WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

СИМОНОВ АЛЕКСАНДР ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ

ПРОИЗВОДНЫХ 3-(ИНДОЛ-1-ИЛ)МАЛЕИНИМИДОВ И ДИАЗЕПИНОВ[1,4],

АННЕЛИРОВАННЫХ С МАЛЕИНИМИДНЫМ И ИНДОЛЬНЫМИ ЦИКЛАМИ

02.00.10 – Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА, 2012

Работа выполнена в лаборатории химической трансформации антибиотиков Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» Российской академии медицинских наук.

Научный руководитель:

Доктор химических наук, профессор, Преображенская Заслуженный деятель науки РФ Мария Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич (заведующий кафедрой органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова) кандидат химических наук Коршун Владимир Аркадьевич (руководитель группы биоконъюгации ИБХ им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А.

Овчинникова РАН )

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится « 09 » апреля 2012 г. в 15 часов на заседании Диссертационного Совета Д 212.120.01 при Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, Москва, пр. Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан « 05 » марта 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник Лютик А.И.

Актуальность проблемы.

Поиск ингибиторов протеинкиназ важен для борьбы с заболеваниями человека. Серинтреониновые и тирозиновые протеинкиназы – ферменты, участвующие в передаче сигналов от клеточной мембраны к ядру и аппарату генной транскрипции, играют ключевую роль в развитии многих заболеваний человека, включая различные виды опухолей, сердечнососудистые расстройства, диабет, шизофрению, нарушения иммунитета. Известны бактериальные киназы, которые обеспечивают образование бактериальных биопленок, поддержание толерантности и персистирования сложных популяций микроорганизмов. Одним из перспективных классов химических соединений – потенциальных ингибиторов протеинкиназ - являются производные индоло[2,3-a]пирроло[3,4-c]карбазола, такие, как стауроспорин и структурно родственные им 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимиды, например BIS-I, III (рисунок 1).





H H N N O O O N N N N O H Me R MeO N HN R Me Рисунок 1. Ингибиторы протеинкиназ Несмотря на обилие работ в указанной области, некоторые направления поиска новых потенциальных ингибиторов протеинкиназ остаются мало изученными. Настоящая работа посвящена разработке методов синтеза и изучению свойств 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов.

3,4-Бис(индол-1-ил)малеинимиды отличаются от описанных ранее 3,4-бис(индол-3ил)малеинимидов способом сочленения индольного и малеинимидного фрагментов и являются исследование свойств производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, а также изучение их ингибирующей активности в отношении протеинкиназ является актуальной задачей.

Цель работы заключалась в разработке методов модификации 3,4-бис(индол-1ил)малеинимидов и их производных – полианнелированных диазепинов[1,4] - (9b,10-дигидроH-индоло[1',7':4,5,6]-пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-a]индоло-1,3(2H)-дионов) по положениям 3 индольных ядер и по положению 1 малеинимидного ядра с целью получения биологически активных соединений, содержащих функциональные группы.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны два метода введения заместителей, содержащих биологически важные функциональные группы, в молекулы 3,4бис(индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3-алкиламино, 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1ил)малеинимидов: введением заместителей в индольный фрагмент 3-замещённого-4-(индол-1ил)малеинимида; синтезом 3-замещенных-4-(индол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолин-3-ил)алкановых кислот или (индолин-3-ил)алканолов.

Разработан метод получения алкиламинометильных и формильных производных 3,4бис(индол-1-ил)малеинимидов и диазепинов[1,4], а также методы их дальнейшей модификации.

Разработан метод получения -гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1ил)малеинимидов. Найден новый метод получения полианнелированных диазепинов[1,4], основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3диметиламинометилиндол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1ил)малеинимидов. Разработаны методы модификации диазепинов[1,4], аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидным ядрами, путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы, так и по атому азота малеинимидного ядра. Получено новых производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов, 3,4-бис(индол-1ил)малеинимидов, а также диазепинов[1,4], изучены их биологические свойства. Среди новых соединений обнаружены ингибиторы ряда протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Новые ингибиторы протеинкиназ защищены патентом РФ, подана одна заявка на патент РФ.





Публикации и апробации работы. Результаты работы были представлены на девяти международных и российских конференциях, включая Всероссийскую конференцию по органической химии «Russian Confererence on Organic Chemistry» (25-30 октября 2009 года, г.

Москва); Международную конференцию «Advanced Science in Organic Chemistry» (21-25 июня 2010 года, г. Мисхор, Украина); Вторую международную конференцию «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (25-30 апреля 2011 года, г. Железноводск) и др. По результатам работы опубликовано 4 статьи в журналах рекомендуемых ВАК. Получен один патент РФ, подана одна заявка на патент РФ.

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 196 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Содержит 110 библиографических ссылок, 11 рисунков, 77 схем и 6 таблиц.

Автор выражает глубокую признательность своим научным руководителям: д.х.н. проф.

Преображенской М.Н. и к.х.н. Лакатошу С.А. (ФГБУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), а также всем сотрудникам, принимавшим участие в проведении исследований: д.х.н. проф. Щекотихину А.Е., к.х.н. Лузикову Ю.Н., д.х.н. Королёву А.М., к.х.н. Резниковой М.И., к.х.н. Деженковой Л.Г. (ФГБУ НИИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН), проф. Даниленко В.Н. (ФГБУ ИОГен им. Н.И.

Вавилова РАН), д.б.н. Штилю А.А. (ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина), с.н.с. Елизарову С.М.

(ФГБУ Институт биохимии им. А.Н.Баха РАН).

Основные этапы работы были выполнены при финансовой поддержке грантов РФФИ: 06а, гранта Президента РФ НШ-5290-2010.4. а также Европейского сообщества в рамках программы «Protein Kinases, New Drug Targets for Post_Genomic Era»

(контракт № LSHB-CT-2004-503467) и государственных контрактов с Минобрнауки РФ № 16.512.11.2198 и с Министерством торговли и промышленности РФ № 11411.1008700.13.086.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез ключевых соединений – 3,4-бис(индол-1-ил)малеимидов, 3-ариламино, 3алкиламино-, 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-ил)малеинимидов В качестве стартовых соединений были синтезированы серии 3,4-бис(индол-1ил)малеинимидов и 3-замещённых 4-(индол-1-ил)малеинимидов 2-10 методами, ранее разработанными в нашей лаборатории, исходя из 3-бром-4-(индол-1-ил)малеинимидов 1a-d и соответствующих N-нуклеофилов в присутствии i-Pr 2 EtN (ДИЭА).

1-Метил-3,4-бис(индол-1-ил)малеинимиды 11a,b и 12 были получены дегидрированием 2a,b и 3 действием 2,3-дихлоро-5,6- дицианобензохинона (ДДХ) в толуоле при нагревании.

2. Введение заместителей в положение 1 малеинимидного ядра 3-(индолин-1-ил)-4индол-1-ил)малеинимида Алкилированием 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-ил)малеинимида 2a гидрохлоридом 1диметиламино)пропилхлорида в присутствии поташа был получен 1-(3диметиламино)пропил)-3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимид 13. Аналогично из 11a был получен 1-(3-(диметиламино)пропил)-3,4-бис(индол-1-ил)малеинимид 14.

Разработан также метод синтеза -аминопропильных производных 3-(индолин-1-ил)-4индол-1-ил)малеинимида, основанный на алкилировании 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1ил)малеинимида 2a 1,3-дибромпропаном, приводящий к образованию -бромпропильного производного 15 и продукта бисалкилирования 16. Последующим замещением атома брома в соединении 15 на остаток амина были получены соединения 17 и 18.

3. Введение заместителей в положение 3 индольного ядра 3,4-бис(индол-1ил)малеинимидов, 3-арилалкиламино- и 3-(индолин-1-ил)-4-(индол-1-ил)малеинимидов Вильсмайера привело к карбальдегиду 19b. В случае 1-метил-3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида 11b в аналогичных условиях образуется смесь моно- 20b и диальдегида 21b.

Для изучения связи структура-активность была синтезирована серия 3алкиламинометильных производных 22-32. Аминометилирование 3-замещённых-4-(индол-1ил)малеинимидов 2-10, 13, 17a проводили в АсОН при нагревании в присутствии (CH 2 O) n (параформальдегида) и соответствующего амина.

Серия 1: Nu = индолин-1-ил 22a-1. R = H, R1 = NMe 22b-3. R = Me, R1 = пирролидин-1-ил 25-2. R1 = NEt 22b-4. R = Me, R1 = морфолин-1-ил 25-3. R1 = пирролидин-1-ил 22d-2. R = CH2Ph, R1 = NEt Серия 2: Nu = 4-метоксифенилтио, R = Me 23-3. R1 = пирролидин-1-ил 29-2. Nu = 5-хлориндолин-1-ил, 23-5. R1 = 4-метилпиперазин-1-ил 30-2. Nu = метиловый эфир (индолин Серия 3: Nu = N-этилфениламино, R = Me -3-ил)уксусной кислоты, 24-2. R1 = NEt 24-3. R1 = пирролидин-1-ил 24-4. R1 = морфолин-1-ил Аминометилированием 1-метил-3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида 11b были получены моно- 31b-1 – 31b-6 и дизамещённые продукты 32-1 – 32-5. При аминометилировании 3,4бис(индол-1-ил)малеинимида 11а образуется лишь монозамещённый продукт 31a-1.

R = H(a), Me(b) 31b-1. R = Me, R1 = NMe 31b-4. R = Me, R1 = морфолин-1-ил 31b-5. R = Me, R1 = 4-метилпиперазин-1-ил 31b-6. R = Me, R1 = NHEt 4. Модификация аминометильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)-малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида Для введения -гидроксиалкилоксиметильных остатков в положения 3 индольного ядра разработан метод, основанный на модификации их 3-аминометильных производных.

Замещение диметиламинометильной группы соединений 22а-1, 22b-1 проводилось кватернизацией под действием CH 3 I, с последующим нагреванием кватернизованных солей в При нагревании кватернизованных солей диметиламинометильных производных 22а-1, 22b-1 в отсутствии гликолей продуктами реакции являются диазепины[1,4], аннелированные с трансформированы в соединения 37a,b.

В отсутствии пропандиола-1,3 из кватернизованных производных 31a,b-1 образуются продукты окисления 20a,b, в то время как продукты циклизации, аналогичные соединениям 36a,b, получить не удалось даже при длительном нагревании.

кватернизации реагирует с гликолями в более жестких условиях с образованием симметричных -гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида 38a-d.

Реакция -гидроксиалкоксиметильных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида 33a,b и 34b с метансульфонилхлоридом (MsCl) в присутствии Et 3 N (ТЭА) в ТГФ приводит к соответствующим О-мезилатам, которые без выделения были введены в реакции с тиомочевиной или аминами, что привело к образованию производных 39а,b, 40-42.

5. Синтез 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов и 3-замещённых-4-(индол-1ил)малеинимидов, содержащих остатки алканкарбоновых кислот или алканолов в индольном ядре, и синтез на их основе структур, содержащих макроциклический фрагмент В качестве исходных соединений были использованы 3,4-диброммалеинимид 43a, (индолин-3-ил)-алканолы 44a-c и (индолин-3-ил)-алканкарбоновые кислоты 45a-c. (Индолин-3ил)алканолы 44a-c получали из соответствующих (индол-3-ил)алканолов восстановлением NaBH 3 CN в АсОН с выходами 70-75%. -(Индолин-3-ил)алканкарбоновые кислоты 45a-c были получены из соответствующих (индол-3-ил)алканкарбоновых кислот восстановлением NaBH 3 CN в АсОН с последующим ацетилированием Ас 2 О, выделением N-ацетильного производного и снятием ацетильной защиты нагреванием в HCl.

Реакцией 3,4-диброммалеимида 43a с (индолин-3-ил)алканолами 44a-c в ДМФА в присутствии ДИЭА или ТЭА были получены -гидроксиалкильные производные 46а-с.

Гидроксильную группу соединений 46а-с защищали TBDMS-защитой с использованием TBDMSCl в ДМФА в присутствии имидазола.

TBDMS-производные 3-бромо-4-(3-(-гидроксиалкил)индолин-1-ил)малеинимидов 47a-c дегидрировали ДДХ в толуоле при нагревании в 3-бромо-4-(3-(-гидроксиалкил)индол-1ил)малеинимиды 48a-c. Последующая замена атома брома в малеинимидном ядре соединений 48a-c на (индолин-3-ил)карбоновые кислоты 45a-c проходила с образованием производных 3индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида 49a-c.

ДДХ ДИЭА

TBDMSO TBDMSO m

Дегидрирование второго индолинового фрагмента соединений 49a-c ДДХ привело к 3,4бис(индол-1-ил)малеинимидам 50a-c. После удаления TBDMS-группы в соединениях 49a-c кипячением в смеси АсОН – ТГФ – Н 2 О (1 : 1 : 1) были получены (1-{4-[3-(-гидроксиалкил)H-индол-1-ил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}индолин-3-ил)карбоновые кислоты 51a-c.

Внутримолекулярная дегидратация 49b,c нагреванием в бензоле в присутствии дегидрированы действием ДДХ при нагревании в толуоле с образованием бисиндольных производные 53b,c.

OTBDMS O O O

Вывод об образовании макролактонов 52b,c сделан на основании сравнения 1Н-ЯМР – спектров макролактонов и их предшественников, а также по данным масс-спектроскопии высокого разрешения.

Для целенаправленного поиска ингибиторов протеинкиназ CDK2 и PIM1 в ОАО «Молекулярные технологии, Лтд», используя программный продукт Lead Finder, проведён молекулярный докинг серии 3-замещённых 4-(индол-1-ил)малеинимидов. В результате работы была выявлена серия 4-(1-(2,5-диоксо-4-(S-тиофенил)-2,5-дигидропирроло-3-ил)индол-3ил)бутил карбомимидотиоатов 60-61 как потенциальных кандидатов–ингибиторов CDK2 и PIM1. Синтез этих соединений осуществлён по схеме, представленной ниже.

Замена атома брома в 3-бромо-4-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)бутил)индол-1ил)малеинимиде 48с в ДМФА на 4-метокситиофенол или на 2-метилтиофенол в присутствии ДИЭА привела к соединениям 54-55. После удаления TBDMS-группы кислотным гидролизом гидроксипроизводные 56 и 57 обработкой MsCl в присутствии ТЭА в ТГФ были трансформированы в О-мезилаты 58 и 59. Взаимодействие 58 и 59 с тиомочевинной или Nбутилтиомочевиной в ДМФА привело к соответствующим S-алкильным производным тиомочевины 60 и 61.

OTBDMS OH

Биологическая активность полученных 3-[3-(гидроксибутил)индол-1-ил]-4-(Sтиофенил)малеинимидов в настоящее время изучается.

При синтезе серии 3-(3-(гидроксибутил)индол-1-ил)-4-(фенилтио)малеинимидов 60- было обнаружено, что тиофенолы вступают в реакцию не только с 3-бромо-4-{3-[(третбутилдиметилсилилокси)бутил]индол-1-ил}малеинимидом 48с, но и с 3-бромо-4-{3-[(третбутилдиметилсилилокси)бутил]индолин-1-ил}малеинимидом 47с. В других случаях (при использовании алкиламинов, анилинов, индолина) атом брома в производных 3-бромо-4индолин-1-ил)малеинимида заменить не удалось. Обнаруженный частный случай реакции замены атома брома в производном 3-бромо-4-(индолин-1-ил)малеинимида на S-нуклеофил можно объяснить большей нуклеофильностью тиофенолов по сравнению с аминами.

Ниже представлен синтез (1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пирролоил)индолин-3-ил)бутил карбамимидотиоата 65, аналога полученного ранее 60.

TBDMSO HO N

Реакцией 3-бромо-4-{3-[(трет-бутилдиметилсилилокси)бутил]индолин-1-ил}малеинимида 47с с 4-метокситиофенолом в присутствии ДИЭА в ДМФА при комнатной температуре был получен 62. После удаления TBDMS-группы кислотным гидролизом гидроксильная группа соединения 63 была ацилирована MsCl в присутствии ТЭА в ТГФ. Далее, алкилирование Омезилатом 64 избытка тиомочевины при нагревании в ДМФА привело к карбамимидотиоату 65.

Был проведён синтез 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих остаток метилового эфира уксусной кислоты в положении 3 индольного ядра. Замещением брома в 1-бензил-3,4диброммалеинимиде 43d на нуклеофил – метиловый эфир (индолин-3-ил)уксусной кислоты в ДМФА в присутствии ТЭА было получено производное 3-бром-4-(индолин-1ил)малеинимида 67. Индолиновый фрагмент соединения 67 был дегидрирован действием ДДХ в толуоле, что привело к производному 3-бром-4-(индол-1-ил)малеинимида 68. Замещением атома брома в соединении 68 на индолин в ДМФА в присутствии ДИЭА был получен метиловый эфир 2-(1-(1-бензил-4-(индолин-1-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропирроло-3-ил)индол-3ил)уксусной кислоты 69.

Взаимодействием 1-бензил-3-бромо-4-(индол-1-ил)малеинимида 1d с метиловым эфиром (индолин-3-ил)уксусной кислоты 66 был получен метиловый эфир-2-(1-(1-бензил-4-(индол-1ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидропирроло-3-ил)индолин-3-ил)уксусной кислоты 70, изомерный эфиру 69.

Дегидрированием соединений 69 или 70 ДДХ при нагревании в толуоле был получен бисиндолмалеинимид 71.

6. Разработка методов модификации 9b,10-дигидро-1H-индоло[1',7':4,5,6]пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-a]индоло-1,3(2H)-дионов и 1H-индоло[1',7':4,5,6]пирроло[3',4':2,3][1,4]диазепино [1,7-a]индоло-1,3(2H)-дионов Диазепины[1,4], содержащие малеинимидный цикл, аннелированный с индолиновыми 72a,b или индольным и индолиновым циклами, 73a,b были получены циклизацией 3-(индол-1ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов 2a,b или 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов 11a,b под действием кислот методом, ранее разработанным в нашей лаборатории.

Диазепин[1,4] 73b при формилировании по методу Вильсмайера образует 2-метил-1,3диоксо-1,3,9b,10-тетрагидро-1H-индоло[1’,7’;4,5,6]пиррол[3’,4’:2,3] [1,4]диазепино[1,7-a]индолкарбальдегид (74).

Конденсацией альдегида 74 с CH 3 NO 2 в присутствии NH 4 OAc при нагревании, получено производное, продукт полного восстановления нитровинильной группы соединения 75, получить не удалось.

Аминометилирование диазепинов[1,4] 73a,b вторичными аминами и параформальдегидом привело к аминометильным производным диазепина[1,4] 76a,b и 77.

Дегидрированием (индолин-индолин)диазепина[1,4] 72a,b или (индолининдол)диазепина[1,4] 73a,b действием ДДХ в толуоле при нагревании были получены (индолиндол)диазепины[1,4] 78a,b. Аминометилирование соединения 78b морфолином и параформальдегидом привело к бисморфолинометильному производному 79.

Диазепины[1,4] 73a и 78a легко алкилируются избытком 1,3-дибромпропана в присутствии основания – K 2 CO 3 в ДМФА при нагревании, давая бромпропильные производные 81 и 83 соответственно.

81c. R1 = SC(NH)NH 81e. R1 = SC(NH)NHEt 81f. R1 = SC(NH)NHAllyl 81g. R1 = SC(NH)NHPh Дальнейшее замещение атома брома в 80 и 82 вторичными аминами или тиомочевинами привело к серии новых производных – аминам 81a,b, и карбамимидотиоатам 81с-h и 83a,b.

Алкилированием диазепинов[1,4] 73a и 78a гидрохлоридом 1-(N,N-диметиламино)-3хлорпропана в присутствии ТЭА в ДМФА при нагревании были получены N-(3-(N,Nдиметиламино)пропил)малеинимидоиндолодиазепины[1,4] 84 и 85.

Изомерные соединения 69 и 70 под действием CF 3 COOH в CH 2 Cl 2 образовывали диазепины[1,4], в состав которых входят два индолиновых фрагмента и малеинимидный цикл (соединения 86 и 87 соответственно).

Соединения 86 и 87 имеют по два асимметрических атома: С 10 и С 9b в соединении 86, С и С 9b в соединении 87. В Н1 ЯМР спектре соединения 87 наблюдалось два набора сигналов, что характерно для смеси двух рацемических диастереомеров. В спектре соединения 86 наблюдался только один набор сигналов. Это позволяет считать, что 86 образуется в виде одного диастереомера. При протонировании индольного фрагмента молекулы 69 в положение возникает асимметрический центр в индолиниевом кольце. Замыкание семичленного цикла приводит к образованию нового асимметрического центра во втором индолиновом кольце.

Естественно предположить, что образование транс-продукта является предпочтительным.

(Индолин-индолин)диазепин[1,4] 86 был дегидрирован ДДХ (2,2 эквивалента) в толуоле при нагревании, что привело к (индол-индол)диазепину[1,4] 88. Дегидрирование (индолиндол)диазепина[1,4] 87 (изомерного соединению 86) ДДХ привело к (индолининдол)диазепину[1,4] 89. Интересно отметить, что при использовании избытка ДДХ, дегидрирования второго индолинового фрагмента не наблюдалось даже после длительного нагревания (индолин-индол)диазепина[1,4] 89 в толуоле.

Строение полученных соединений было установлено на основании анализа спектров 1Н и C ЯМР. Молекулярная масса полученных соединений подтверждена методом массспектрометрии высокого разрешения. Для аминометильных и -гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида, а также для производных диазепинов[1,4], аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидным ядрами, представлены данные о времени выхода и чистоте, полученные методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

7. Изучение биологических свойств полученных соединений В Научно-исследовательском центре биотехнологии антибиотиков и других биологически активных веществ «БИОАН» (проф. В.Н. Даниленко) была исследована способность аминометильных производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов ингибировать ПКCв бесклеточной тест-системе. Было показано, что соединения 22а-2 и 22a-3 являются более активными ингибиторами серин-треониновой протеинкиназы ПКС- (ИПК 50 90 и 94 (нмоль•л- соответственно) по сравнению со стандартным ингибитором BIS-I (ИПК 50 102 нмоль•л-1) (ИПК 50 – концентрация соединения, вызывающая снижение активности ПКС- на 50%).

Следует подчеркнуть существенное отличие полученных ингибиторов ПКС- от известных аминоалкильных заместителей по малеинимидному атому азота не оказывает заметного влияния на активность, в случае же производных 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидов при замещении малеинимидного атома азота происходит резкое падение активности. Это позволяет предположить, что взаимодействие новых ингибиторов с активным центром фермента может отличаться от известных производных 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидов, поскольку данные докинга показывают, что группа NH малеинимидного фрагмента 3,4-бис(индол-3ил)малеинимидов участвует в образовании одной из существенных водородных связей между ингибитором и ферментом.

К.х.н. Л.Г. Деженковой была исследована цитотоксичность производных 3-замещенных 4индол-1-ил)малеинимидов в культуре клеток лейкоза человека К562 и было показано, что высокой цитотоксичностью (ИК 50 10 мкмоль•л-1) обладают моно- и бис(аминометильные) производные 1-метил-3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида 31-1, 32-1 – 32-4. Большинство других производных этого типа (22a-2, 22a-3, 22c-2, 22d-2, 23-2, 23-3, 23-4, 23-5, 24-2, 24-3, 24-4, 24-5, 28-2 проявили цитотоксичность в концентрациях цитотоксичностью обладают производные, содержащие два индольных ядра и Me 2 NСН 2 заместитель. Производные 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида с аминометильными заместителями большего размера менее токсичны. Аналогичные данные получены при испытании новых соединений на линиях рака толстой кишки НСТ116 и рака молочной железы MCF-7.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (д.м.н. А.А. Штиль) была исследована способность аминометильных производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов предотвращать противоопухолевого препарата цитозара (цитозин--D-арабинофуранозида). Предотвращение МЛУ определяли по снижению активации гена MDR-1 в клетках К562, обработанных цитозаром (10 мкмоль•л–1) в комбинации с исследуемым соединением. Большинство аминометильных производных 3-замещенных 4-(индол-1-ил)малеинимидов способно подавлять развитие МЛУ в концентрациях, сравнимых или меньших, чем концентрация стандартного ингибитора ПКС- – BIS-I. Это позволяет сделать вывод, что наши низкотоксичные соединения могут применяться в комбинации с известными цитостатическими препаратами для предотвращения становления МЛУ в процессе химиотерапии.

Исследование биологической активности производных 1H-индолo[1',7':4,5,6] пирроло[3',4':2,3][1,4]-диазепино[1,7-a]индол-1,3(2H)-диона в отношении протеинкиназ человека проводилось в соответствии с программой Евроконсорциума «Протеинкиназы – Новые Мишени для Лекарств в Пост Геномную Эру». Соединения 76a,b, 77, 79, 81a-h, 83a,b, 84, 85 были изучены в лаборатории Центра биологии опухолей, Фрайбург, Германия на панели из 25 протеинкиназ человека (AKT1, ARK5, Aurora-A, Aurora-B, B-RAF-V600E, CDK2/CycA, CDK4/CycD1, CK2-R1, COT, INS-R, MET, PDGFR, PLK1, SAK, SRC, TIE2, AXL, EGF-R, EPHB4, ERBB2, FAK, IGF1-R, VEGFR2, VEGF-R3 и PKC). Было показано, что соединения, содержащие пропилкарбамимидотиоатный заместитель при атоме азота малеинимидного ядра (81c-h и 83a,b), подавляют активность индивидуальных киназ PKC-, AKT1, B-RAF-V600E, CDK2/CycA, CDK4/CycD1, INS-R, MET, PDGFR-beta, PLK1, SRC, AXL, EGF-R, EPHB4, ERBB2, FAK, IGF1-R, VEGF-R2, VEGF-R3 в микромолярных концентрациях.

В Институте общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН в лаборатории профессора В.Н.

Даниленко была исследована способность соединений 76a,b, 77, 79, 81a-h, 83a,b, 84, ингибировать протеинкиназы в бактериях Streptomyces. Устойчивость к аминогликозидным антибиоткам (например, канамицину) в штамме Streptomyces lividans зависит от экспрессии аминогликозидфосфотрансферазы aphVIII, фермента, который инактивирует канамицин и который, в свою очередь, активируется серин-треониновой протеинкиназой. В то время, как антибиотик канамицин или соединение 76b не вызывали бактериальный лизис штамма Streptomyces lividans, резистентного к канамицину, канамицин в сочетании с 76b образовывал зону бактериального лизиса с диаметром 14 мм. Это свидетельствует о том, что соединение 76b является активным ингибитором серин-треониновой протеин киназы, активирующей aphVIII.

Результаты биологических исследований синтезированных нами соединений показывают, что в ряду производных диазепинов[1,4], аннелированных с малеинимидным ядром, имеются соединения, активные в отношении бактериальных протеинкиназ или протеинкиназ человека и перспективные для создания лекарств для лечения инфекционных или соматических болезней.

Выводы:

1. Разработаны методы синтеза 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов, 3-арилтио-, 3алкиламино, 3-(индолин-1-ил)- 4-(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих в положении 3 индольного ядра функциональные группы (аминометил, формил, фрагменты алканкарбоновых кислот и алканолов). Для получения этих соединений разработаны два подхода – введение заместителей в индольное ядро 3-замещённого-4-(индол-1ил)малеинимида аминометилированием и формилированием или синтез 3-замещенныхиндол-1-ил)малеинимидов с использованием в качестве исходных веществ (индолинил)алкановых кислот или (индолин-3-ил)алканолов.

2. Разработан метод введения -гидроксиалкоксиметильных остатков в положение индольного ядра молекул 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолинил)малеинимида, основанный на замене кватернизованной диметиламино группы на остаток гликоля (меркаптоэтанола, этиленгликоля, 1,3-пропандиола, 1,4-бутандиола, диэтиленгликоля). Показаны возможности модификации концевой гидроксильной группы -гидроксиалкоксиметильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида.

3. Разработан метод синтеза макролактонов на основе полифункциональных производных 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов.

4. Найден новый метод синтеза диазепинов[1,4] аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидными ядрами, основанный на внутримолекулярной конденсации кватернизованных солей 3-(3-диметиламинометилиндол-1-ил)-4-(индолинил)малеинимидов.

5. Разработан метод модификации диазепинов[1,4], аннелированных с индольным, индолиновым и малеинимидным ядрами, путём введения функциональных групп как в индольное ядро молекулы так и по атому азота малеинимидного ядра.

6. Получено 147 новых производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4индолин-1-ил)малеинимида.

7. Скрининг новых производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4индолин-1-ил)малеинимида выявил ингибиторы протеинкиназ, а также вещества, предотвращающие развитие лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях.

1. А.Ю. Симонов, С.A. Лакатош, Ю. Н. Лузиков и М.Н.Преображенская. Введение [1,4]диазепиноиндоло[6,7,1-hi]8,10(7h,9h)-дионов. // Хим. Фарм. Журнал.- 2006.- Т. 40.С. 435-440.

2. V.N. Danilenko, A.Y. Simonov, S.A. Lakatosh, M.-H.G. Kubbutat, F. Totzke, C. Schachtele, S.M. Elizarov, O.B. Bekker, S.S. Printsevskaya, Y.N. Luzikov, M.I. Reznikova, A.A. Shtil, and M.N. Preobrazhenskayaю Search for Inhibitors of Bacterial and Human Protein Kinases among Derivatives of Diazepines[1,4] Annelated with Maleimide and Indole Cycles. // J. Med.

Chem.- 2008.- Т. 51.- №24.- С. 7731-7736.

3. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, О.Ю. Сусова, А.А.

Штиль, С.М. Елизаров, В.Н. Даниленко, М.Н. Преображенская. Синтез 4-замещенных 3диалкиламинометил)индол-1-ил]малеинимидов и изучение их способности лекарственной устойчивости опухолевых клеток и цитотоксичности. // Известия Академии наук. Серия химическая.- 2008.- № 9.- С.1-9.

4. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, и М.Н. Преображенская.

Реакции межмолекулярного и внутримолекулярного нуклеофильного замещения кватернизованных 3-диметиламинометильных производных 3,4-бис(индол-1ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида. // Известия Академии наук. Серия химическая.- 2010.- №7.- С. 1409-1417.

5. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Г.Г. Чилов, О.Ю. Сусова, А.А. Штиль, С.М. Елизаров, В.Н. Даниленко, М.Н. Преображенская. Заявка на патент РФ № 2009143963 4-(1-(4-(4метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пирро-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутил карбамимидотиоат, способ его получения и применения.

6. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, О.Ю. Сусова, А.А. Штиль, С.М. Елизаров, В.Н.

«Лекарственное средство на основе производных 4-замещенных 3-(3диалкиламинометил-индол-1-ил) малеимидов». Опубликовано: 10.05. 7. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, и М.Н. Преображенская.

Взаимодействие кватернизованных 3-диметиламинометил производных 3,4-бис(индол-1ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида с,-алкандиолами. // Материалы.- Москва.- 2009,- С. 8. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, М.И. Резникова, и М.Н. Преображенская.

Реакции межмолекулярного и внутримолекулярного нуклеофильного замещения кватернизованных 3-диметиламинометильных производных 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида и 3-(индол-1-ил)-4-(индолин-1-ил)малеинимида. // Международный Симпозиум ASOC «Успехи науки в области органической химии».- Мисхор, Крым.Материалы.- C. 192.

9. А.Ю. Симонов, С.А. Лакатош, Ю.Н. Лузиков, А.М. Королёв, М.И. Резникова и М.Н.

Преображенская. Синтез макроциклических структур на основе производных 3-(индолил)-4-(индолин-1-ил)малеинимидов. // Вторая международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений».- Железноводск.- 2011.Материалы.- С. 226.



 
Похожие работы:

«БОРОВИКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА Физико-химические свойства поверхности различных наноматериалов по данным спектрофотометрии и газовой хроматографии Специальность 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2011 1 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН (ИФХЭ РАН) Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Белякова...»

«Гресь Ирина Михайловна РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ НОВЫХ МАТЕРИАЛОВ, ПОЛУЧАЕМЫХ ПОЛИМЕРИЗАЦИЕЙ АКРИЛАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ РАСТВОРЕННЫЕ ПОЛИУРЕТАНОВЫЕ И ФТОРКАУЧУКИ 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Волгоград – 2009 2 Работа выполнена на кафедрах Аналитическая, физическая химия и физикохимия полимеров и Химия и технология переработки эластомеров в ГОУ ВПО Волгоградский государственный...»

«РО Д ИО НО В ИГ О РЬ ВЛ АД ИМ ИР О В ИЧ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕХНОЛОГИИ ФОРМИРОВАНИЯ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИХ ОКСИДНЫХ ПОКРЫТИЙ НА ИЗДЕЛИЯХ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ Специальность: 02.00.05 – Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Саратов 2011 2 Работа выполнена в Саратовском государственном техническом университете Научный консультант : доктор химических наук, профессор Попова Светлана Степановна Официальные оппоненты : доктор...»

«СОКОЛОВ ПЕТР СЕРГЕЕВИЧ СИНТЕЗ КУБИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ОКСИДА ЦИНКА И ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ НА ЕЁ ОСНОВЕ ПРИ ВЫСОКИХ ДАВЛЕНИЯХ И ТЕМПЕРАТУРАХ Специальность 02.00.21 – химия твердого тела Специальность 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2010 Работа выполнена в лаборатории неорганического материаловедения кафедры неорганической химии Химического факультета и на Факультете наук о материалах Московского...»

«МАКАРОВА Светлана Павловна ЗАКОНОМЕРНОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ И УСТОЙЧИВОСТЬ МОНО- И БИЯДЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ d-ЭЛЕМЕНТОВ С АЛКИЛПРОИЗВОДНЫМИ БИЛАДИЕНА-а,с И БИЛАТРИЕНА 02.00.04 – физическая химия 02.00.01 – неорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иваново – 2011 Работа выполнена на кафедре неорганической химии ГОУ ВПО Ивановский государственный химико-технологический университет и в лаборатории Физическая химия растворов...»

«СМЕКАЛОВА ЕЛЕНА МИХАЙЛОВНА ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ИЗУЧЕНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ НОВОЙ ТЕЛОМЕРАЗЫ ДРОЖЖЕЙ 02.00.10 – биоорганическая химия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва – 2012 Работа выполнена на кафедре Химии Природных Соединений Химического факультета Московского Государственного Университета имени М.В. Ломоносова. Научные руководители:...»

«МАРКИН АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ ВОЗМОЖНОСТИ СПЕКТРОСКОПИИ КОМБИНАЦИОННОГО РАССЕЯНИЯ ПРИМЕНИТЕЛЬНО К АНАЛИЗУ НАНОСТРУКТУРИРОВАННЫХ ОБЪЕКТОВ 02.00.02 – аналитическая химия 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов – 2013 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского Научный руководитель : доктор химических наук, доцент Русанова Татьяна Юрьевна, доктор химических...»

«Борисова Ксения Леонидовна Гидроксилированные нафтазарины в синтезе природных хиноидных соединений и их аналогов 02.00.03 – Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Владивосток – 2012 -2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН доктор химических наук, старший научный Научный руководитель : сотрудник Ануфриев Виктор...»

«Бакунина Ирина Юрьевна О-ГЛИКОЗИДГИДРОЛАЗЫ МОРСКИХ БАКТЕРИЙ 02.00.10 — биоорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Владивосток — 2011 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Тихоокеанском институте биоорганической химии Дальневосточного отделения РАН Научный консультант : доктор химических наук, профессор Звягинцева Т.Н. Официальные оппоненты : доктор химических наук, профессор Шибнев В.А. доктор...»

«Альмова Анета Ахмедовна СИНТЕЗ И ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ ДИАЛЛИЛОВЫХ МОНОМЕРОВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ 02.00.06-высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Нальчик - 2013 www.sp-department.ru Работа выполнена на кафедре органической химии и высокомолекулярных соединений Кабардино-Балкарского государственного университета им Х. М. Бербекова. Научный руководитель - Малкандуев Юсуф Ахматович доктор химических...»

«СОЛОДОВНИКОВА Зоя Александровна ФАЗООБРАЗОВАНИЕ И СТРОЕНИЕ ТРОЙНЫХ МОЛИБДАТОВ И СОПУТСТВУЮЩИХ СОЕДИНЕНИЙ В СИСТЕМАХ Li2MoO4–A+2MoO4–M2+MoO4 (A+ = K, Rb, Cs; M2+ = Mg, Mn, Co, Ni, Zn) 02.00.01 — неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск 2008 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте неорганической химии им. А. В. Николаева Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор химических...»

«СЕРБИИ Александр Владимирович ПУТИ СОЗДАНИЯ БИОСЕЛЕКТИВНЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМ КОМБИНИРОВАННОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ 02.00.06- Высокомолекулярные соединения Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук - 2004 Москва www.sp-department.ru Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте нефтехимического синтеза имени А.В. Топчиева Российской академии наук и Исследовательском центре биомодуляторов и лекарственных соединений...»

«Романенко Сергей Владимирович Феноменологическое моделирование аналитических сигналов в форме пиков 02.00.02 — аналитическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Томск 2006 2 Работа выполнена на кафедре физической и аналитической химии Томского политехнического университета Научный консультант : доктор химических наук А. Г. Стромберг Официальные оппоненты : доктор физико-математических наук, в.н.с. Померанцев А.Л. доктор химических...»

«РАГУЛИН Валерий Владимирович Двойная реакция Арбузова и развитие методологии синтеза фосфоизостеров аминокислот и пептидов 02.00.03 – Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Черноголовка, 2014 2 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН) Официальные оппоненты : доктор химических наук, профессор, Гололобов Юрий...»

«Парфенова Людмила Вячеславовна МЕХАНИЗМЫ РЕАКЦИЙ ГИДРО-, КАРБО- И ЦИКЛОМЕТАЛЛИРОВАНИЯ АЛКЕНОВ С ПОМОЩЬЮ АЛЮМИНИЙОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, КАТАЛИЗИРУЕМЫХ 5-КОМПЛЕКСАМИ Zr 02.00.15- Кинетика и катализ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Уфа-2012 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН член-корреспондент РАН, Научный консультант : доктор химических наук, профессор Джемилев Усеин...»

«БЫЧКОВ Алексей Леонидович Механическая активация ферментативного гидролиза полимеров биомассы дрожжей 02.00.21 – химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН доктор химических наук, профессор Научный руководитель Ломовский Олег Иванович доктор химических наук, профессор Официальные...»

«ВАСИЛЬЧЕНКО Данила Борисович СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РОДИЯ(III) С ЛИГАНДАМИ ПИРИДИНОВОГО РЯДА 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор химических наук, профессор Венедиктов Анатолий Борисович Официальные оппоненты :...»

«АРТАМОНОВА МАРТА ЛЕОНИДОВНА КОМПОЗИТНЫЕ ЭЛЕКТРОДЫ С ВКЛЮЧЕННЫМИ МЕТАЛЛОФТАЛОЦИАНИНАМИ ДЛЯ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 02.00.02 – аналитическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань – 2013 2 Работа выполнена на кафедре аналитической химии Химического института им. А.М. Бутлерова Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования...»

«ЛИТВИНОВ Юрий Михайлович МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ 2-АМИНО-4H-ПИРАНОВ И АННЕЛИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ Специальность 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2009 Работа выполнена в лаборатории №25 Химии гетерофункциональных соединений Учреждения Российской академии наук Института органической химии им....»

«Стахеев Виталий Владимирович КАРБОКСИЛАТНЫЕ ФОСФАБЕТАИНЫ В РЕАКЦИЯХ АЛКИЛИРОВАНИЯ И КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ 02.00.08 – Химия элементоорганических соединений Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань – 2011 Работа выполнена в Химическом институте им. А.М.Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Галкина Ирина Васильевна Официальные оппоненты : доктор химических...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.