WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Тягливый Александр Сергеевич

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЕНДИИНОВ,

орто-ДИАЛКИНИЛ(ГЕТ)АРЕНОВ И ИХ НИТРИЛЬНЫХ

АНАЛОГОВ С N-НУКЛЕОФИЛАМИ

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2013

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет».

Научный руководитель: Гулевская Анна Васильевна, доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты: Чернышев Виктор Михайлович, доктор химических наук, доцент (ЮРГПУ (НПИ), химико-технологический факультет, кафедра технологии неорганических и органических веществ, г. Новочеркасск) Шепеленко Евгений Николаевич, кандидат химических наук (ФГБУН Южный научный центр РАН, г. Ростов-на-Дону, старший научный сотрудник)

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится «6» февраля 2014 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр.

Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Зональной научной библиотеке Южного федерального университета по адресу: г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Ваш отзыв в двух экземплярах, скрепленный гербовой печатью, просим направить по адресу:

344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, НИИ физической и органической химии ЮФУ, ученому секретарю диссертационного совета (e-mail: asmork2@ipoc.rsu.ru).

Автореферат разослан «_» декабря 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.208. доктор химических наук Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ





Актуальность темы исследования. С начала 1990-х годов наблюдается всплеск интереса к химии ацетилена. В немалой степени этому способствовали два ярких научных события. В году японский химик Соногашира обнаружил, что комплексы Pd(0) эффективно катализируют сочетание 1-алкинов с органическими галогенидами. Эта реакция сделала доступными разнообразные производные ацетилена и существенно расширила возможности их использования в органическом синтезе.

Вторым событием стало обнаружение в 1980-х годах целого семейства антибиотиков, общим структурным элементом которых служит довольно неожиданный для природных молекул цис-3гексен-1,5-дииновый фрагмент. Ендииновые антибиотики обладают противоопухолевой, антимикробной и цитотоксической активностью, а в основе механизма их биологического действия лежит циклизация Бергмана: при нагревании или облучении цис-3-гексен-1,5-диины замыкаются в 1,4-арины, которые в присутствии подходящих доноров атомов водорода превращаются в соответствующие арены (схема 1). В живой клетке роль донора атомов водорода выполняет молекула ДНК, что приводит к ее деструкции.

Схема На данном этапе ученые выясняют, какой минимум структурных фрагментов обеспечивает высокую биологическую активность ендииновых антибиотиков, что важно для целенаправленного синтеза их аналогов. Эта работа напрямую связана с исследованием химии ендиинов и, благодаря ей, уже разработаны новые синтетические методы. В частности, найдено, что ендиины способны циклизоваться под действием различных реагентов. На схеме 2, A-C приведены отдельные примеры таких циклизаций. Как видно, большинство регентов вызывает 5-экзо-дигональную карбоциклизацию ендиинов. В каскадные циклизации могут быть вовлечены и другие заместители в орто-положении к алкинильной группе. При этом образуются труднодоступные полиядерные молекулы (схема 2, D).

До сих пор в подобных циклизациях исследовались лишь ациклические ендиины и ортодиалкинилбензолы. Примеры циклизаций ендиинов гетероциклического ряда единичны. Между тем, исследования, проведенные в нашей лаборатории, показали, что гетероциклические ендиины не только отличаются по своей реакционной способности от ациклических ендиинов и ортодиалкинилбензолов, но и более разнообразны в ее проявлении, благодаря влиянию гетероатома и возможности его прямого участия в циклизациях.

В 2005 году тайваньские ученые сообщили о новой тандемной циклизации (Z)-1-арил-3гексен-1,5-диинов 1 в 1-арил-1H-бензотриазолы 2 и 3, протекающей под действием азида натрия (схема 3) [Z.-Y. Chen, M.-J. Wu. Org. Lett., 7, 475-477 (2005)]. Ее механизм, по мнению авторов, включал: а) 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона к СС связи, несущей арильный заместитель; б) внутримолекулярную С-нуклеофильную атаку триазолильного фрагмента по соседней тройной связи и карбоциклизацию; в) 1,5-арильный сдвиг и, наконец, протонирование.

Предпринятая в нашей лаборатории попытка распространить данную циклизацию на ортодиалкинилптеридины 4 привела к неожиданному результату. Вместо производных аллоксазина были получены триазолопиридоптеридины 5 и 6 (схема 4). Циклизация протекала в удивительно мягких условиях и в отличие от реакции, представленной на схеме 3, включала внутримолекулярную N-нуклеофильную атаку промежуточного 1,2,3-триазолильного аниона по соседней CC связи.





В связи с этим возник вопрос: какая из двух циклизаций реализуется в случае менее дефицитных гетероциклических ендиинов и ендиинов карбоциклического ряда? В настоящем исследовании мы попытались ответить на этот вопрос. Таким образом, его первоначальной целью было сравнительное изучение взаимодействия гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов с азидом натрия.

Были сформулированы следующие задачи: осуществить синтез ортодиалкинилпроизводных пиридо[2,3-b]пиразина 7, хиноксалина 8, имидазола 9, бензола 10, а также (Z)-3-гексен-1,5-диинов 11; 2) исследовать факторы, влияющие на направленность и легкость протекания циклизаций ендиинов под действием азида натрия.

Соединения 7-11 различаются степенью электронодефицитности ядра, к которому присоединены ацетиленовые заместители. 2,3-Диалкинилпиридо[2,3-b]пиразины 7 подобно соединениям 4, содержат неэквивалентные ацетиленовые группы, а в 2,3-диалкинилхиноксалинах 8 они, напротив, одинаковы. Исследование 4,5-диалкинилимидазолов 9 в качестве субстрата позволило бы ответить на вопрос, насколько существенна в данном превращении роль геометрических факторов.

Было интересно также изучить взаимодействие 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 12 с азидом натрия, поскольку соединения 12 – своеобразные гетероаналоги 2,3диалкинилхиноксалинов 8, полярность СN связи в которых противоположна полярности СС связей в соединениях 8.

Обнаруженная при выполнении работы высокая активность 2,3-диалкинилхиноксалинов 8 и 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 12 по отношению к азиду натрия поставила перед нами вопрос о том, реагируют ли эти соединения с нейтральными N-нуклеофилами – алкиламинами и возможны ли тандемные циклизации в этом случае.

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые выполнено сравнение реакционной способности гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов на примере их реакции с азидом натрия. Установлено, во всех случаях реакция развивается как тандемный процесс, включающий 1,3-диполярное циклоприсоединение и последующую нуклеофильную 6-эндо-диг-циклизацию, приводящую к аннелированию [1,2,3]триазоло[1,5a]пиридинового фрагмента к исходной гетеросистеме. Природа ендиинового субстрата влияет лишь на легкость протекания реакции и выходы продуктов. Действием азида натрия на ортодиалкинилпроизводных хиноксалина, пиридо[2,3-b]хиноксалина, 1-метилимидазола получены ранее неизвестные [1,2,3]триазоло[1',5';1,2]пиридо[3,4-b]хиноксалины, [1,2,3]триазоло[1',5';8,9]дипиридо[2,3-b;3,4-b]хиноксалины и имидазо[4,5-c][1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридины.

Впервые синтезированы 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы и изучена их реакционная способность по отношению к анионным и нейтральным N-нуклеофилам (азиду натрия, алкиламинам и аммиаку). Показано, что реакционная способность 3-алкинилхиноксалин-2карбонитрилов отличается от таковой для 2,3-диалкинилхиноксалинов. В отсутствии кислоты Льюиса реакция 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с азидом натрия дает продукты 1,3-диполярного циклоприсоединения азид-иона по связи СС исходной молекулы - 4,5дизамещнные 2Н-1,2,3-триазолы. Кислота Льюиса инициирует тандемный процесс, включающий циклоприсоединение азид-иона по СN группе и последующую 6-эндо-дигональную циклизацию с образованием ранее неизвестных 5-арилтетразоло[1',5';1,2]пиридо[3,4b]хиноксалинов. В то время как взаимодействие 2,3-диалкинилхиноксалинов с алкиламинами протекает как нуклеофильное присоединение к СС связям с образованием бис-енаминов, действие первичных аминов или аммиака на 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы приводит к присоединению нуклеофила к CC связи, а в присутствии основания развивается тандемный процесс, включающий образование енамина и его последующую 6-экзо-диг-циклизацию в соответствующий пиридо[4,3-b]хиноксалин-1(2H)-имин или пиридо[3,4-b]хиноксалин-1-амин.

Данное превращение является новым методом синтеза пиридо[3,4-b]хиноксалинов.

Практическая значимость работы. Разработаны удобные методы синтеза [1,2,3]триазолопиридо[3,4-b]хиноксалинов, [1,2,3]триазоло[1',5';8,9]дипиридо[2,3-b;3,4-b]хиноксалинов, 3-(5-арил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалин-2-карбонитрилов, 5-арил-тетразоло[1',5':1,2]пиридоb]хиноксалинов и пиридо[3,4-b]хиноксалинов. Все методы основаны на тандемных превращениях 2,3-диалкинил(аза)хиноксалинов и 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов и, таким образом, эффективны и экономичны. Хиноксалиновое ядро служит структурной основой множества биологически активных соединений, включая некоторые природные антибиотики.

Производные хиноксалина, в том числе конденсированные, нередко проявляют фото- и электролюминесцентные свойства и рассматриваются как перспективный класс соединений для создания органических светоиспускающих диодов и оптоэлектронных устройств.

На защиту выносятся:

доказательства механизма циклизации ациклических, карбоциклических и гетероциклических ендиинов под действием азида натрия;

- синтез 2,3-диалкинилпиридо[2,3-b]пиразинов и 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов;

- сравнительный анализ реакционной способности 2,3-диалкинилхиноксалинов и 3алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов по отношению к N-нуклеофилам;

- закономерности реакции 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с азидом натрия в зависимости от ее условий;

- закономерности реакции 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с алкиламинами и аммиаком в зависимости от ее условий;

- метод получения пиридо[4,3-b]хиноксалинов из 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов;

- доказательства строения полученных соединений на основе ИК, УФ, 1Н и 13С ЯМР спектроскопии, двумерной спектроскопии (СOSY 1Н-1Н, HMQC 1Н-13С, HMBC 1Н-13С), массспектрометрии и рентгеноструктурного анализа.

Апробация работы. По результатам работы опубликовано 4 статьи в международных журналах, 1 статья в сборнике и 4 тезиса докладов на международных конференциях. Результаты работы докладывались на XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносов-2009”, IV Международной конференции "Современные аспекты химии гетероциклов" (Санкт-Петербург, 2-6 августа 2010 г.), Второй Международной конференции “Новые направления в химии гетероциклических соединений” (Железноводск, 25- апреля 2011), VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием “Менделеев-2012” (Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012), XXV European Colloqium on Heterocyclic Chemistry (Reading, UK, August 13-17, 2012).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, анализа литературных данных о нуклеофильных циклизациях ендиинов, обсуждения результатов собственных исследований реакционной способности ендиинов и 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов по отношению к азиду натрия и алкиламинам, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложений. Диссертация изложена на 102 стр. и содержит 63 схемы, 4 таблицы, 28 рисунков. Список литературы включает 93 наименования.

Автор признателен Зое Александровне Стариковой (Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, г. Москва) за выполнение рентгеноструктурного анализа и помощь в интерпретации его результатов, Анне Владимировне Ткачук и Олегу Николаевичу Бурову (Учебно-научная лаборатория резонансной спектроскопии ЮФУ) за проведение ЯМР спектральных исследований, Дмитрию Владимировичу Стегленко (Лаборатория квантовой химии НИИФОХ ЮФУ) за выполнение квантово-химических расчетов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 11-03-00079).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Взаимодействие гетероциклических, карбоциклических и ациклических ендиинов 2,3-Диалкинилхиноксалины 8a-c были получены сочетанием по Соногашире 2,3дихлорхиноксалина с терминальными алкинами в каталитической системе PdCl2(PPh3)2/CuI/Et3N/ДМСО.

Реакция 2,3-дихлорпиридо[2,3-b]пиразина 13 с фенилацетиленом (2.2 экв.) в системе бис(фенилэтинил)пиридо[2,3-b]пиразин 7а лишь с выходом 21%. Основным продуктом этой реакции неожиданно оказался 2-диэтиламино-3-(фенилэтинил)хиноксалин 14.

Очевидно, в ходе этого превращения вначале образуется моноалкинилпроизводное 15 (схема 5). Далее протекают две конкурирующие реакции – сочетание о-хлоргетарилацетилена 15 с фенилацетиленом и аминодегалогенирование. Поскольку триэтиламин обладает низкой нуклеофильностью, то маловероятно протекание аминодегалогенирования по пути 151614.

Более вероятным представляется процесс, в котором аминодегалогенирование происходит в координационной сфере палладия. Окислительное присоединение галогенида 15 дает комплекс 17, который в результате лигандного обмена переформировывается в 18. Последний подвергается восстановительному элиминированию Pd(0) и элиминированию этилхлорида, давая продукт C-Nсочетания 14.

PdCl2(PPh3)2/СuI/Pr 2NH/ДМСО приводит к селективному образованию 2,3-диалкинилпиридо[2,3b]пиразинов 7а и 7b c выходом 79 и 87%, соответственно. При этом большая часть продукта выпадает из реакционной смеси в осадок, что существенно облегчает очистку.

2,3-Диалкинилпиридо[2,3-b]пиразины 7, имеющие подобно соединениям 4 неравноценные тройные связи, взаимодействуют с азидом натрия при комнатной температуре с образованием смеси изомерных продуктов циклизации 19 и 20. Соотношение триазолов 19a и 20a составляет ~5:1 (данныt ЯМР 1H). Триазолы 19b и 20b образуются в соотношении ~4:1. После хроматографического разделения триазолодипиридопиразины 19а и 19b были получены в индивидуальном виде с выходом 39 % и 57 %, соответственно.

Теоретически, обе СС связи в молекулах 7 могут подвергаться атаке азид-ионом. Но мы полагаем, что алкинильная группа в положении 3 более активна по отношению к нуклеофилу, поскольку испытывает акцепторное влияние сразу двух азагрупп, а преобладающий продукт имеет структуру 19. Соединения 19 – ярко-желтые кристаллические вещества, максимум поглощения в их УФ спектрах наблюдается при 446-450 нм. Масс-спектры не содержат пики молекулярных ионов, но содержат пик [M-N2]+. В ЯМР 1Н спектрах соединений 19a,b характерным является синглет при 7.44-7.53 м.д., отвечающий протону Н(6). В спектрах ЯМР 13С соединений 19a,b присутствуют сигналы от девятнадцати ароматических углеродов.

2,3-Бис(фенилэтинил)- и 2,3-бис(п-толилэтинил)хиноксалины 8a,b также легко реагируют с азидом натрия в ДМФА при комнатной температуре, образуя с выходом 77-80 % [1,2,3]триазоло[1',5';1,2]пиридо[3,4-b]хиноксалины 21a,b. Реакция 8с в аналогичных условиях протекает труднее, даже при дополнительном 2-часовом нагревании до 70 oC продукт 21с был получен с выходом лишь 10 %. Структура соединений 21a,b подтверждена данными рентгеноструктурного анализа (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярная структура триазолопиридохиноксалина 21b по данным РСА Здесь и далее РСА выполнен З.А. Стариковой (ИНЭОС РАН, г. Москва). Структура 21а депонирована в Кембриджском центре кристаллографических данных под номером ССDC660802.

Диалкинилимидазол 9 после 5-дневного нагревания с азидом натрия в ДМФА при 120 оС дает продукт тандемного 1,3-диполярного циклоприсоединения/6-эндо-диг-циклизации 22А ( %).

В 1Н ЯМР спектре полученного имидазо[4,5-c][1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина 22А (рис. 2) присутствуют два характерных синглета от протонов Н(2) и H(4) при 7.77 и 7.41 м.д., соответственно. Правильно отнести их помогает COSY 1H-1H спектр, в котором имеется слабый корреляционный пик H(2)/Me. В 13С ЯМР спектре продукта реакции отсутствуют сигналы ацетиленовых углеродов, что подтверждает участие обеих CC в циклизации. Однако все эти спектры могли бы принадлежать и изомерной структуре 22В. Сделать выбор в пользу именно 1метил-5,9-дифенил-1H-имидазо[4,5-c][1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина 22A позволяет NOESY 1H-1H спектр (рис. 3), в котором присутствуют корреляционные пики H(2)/Me и H(), H()/Me.

Рис. 2. 1Н ЯМР спектр имидазотриазолопиридина 22A (CDCl3, 250 МГц) Рис. 3. NOESY 1Н-1Н спектр имидазотриазолопиридина 22A (CDCl3, 250 МГц) Мы полагали, что реакция 1,2-бис(фенилэтинил)бензола 10 с азидом натрия будет развиваться аналогично взаимодействию ациклических ендиинов 1 с NaN3 и давать смесь изомерных нафтотриазолов 23 и 24. Однако после 10 дней нагревания указанных реагентов в ДМФА при 100 оС с выходом 17 % был получен единственный продукт. С помощью рентгеноструктурного анализа было установлено, что, вопреки нашим ожиданиям, реакция диалкинилбензола 10 с NaN3 дает исключительно 1,5-дифенил-[1,2,3]триазоло[5,1-a]изохинолин 25 (рис. 4).

Результат реакции 1,2-бис(фенилэтинил)бензола 10 с азидом натрия поставил перед нами вопрос, почему реакционная способность ациклических ендиинов 1 отличается от реакционной способности гетероциклических и карбоциклических ендиинов 7, 8, 9 и 10. Не связано ли это с природой заместителей при тройных углерод-углеродных связях? Так, изученные нами гетероциклические и карбоциклические ендиины 7, 8, 9 и 10 содержали арильные заместители при тройных связях. В случае же соединения 8с с алкильными заместителями реакция с азидом натрия, как было сказано выше, протекала с трудом.

Для ответа на поставленный вопрос мы синтезировали ациклические ендиины 11a,b c арильными заместителями при CC связях из цис-1,2-дихлорэтилена по методике, описанной ранее для соединения 11а. Продолжительное нагревание ендиинов 11a,b с NaN3 в ДМФА привело к образованию 3,7-диарил-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридинов 26a,b с выходом 53-60%. Структура 26b однозначно установлена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 5).

Таким образом, взаимодействие 6,7-диалкинилптеридинов 4, 2,3-диалкинилпиридо[2,3b]пиразинов 7, 2,3-диалкинилхиноксалинов 8, 4,5-диалкинилимидазолов 9, 1,2-диалкинилбензолов 10 и ендиинов 11 с азидом натрия развивалось по одному и тому же сценарию: 1,3-диполярное промежуточного триазолильного иона на соседнюю СС связь. Исключение составляли лишь ендиины 1, описанные в работе тайваньских ученых. Единственное, что отличало ендиины 1 от ендиинов 11, - это алкильный заместитель при одной из СС связей. Трудно было поверить, что природа этого заместителя может играть решающую роль. Возможно, тайваньские ученые, описавшие реакцию ендиинов 1 с азидом натрия, допустили ошибку в установлении структуры полученных соединений, что повлекло ошибку в трактовании механизма реакции?

В статье [Z.-Y. Chen, M.-J. Wu. Org. Lett., 7, 475-477 (2005)] был приведен рисунок молекулярной структуры бензотриазола 2а, установленной РСА. Однако структура не была депонирована в Кембриджском центре кристаллографических данных, а в самой статье какие-либо структурные характеристики отсутствовали. Более того, для соединения 2а авторы вообще не привели каких-либо спектральных и иных физико-химических данных. Поэтому мы решили синтезировать соединение 1а и повторно исследовать его взаимодействие с азидом натрия.

Нагревание соединения 1а с азидом натрия в ДМФА в течение 48 ч привело к образованию 7бутил-3-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридина 27. Структура продукта 27 была подтверждена спектральными данными и рентгеноструктурным анализом (рис.6). Для независимого доказательства структуры соединения 27 были проведены эксперименты ЯМР HMQC 1H-13С и HMBC 1H-13С.

Рис. 6. Молекулярная структура 7-бутил-3-(4-(трифторметил)фенил)-[1,2,3]триазоло[1,5a]пиридина 27 (две независимые молекулы) по данным РСА Почему тайваньские химики допустили ошибку? В 2002 году они опубликовали статью об анионной циклоароматизации 1-арил-3-гексен-1,5-диинов под действием метилата натрия (см.

схему 2, В) и, возможно, полагали, что другой анионный нуклеофил также будет вызывать 6-эндодигональную карбоциклизацию. Cпециалист в области рентгеноструктурного анализа Зоя Александровна Старикова (ИНЭОС РАН, г. Москва), которой мы рассказали о противоречии полученных нами результатов и результатов тайваньских химиков, предложила cравнить Rфакторы для альтернативных структур (табл. 1). Оказалось, что во всех случаях R-фактор для триазоло[1,5-a]пиридиновых структур 5, 21b, 25, 26b, 27 ниже, чем для альтернативных структур (бензотриазолов, аналогичных 2), что свидетельствует в пользу триазоло[1,5-a]пиридиновых структур. R-фактор - лишь один из критериев верной идентификации структуры и необходимо еще учитывать другие, например, величины тепловых колебаний атомов. Для некорректно установленных атомов азота и углерода эллипсоиды колебаний этих атомов должны существенно выделяться размерами на фоне эллипсоидов соседних эквивалентных атомов: у одного атома эллипсоид больше, у другого – меньше (нельзя принимать во внимание лишь терминальные атомы, эллипсоиды которых всегда выше). Нельзя не заметить, что во всех бензотриазольных структурах (рис. 7) эллипсоид атома С (в сплошной окружности) значительно меньше, чем эллипсоиды соседних атомов углерода, а эллипсоид атома N, связанного с арильным заместителем (в пунктирной окружности), больше, чем эллипсоиды соседних атомов азота. Следует обратить внимание и на пики остаточной плотности. Как видно, для всех триазоло[1,5-a]пиридиновых структур они ниже, чем для изомерных бензотриазольных структур. Этот факт также говорит о корректности именно триазоло[1,5-a]пиридиновых структур.

Таблица 1. Структурные параметры для триазоло[1,5-a]пиридинов (предложенные нами структуры) и альтернативных бензотриазолов Реагенты и продукты Структурны параметры Largest diff.

(e–3) Рис. 7. ORTEP-cтруктуры для бензотриазолов, изомерных триазоло[1,5-a]пиридинам 21b, 25, 26b, Предложенный тайваньскими химиками механизм превращения ендиинов 1 в бензотриазолы 2 и 3 (cхема 3), действительно, выглядит несколько неожиданным. Например, кажется сомнительным, что на второй стадии превращения нуклеофильный центр расположен на атоме С(4), а не на более электроотрицательных атомах N(1) или N(3). Беспрецедентной представляется и 1,5-миграция арильной группы, связанная с разрывом очень прочной связи С-арил. Механизм же превращения 6,7-диалкинилптеридинов 4 и других ендиинов 7, 8, 9, 10, 11, 1а в триазоло[1,5a]пиридины 5, 19, 21, 22А, 25, 26, 27, соответственно, представляется более естественным (см.

схему 4). К аналогичному заключению приводят и результаты квантово-химических расчетов* энергетического профиля альтернативных реакций соединения 1а с азидом натрия, проведенных методом M05-2X в базисе 6-31+G** в программном пакете Gaussian 03 (схема 6, рис. 8).

Расчеты здесь и далее выполнены сотрудником Лаборатории квантовой химии НИИФОХ ЮФУ Д.В. Стегленко.

Рис. 8. Энергетический профиль альтернативных циклизаций 1,2,3-триазолильного аниона А Из рис. 8 видно, что превращение триазолильного аниона А (продукта 1,3-диполярного циклоприсоединения азид-иона к ендиину 1а) в карбанион триазоло[1,5-a]пиридина B протекает через переходное состояние ПС1 с умеренным активационным барьером (16.6 ккал/моль) и энергетическим выигрышем в 5.2 ккал/моль. Циклизация в карбанион бензотриазола Е, как и изомерный анион F, через внутримолекулярную С-нуклеофильную атаку с последующей миграцией фенильной группы, напротив, протекает через несколько переходных состояний и требует более высоких энергий активации. Образующиеся при этом продукты Е и F дестабилизированы относительно своего открытого изомера А на 5.6 и 6.5 ккал/моль, соответственно.

Таким образом, результаты рентгеноструктурного анализа и данные квантово-химических расчетов однозначно указывают на циклизацию ендиинов под действием азида натрия в триазоло[1,5-a]пиридины. Природа ендиина не влияет на направленность превращения, а лишь определяет его легкость. Реакции карбоциклических и ациклических ендиинов требуют более продолжительного нагревания и протекают с умеренным выход.

2. Взаимодействие 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с N-нуклеофилами 2.1. Синтез 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов Как уже говорилось, 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы 12 – своеобразные гетероаналоги 2,3-диалкинилхиноксалинов 8, полярность СN связи в которых противоположна полярности СС связей в соединениях 8. Теоретически, реакция 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов 12 с азидом натрия может развиваться по одному из указанных на схеме 7 направлений и приводить к полиядерным производным хиноксалина 28 или 29. Путь А предполагает первоначальное циклоприсоединение азид-иона к нитрильной группе и последующую 6-эндо-дигональную циклизацию. Путь Б связан с промежуточным образованием 1,2,3-триазолов и дальнейшей N-нуклеофильной атакой по нитрильной группе.

Исходные 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы 12а–i были получены сочетанием 3хлорхиноксалин-2-карбонитрила с терминальными алкинами по Соногашире с использованием каталитической системы Pd(PPh3)2Cl2/CuI/Et3N/ДМСО с выходом 80-94%.

При 24-часовом перемешивании смеси 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с полуторным избытком азида натрия в ДМФА при 5560 °С с выходом 82% образуется исключительно 3-(5-фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалин-2-карбонитрил 30а. Реакция хиноксалинов 12b и 12d с NaN3 протекает аналогично, т. е. природа заместителя в арильном фрагменте при СС связи не оказывает заметного влияния на циклоприсоединение.

Взаимодействие же соединений 12g,h с алкильным или алкенильным заместителем при СС связи требует нагревания до 80 °С и дает соответствующие триазолы 30d,e лишь с выходом 38–50%.

ИК спектры соединений 30 содержат характеристические полосы поглощения связей СN (2235–2250 см–1) и N–H (3177–3278 см–1). В спектрах ЯМР 13С триазолов 30a–e сигналы в области 80100 м. д., типичные для атомов углерода СС связей, отсутствуют. Это свидетельствует о присоединении азид-иона именно к СС связи исходного соединения 12. В ЯМР 1Н спектрах триазолов 30 уширенный сигнал N–H протона наблюдается при 12.112.4 м. д. (CDCl3) или 15.516.0 м.д. (ДМСО-D6). В масс-спектрах всех соединений 30, за исключением 30с, пик молекулярного иона является наиболее интенсивным.

Попытка превращения триазолов 30 в тетрациклические соединения 29 была неудачной:

даже при длительном нагревании с K2CO3 в ДМФА соединения 30a-e оставались неизменными.

Известно, что 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона по нитрильной группе облегчается при использовании кислот Льюиса. Чтобы направить превращение по пути А (схема 7), мы провели реакцию 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с азидом натрия в ДМФА в присутствии Zn(OAc)2 (5 экв.). 120-Часовое нагревание реакционной смеси при 80 °С привело к образованию 5-фенилтетразоло[1',5':1,2]пиридо[3,4-b]хиноксалина 28а с выходом 30%.

Замена Zn(OAc)2 бромидом цинка привела к незначительному снижению выхода продукта. Еще менее эффективной добавкой оказалась смесь NH4Cl/LiCl (10 экв.), выход соединения 28а в этом случае составил лишь 10%.

Иногда замена ДМФА малополярным толуолом также приводит к ускорению превращения нитрила в тетразол. Мы нашли, что взаимодействие 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с азидом натрия (3 экв.) в толуоле в присутствии AlCl3 (1.5 экв.) при 60 °С в течение 24 ч ведет к образованию соединения 28а с выходом 42%. Реакцией 3-(п-толилэтинил)хиноксалин-2карбонитрила 12b с NaN3 в тех же условиях с выходом 40% был получен тетразол 28b.

Соединение 12g не реагирует с азидом натрия в тех же условиях, а при использовании в качестве исходных веществ карбонитрилов 12d,h наблюдается осмоление реакционной смеси.

Молекулярная структура тетразола 28b однозначно установлена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 9).

Для лучшего понимания направленности реакций 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с азидом натрия были проведены расчты методом DFT с применением функционала М05-2Х в базисе 6-31+G(d,p) в программном пакете Gaussian 03. Согласно расчтам для газовой фазы 3фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрил 12а и азид-ион формируют довольно устойчивый предреакционный -комплекс (ПРК), энергия стабилизации которого составляет ~14.0 ккал/моль (рис. 10). Присоединение азид-иона к CN связи протекает как согласованный процесс с энергией активации 20.1 ккал/моль. Структура переходного состояния (ПС 1А) имеет явно выраженную асимметрию (С···N 1.612, N···N 2.385 ). Величина переноса заряда от нуклеофила к электрофилу, оценнная в рамках NBO-анализа, составляет 0.51е. Выигрыш энергии при переходе от ПРК к циклоаддукту 1A составляет 36.4 ккал/моль. Дальнейшая 6-эндо-диг-циклизация (1А ПС 2А 2А) требует энергии активации 16.1 ккал/моль. Однако этот процесс энергетически невыгоден (эндотермичен), энергия дестабилизации составляет 4.6 ккал/моль.

Присоединение азид-иона к CС связи может начинаться с атаки как по атому С(), так и по атому С(). В первом случае процесс является концертным и завершается 5-экзо-диг-циклизацией с формированием циклопентахиноксалина (ПРК ПС 1В 1В). Требуемая энергия активации достигает 14.6 ккал/моль. Структура переходного состояния ПС 1В имеет явно выраженную асимметрию (С()···N 1.881, С()···N 3.145 ), рассчитанное значение переноса заряда равно 0.47е. Присоединение азид-иона по атому С() связи CС протекает в две кинетические стадии с образованием на первой из них метастабильного интермедиата 1С. Энергия активации в этом случае составляет лишь 4.6 ккал/моль, а выигрыш энергии равен 8.1 ккал/моль. Низкая кинетическая стабильность интермедиата 1С способствует его быстрой циклизации через переходное состояние ПС 2С с барьером в 6.4 ккал/моль в соответствующий циклоаддукт 2С.

Суммарный выигрыш энергии при переходе от ПРК к циклоаддукту 2С составляет 70. ккал/моль. Таким образом, реакционный канал ПРК ПС 1С 1С ПС 2С 2С, как кинетически, так и термодинамически гораздо более предпочтителен. Такая региослективность хорошо объяснима и в рамках теории граничных молекулярных орбиталей. Так, ВЗМО нуклеофила (азид-иона) и НСМО электрофила (соединения 12а) обладают близкими значениями энергий (–1.454 эВ и –2.035 эВ, соответственно), что в классификации Пирсона отвечает взаимодействию мягкое основание – мягкая кислота. Поэтому региоселективность нуклеофильной атаки будет определяться вкладом атомных орбиталей в НСМО электрофила. Анализ вкладов соответствующих АО, рассчитанных методом АМ1, показывает, что наибольшее значение отвечает рz-орбитали атома С(): 0.005 и 0.011 для атомов углерода и азота CN группы; и 0.169 и 0.290 для атомов С() и С() связи CС. Очевидно, данные расчетов полностью соответствуют экспериментальным данным.

Рис. 10. Энергетический профиль реакций 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12а с азидом натрия 2.2. Реакция 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с алкиламинами Согласно литературным данным, взаимодействие 2,3-диалкинилхиноксалинов 8 и 6,7диалкиниллумазинов 4 с первичными и вторичными алкиламинами ведет лишь к образованию довольно устойчивых енаминов 31, 32. 2,3-Диалкинилхиноксалины 8 с одинаковыми алкинильными группами даже при действии 1 эквивалента амина дают бис(аминовинильные) производные 31. 6,7-Диалкиниллумазины 4, в которых 7-алкинильная группа сопряжена с азагруппой и урацильным карбонилом, а 6-алкинильная группа испытывает электронодонорное влияние пиррольного гетероатома азота, напротив, присоединяют только одну молекулу амина, образуя енамины 32. Последние в присутствии основания циклизуются в ангидрооснования 33.

диалкинилхиноксалинов 8, обладают обратной полярностью одной из тройных связей и напоминают в этом плане 6,7-диалкиниллумазины 4. Поэтому мы ожидали, что взаимодействие соединений 12 с алкиламинам будет приводить к нуклеофильной 6-эндо-диг-циклизации.

Обработка 3-(фенилэтинил)хиноксалин-2-карбонитрила 12a избытком первичного алкиламина при комнатной температуре дает (Z)-3-(2-амино-2-арилвинил)хиноксалин-2карбонитрилы 34a-f с выходом 5596% (табл. 2). Реакция 12a с объемными трет-бутиламином и циклооктиламином требует нагревания и более продолжительна. При перемешивании соединений 12a,с с NH4Cl и K2CO3 в ДМФА в атмосфере аммиака при 50 oC образуются (Z)-3-(2-амино-2арилвинил)хиноксалин-2-карбонитрилы 34j,k с выходом 90 и 88%, соответственно.

Енамины 34 красные (34a-f, max 457481 нм) или красно-оранжевые кристаллические вещества (34j,k, max 444455 нм) с концевой абсорбцией вплоть до 510530 нм. Их масс-спектры содержат интенсивные пики молекулярных ионов. В 13C ЯМР спектрах соединений отсутствуют типичные для углеродов CC связей сигналы при 80100 м.д., что говорит о присоединении алкиламина (или аммиака) именно к CC связи исходной молекулы. В их ИК спектрах полоса поглощения при ~2220 см-1 отнесена, таким образом, к колебаниям CN связи.

Енаминная форма соединений 34, по-видимому, стабилизирована внутримолекулярной водородной связью N-H…N типа. В 1H ЯМР спектрах соединений 34a-f хелатированный NHпротон дает несколько уширенный сигнал при 10.611.0 м.д. (CDCl3). Однопротонный синглет при 5.65.8 м.д. принадлежит метиновому протону енаминного фрагмента. В случае енаминов 34j и 34k протоны NH2 группы магнитно неэквивалентны и резонируют при 9.8 и 7.8 м.д. (20 oC, ДМСО-D6); сигналы коалесцируют при 100 oC.

Синтез енаминов 34a-f из Нагревание енаминов 34a-d с K2CO3 в ДМФА при 60 oC приводит к замыканию пиридинового кольца и образованию 2-алкил-3-арилпиридо[3,4-b]хиноксалин-1(2H)-иминов 35a-d с выходом 7992%. Циклизация соединения 34f происходит лишь при нагревании до 80 oC и дает пиридохиноксалин 35f с выходом 48%. трет-Бутиламинопроизводное 34e остается неизменным даже при продолжительном нагревании.

Очевидно, енамины 34 и пиридохиноксалины 35 являются изомерами. В ИК спектрах соединений 35 имеется полоса валентных колебаний N-H связи при 32713286 см-1, но отсутствуют характеристические полосы поглощения тройных связей. В 1H ЯМР спектрах пиридохиноксалинов 35 иминный протон резонирует при 9.69.7 м.д., в то время как NH-протон енаминов 34 дает сигнал при 10.610.7 м.д.

При нагревании енаминов 34j,k с K2CO3 в ДМФА при 70 oC были получены 3арилпиридо[3,4-b]хиноксалин-1-амины 36a,b с выходом 8084%. Полосы поглощения в области 32803480 см-1 в ИК спектрах подтверждают наличие NH2 группы в этих молекулах. В 1H ЯМР спектрах соединений 36, наряду с десятью (для 36a) или девятью (для 36b) сигналами ароматических протонов (7.18.2 м.д.), присутствует уширенный двухпротонный синглет при 6.4 м.д. в CDCl3 ( 7.7 м.д. в ДМСО-D6), принадлежащий протонам NH2 группы. Соединение 36b дает соответствующий азометин при нагревании с 4-нитробензальдегидом в уксусной кислоте.

Далее мы установили, что превращение 1235 возможно выполнить как тандемное, и в таком варианте оно даже более эффективно. Так, перемешивание 3-алкинилхиноксалин-2карбонитрилов 12a,c,e с избытком алкиламина и K2CO3 в ДМФА при 70 oC дает 2-алкил-3арилпиридо[3,4-b]хиноксалин-1(2H)-иминов 35c,d,g-i с выходом 6280% (табл. 3). Следует подчеркнуть, что общий выход соединения 35d в двухстадийном процессе составляет 43%, в то Таблица 3.

Синтез пиридо[3,4-b]хиноксалинов 35 из 3i-PrNH2 алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов Производные хиноксалина используются при создании новых функциональных красителей и полупроводников. Многие из них проявляют фотолюминесцентные и электролюминесцентные свойства. Конденсированные хиноксалины рассматриваются как перспективный класс веществ для создания органических светоиспускающих и оптоэлектронных устройств. Поэтому мы изучили некоторые фотофизические свойства полученных пиридохиноксалинов 35.

Пиридо[3,4-b]хиноксалин-1(2H)-имины 35 оранжевые вещества. Их фотофизические свойства изучались в ацетонитрильных растворах при комнатной температуре с концентрацией соединения 35 равной 710-6 M. В спектрах поглощения соединений 35 наблюдается полоса при 445-455 нм (рис. 11, табл. 4). Модификация заместителей в положениях 2 и 3 мало сказывается на спектральных свойствах соединений 35: максимумы поглощения соединений 35a, 35h и 35i с различными заместителями практически не отличаются. Влияние растворителя на максимум поглощения также незначительно (рис. 12), что позволяет отнести его к * переходу.

Все соединения 35 испускают в желто-зеленой области в ацетонитриле (рис. 11, внутри) со Стоксовым сдвигом 99-112 нм (табл. 4). Эмиссионный максимум в спектре флуоресценции соединения 35a смещается из зелено-голубой области в неполярном растворителе (гексан) в желто-зеленую область в полярном растворителе (ацетонитрил) (рис. 12, внутри). Как видно из рис. 12, при увеличении полярности растворителя интенсивность эмиссии уменьшается. В метаноле наблюдается погашение флуоресценции. Однако точная природа влияния растворителя на флуоресцентные свойства соединений 35 требует специального изучения.

Таблица 4.

Поскольку пиридо[3,4-b]хиноксалин-1(2H)-имины 35 содержат основный амидиновый фрагмент, мы изучили их константы ионизации с помощью потенциометрического титрования.

Соединения 35 имеют две константы pKa1 и pKa2: 6.50, 2.51 (для 35a) и 6.82, 2.10 (для 35i), вероятно, отвечающие протонированию иминного азота и, затем, азагруппы N(5). Интересно, что соединение 35a проявляет отрицательную галохромию. Подкисление раствора соединения 35a в H2O i-PrOH (1:1, по объему) приводит к гипсохромному сдвигу (~40 нм) в спектрах поглощения с изобестической точкой при 433 нм.

Существующие методы синтеза пиридохиноксалинов ограничены. Мы предложили простой и удобный метод получения ранее неизвестных пиридо[3,4-b]хиноксалин-1(2H)-иминов и пиридо[3,4-b]хиноксалин-1-аминов из 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов и первичных аминов.

В последние годы в синтезе гетероциклов все чаще используют производные ацетилена.

Удивительно, что эта доказавшая свою эффективность методология, не так часто применялась в химии хиноксалина. Разработанные нами и представленные в главах 2 и 3 методы синтеза [1,2,3]триазоло[1,5;1,2]пиридо[3,4-b]хиноксалинов, 3-(5-арил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)хиноксалинарилтетразоло[1',5':1,2]пиридо[3,4-b]хиноксалинов и пиридо[3,4карбонитрилов, b]хиноксалинов вносят определенный вклад в эту область химии.

Рис. 11. Cпектры поглощения и испускания (внутри) соединений 35 в ацетонитриле Рис. 12. Cпектры поглощения и испускания (внутри) соединения 35а в различных растворителях 1. Установлено, что взаимодействие ациклических, карбоциклических и гетероциклических ендиинов (6,7-диалкинилптеридинов, 2,3-диалкинилпиридо[2,3-b]пиразинов, 2,3диалкинилхиноксалинов, 4,5-диалкинилимидазолов, 1,2-диалкинилбензолов и (Z)-3-гексен-1,5диинов) с азидом натрия развивается по одному и тому же сценарию: 1,3-диполярное циклоприсоединение к одной из СС связей и последующая внутримолекулярная Nнуклеофильная атака промежуточного триазолильного аниона по соседней СС связи, ведущая к 6-эндо-диг-циклизации и аннелированию [1,2,3]триазоло[1,5-a]пиридинового фрагмента к исходной молекуле. Природа ендиинового субстрата влияет лишь на легкость протекания реакции и выходы продуктов.

На основании независимого экспериментального исследования взаимодействия (Z)-1дека-3-ен-1,5-диинил)-4-(трифторметил)бензола с NaN3, а также данных спектральных методов, рентгеноструктурного анализа и квантово-химических расчетов установлено, что в работе: Z.-Y. Chen, M.-J. Wu. Reaction of (Z)-1-Aryl-3-hexen-1,5-diynes with Sodium Azide:

Synthesis of 1-Aryl-1H-benzotriazoles, Org. Lett., 7, 475-477 (2005) допущена ошибка в установлении структуры продуктов и интерпретации механизма превращения (Z)-1-арил-3гексен-1,5-диинов под действием азида натрия.

2. В отличие от 2,3-диалкинилхиноксалинов, 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы проявляют двойственную реакционную способность по отношению к азиду натрия. В отсутствии кислоты Льюиса реакция развивается как 1,3-диполярное циклоприсоединение азид-иона по связи СС исходной молекулы, приводя к селективному образованию 4,5-дизамещнного 2Н-1,2,3триазола. Кислота Льюиса инициирует тандемный процесс, включающий циклоприсоединение азид-иона по СN группе и последующую 6-эндо-дигональную циклизацию с образованием ранее неизвестных 5-арилтетразоло[1',5';1,2]пиридо[3,4b]хиноксалинов. 3-Алкинилхиноксалин-2-карбонитрилы более реакционноспособны по отношению к азиду натрия, чем 2-алкинилбензонитрилы, что выражается в гораздо более мягких условиях реакции.

3. Взаимодействие 3-алкинилхиноксалин-2-карбонитрилов с первичными аминами (R1NH2) или аммиаком ведет лишь к присоединению нуклеофила к CC связи, но в присутствии основания развивается тандемный процесс, включающий образование енамина и его последующую 6экзо-диг-циклизацию в соответствующий 2-R1-3-R-пиридо[4,3-b]хиноксалин-1(2H)-имин или 3-R-пиридо[3,4-b]хиноксалин-1-амин. Данное превращение представляет собой новый эффективный метод получения пиридо[3,4-b]хиноксалинов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. A. V. Gulevskaya, S. V. Dang, A. S. Tyaglivy, A. F. Pozharskii, O. N. Kazheva, A. N. Chekhlov, O.

A. Dyachenko. A novel tandem cyclization of condensed 2,3-dialkynylpyrazines into [1,2,3]triazolo[1',5;1,2]pyrido[3,4-b]pyrazines promoted by sodium azide. Tetrahedron, 2010, 66, 146–151.

2. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый. Нуклеофильные циклизации ендиинов как метод синтеза полиядерных гетероциклов (обзор). Химия гетероцикл. соедин., 2012, 87-99.

3. А. S. Tyaglivy, A. V. Gulevskaya, A. F. Pozharskii, O. I. Askalepova. Nucleophilic cyclization of 3alkynylquinoxaline-2-carbonitriles into pyrido[3,4-b]quinoxalines. Tetrahedron, 2013, 69, 9804-9812.

4. А. С. Тягливый, Д. В. Стегленко, А. В. Гулевская. Взаимодействие 3-алкинилхиноксалин-2карбонитрилов с азидом натрия: экспериментальное и теоретическое исследование. Химия гетероцикл. соедин., 2013, 1345-1355.

[1,2,3]триазоло[1,5;1,2]пиридо[3,4-b]пиразины под действием азида натрия. Материалы XVI Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Ломоносовэлектронное издание, www.lomonosov-msu.ru/rus/archive.html).

6. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый, Н. Т. Л. Хыонг. Циклизации моно- и диалкинилпроизводных пиразинов и пиридазинов под действием нуклеофилов. В сборнике серии Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений “Современные аспекты химии гетероциклов”. Под ред. д.х.н., акад. РАЕН В.Г. Карцева.- М.: Издано Международным благотворительным фондом “Научное партнерство”, 2010, с.253-257.

7. А. В. Гулевская, А. С. Тягливый, Н. Т. Л. Хыонг. Нуклеофильные циклизации моно- и диалкинил пиразинов и пиридазинов. Материалы Второй Международной конференции “Новые направления в химии гетероциклических соединений” (Железноводск, 25-30 апреля 2011), У-6, с.36.

8. А. С. Тягливый. Нуклеофильные циклизации ендиинов как метод синтеза полиядерных гетероциклов: взаимодействие с азидом натрия. Материалы VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012»

(Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012), с.120.

9. H. T. L. Nguen, A. S. Tyaglivy, A. V. Gulevskaya. New insight into anionic cyclizations of alkynyl and ortho-dialkynylquinoxalines and related compounds. XXV European Colloqium on Heterocyclic Chemistry (Reading, UK, August 13-17, 2012), IL-6.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс».

Формат 60х84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л.

344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-

 
Похожие работы:

«ДРЕНИН АЛЕКСЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ ФЛАВОНОИДЫ И ИЗОФЛАВОНОИДЫ ТРЕХ ВИДОВ РАСТЕНИЙ РОДОВ TRIFOLIUM L. И VICIA L. 02.00.10 – Биоорганическая химия, химия природных и физиологически активных веществ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук СУРГУТ – 2008 Работа выполнена на кафедре химии ГОУ ВПО Сургутского государственного университета ХМАО-Югры Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Ботиров Эркин Хожиакбарович Официальные оппоненты...»

«Парфенова Людмила Вячеславовна МЕХАНИЗМЫ РЕАКЦИЙ ГИДРО-, КАРБО- И ЦИКЛОМЕТАЛЛИРОВАНИЯ АЛКЕНОВ С ПОМОЩЬЮ АЛЮМИНИЙОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, КАТАЛИЗИРУЕМЫХ 5-КОМПЛЕКСАМИ Zr 02.00.15- Кинетика и катализ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Уфа-2012 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН член-корреспондент РАН, Научный консультант : доктор химических наук, профессор Джемилев Усеин...»

«Глиздинская Лариса Васильевна СИНТЕЗ НЕСИММЕТРИЧНЫХ ПИРИДИНОВ ГАНЧА И ИССЛЕДОВАНИЕ РЕЦИКЛИЗАЦИИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ СОЛЕЙ 02.00.03 – Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Омск – 2007 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского на кафедре органической химии Научные руководители: доктор химических наук,...»

«. Нестеренко Алексей Михайлович ВЛИЯНИЕ КАТИОНОВ НА СТРУКТУРНЫЕ И ЭЛЕКТРИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛИПИДНОГО БИСЛОЯ. МОЛЕКУЛЯРНО-ДИНАМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Специальность: 02.00.05 — Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва - 2014 -2Диссертация выполнена в лаборатории биоэлектрохимии ФГБУН Института Физической Химии и Электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН и на кафедре биофизики Биологического факультета ФГБОУ ВПО МГУ им....»

«ГАЛАКТИОНОВА ЕЛЕНА БОРИСОВНА ХРОМАТО-МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ В ДОННЫХ ОТЛОЖЕНИЯХ 02.00.02 – Аналитическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань 2009 2 Работа выполнена на кафедре аналитической химии Башкирского государственного университета и в ГУ Управление государственного аналитического контроля (УГАК) Министерства природопользования и экологии Республики Башкортостан Научный...»

«Пинтаева Евгения Цыденовна Особенности жирнокислотного состава липидов байкальской нерпы и свойства поверхностно-активных соединений, синтезированных на их основе 02.00.10. Биоорганическая химия 02.00.11. Коллоидная химия и физико-химическая механика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2009 2 Работа выполнена в лаборатории химии природных систем Байкальского института природопользования Сибирского Отделения Российской...»

«ГЕРАСЬКИН АНДРЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПЛЕНОК Mg(Fe0,8Ga0,2)2O4– НА ПОДЛОЖКАХ Si С ТЕРМОСТАБИЛЬНЫМИ МЕЖФАЗНЫМИ ГРАНИЦАМИ 02.00.21 – Химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального...»

«Рожков Сергей Сергеевич СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ИХ ОСНОВЕ 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ярославль – 2014 2 Работа выполнена на кафедре Аналитическая химия и контроль качества продукции Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ярославский государственный...»

«Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте структурной макрокинетики и проблем материаловедения РАН (ИСМАН) Научный Кандидат химических наук, руководитель Борщ Вячеслав Николаевич Официальные Доктор химических наук, ПУГАЧЕВА Елена Викторовна оппоненты член-корреспондент РАН, Азатян Вилен Вагаршович Доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМЕТАЛЛИЧЕСКИХ Колесников Иван Михайлович КАТАЛИЗАТОРОВ...»

«Малинкина Мария Николаевна ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МЕТАЛЛОАЗАПОРФИРИНОВ С АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТОЙ И МОНОСАХАРИДАМИ 02.00.04 - физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иваново 2010 Работа выполнена на кафедре технологии пищевых продуктов и биотехнологии ГОУ ВПО Ивановский государственный химикотехнологический университет. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Макаров Сергей Васильевич Официальные оппоненты : доктор...»

«Петров Александр Михайлович ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИМЕСНОГО СОСТАВА ЧИСТЫХ ЦВЕТНЫХ И РЕДКИХ МЕТАЛЛОВ МЕТОДОМ ДУГОВОГО АТОМНО-ЭМИССИОННОГО АНАЛИЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЭС 02.00.02 – Аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Москва 2012 1    Работа выполнена в Государственном научном центре Государственный научно-исследовательский и проектный институт редкометаллической промышленности Гиредмет Научный руководитель : член-корреспондент...»

«Кулагина Галина Серафимовна ФАЗОВАЯ СТРУКТУРА В ОРГАНО-НЕОРГАНИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ НА ОСНОВЕ ГИДРОФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ И ТЕТРАМЕТОКСИСИЛАНА Специальность 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2007 www.sp-department.ru 2 Работа выполнена в Институте физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН Научный руководитель : кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник Герасимов Владимир...»

«ЗАХАРОВ ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ КИНЕТИКА ЖИДКОФАЗНОЙ ГИДРОГЕНИЗАЦИИ 4–НИТРОТОЛУОЛА В БИНАРНЫХ РАСТВОРИТЕЛЯХ 2–ПРОПАНОЛ–ВОДА Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.04 – Физическая химия Иваново, 2011 Работа выполнена на кафедре физической и коллоидной химии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Ивановский государственный химико-технологический университет. Научный руководитель...»

«ВАСИЛЬЕВ Владимир Петрович СПЕКТРАЛЬНО – ЛЮМИНЕСЦЕНТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕЖМОЛЕКУЛЯРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ do МЕТАЛЛОЦЕНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ Zr и Hf в РАСТВОРАХ 02.00.04. – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2008 Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН и Педагогическом институте Южного федерального университета Научный руководитель : кандидат химических наук ЛУКОВА Галина Викторовна Официальные...»

«Батуев Лубсан Чойбалсанович Сложные высокодисперсные оксиды со структурами перовскита и флюорита: особенности структуры и активность в реакциях глубокого окисления 02.00.04 - физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Томск – 2006 Работа выполнена в Институте катализа им. Г.К. Борескова СО РАН и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Томский государственный университет Научный...»

«Краснова Татьяна Александровна Масс-спектрометрия с матрично(поверхностью)активированной лазерной десорбцией/ионизацией при идентификации и определении олигомеров полисульфоновых, поликарбоновых кислот и антибиотиков 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов – 2013 Работа выполнена на кафедре химии Владимирского государственного университета имени Александра Григорьевича и Николая Григорьевича...»

«НУРИЕВ ИЛЬДАР МУХАМАТНУРОВИЧ функциональнозамещенные триаммониевые соединения - эмульгаторы и деэмульгаторы для нефтяной промышленности 02.00.13 – Нефтехимия АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань - 2007 Работа выполнена в Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Научный руководитель : кандидат химических наук, старший научный сотрудник Фахретдинов Павел...»

«Грицевич Андрей Валерьевич Некоторые новые эффекты структурной и пространственной неоднородности в полимерных системах Специальность 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2008 Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов физического факультета Московского государственного университета...»

«АЛЕКСЕЕВ Алексей Владимирович РАЗВИТИЕ МЕТОДА ДЕБАЯ–ШЕРРЕРА ДЛЯ ХАРАКТЕРИЗАЦИИ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФАЗ, ПРЕДСТАВЛЕННЫХ В МИКРОКОЛИЧЕСТВАХ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск 2010 1 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор физико-математических наук Громилов Сергей Александрович...»

«ИОЩЕНКО ЮЛИЯ ПАВЛОВНА ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ ХИТОЗАНА С БЕЛКАМИ И ГИДРОКСИЛСОДЕРЖАЩИМИ ПОЛИМЕРАМИ Специальность 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Волгоград – 2006 www.sp-department.ru 2 Работа выполнена на кафедре Химическая технология полимеров и промышленная экология Волжского политехнического института (филиал) Волгоградского государственного технического...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.