЛЕРОДНОМ НОСИТЕЛЕ И КАТАЛИТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПОЛУЧЕННЫХ МАТЕРИАЛОВ Специальность 02.00.04 – Физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учной степени кандидата химических наук Москва – 2011 Работа выполнена на кафедре физической химии им. Я.К. Сыркина Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова. Научный руководитель : Доктор химических наук,...»

«БУРУХИНА ОКСАНА ВЛАДИСЛАВОВНА СИНТЕЗ ПОЛИ(СПИРО)ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3Н-ФУРАН(ПИРРОЛ)ОНОВ С N,S- И N,N-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ, ДИАЗОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ 02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов - 2013 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный университет...»

«. Нестеренко Алексей Михайлович ВЛИЯНИЕ КАТИОНОВ НА СТРУКТУРНЫЕ И ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛИПИДНОГО БИСЛОЯ. МОЛЕКУЛЯРНО-ДИНАМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Специальность: 02.00.05 — Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва - 2014 -2Диссертация выполнена в лаборатории биоэлектрохимии ФГБУН Института Физической Химии и Электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН и на кафедре биофизики Биологического факультета ФГБОУ ВПО МГУ им....»

«Для служебного пользования Экз..N'11 082.МУСАБЕКОВ КУАНЫШБЕК БИТУОВИЧ УДК 541.18.661.185.22:631.823:532.695 Коллоидно-химические основы использования ассоциатов полиэлектролитов с поверхностно-активными веществами на границах раздела фаз Специальность Коллоидная химия 02.00.11 Автореферат диссертации на...»

«Песенцева Мария Сергеевна ФЕРМЕНТЫ МОРСКОГО МОЛЛЮСКА Littorina sitkana: 13D-ГЛЮКАНАЗА, -D-ГЛЮКОЗИДАЗА, СУЛЬФАТАЗА И ТИРОЗИЛПРОТЕИН СУЛЬФОТРАНСФЕРАЗА 02.00.10 – Биоорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Владивосток – 2013   Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН и Национальном институте агрономических исследований...»

«МЕЗЕНЦЕВА АННА АЛЕКСАНДРОВНА ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ И СПЕКТРАЛЬНЫМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ ПРИРОДНЫХ ХЛОРИНОВ И БАКТЕРИОХЛОРИНОВ 02.00.10 - Биоорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук МОСКВА-2008 Работа выполнена на кафедрах Химии и технологии биологически активных соединений им. Н.А. Преображенского и Информационных технологий государственного образовательного учреждения высшего профессионального...»

«Бардина Анна Владимировна КОНФОРМАЦИОННЫЕ СВОЙСТВА МОЛЕКУЛ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗОЛСУЛЬФОНАМИДОВ И БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛГАЛОГЕНИДОВ ПО ДАННЫМ МЕТОДОВ ГАЗОВОЙ ЭЛЕКТРОНОГРАФИИ И КВАНТОВОЙ ХИМИИ 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иваново – 2009 Работа выполнена на кафедре физической химии Ивановского государственного университета Научный руководитель : кандидат химических наук, доцент Петров Вячеслав Михайлович...»

«Матвеев Евгений Юрьевич СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АНИОНА [B10H10]2- С ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ ОКСОНИЕВОГО ТИПА 02.00.01 Неорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2008 Работа выполнена на кафедре неорганической химии им. А.Н.Реформатского Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова (МИТХТ) кандидат химических наук, доцент Научный...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.