WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«Новые достижения в создании связей углерод-фосфор и азотуглерод-фосфор на основе каталитических и фотохимических процессов ...»

-- [ Страница 1 ] --

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

имени М.В.Ломоносова

Химический факультет

На правах рукописи

МАТВЕЕВА Елена Дмитриевна

Новые достижения в создании связей углерод-фосфор и азотуглерод-фосфор на основе каталитических и фотохимических

процессов

02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва- 2011

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова

Официальные оппоненты: академик РАН, профессор Толстиков Генрих Александрович (Новосибирский институт органической химии имени Н.Н.Ворожцова) чл.-корр. РАН, профессор Нифантьев Эдуард Евгеньевич (Московский педагогический государственный университет) доктор химический наук, профессор Травень Валерий Федорович (РХТУ имени Д.И. Менделеева)

Ведущая организация Институт органической химии имени Н.Д.Зелинского РАН

Защита состоится на заседании диссертационного совета Д.501.001. при Московском государственном университете имени М.В.Ломоносова по адресу:

119991, Москва, Ленинские горы, д.1, стр.3, Химический факультет, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного совета Д.501.001.69 при МГУ им. М.В.Ломоносова доктор химических наук, профессор Магдесиева Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

Одной из ключевых задач современного органического синтеза является открытие новых реакций и новых реагентов как фундаментальной базы создания веществ с заданными свойствами. С конца 80-х годов внимание концентрируется на установлении связи между структурой вещества и его целевым свойством, или более того, на создании структур с заранее заданным свойством. Такой подход оказался исключительно перспективным, в частности, для создания лекарств нового поколения. К лекарствам нового поколения, прежде всего, предъявляется требование избирательного связывания с определенным типом рецептора.





Для решения этой проблемы возможны несколько подходов, одним из которых является создание биоизостерных аналогов известных биологически активных веществ или синтез препаратов бинарного действия на основе фрагментно-базируемого дизайна. Эти подходы и используются в настоящем исследовании для создания потенциальных лекарственных веществ, в частности для лечения хронических и острых нейродегенеративных заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, старческие деменции, шизофрения, инсульт и др. В представленной работе поставлена актуальная задача синтеза целевых аналогов эндогенных лигандов, а именно создание общего метода синтеза недоступных ранее -аминофосфонатов различного строения. Постановка такой задачи изначально базировалась на недавнем открытии антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов и ГAMKс-рецепторов - 1-аминоиндандикарбоновая кислота (AIDA) и 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновая кислота (TPMPA). Проведенный молекулярный докинг -амино- и -гидразинофосфонатных аналогов AIDA и TPMPA предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами.

Актуальность исследования связана еще и с тем, что аминофосфонаты, являясь биоизостерными аналогами аминокислот, могут проявлять свойства ингибиторов ферментов, гаптенов каталитических антител, пептидомиметиков, антибиотиков.

Неизменно актуальной в органической химии, вообще, и в химии гетероциклических соединений, в частности, является проблема создания новых оригинальных реагентов, позволяющих существенно расширить возможности органического синтеза. Именно созданию таких новых реагентов посвящен второй раздел работы. К таким реагентам относится практически неизученный класс смешанных фосфониево-иодониевых илидов. Этот класс соединений представляет интерес как с точки зрения изучения их строения, так и с точки зрения новых синтетических возможностей, которые открываются при исследовании молекул с несколькими реакционными центрами. Расширение границ использования смешанных илидов в органическом синтезе, их функционализация, как показано нами, приводит к нахождению новых реакций: открываются новые пути синтеза труднодоступных и неизвестных ранее классов гетероциклических соединений и эффективных прекурсоров для целевого синтеза биологически-активных соединений.

Цель работы. Целью настоящей работы является создание общего метода синтеза аминофосфонатов, позволяющего осуществлять направленный синтетический дизайн веществ этого класса. Два наиболее известных метода синтеза аминофософнатов – реакция КабачникаФилдса и реакция Пудовика, открытых еще в прошлом веке, имеют существенные ограничения, что заставляет химиков-синтетиков буквально до настоящего времени искать подходы к синтезу каждого конкретного структурного аналога аминофосфонатов. Практическое использование аминофосфонатов благодаря широкому спектру их биологической активности и поставило в данной работе задачу создания общего метода, позволяющего получать аминофосфонаты на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов,,-непредельных, -дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, содержащих гетероциклические заместители и фрагменты аминокислот в гидразиновом фрагменте, аминокислот и олигопептидов – в качестве аминной компоненты, тем самым сфокусировав дизайн для целей медицинской химии.





Кроме того целью настоящей работы является также создание новых реагентов на основе крайне мало изученного класса смешанных фосфониево-иодониевых илидов, позволяющих выявлять новые химические процессы с выходом к недоступным потенциально биологически активным классам соединений.

Научная новизна.

1. Впервые разработан каталитический метод синтеза аминофосфонатов, позволяющий получать этот класс соединений практического любого строения.

2. Впервые в каталитическом методе использованы комплексы фталоцианинов с металлами в гомогенном и иммобилизованные комплексы фталоцианинов в гетерогенном катализе, для синтеза неизвестных и труднодоступных аминофосфонатов.

3. Впервые получена сфокусированная библиотека аминофософнатов самого различного строения с широким набором фармакофорных групп, нацеленная на создание биоизостерных аналогов эндогенных лигандов, действующих на центральную нервную систему человека.

4. Впервые открыты новые фотохимические процессы, позволяющие получать неизвестные ранее и труднодоступные гетероциклические системы.

5. Впервые проведено комплексное изучение строения и свойств практически неизученного класса фосфониево-иодониевых илидов, перспективных реагентов в органическом Практическая значимость работы. Предложенные методы позволяют (1) принципиально расширить область традиционного органического синтеза, (2) получать аминофосфонаты практически любого строения, (3) получать неизвестные ранее потенциально биологически активные соединения в алифатическом, карбоциклическом, ароматическом и гетероциклическом рядах, (4) использовать легко доступные эффективные катализаторы фталоцианинового ряда, в том числе и иммобилизованные на твердой подложке, (5) получать сфокусированную библиотеку аминофосфонатов для последующего скрининга в области медицинской химии.

Личный вклад автора. Все результаты диссертации получены либо лично автором или в соавторстве при его непосредственном участии. Автору принадлежит выбор стратегии работы, постановка задач, обоснование выбранного подхода, планирование эксперимента и анализ полученных экспериментальных результатов и результатов физико-химических методов исследования.

Автор выражает глубокую признательность своему глубокоуважаемому учителю академику РАН Зефирову Н.С., а также всем сотрудникам, принимавших участие в проведении настоящего исследования: д.х.х. Гришину Ю.К., к.х.н. Подругиной Т.А., к.х.н. Борисенко А.А., к.х.н. Миронову, проф. R. Glieter (University Geidelberg, Germany), академику РАН Минкину В.И., профессору Жданкину В.В. (University of Minnesota, Duluth,USA), д.х.к. Кузьмину В.А., к.х.н. Некипеловой Т.Д., д.х.н. Проскурниной М.В., д.х.н. Томиловой Л.Г., в.н.с. Палюлину В.А., к.х.н. Ашкинадзе Л.Д., аспирантам Шувалову М.В., Павловой А.С., Колесниковой И.Н., дипломникам Тарановой М.А., Шарутину И.В., Каратееву Г.Г., Тишковской Е.В., Васневу А.В., Алексееву А.С. Серегину И.В., Россинец Е.А.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных и российских конференциях, в том числе: на IV международном симпозиуме по химии P, S, Si-органических соединений в Санкт-Петербурге 2002 г., на международном симпозиуме : «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» в Москве в 2004 г., на российской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» в Саратове в 2004г., на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» в Самаре в 2004 г., на 230th ACS National Meeting, Washington, DC, United States,Aug.28-Sept.1, 2005 г., на четвертой международной молодежной конференции «Organic Synthesis: modern trends in organic synthesis and problems of chemical education» Санкт-Петербург, 2005, г., на международной конференции :

Органическая химия, настоящее и будущее, Бельгия, 2007г., на одиннадцатой международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008 г., на 3-ей международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» - 2007 г., на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» в Санкт-Петербурге 2009 г., на третьей международной конференции «Современные достижения бионаноскопии» в Москве, 2009 г., на III международной конференции «Химия гетероциклических соединений» посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва в 2010 г., на V всероссийской конференции-школе «Высокореакционные интермедиаты химических реакций» Москва, 2010., на XXIII конгрессе IUPAC Symposium on Photochemistry, Ferrara, Italy, 2010 г.

Публикации. Содержание диссертации изложено в 26 публикациях, включая оригинальные статьи в российских и международных журналах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК и 18 тезизах докладов конференций.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований - проекты № 05-03-33054, № 08-03-00611. Гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, 5538.2008.3, 65546.2010.3; целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» - грант РНП.2.1.1.7779, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 1-ОХНМ РАН, 9-ОХНМ РАН, СRDF RC2-2216.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 348 страницах машинописного текста, состоит из введения, двух глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы, содержит 22 таблицы и рисунков.

Одним направлением настоящей работы является создание универсального каталитического метода синтеза аминофосфонатов с использованием tPcAlCl в качестве катализатора, позволяющего осуществлять направленный синтез соединений этого класса различного строения, в том числе и потенциально биологически активных соединений. Метод позволяет получать различные аминофосфонаты как в гомогенных условиях, так и с применением иммобилизованного на твердой подложке катализатора PcAlCl, что открывает возможности использования разработанного метода в производстве.

Второе важное направление данного исследования включает установление строения и изучение реакционной способности практически неизученного класса смешанных фосфониевоиодониевых илидов, открытие новых фотохимических реакций, позволяющих получать не только неизвестные ранее фосфорсодержащие гетероциклические соединения, но и совершенно новые конденсированные гетероциклические системы.

Глава 1. Каталитический метод синтеза аминофосфонатов.

1.1 Катализатор Наиболее известные методы синтеза -аминофосфонатов – реакция Кабачника-Филдса (трехкомпонентное взаимодействие карбонильных соединений с аминами и эфирами предложены металлические комплексы тетра-третбутилфталоцианина, среди которых были выявлены Приведем несколько примеров определяющей роли фталоцианиновых комплексов:

например, в литературе нет сведений ни о трехкомпонентном взаимодействии инданона-1 с бензиламином и диэтилфосфитом, ни о двухкомпонентном гидрофосорилировании семикарбазона N-Boc-пиперидона. Реакция инданона-1 с бензиламином и диэтилфосфитом в присутствии таких известных катализаторов как эфират трехфтористого бора или хлористого цинка не приводит к образованию -аминофосфоната. Данная one-pot трхкомпонентная реакция оказывается эффективной при катализе тетра-трет-бутилфталоцианиновыми комплексами различных металлов. Выходы целевого -аминофосфоната колеблются в зависимости от центрального атома металла: от 30% для tPcTb до 50% для tPcCo (II).

Максимальные выходы 85-95% были достигнуты для tPcCrCl и tPcAlCl.

Гидрофосфорилирование семикарбазона N-Boc-пиперидона не реализуется, если в качестве катализатора использовать перхлорат магния, в присутствии [тетра(третбутил)фталоцианин]магния выход составляет всего 20%. Использование традиционных достаточно сильных кислот Льюиса - трихлорида алюминия и дихлорида цинка приводит к тем же результатам, что и некатализируемая реакция. За одно и то же время реакции проведение процесса в присутствии тетра(трет-бутил)фталоцианина позволяет увеличить выход реакции вдвое. Алюминиевый и хромовый комплексы тетра(трет-бутил)фталоцианина оказались и в реакции Пудовика более эффективными: в их присутствии выходы соответствующих аминофосфонатов достигали 70-80 % (см. таблицу 2).

Трет.-бутильная группа на периферии молекулы фталоцианина увеличивает растворимость описанных выше комплексов в большинстве органических растворителях, катализ происходит в гомогенных условиях, что позволяет использовать небольшие количества катализатора (5 мольных % катализатора от количества вводимого в реакцию карбонильного соединения).

Наиболее эффективный катализатор, который и использован в работе, тетра-третбутилфталоцианин алюминий хлорид был синтезирован сплавлением динитрила 3-третбутилфталевой кислоты с хлоридом алюминия при 270оС.

Структура PcAlCl подтверждена электронным спектром поглощения. Установлено, что электронный спектр поглощения [тетра(трет-бутил)фталоцианин]алюминий хлорида, выделенного из реакционных смесей после проведения каталитического цикла как в трехкомпонентной, так и в двухкомпонентной реакциях, не изменяется, активность катализатора сохраняется, по крайней мере в трех каталитических циклах.

Взаимодействию карбонильного соединения, амина и фосфорильного соединения посвящен большой пласт литературы, затрагивающий как препаративные аспекты, так и вопросы механизма этих процессов. В зависимости от того, какой реагент – амин или фосфонат вступает на первой стадии во взаимодействие с карбонильным соединением, выделяют два принципиальных механизма образования -аминофосфонатов: один через промежуточно образующийся имин с последующим присоединением диэтилфосфита, другой – через образование – гидроксифосфоната с последующим замещением гидроксильной группы на аминогруппу. Вопрос этот остается трудным для окончательного решения в связи с равновесностью протекающих процессов. Мы установили, что, с одной стороны, в присутствии PcAlC конкурирующей побочной реакцией является образование -гидроксифосфоната (реакция Абрамова), приводящее для некоторых кетонов к существенному снижению выхода целевого продукта. Однако, с другой стороны, мы показали, что образующиеся -гидроксифосфонаты в условиях данного каталитического процесса не взаимодействуют с аминами и не образуют -аминофосфонаты. Эти данные свидетельстуют в пользу иминного механизма каталитического процесса.

молекулярной формуле С16H13N3O и tPcAlCl (C64H61AlN11O), и не был зафиксирован комплекс с фосфорной компонентой этих реакций. Эти данные свидетельствуют в пользу активации иминной компоненты реакции по Льюисовскому типу.

1.2 Фосфорная компонента. В отличие от карбонильной и аминной компоненты фосфорная компонента реакции, судя по литературным данным, варьировалась достаточно широко. В трехкомпонентной (реакция Кабачника-Филдса) и в двухкомпонентной (реакция Пудовика) реакциях в качестве фосфорной компоненты применялись как полные, так и неполные эфиры фосфористой кислоты. Мы установили, что как в трехкомпонентной, так и в двухкомпонентной реакции, в качестве источника фосфоновой функции в катализируемой фталоцианинами реакции предпочтительнее использовать диэтилфосфит.

1.3 Синтез -аминофосфонатов.

1.3.1 Варьирование карбонильной компоненты.

Принципиальная значимость нового катализатора заключается в возможности осуществить реакцию Кабачника-Филдса практически с любыми кетонами. Так, нами показано, что при катализе tPcAlCl очень широкий круг кетонов реагирует с бензиламином и диэтилфосфитом, образуя -бензиламинофосфонаты с очень высокими выходами (от 50 до 98%). Репрезентативный ряд кетонов и полученных на их основе аминофосфонатов представлен в таблице 3. Данные таблицы свидетельствуют, что кетоны, содержащие пяти (из них получены аминофосфонаты 10 – 12, 14, 17) и шестичленные (аминофософнаты 1 – 3, 6 – 9, 15, 16, 18, 20, 21) циклы могут служить превосходными карбонильными компонентами этой реакции, включая Таблица 3. -Аминофосфонаты на основе широкого круга кетонов и непредельных альдегидов.

MeOOC MeOOC би- и полициклические кетоны (аминофосфонаты 6 – 12, 14, 15, 17, 18, 20) и кетоны, сопряженные с ароматическим кольцом (аминофосфонаты 6, 10 – 15, 17, 19, 20, 22, 24).

Гетероциклические кетоны (аминофософнаты 16, 17) реагируют медленнее,,-непредельные альдегиды и кетоны образуют исключительно бензиламинофосфонаты (18, 21 – 24);

циклопропильная группа выдерживает условия реакции (соединение 5 в таблице 3). Как и предполагалось, усложнение углеродного скелета и увеличение стерических препятствий приводят к скачкообразному уменьшению выхода аминофосфонатов 7 и 9. Тем не менее, образование фосфонатов 7, 8, 9 демонстрирует, что стерические препятствия не являются непреодолимыми.

В качестве карбонильной компоненты были использованы и дикарбонильные соединения. В зависимости от взаимного расположения карбонильных групп в реакцию вступает либо одна С=О группа, образуя фосфонат (17), либо обе карбонильные группы с образованием фосфонатов (18 – 21).

Для камфары удатся повысить выход целевого продукта до 30% только при микроволновой активации. Следует отметить, что в отсутствие катализатора аминофосфонат не образуется даже при активации МW. (1R)-(+)-Камфара образует -аминофосфонат 9 в виде двух диастереомеров.

-Дикарбонильные соединения в условиях катализа фталоцианинами в one-pot трехкомпонентной реакции Кабачника-Филдса не образуют целевые аминофосфонаты, а реакция останавливается на стадии енаминов 25, 26, которые не вступают в дальнейшее взаимодействие с диэтилфосфитом.

Взаимодействие аминов с,-непредельными соединениями обычно приводит к образованию продукта 1,4-присоединения. В результате каталитической реакции коричного альдегида, гекса-2,4-диеналя и дибензальацетона с бензиламином и диэтилфосфитом были получены ненасыщенные -аминофосфонаты 22, 23 и 24 с выходами 90%, 20% и 35% соответственно. Этот результат свидетельствует о том, что первая стадия процесса протекает исключительно как 1,2-присоединение амина к,-непредельныму альдегиду, что, повидимому, объясняется действием катализатора, координирующего реагирующие молекулы.

Низкие выходы двух последних связаны c процессами полимеризации исходных карбонильных соединений.

Гидрокортизон (4-прегнан-11,17,21-триол-3,20-дион), имеющий в своей структуре экзоциклическую и циклическую кетонные группы при взаимодействии с двойным эквивалентом бензиламина и диэтилфосфита в присутствии фталоцианина алюминия образует ди- -бензиламинофосфонат 18 по обеим кетонным группам с выходом 30%.

Конформационно закрепленные флуоренон и антрон образуют как целевые -бензиламинофосфонаты 14 (для флуоренона) или 15 (для антрона), так и -гидроксифосфонаты 27, 29 соответственно. Реакция сопровождается еще и образованием дополнительных побочных продуктов – фосфатов 28 или 30.

Обычно, образование фосфатов объясняется известной фосфонато-фосфатной перегруппировкой, протекающей под действием сильных оснований, таких, как алкоголяты. В данном случае в реакционной среде в качестве основания можно рассматривать только бензиламин. Однако в литературе, относящейся к реакции Кабачника-Филдса, нет данных по образованию таких фосфатов в присутствии бензиламина. Это позволяет предположить, что такая перегруппировка в условиях каталитического процесса инициируется тем же катализатором, что и основная реакция и гидроксифосфонаты 27 и 29 и фосфаты 28 и образуются из одного и того же интермедиата.

В условиях катализа tPcAlCl оказалось возможным получение -аминофосфонатов на основе хинонов и -дикарбонильных соединений. Было установлено, что 9,10-антрахинон и бензохинон образуют ди--аминофосфонат 20 и 21с выходами 50% и 75% соответственно, при использовании избытка бензиламина и диэтилфосфита. Реакция бензохинона сопровождается побочным протеканием реакции Абрамова и перегруппировкой с образованием фосфата 31.

Стерические препятствия, вызванные сопряженными карбонильными группами в дибензоиле, приводят к значительному усложнению реакции. Целевой бисбензиламинофосфонат 19 образуется лишь с выходом 10%, другим направлением реакции является образование с выходом 25% соединения 32, представляющее собой имин по одной карбонильной группе и фосфат по другой.

Мы показали возможность введения в эту реакцию гетероциклических кетонов: N-Bocпиперидона-4, конформационно закрепленного аналога ГАМК (-аминомасляная кислота) и изатина. Соответствующие -бензиламинофосфонаты 16 и 17 были выделены с выходами 70% и 90% соответственно. Реакция с изатином протекает исключительно по кетонному карбонилу, не затрагивая амидный, при этом побочно образуется -гидроксифосфонат 33 с выходом 10%.

NH P HO P

ЯМР спектров, и элементным анализом. 31Р спектры всех полученных -аминофосфонатов характеризуются сигналами в области 20.5 – 29.5 м.д., соответствующими диалкилфосфонатной группе. Характерной особенностью ЯМР 1Н спектров -аминофосфонатов являются сигналы диастереотопных этоксильных групп, лежащих в области 1.13 и 1.27 м.д. в виде двух триплетов и в области 3.8 - 4.5 м.д. (OCH2) в виде сложных мультиплетов, а также сигналы диастереотопных метиленовых протонов бензильной группы проявляющихся в виде двух дублетов в области 3.5-3.8 м.д. (JАВ= 12.7 – 13.4 Гц). В спектрах ЯМР 13С -аминофосфонатов сигналы четвертичного углеродного атома при атоме фосфора наблюдаются в области 55 - мд с J1CP= 144 - 154 Гц. Остальные сигналы в протонных и углеродных спектрах -аминофосфонатов соответствуют структуре углеродного скелета исходного кетона.

1.3.2 Вариации амино-компоненты:

1.3.2.1 Бензиламин и карбонат аммония. Использование бензиламина в качестве универсальной модели амино-компоненты в каталитическом варианте реакции Кабачника Филдса связано с достаточно высокой нуклеофильностью этого амина и легкостью снятия бензильной группы гидрогенолизом для получения свободной аминогруппы. Используя в качестве амино-компоненты карбонат аммония, мы разработали удобный вариант реакции, приводящий к -аминофосфонатам 1а – 4а, 6а – 8а, 10а, 12а, содержащим незамещенную аминогруппу, для целого ряда кетонов (см. таблицу 3).

1.3.2.2 Гетероциклические амины.

Пиридиновые и индольные кольца входит в состав многих широко используемых в настоящее время лекарственных препаратов (кордиамина, апрессина, изониазида, индометацина, индопана и др.); алкалоидов (никотина, анабазина, стрихнина, резерпина и др.).

Поэтому с целью создания потенциальных двойных лекарств («twin-drugs») представлялось важным введение в молекулы -гидразинофосфонатов гетероциклических структур, обладающих высокой липофильностью, таких как пиридиновые и индольные фрагменты.

Гетероциклические амины - аминопиридины могут быть с успехом использованы в каталитическом процессе Кабачника-Филдса. Новая серия гетероциклических аминофосфонатов из соответствующих альдегидов индольной и пиридиновой серии приведены в таблице 4.

3-Аминопиридин образует аминофосфонаты как с гетероциклическими альдегидами, так и карбоциклическими и ароматическими кетонами. C гетероциклическими альдегидами диэтилфосфитом 3-аминопиридин приводит к образованию соответствующих -аминофосфонатов 34, 35 с выходами 65-70%. Целевые -аминофосфонаты 36 и 37 были получены с выходами 70% и 30% соответственно. В случае ацетофенона из реакционной смеси наряду с -аминофосфонатом 37 был выделен продукт конкурентного нуклеофильного присоединения диэтилфосфита к карбонильной группе - -гидроксифосфонат с выходом 6%.

В отличие от 3-аминопиридина, 2- и 4-аминопиридины реагируют не всегда однозначно и даже при реакции с альдегидами наряду с аминофосфонатами образуют гидроксифосфонаты в результате конкурирующего нуклеофильного присоединения диэтилфосфита к карбонильной компоненте (см. таблицу 5).

Таблица 5. 2- и 4-Аминопиридины в 3-х компонентном процессе.

Реакция 2-аминопиридина с альдегидами - бензальдегидом, пиридин-4-карбальдегидом, гетероциклическими альдегидами индольного ряда - и диэтилфосфитом в присутствии tPcAlCl приводит к получению целевых аминофосфонатов 38 – 42 с выходами 50-91% соответственно.

Повышение температуры заметно влияет на увеличении скорости каталитического процесса реакции гидрофосфорилирования 2-пиридилиминов, при этом выход продуктов реакции Абрамова практически не изменяется.

4-Аминопиридин в условиях данного каталитического процесса с альдегидами индольного ряда в зависимости от положения формильной группы в индольном кольце либо образует смесь -аминофосфоната 43 и -гидроксифосфоната 45 (реакция с индол-3карбальдегидом) с выходом 42 и 15 % соответственно ( см. таблицу 5), либо образует только -гидроксифосфонат 44 с выходом 90% (реакция с N-метилиндол-2-карбальдегидом) (см.

таблицу 5).

2- и 4-Аминопиридины с кетонами - циклогексаноном и ацетофеноном образуют лишь соответствующие -гидроксифосфонаты 46 и 47 с выходами 50% и 15% (см. таблицу 5).

Трехкомпонентная реакция складывается из двух конкурентных процессов взаимодействия карбонильных соединений с амином и с диэтилфосфитом. Основное направление процесса определяется величиной констант соответствующих равновесий – образования имина и -гидроксифосфоната.

Мы показали, что прямое аминирование гидроксифосфонатов в данном процессе не происходит. Так, кипячение -гидроксифосфоната 46 с 2- и 3- аминопиридинами в условиях каталитического процесса не приводит к образованию соответствующих -аминофосфонатов.

Полученные результаты являются дополнительным доводом в пользу иминного пути реакции.

Все синтезированные -аминофосфонаты 34 – 43 в спектрах ЯМР 31Р имеют сигналы в области 20.49 – 27.23 м.д., соответствующие данному окружению атома фосфора. Строение полученных -аминофосфонатов подтверждено также данными ИК- и ЯМР 1Н, 13С- спектров, а состав - элементным анализом.

Таким образом, нами установлено, что 3-аминопиридин выступает в качестве аминной компоненты в каталитическом процессе получения аминофосфонатов в присутствии tPcAlCl на основе как альдегидов ароматического и гетероциклического рядов, так и карбоциклических и ароматических кетонов. В найденных условиях 2- и 4-аминопиридины образуют -аминофосфонаты только с альдегидами.

1.3.2.3 Гидрофосфорилирование азинов.

В литературе реакция гидрофосфорилирования азинов описана лишь на примере азинов бензальдегида, ацетона и циклогексанона, которые с диэтилфосфитом образовывали только продукты моноприсоединения. Развитие настоящей работы в данном направлении было связано с вовлечением в каталитический процесс азинов алифатических и ароматических рядов.

Установлено, что большинство из исследованных азинов в зависимости от соотношения вводимых реагентов и времени реакции способны присоединять диэтилфосфит не только по одной имино-группе с образованием -гидразонофосфонатов, но и по двум иминным группам с образованием бис- -гидразинофосфонатов ( см.таблицу 6).

Альдазины в избытке диэтилфосфита в отсутствии катализатора присоединяют фосфонатную группу только к одной иминной связи. Применение катализатора tPcAlCl в тех же условиях (время и температура) позволяет более чем в три раза увеличить выход продукта монофосфорилирования. Кроме того, каталитический процесс позволил ввести в реакцию замещенные бензальазины - о-метокси- и м-нитробензальазины и с высокими выходами получить соответствующие продукты монофосфорилирования (55 – 57) (см таблицу 6).

Гидрофосфорилирование моногидразинофосфонатов 55 – 57 при очень большом избытке диэтилфосфита (до пятикратного на моль ароматического азина) и увеличении времени реакции до 70 час приводит к смеси моно- и бис- продуктов фосфорилирования, с преобладанием бисгидразинофосфононатов 62 – 64.

Кетазины без катализатора образуют смесь продуктов моно- и дифосфорилирования.

Гомогенный катализ tPcAlCl позволил увеличить скорость реакций гидрофосфорилирования и найти условия либо преимущественного (кетазины 51, 53), либо селективного образования продуктов моно - и дифосфорилирования (кетазин 52). Жирноароматический кетазин ацетофенона (54) без катализатора не вступает в реакцию гидрофосфорилирования, а в присутствии катализатора образуется только монофосфорилированный продукт с выходом 20%.

(см. таблицу 6).

Таблица 6. -Гидразоно- и -(бис)гидразинофосфонаты.

Строение полученных -гидразоно- и, -гидразинодифосфонатов подтверждено данными ИК-, ЯМР Н, С, Р- спектров, а состав - элементным анализом.

-(Бис)гидразинофосфонаты 62 – 64 представляют собой смеси диастереомеров (1:1), и в спектрах ЯМР 31P, 1H и 13C этих соединений наблюдается удвоение всех сигналов. Сигналы диалкилгидразинофосфонатных групп в спектрах ЯМР 31Р соединений 55 – 57, 62 – наблюдаются в области 19.37 – 22.70 м.д., сигналы этих групп в соединениях 58 – 61, 65 – 67, расположены в области 25.93 – 31.88 м.д.

Таким образом, применение tPcAlCl позволило существенно расширить синтетические возможности реакции гидрофосфорилирования и распространить ее на алифатические и ароматические кетазины. Для некоторых кетазинов найдены условия для получения продуктов моно- и дифосфорилирования.

1.3.2.4 Гидрофосфорилирование замещенных гидразонов.

Для установления границ применимости разрабатываемого каталитического процесса в реакцию фосфорилирования были введены гидразоны, полученные на основе – N-метил- и N,N-диметил-, N-фенил-, N-ацетил-, N-Вос- и N-бензоилгидразинов, гидразидов природных аминокислот и трипептида, а также гидразоны, содержащие гетероциклические заместители.

1.3.2.4.1 Гидрофосфорилирование N-метил-, N,N-диметилгидразонов и N-фенилгидразонов.

Трехкомпонентное взаимодействие N,N-диметилгидразина, карбонильных соединений и эфиров фосфористой кислоты, как описано в литературе, не приводит к образованию аминофосфонатов вследствие образования солей. Синтез -гидразинофосфонатов гидрофосфорилированием N,N-диметилгидразонов описан только для N,N-диметилгидразонов непредельных альдегидов. Данные о синтезе -гидразинофосфонатов на основе N-метилгидразина отсутствуют. Катализ tPcAlCl впервые позволил ввести в реакцию гидрофосфорилирования N,N-диметилгидразоны 68 – 70 и N-метилгидразоны 71 – пропаналя, циклогексанона, м-нитробензальдегида. Разработанный метод позволил ввести в реакцию фенилгидразоны 74 – 77 бензальдегида, ацетона и N-Boc-пиперидона (таблица 7).

Данные таблицы свидетельствуют о том, что уменьшение основности исходных гидразонов способствует увеличению выходов -гидразинофосфонатов.

Таблица 7. -Гидразинофосфонаты на основе N,N-диметил-, N-метил- и N-фенилгидразонов.

Строение полученных -гидразинофосфонатов подтверждено данными ИК- и ЯМР 1Н, С, 31Р- спектров, а состав - элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р -гидразинофосфонатов 78-85 сигналы атомов фосфора лежат в области 21.60 – 28-31 м.д., м.д. и м.д. соответственно.

1.3.2.4.2.Гидрофосфорилирование N-ацилгидразонов.

Введение в реакцию каталитического гидрофосфорилирования гидразонов с акцепторными заместителями (трет-бутокси-, ацетил- и бензоил) у атома азота гидразогруппы увеличивает электрофильность иминной связи, облегчая реакцию гидрофосфорилирования, позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов на основе кетонов и значительно увеличить выходы образующихся гидразинофосфонатов.

N-Ацетилгидразоны ацетона (87), циклопентанона (88), циклогексанона (89), циклогептанона (90), N-Вoc-пиперидона (91) и циклопропилметилкетона (92) образуют гидризинофосфонаты с более высокими выходами по сравнению с N-Boc-гидразоными в одинаковых условиях (см. таблицу 8).

Таблица 8. -Гидразинофосфонаты на основе N-Boc- и N-ацетилгидразонов.

Введение бензоильного заместителя к атому азота гидразонового фрагмента позволило впервые получить гидразинофосфонаты на основе кетонов жирноароматического ряда (123существенно расширить круг гидразонов алифатического, карбоциклического (106-117, 122), ароматического и гетероциклического рядов (118-121). На этой серии было изучено влияние электронных факторов заместителей бензоильного фрагмента (см. таблицу 9).

Так, введение донорных и акцепторных заместителей в пара-положение фенильного кольца бензоилгидразонов ацетона и циклогексанона практически не сказывается на реакционной способности гидразонов. Соответствующие -N-бензоилгидразинофосфонаты 116и 114-117 получены с выходами 75-85%. В то же время варьировании заместителей в фенильном кольце бензоилгидразона циклопентанона приводит к значительному колебанию выходов гидразинофосфонатов 110-113 (от 50 до 90%). Отметим, что донорные заместители сильно замедляют, а акцепторные ускоряют процесс гидрофосфорилирования.

Разработанный каталитический метод позволил осуществить синтез целевых -гидразинофосфонатов 115, 125, включающих фармакофорные группы – индан и 5-карбометоксииндан. Данные соединения являются аналогами AIDA - селективного антагониста метаботропных глутаматных рецепторов.

Таблица 9. -Гидразинофосфонаты на основе N-бензоилгидразонов.

Неизвестный ранее N-Boc-замещенный гидразинофосфонат при необходимости легко правратить в соответствующий -гидразинофосфонат со свободной гидразогруппой. Так, из -гидразинофосфоната 99 при действии бромотриметилсиланом (TMSBr) и последующей обработкой пропиленоксидом в метаноле была получена -гидразинофосфоновая кислота 126 синтетический аналог TPMPA (селективного антагониста ГАМКс рецептора).

Строение полученных N-ацилгидразинофосфонатов подтверждено данными ИК- и ЯМР С, 31Р- спектров, а состав – элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р -гидразинофосфонатов 94-100, 106-117, 120, 122 сигналы атомов фосфора расположены в области 26-30 м.д., для ароматических производных 118, 119, 121, 123-125 в области 21 – 25 м.д.

В спектрах ЯМР 31Р -гидразинофосфоновой кислоты 126 сигнал атома фосфора лежит при 19.24 м.д., N-ацетилзамещенных -гидразинофосфонатов 101-105 присутствуют два сигнала, которые для алифатических -гидразинофосфонатов 101-104 наблюдаются в области 26.27-29.75 м.д. (соотношение относительных интенсивностей 4:1), для ароматического -гидразинофосфоната 105 эти сигналы расположены в области 20.46, 20.93 м.д. (соотношение относительных интенсивностей -9:1).

Наличие двух сигналов в спектрах ЯМР 31Р и удвоение сигналов в спектрах ЯМР 1H и 13С N-ацетил- -гидразинофосфонатов 101-105 очевидно связано с существованием равновесия между цис- и транс-ротамерами, структуры А и Б, у гидразидного фрагмента, которые в свою очередь образуют две циклические структуры В и Г благодаря внутримолекулярной водородной связи (рисунок 1). Существование внутримолекулярной водородной связи было подтверждено методом ИК-спектроскопии.

Рисунок 1. Ротамеры и циклические конформеры N-ацетил- -гидразинофосфонатов 101-105.

Таблица 10. Сравнительная таблица выходов гидразинофосфонатов Приведенная таблица отчетливо демонстрирует синтетические возможности использованных в реакции гидрофосфорилирования N-метил-, N,N-диметил-, N-фенил, N-Boс-, N-ацетил- и N-бензоилгидразонов.

Систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов позволило установить, что наиболее универсальными в реакциях каталитического гидрофосфорилирования являются N-бензоилгидразоны, позволяющие получать гидразинофосфонаты на основе практически всех использованных в работе карбонильных соединений, в том числе и ароматических альдегидов и кетонов, что открывает широкие перспективы для синтетического дизайна соединений этого класса.

1.3.2.4.3. Гидрофосфорилирование гидразонов, содержащих пиридиновое кольцо в гидразиновом фрагменте.

Этот раздел работы демонстрирует возможности использования разработанного метода для синтеза фосфонатов с несколькими фармакофорными группами – базовыми фрагментами многих лекарственных препаратов – фосфонатной, гидразо-группой и пиридиновым кольцом.

Катализ tPcAlCl позволил проводить двухкомпонентную реакцию с вовлечением в процесс гидрофосфорилирования пиридинсодержащих гидразонов и получить серию гидразинофосфонатов 131, 132, 133, 134, содержащих пиридиновое кольцо в гидразиновом фрагменте (результаты представлены в таблице 11).

Таблица 11. Синтез -гидразинофосфонатов, содержащих пиридиновое кольцо.

Гидразон 2-гидразинопиридина (127), образует целевой -гидразинофосфонат 131 с выходом 35%. Ацилгидразоны на основе гидразидов пиколиновой (128), никотиновой (129) и изоникотиновой (130) кислот благодаря наличию электроноакцепторной карбоксильной группы, увеличивающей положительный заряд на иминном атоме углерода, позволяют существенно сократить время реакции и получать гидразинофосфонаты 132 – 134 с выходами 75-85%.

Благодаря различию реакционной способности разных C=N связей в дигидразоне нам удалось найти условия хемоселективного образования продуктов монофосфорилирования 136 с выходом 75% и дифосфорилирования 137 с выходом 50% в зависимости от времени реакции:

Строение полученных -гидразинофосфонатов 131-134, 136, 137 подтверждено данными ИК- и ЯМР 1Н, 13С, 31Р спектров, а состав – элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р -гидразинофосфонатов 131-134, 136 сигналы атомов фосфора расположены в области 27.85м.д., в спектре ЯМР 31Р дифосфоната 137 наблюдается два сигнала атомов фосфора в области 28.27 и 29.93 м.д.

1.3.2.4.4. Гидрофосфорилирование гидразонов – производных гидразидов аминокислот.

Надо отметить, что структурные аналоги -аминофосфонатов - -гидразинофосфонаты, остаются малоизученными соединениями с точки зрения их синтеза и биологической активности, -гидразинофосфонаты гидразидов аминокислот и пептидов вообще неизвестны.

Гидразоноимин 138 на основе гидразида L-аланина, содержащий две неравноценные С=N связи, в условиях каталитического процесса присоединяет диэтилфосфит по обеим иминогруппам, с образованием дифосфоната 139 с выходом 55%.

Для проведения регионаправленной реакции гидрофосфорилирования в каталитический процесс были введены защищенные по аминогруппе гидразиды 140-143, гидрофосфорилирование которых позволило получить новый тип оптически активных фосфонатов 144-147 с высокоми выходами (70-75%) (таблица 12).

Таблица 12. Гидрофосфорилирование гидразидов аминокислот.

На примере -гидразинофосфоната 145 проведено удаление обеих Boc-защитных и этильных групп действием TMSBr, с последующей обработкой окисью пропилена в метаноле, в результате получена -гидразинофосфоновая кислота 148.

Молекулярный докинг предсказывает для соединения 148 возможность селективного связывания с ГАМКс рецептором. Кислота 148 представляет собой конформационно закрепленный биоизостерный аналог как природного лиганда – -аминомасляной кислоты, так и известных синтетических лигандов.

Природный трипептид глутатион участвует в окислительно-восстановительных процессах в живых организмах. В последнее время глутатион используется в качестве компонента нейропротекторных и антисклеротических препаратов. Для объединения в одну молекулу пептида и фосфонатной группы в реакцию гидрофосфорилирования был введен гидразон 149, полученный из дигидразида L-глутатиона и N-Boc-пиперидона. Синтетический потенциал каталитического процесса продемонстрирован на примере гидрофосфорилирования гидразона 149 с образованием дифосфоната 150 с выходом 46 %.

Строение полученных -гидразинофосфонатов 139, 144-147, 150 подтверждено данными ИК- и ЯМР 1Н, 13С, 31Р спектров, а состав – элементным анализом. В спектрах ЯМР 31Р полученных соединений сигналы атомов фосфора расположены в области 25 – 30 м.д. В спектре ЯМР 31Р дифосфонатов 139 и 150 наблюдаются сигналы двух атомов фосфора в области 27.73 и 30.46 м.д. и 25.66 и 25.74 соответственно. В спектрах ЯМР 31Р -гидразинофосфонатов 144- наблюдается два сигнала атомов фосфора в области 26.41-29.28 м.д с относительными интенсивностями 1:20, что по-видимому связано с существованием этих соединений в виде ротамеров (см. рисунок 1, стр. 20).

Таким образом, на основе разработанного каталитического процесса впервые получены -гидразинофосфонаты гидразидов природных аминокислот и природного трипептида L-глутатиона, что открывает широкие перспективы для создания фармакологически важных соединений.

1.3.2.5. Кабоксогидразоны в качестве аминной компоненты.

Группировку NHC(О)NHNН можно отнести к универсальным фармакофорам, поскольку из всех гидразосоединений именно производные гидразидов угольной кислоты обладают широчайшим спектром биологической активности. Впервые введение фрагментов NHC(О)NHNH, HNNHC(О)NHNH и HNNHC(О)С(О)NHNH в аминофосфонатный узел мы осуществили с помощью разработанного каталитического метода.

Преимущество метода продемонстрировано на гидрофосфорилировании серии семикарбазонов, карбогидразонов и оксалилгидразонов ацетона, карбоциклических кетонов и N-Boc-пиперидона. Выходы соответствующих фосфонатов увеличиваются практически в три раза по сравнению с некатализируемым процессом.

NNHCNHN

NNHCNHN

NNHCCNHN

NNHCCNHN

Наличие двух одинаковых иминных связей предопределяет прохождение процесса гидрофосфорилирования по обоим иминным фрагментам и приводит к соответствующим дифосфонатам Благоприятные конформационные факторы производных карбоциклических кетонов и увеличение электрофильности иминной связи за счет катализа позволяют получать фосфонаты 155-157 с высокими и практически количественными выходами.

Структура полученных соединений 151--159 подтверждена данными ИК, ЯМР 13С, 1Н, Р - спектроскопии, а состав элементным анализом.

Для всех полученных гидразинофосфонатов 151--159 в спектрах ЯМР 31Р сигналы атомов фосфора расположены в области 26 – 30 м.д.

Сигнал -углеродного атома в спектре ЯМР 13С соединений 151--159 лежит в области 56.02 - 61.87 м.д. (1JСР=140.4 – 150.0 Гц), сигналы атомов углерода фосфонатных этоксигрупп наблюдаются в области 16.54-16.67 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия 3JCP=4.0Гц и в области 62.42 - 63.03 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия 2JСР=7.6 - 8. Гц.

1.3.2.6. -Аминофосфонаты на основе аминокислот Аминокислоты и их эфиры в качестве аминной компоненты. В литературе описаны отдельные случаи получения -аминофосфонатов на основе некоторых аминокислот. Однако было показано, что классическая реакция Кабачника-Филдса протекает только для формальдегида, и попытки распространить эту реакцию на алифатические альдегиды и кетоны окончились неудачей.

Мы показали, что в качестве амино- компоненты в каталитическом процессе с успехом могут быть использованы аминокислоты и их эфиры (табл.14). Взаимодействие бензальдегида и п-трифторметилбензальдегида с этиловым эфиром глицина приводит к соответствующим аминофосфонатам 160, 161. Побочное образование дикетопиперазинов можно избежать при использовании третбутиловых эфиров аминокислот. Реакции октаналя (165, 173) с третбутиловыми эфирами аланина и фенилаланина демонстрируют успешное использование в этом процесее алифатических альдегидов. Более того, впервые получены аминофософнаты на основе кетонов – ацетофенона, инданона и метилциклопропилкетона и эфиров аминокислот.

Разработанный каталитический процесс позволяет успешно ввести в ракцию сами аминокислоты (169, 170, 177, 178).

Таблица 14. Аминокислоты и их эфиры в качестве аминной компоненты.

Аминокислоты и Карбонильное Аминокислоты и Карбонильное H2N Аминокислоты и Карбонильное Следует отметить, что -аминофосфонаты 163 - 178 на основе природных L-аминокислот образуются в виде смесей диастереомеров, что подтверждено спектрами ЯМР 31P, 1H и 13C, в которых наблюдается удвоение всех сигналов.

1.3.2.7. Олигопептиды в качестве аминокомпоненты. Изучая границы применимости каталитического процесса с использованием tPcAlCl в качестве катализатора мы показали, что в процесс с успехом можно вводить дипептиды, которые с альдегидами и кетонами в присутствии диэтилфосфита образуют фосфонаты 179, 180, 181. Наконец, успешное получение аминофосфонатов 183 и 184 на основе трипептида (192) показывает синтетический потенциал разработанного процесса.

.Олигопептид

NH COOH

NH COOH

H2N COOH COOH NH COOH COOH

O NH O NH

O O NH NH

Хотя трипептид – Arg-Glu-Arg 192 коммерчески доступен (Cambridge Research Biochemicals Ltd; MWG-Biotech Ltd, UK), мы синтезировали его с помощью адаптированного для лабораторной практики метода пептидного синтеза по схеме, исходя из производных нитро-L-аргинина (185, 186, 187) и -п-нитрофенилового--бензилового эфира N-BocL-глутаминовой кислоты (188). Из коммерчески доступного N-Boc--нитро-L-аргинина (185) получен бензиловый эфир N-Boc--нитро-L-аргинина (186) (выход 95%). Последующее снятие N-Boc-защиты в соединении 186 приводит к бензиловому эфиру -нитро-L-аргинина (187) с практически количественным выходом. Защитные группы исходных аминокислот были подобраны таким образом, чтобы иметь возможность снять их за одну стадию каталитическим гидрированием. Далее конденсацией N-Boc-защищенного п-нитрофенил--бензилглутамата (188) с С-защищенным нитроаргинином (187) был синтезирован дипептид глутамиларгинин (190) (выход 93%). Снятием N-Boc-защиты, получена соль дипептида 189 с трифторуксусной кислотой. На следующей стадии N-Boc-защищенный нитроаргинин (185) вводили в реакцию с дипептидом 189 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и N-гидроксибензотриазола (HOBt). В результате был получен защищенный трипептид 191 с выходом 60%. Целевой трипептид памяти 192 был получен в виде соли обработкой трифторуксусной кислотой соединения 191 и последующим гидрогенолизом на палладии.

Введение -аминофосфоната в качестве С-конца пептидного фрагмента открывает путь к синтезу фосфонопептидов, физиологическая активность которых в ряде случаев оказывается на несколько порядков выше, чем активность пептидов.

На примере сочетания аргинина, глутаминовой кислоты и -аминофосфоната 5 был продемонстрирован синтез фосфонопептида по нижеследующей схеме. На первой стадии N-Bocзащищенный аргинин (185), предварительно активированный DCC, был введен в реакцию с эфиром -аминофосфоновой кислоты 193, в результате чего был получен фосфонодипептид с выходом 60%. На второй стадии конденсацией фосфонодипептида 194 с BOC-замещенным -(п-нитрофенил)--бензилглутаминатом (188) был получен фосфонотрипептид 195 с выходом 90%.

Разработанный нами подход открывает путь к синтезу фосфонопептидов.

Все полученные олигопептиды и их фосфорные аналоги охаратеризованы методами спектроскопии ЯМР 1H, 13C, 31P, ИК спектроскопии и масс-спектрометрически.

1.4. Иммобилизованный PcAlCl. Гетерогенный катализ Гомогенный катализ с tPcAlCl позволил необычайно расширить синтетические возможности реакции гидрофосфорилирования. Благодаря использованию tPcAlCl в качестве катализатора оказалось возможным введение в реакцию сложных кетонов, аминокислот, пептидов, азинов, гидразонов и семикарбазанов. Тем не менее, при всей эффективности гомогенного катализа, для создания препаративного метода нам хотелось бы избежать одной их стадий хроматографической очистки целевых соединений, в первую очередь от катализатора и неизбежной потери катализатора.

Упрощение процедуры выделения веществ после реакции решается при помощи иммобилизации катализатора на твердых носителях. Фталоцианин алюминий хлорид (PcAlCl), не содержащий трет-бутильные группы, не растворяется ни в каких органических растворителях. Тем не менее, мы установили, что он может быть использован в гетерогенном катализе для синтеза -аминофосфонатов, однако этот процесс требует значительно больших количеств катализатора, чем 5 мольных процентов, использовавшихся в гомогенном катализе.

Нанесение PcAlCl на стеклянные шарики увеличивает рабочую поверхность катализатора и приводит к целевому продукту с высоким 70% выходом, что сравнимо с гомогенным катализом, но в процессе реакции при механическом перемешивании катализатор стирается с шариков и повторное его использование уже мало эффективно.

Превосходные данные были получены при иммобилизации катализатора PcAlCl на кремниевой подложке. Предварительно установив, что не модифицированная подложка не приводит к образованию искомых аминофосфонатов, катализатор был закреплен на твердой подложке (SiO2) двумя альтернативными способами – через карбамидный и сульфамидный линкеры.

В первом варианте катализатор 199 получен реакцией ацилирования модифицированного мезопористого материала MCM-41 (198) хлорангидридом тетракарбоновой кислоты PcAlCl (197).

HOOC COOH

Был осуществлен и альтернативный подход к иммобилизации фталоцианина на немодифицированной подложке CPG-550, основанный на создании сульфамидной связи в линкере (см. схему получения катализатора 203).

Сравнение гомогенного ( PcAlCl ) и гетерогенного катализа (катализаторы 199 и 203) в процессе трехкомпонентного взаимодействия инданона, диэтилфосфита и бензиламинана показало, что эффективность гетерогенного катализа практически не уступает гомогенному катализу, при уменьшении количества нанесенного катализатора в 10 раз. Показано, что эффективность катализа практически не зависит от типа кремниевой подложки и способа иммобилизации. Катализаторы сохраняют высокую исходную активность в течение трех и более каталитических циклов.

Гетерогенный катализ, на наш взгляд, имеет хорошую перспективу для получения аминофосфонатов в полупромышленном масштабе.

Каталитический вариант гидрофосфорилирования иминной связи позволил получать различные классы соединений, содержащие связи P-C-N. Продолжая поиск новых реагентов, для синтеза различных соединений, содержащих связи P-C, C-N, C-O, входящих в гетероциклические структуры, мы использовали практически неизученный класс смешанных фосфониево-иодониевых илидов.

Второй раздел настоящего исследования и посвящен синтезу смешанных фосфониевоиоидниевых илидов, установлению строения и изучению их реакционной способности. Этот раздел закладывает основы нового направления в синтезе неизвестных ранее классов гетероциклических соединений, содержащих Р-С, С-N и С-О связей.

Глава. 2. Фосфониево-иодониевые илиды, синтез, реакционная способность.

2.1. Синтез, структура.

Cмешанные фосфониево-иодониевые илиды, содержащие электроноакцепторные группы у илидного атома углерода, синтезированы с высокими выходами окислением фосфоранов: при обработке реагентом Зефирова получены трифлаты, реагентом Козера - тозилаты, диацетоксииодбензолом с последующей обработкой раствором HBF4 – тетрафторбораты.

Получены и смешанные илиды с различными ароматическими заместителями у атома фосфора.

Таблица 16. Синтез тетраборатов, тозилатов и трифлатов фосфониево-иодониевых илидов.

COPh Тетрафторбораты удобнее в экспериментальной работе, они несколько стабильнее тозилатов, которые в свою очередь стабильнее трифлатов.

Структура илидов может быть представлена как резонансный гибрид четырех резонансных структур. На нижеприведенной схеме показаны резонансные структуры илидов 204 – 206. Вклад структуры типа (204-206)-4 может быть причиной наличия двух геометрических изомеров смешанных илидов.

Действительно у илидов 204 и 205 сигнал атома фосфора уширен уже при комнатной температуре. Изучение температурной зависимости спектров ЯМР 31Р этих илидов показало, что разрешение сигналов достигается при -400 С – появляется два синглета, что указывает на наличие динамического равновесия между Z и Е изомерами.

Отнесение стереоизомеров сделано на основании литературных данных 13С ЯМР для фосфониевых илидов, где установлено, что значение констант 1JСР и 2JСР в изомере с трансрасположением Р- и R'-групп (в нашем случае это Z-изомер) больше, чем для цис-изомера (в нашем случае это Е-изомер). Отсюда следует, что Z-204-4 несколько более устойчив, чем E-204-4 изомер. Это подтверждается данными рентгеноструктурного анализа.

фосфониево-иодониевого илида Во-вторых, смешанные илиды имеют хорошую уходящую фенилиодониевую группу. Это и предопределило развитие работы по изучению реакционной способности данных соединений.

2.2. Смешанные илиды как О-нуклеофилы в реакциях нуклеофильного замещения.

Концентрация отрицательного заряда на атоме кислорода смешанного илида позволяет использовать его в качестве реагента в реакциях нуклефильного замещения – ацилирования, алкилирования и силилирования с образованием исключительно продуктов нуклеофильного замещения по кислороду. Реакции алкилирования и силилирования сопровождаются нуклеофильным замещением иодониевой группы на высвобождающийся в ходе реакции галоген.

Так, при алкилировании илида 204 иодистым метилом или бромистым этилом образуются соответствующие галогензамещенные эфиры 217 и 218.

Реакция сопровождается выделением иодбензола. Очевидно, в процессе алкилирования сначала образуется О-алкилированный продукт с сохранением иодониевого фрагмента. В этой молекуле, по сравнению с исходным илидом, облегчена атака нуклеофила на углерод, связанный с трехвалентным иодом, что и приводит к его нуклеофильному замещению.

Бензоилзамещенный илид 206, очевидно, из-за большего вклада структур (206-1 – 206-3) не вступает в реакцию алкилирования; нагревание с алкилирующими агентами приводит к деструкции смешанного илида 206 до соответствующей фосфониевой соли.

Оба илида – тетрафторбораты фенилиодонийкарбоэтоксиметилентрифенилфосфорана 204 и фенилиодонийбензоилметилентрифенилфосфорана 206 выступают в роли О-нуклеофилов в реакциях нуклеофильного замещения с триметилсилилхлоридом с последующим замещением иодоневой группы хлорид-анионом.

Структура полученных соединений 219 и 220 была подтверждена ЯМР-спектрами.

Ацилирование илидов 204, 206 трифторуксусным ангидридом протекает исключительно как процесс О-ацилирования. В ходе обеих реакций йодбензол не выделяется, то есть нуклеофильное замещение не происходит, что связано с тем, что трифторацетат-анион, видимо, является более слабым нуклеофилом по сравнению с галогенид-анионами.

Таким образом, было установлено, что смешанные фосфониево-иодониевые илиды с карбоалкокси- и бензоильным заместителями у илидного атома углерода выступают в роли Онуклеофилов в реакциях нуклеофильного замещения.

2.3. Реакции смешанных илидов с нуклеофилами (галогенид-анионами, S- и N-нуклеофилами).

Фосфониево-иодониевые илиды, имея в своем составе очень активный нуклеофуг фенилиодониевую группу, вступают в реакции нуклеофильного замещения с различными нуклеофилами – галогенид-анионами, S- и N-нуклеофилами.

Совмещение реакции Виттига с нуклеофильным замещением под действием аммонийных солей в илидах 204 и 206 приводит к,-непредельным -галогензамещенным кетонам 223-225 или эфирам 226-228. Альтернативный one-pot процесс, объединяющий реакцию силилирования илида 204, нуклеофильное замещение иодониевой группы на галоген, снятие силильной группы и реакцию Виттига, позволил разработать надежный стереоселективный метод синтеза альфа-галогенкоричных кислот (с преобладанием цисизомеров), которые достаточно трудоемко получать иными способами (см. таблицу 17).

Таблица 17. Выходы и соотношение Z/E изомеров -галогензамещенных непредельных кислот.

Соотношение Z/E изомеров полученных эфиров -галогензмещенных непредельных кислот 226-239 определено с помощью спектров ЯМР 1Н и составляет от 90:10 до 55: (см. таблицу 17).

На примере илидов 204, 206, 210 и 211 показано, что фосфониево-иодониевые илиды вступают в реакцию нуклеофильного замещения иодониевой группы с S-нуклеофилами – роданид-анионом, тиомочевиной, натриевой солью бензолсульфиновой кислоты, тиофенолят ионом. В первых трех случаях были получены устойчивые продукты замещения (240-242) Надо отметить, что смешанные илиды не реагируют с карбонильными соединениями, но их продукты нуклеофильного замещения вступают в реакцию Виттига. Тандемная реакция илидов с фенолят анионом и бензальдегидом приводит к замещенным коричным кислотам с преобладанием Z- изомера (см схему).

В спектре ЯМР 1Н соединения 240 сигналы этокси-группы значительно уширены, что связано с наличием в растворе равновесия между Z- и Е- формами илида 240-2 и 240-3, и свидетельствует о малом вкладе резонансной структуры 240-1; аналогичное равновесие характерно и для 1Н ЯМР спектров илида 204.

Рис. 2. Структура илида (34) Рисунок 3. Структура илида 240 замещение с реакцией Виттига, мы получили доминопроцесс образования диаминокетонов 248 - 253 (т.е. 1,4-присоединение аминов к -аминонепредельным кетонам 247) (выходы см. таблицу 18) Сравнительно невысокие выходы кетонов объясняются протеканием побочного процесса деструкции илида 206.

2.4. Смешанные фосфониево-иодониевые илиды в реакциях псевдо[3+2]циклоприсоединения.

Существование енолятной формы смешанных илидов 204-206 позволяет предположить возможность использования илидов в роли потенциальных 1,3-диполей в синтезе пятичленных гетероциклических соединений 254:

Действительно, мы нашли, что смешанные илиды вступают в реакцию формального [3+2] циклоприсоединения с ацетонитрилом и пропионитрилом в присутствии ацетилендикарбонового эфира (ДМАД) с образованием редкого класса фосфоний содержащих 2,4,5-замещенных оксазолов.

Парадоксальная особенность этой реакции состоит в том, что илиды не взаимодействуют с ацетонитрилом и пропионитрилом в отсутствии ДМАД. Илиды не реагируют с ДМАД при комнатной температуре, а при нагревании с ним разлагаются.

Рисунок 4. Строение оксазола 255 ароматическими и функционально замещенными нитрилами в Таблица 19. Оксазолы, полученные при фотохимическом взаимодействии илидов и нитрилов.

Замена заместителя при илидном атоме углерода с карбоалкоксильного на бензоильный приводит к увеличению реакционной способности илида в реакциях псевдоциклоприсоединения к нитрилам. Бензоилзамещенный илид 206 в условиях УФ облучения образует соответствующие оксазолы 262, 263, 264 с выходами существенно более высокими, чем илиды 204 и 205 – 60% для ацетонитрила и пропионитрила и 30% для бензонитрила.

На примере наиболее реакционноспособного бензоилзамещенного илида 206 была показана возможность введения в реакцию циклоприсоединения и функциональнозамещенных нитрилов в условиях УФ облучения. Так, взаимодействие илида 206 с диэтилцианамидом и 4-цианпиридином приводит к образованию тетрафторборатов (5-фенил-2-диэтиламиноксазол-4-ил)(трифенил)фосфония (265) и трифенил(5-фенил-2-пиридин-4-ил-1,3-оксазолил)фосфония (266) с выходом 30% и 25% соответственно.

Взаимодействие илида с ацетонитрилом было исследовано методами стационарного и импульсного фотолиза. Особенностью стационарного фотолиза является наличие изобестических точек при регистрации УФ-спектров в ходе реакции. Обычно это свидетельствует о количественном превращении исходного соединения в единственный продукт реакии. Однако мы показали, что в результате препаративного фотолиза основными продуктами реакции являются оксазол и иодбензол, минорными - фосфониевая соль и трифенилфосфин оксид.

В таком случае наличие изобестических точек свидетельтвует о том, что соотношение продуктов фотолиза не меняется в процессе фотолиза, т.е. оксазол и фосфониевая соль образуются независимо.

Спектрально-кинетическое исследование фотолиза смешанного фосфониево- иодониевого илида 206 в ацетонитриле показало, что образование конечных продуктов оксазола 262 и соли 268 происходит в параллельных процессах в результате превращения интермедиатов из первого возбужденного синглетного состояния*. Сопоставление данных стационарного и импульсного фотолиза позволяют предположить следующую схему образования оксазола:

Таким образом, открыта новая реакция – [3+2] циклоприсоединение смешанных фосфониево-иодониевых илидов к нитрилам в условиях фотохимической активации, приводящая к неизвестным ранее трифенилфосфоний замещенным оксазолам.

2.5. Новая фотохимическая реакция смешанных илидов как новый способ получения 5-фосфинолинов.

Мы установили, что смешанные фосфониево-иодониевые илиды вступают в реакцию и с активированной тройной углерод-углеродной связью. Взаимодействие илидов с алкил, арил, циклопропил замещенными терминальными ацетиленами, сопряженными диацетиленами, циклическими ацетиленами при фотохимической активации приводит к практически неописанной конденсированной гетероциклической системе (см. таблицу 20). Взаимодействие монозамещенных ацетиленов протекает региоспецифично и приводит к образованию фосфинолинов 270-274, 277-279, 281, 282 с выходами 30-75%.

Автор выражает благодарность проф. Кузьмину В.А. и д.х.н. Некипеловой Т.Д. за проведенные исследования.

Региоспецифично протекает реакция дифенилбутадиина с илидом 207, приводя к единственному изомеру фосфинолина (280). Дублет ацетиленового углерода в спектре ЯМР 13С при 92.69 м.д. имеет константу 3JСР = 16.9 Гц. Величина константы 3JСР свидетельствует об образовании фосфинолина 280.

Дизамещенный ацетилен – 1,3,3-трифенилпропин в реакции с бензоилзамещенным илидом 206 образует смесь двух региоизомеров фосфинолина 275, разделить которую нам не удалось. Эта смесь охарактеризована с помощью спектров ЯМР.

Структуры фосфинолинов 271 (см. Рисунок 5) и 283 (см. Рисунок 6) установлены методом РСА.

Рисунок 5.Структура фосфинолина Таблица 20. Фосфинолины, полученные при фотохимической реакции илидов и ацетиленов.

Спектры ЯМР 13С всех полученных фосфинолинов свидетельствуют о значительном вкладе илидной структуры. Так, в спектрах ЯМР 13С бензоилзамещенных фосфинолинов присутствует мало интенсивный дублет илидного углерода в области 70-73 м.д. с константой JСР = 100-105 Гц.

Сигналы атомов илидного фрагмента карбоэтоксизамещенных фосфинолинов (270, 272, 274, 276, 278, 279, 282, 284) представляют собой уширенные малоинтенсивные линии.

Уширение линий спектров фосфинолинов свидетельствует о наличие динамического равновесия между двумя геометрическими изомерами, подобно равновесию в исходных фосфониевоиодониевых илидах.

Разрешение сигналов этого фрагмента происходит только при -50 оС. Для карбоэтоксизамещенного фосфинолина (272) в спектре ЯМР 13С при -50 оС сигнал илидного углерода представляет собой два дублета при 55.81 м.д. и 57.26 м.д. (1JСР = 109.5 Гц, 1JСР = Гц).

Взаимодействие карбоэтоксизамещенного илида 204 с 1,3,3-трифенилпропином протекает с образованием двух возможных региоизомеров, каждый из которых в свою очередь существует в виде равновесия двух геометрических изомеров. В этой реакции один из региоизомеров 276a удалось выделить в чистом виде, и его структура была подтверждена данными ЯМР-спектроскопии.

При взаимодействии бензоилзамещенного илида 205 с ацетиленами 285 – происходит образование двух гетероциклических систем – 5–фосфинолинов и фуранов, соотношение которых зависит от характера ароматических заместителей у СС связи.

Таблица 21. Арилзамещенные ацетилены в синтезе фосфинолинов и фуранов.

Преимущественное протекание процесса циклоприсоединения с образованием фуранов или гетероциклизации с образованием фосфинолинов определяется скоростями соответствующих процессов. Фураны образуются в результате псевдо[3+2]циклоприсоединения, аналогично образованию оксазолов, описанному выше.

Для образования фосфинолинов можно предложить следующую схему: под действием УФ облучения в какой-то момент времени разрывается связь С-I с образованием катионоидной частицы, которая взаимодействует с тройной связью, образуя интермедиат. В, который с последующей электрофильной гетероциклизацией приводит к фосфинолинам.

Схема образования фосфинолинов была подтверждена фотохимической реакцией смешанных илидов 208 и 209, у которых одно бензольное кольцо фосфониевой группы замещено на тиофеновое кольцо. В этих случаях реакция протекает исключительно в электроноизбыточное тиофеновое кольцо с образованием новой конденсированной гетероциклической системы – фосфининотиофенов 297, 298 и 299.

При гетероциклизации илида 208 образуется единственно возможный фосфининотиофен 297, представляющий собой индивидуальное вещество с сигналом 31Р при 0.97 м.д.. Структура этого соединения была подтверждена методами ЯМР 1Н, 13С и 31Р и масс-спектрометрии.

Электрофильная атака в илиде 209 происходит в два разных положения ( и ), с образованием двух изомерных фосфининотиофенов 298 и 299 в соотношении 4 : 5, определенному из соотношения сигналов в спектре 31Р.

Строение полученных соединений (297 и смеси 298 и 299) подтверждено с помощью спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и 31Р. Строение фосфининотиофенов 298 и 299 в смеси подтверждено данными двойного Н-Н резонанса, гетероядерного двойного резонанса с подавлением спин-спинового взаимодействия с ядром фосфора и двумерным спектром Н-Н COSY.

При замене карбонилсодержащих групп у илидного атома углерода смешанных илидов на нитрильную исчезает возможность протекания диполярного присоединения. Действительно цианзамещенный илид 207 с ацетиленами образуют только 5-фосфинолины.

Таблица 22. Цианзамещенный илид 207 в фотохимической реакции с ацетиленами.

Рисунок 7. Структура фосфинолина Автор выражает благодарность акад. РАН Минкину В.И. и с.н.с. Грибановой Т.Н. за проведенные рассчеты.

Таким образом, на большом количестве примеров показано, что найдена новая фотохимическая реакция смешанных фосфониево-иодониевых илидов с электроноизбыточными ацетиленами, приводящая к неописанному ранее классу замещенных конденсированных 5фосфинолинов и фосфининотиофенов.

1. Разработан новый каталитический метод синтеза -аминофосфонатов с использованием PcAlCl в качестве катализатора. Метод позволяет использовать различные типы карбонильных соединений, в том числе ароматические, карбоциклические, гетероциклические и стероидных кетоны; -дикетоны,,-непредельных альдегиды и кетонов, хиноны.

2. Разработанный метод позволяет получать фосфонаты на основе аммиака, жирноароматических и пиридиновых аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, семикарбазонов. Найдены условия преимущественного образования продуктов моно- и дифосфорилирования азинов. Установлено, что каталитический вариант реакции позволяет существенно расширить круг вводимых в реакцию гидразонов ароматических и гетероциклических альдегидов, карбоциклических, гетероциклических и жирноароматических кетонов и увеличить скорость реакции. Впервые проведено систематическое изучение гидрофосфорилирования N-замещенных гидразонов альдегидов и кетонов. Установлено влияние заместителей у атома азота на реакционную способность гидразонов в каталитическом процессе гидрофосфорилирования. Разработан каталитический метод гидрофосфорилирования семикарбазонов кетонов алифатического и карбоциклического рядов, впервые позволивший получать карбамоильные производные гидразинофосфонатов. Разработан каталитический метод гидрофосфорилирования оксалилдигидразонов и карбогидразонов алифатического ряда, приводящий к бис(гидразидофосфосфонатам).

3. Найдены новые катализаторы реакций Кабачника-Филдса и Пудовика - металлсодержащие фталоцианины. Проведен сравнительный анализ каталитической активности моно- и биядерных комплексов фталоцианинов. Среди изученных комплексов найден уникальный наиболее активный тетра-трет-бутилфталоцианин алюминий хлорид, позволяющий получать -аминофосфонаты практически из любых оксосоединений в условиях гомогенного катализа. Показано безусловное преимущество метода с использованием в качестве катализатора [тетра(трет-бутил)фталоцианин]алюминий хлорида по сравнению с другими фталоцианинами и традиционными кислотами Льюиса. Предложены методы иммобилизации фталоцианиналюминий хлорида на кремниевой подложке. Разработан метод синтеза аминофосфонатов с применением гетерогенного катализа. Установлено, что как гомогенный, так и гетерогенный катализ с использованием фталоцианиналюминий хлорида, позволяют получать аминофосфонаты практически любой заданной структуры.

4. Впервые на основе разработанного метода осуществлено введение природных аминокислот, их эфиров, дипептидов и трипептида в реакцию Кабачника-Филдса с различными альдегидами и кетонами. Предложен общий метод синтеза фосфонопептидов, позволяющий наращивать пептидную цепь фосфонопептида, используя природные и неприродные аминокислоты.

5. Разработаны методы синтеза -гидразинофосфонатов на основе гидразидов природных аминокислот, глутатиона, пиридинкарбоновых кислот. Осуществлен синтез аналогов природных лигандов ГАМК и глутаматных рецепторов - гидразинофосфонатов на основе N-Вoc-пиперидона и инданона-1.

6. На основе разработанного каталитического метода осуществлен целевой синтез биоизостерного аналога селективного антагониста глутаматных рецепторов и получены пептидомиметики - потенциально физиологически активные соединения для улучшения когнитивных функций мозга.

7. Разработан метод синтеза неизвестных ранее смешанных фосфониево-йодониевых илидов с различными заместителями ароматического характера у атома фосфора. Осуществлен синтез устойчивых смешанных фосфониево-иодониевых илидов с акцепторными заместителями.

Впервые с помощью низкотемпературной ЯМР спектроскопии определено их строение в растворе. Структуры тетрафторборатов и трифлатов фосфониево-иодониевого илидов, стабилизированные карбоэтокси- и ацетильной группой, установлены с помощью рентгеноструктурного анализа. Проведено систематическое сравнительное исследование различий в реакционной способности смешанных илидов в зависимости от заместителей при илидном атоме углерода.

8. Установлено, что смешанные илиды выступают в роли О-нуклеофилов в реакциях алкилирования, ацилирования и силилирования. Показано, что фосфониево-иодониевые илиды являются субстратами в нуклеофильном замещении иодониевого фрагмента на такие нуклеофилы как галогенид-анионы, S- и N–нуклеофилы.

9. Найдена новая реакция – псевдоциклоприсоединение смешанных илидов к алифатическим нитрилам, приводящая к образованию редкого класса гетарилзамещенных фосфониевых солей. Открыта новая фотохимическая реакция псевдоциклоприсоединения илидов к нитрилам и показано, что в условиях УФ-облучения процесс носит общий характер и позволяет проводить реакцию не только с алифатическими, но и с ароматическими и функциональнозамещенными нитрилами.

10. Найдена новая фотохимическая реакция смешанных илидов с ацетиленами, приводящая к практически неописанному классу конденсированных фосфорсодержащих гетероциклов – 5фосфинолинам и образованию нового класса конденсированных гетероциклических соединений – фосфининотиофенов. Показано, что одна из стадий процесса гетероциклизации смешанных фосфониево-иодониевых илидов с ацетиленами носит электрофильный характер.

Установлена хемоселективность взаимодействия смешанных илидов с ацетиленами в зависимости от заместителя при тройной связи ацетиленов и в зависимости от заместителя при илидном атоме углерода.

Основное содержание работы

изложено в следующих публикациях:

1. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А.. Морозкина Н.Ю., Зефирова О.Н., Алексеев А.С., Бачурин С.О., Pellicciari R., Зефиров Н.С. Синтезы веществ, взаимодействующих с глутаматными рецепторами. I. Новый препаративный синтез аминоиндандикарбоновой кислоты (AIDA) //ЖОрХ, 2002, Т.38, вып. 12, с.1825-1829.

2. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А.. Морозкина Н.Ю., Зефирова О.Н., Серегин И.В., Бачурин С.О., Pellicciari R., Зефиров Н.С. Синтезы веществ, взаимодействующих с глутаматными рецепторами. II. Синтез спирогидантоинов инданового ряда // ЖОрХ, 2002, Т.38, вып. 12, 3. Matveeva E. D., Podrugina T. A., Grishin Yu.K., Zhdankin V.V,. Zefirov N.S. Синтез и исследование свойств смешанных фосфоний-йодониевых илидов // IV International Symposium of Chemistry of P, S, Si-organic compounds (ISPM IV), St. Petersburg, 2002, Lрусск) 4. Zhdankin V.V., Maydanovych O., Herschbach J., Bruno J., Matveeva E.D., Zefirov N.S.

Preparation, structure and chemistry of phosphorane-derived phenyliodonium sulfonates// Tetrahedron Lett.- 2002.- №43. – P. 2359-2361.

5. Zhdankin V.V., Maydanovych O., Herschbach J., Bruno J., Matveeva E.D., Zefirov N.S.

Preparation and Chemistry of Phosphorane-Derived Iodanes// J. Org. Chem.-2003.- V.68.- P.

6. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Гришин Ю.К., Ткачев В.В., Жданкин В.В., Алдошин С.М., Зефиров Н.С. Получение и структура смешанного фосфонево-иодониевого илида //ЖOрХ, 2003, Т.39, вып.4, с. 572-577.

7. Matveeva E. D., Podrugina T. A.,Tishkovskaya E.V.,Tomilova L.G., Zefirov N.S. Novel Catalytic Three Component Synthesis (Kabachnick-Fields Reaction) of -Aminophosphonates from Ketones// Synlett., 2003, №15, P.2321-2324.

8. Матвеева Е.Д.,. Подругина Т.А, Васнев А.В., Зефиров Н.С. Кетоны в синтезе аминофосфонатов//Сборник научных трудов под редакцией Кривенко А.П., Изд-во «Научная книга», 2004, с. 181-183.

9. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Васнев А.В., Зефиров Н.С. Кетоны в синтезе -аминофосфонатов// Тезисы докл. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов.

Саратов 2004, с.181.

10. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Зефиров Н.С. Алициклические аминофосфонаты, синтез и биологическая активность. //Международная научнотехническая конференция: перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений. Самара, 2004. Тезисы докладов, с. 11. Matveeva E.D., Podrugina T.A., Prisyajnoy M.V., Zefirov N.S. A Novel Catalytic Synthesis of -Aminophosphonates – bioisosteric analogs of Glutamate receptores antagonist. // International Simposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry.

Москва, 2004. Тезисы докладов, с. 130.

12. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Зефиров Н.С..Каталитический способ синтеза -аминофосфонатов на основе ароматических кетонов и хинонов. // Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis: modern trends in organic synthesis and problems of chemical education, Санкт-Петербург, 2005. Тезисы докладов, с. 208.

13. Matveeva E.D., Podrugina T.A., Zefirov N.S. A Novel Catalytic Three-component Synthesis (Kabachnick-Fields reaction) of -Aminophosphonates from Ketones.// Abstracts of Papers, 230th ACS National Meeting, Washington, DC, United States,Aug.28-Sept.1, 2005,ORGN-118.

14. Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Гришин Ю. К., Черемных А. С., Зефиров Н. С.

Смешанные фосфониево-иодониевые илиды: структура, взаимодействие с нуклеофилами // Тезисы докл. 4-ой Международной конференции молодых ученых по орг. химии «Современные тенденции в орг. синтезе и проблемы химического образования». СанктПетербург, 2005, с. 187.

15. Матвеева Е. Д., Подругина Т. А., Присяжной М. В., Зефиров Н. С. Каталитический способ синтеза аминофосфонатов на основе ароматических кетонов и хинонов. // Тезисы докл. 4-ой Международной конференции молодых ученых по орг. химии «Современные тенденции в орг. синтезе и проблемы химического образования». Санкт-Петербург, 2005, 16. Matveeva E.D., Proskurnina M.V., Zefirov N.S. Polyvalent Iodine in Organic Chemistry:

Recent Developments, 2002-2005 // Heteroatom Chemistry, 2006, V. 17, №6, P.595-617.

17. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Зефиров Н.С. Кетоны в каталитическом one-pot трикомпонентном синтезе -аминофосфонатов (Реакция Кабачника-Филдса). // Изв. АН, Сер. Хим., 2006, №7, с. 1164-1169.

18. Матвеева Е.Д., Зефиров Н.С. Аминокислоты в трехкомпонентном синтезе производных -аминофосфонатов //ЖОрХ, 2006, Т. 42(8), с. 1254-1255.

19. Zefirov N.S., Matveeva E. D. Catalytic Kabachnik-Fields Reaction: new horizons for old reaction// Organic Chemistry, Present and Future. Programme and Abstracts, Louvain-laNeuves, Belgium, 2007, P-135.

20. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Зефиров Н.С. Аминокислоты в каталитическом синтезе -аминофосфонатов. // Вестн. Моск. Ун-та., Сер. 2., Химия. 2007, т.48, №5, с. 333-336.

21. Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Присяжной М.В., Русецкая И.Н., Зефиров Н.С. Трехкомпонентный каталитический метод синтеза -аминофосфонатов с использованием -аминокислот в качестве аминной компоненты. // Изв. АН, Сер. Хим., 2007, №4, с. 768Матвеева Е.Д., Подругина Т.А., Гришин Ю.К., Павлова А.С., Зефиров Н.С. Фосфониевоиодониевые илиды в реакциях нуклеофильного замещения // ЖОрХ, 2007, т. 43, вып. 2, с.

209-214.



Pages:   || 2 |
 
Похожие работы:

«БАРАНОВ ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ МОЛЕКУЛЯРНОЕ, КРИСТАЛЛИЧЕСКОЕ, ЭЛЕКТРОННОЕ СТРОЕНИЕ о-ХИНОНОВЫХ И о-ИМИНОХИНОНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ СУРЬМЫ(V) И ОЛОВА(IV). 02.00.04 – физическая химия (химические наук и) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Нижний Новгород 2011 Работа выполнена в лаборатории Наноразмерных систем и структурной химии Учреждения Российской академии наук Института металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева РАН. Научный...»

«Скворцов Александр Владимирович Электрокинетический потенциал глиняных масс и его влияние на технологические свойства керамических материалов 02.00.11 – коллоидная химия и физикохимическая механика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Казань – 2009 Работа выполнена в ГОУ ВПО государственный Казанский технологический университет Научный руководитель : доктор технических наук, профессор Хацринов Алексей Ильич Официальные оппоненты :...»

«Охлупин Юрий Сергеевич ИССЛЕДОВАНИЕ ОБМЕНА И ДИФФУЗИИ КИСЛОРОДА В КОМПОЗИЦИОННЫХ МАТЕРИАЛАХ La0.8Sr0.2Fe0.7Ni0.3O3– – Ce0.9Gd0.1O1.95 МЕТОДОМ РЕЛАКСАЦИИ ЭЛЕКТРОПРОВОДНОСТИ 02.00.21 – химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск — 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук Научный...»

«СУСЛОВ ЕВГЕНИЙ ВЛАДИМИРОВИЧ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НЕКОТОРЫХ,-НЕНАСЫЩЕННЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С НУКЛЕОФИЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ ОСНВНОГО ЦЕОЛИТА Cs (02.00.03 - органическая химия) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск – 2009 Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН Научный руководитель : доктор химических наук, с.н.с. Салахутдинов Нариман Фаридович Официальные оппоненты : доктор...»

«ЖИТОВ Роман Георгиевич ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА ПОЛИМЕР-БИТУМНЫХ КОМПОЗИТОВ 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иркутск -2013 Работа выполнена в лаборатории полимеризационных процессов и органического синтеза Института нефте- и углехимического синтеза при ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор, профессор кафедры органической химии...»

«ПИСАРЕВ Ростислав Владимирович Строение и физико-химические свойства протонпроводящих твердых электролитов на основе ароматических сульфокислот 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Черноголовка – 2009 Работа выполнена в Институте проблем химической физики Российской Академии Наук. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Добровольский Юрий Анатольевич Институт проблем химической физики РАН...»

«АЛЕКСЕЕВ Алексей Владимирович РАЗВИТИЕ МЕТОДА ДЕБАЯ–ШЕРРЕРА ДЛЯ ХАРАКТЕРИЗАЦИИ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФАЗ, ПРЕДСТАВЛЕННЫХ В МИКРОКОЛИЧЕСТВАХ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск 2010 1 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор физико-математических наук Громилов Сергей Александрович...»

«Кучмин Игорь Борисович МИКРОДУГОВОЕ АНОДИРОВАНИЕ АЛЮМИНИЕВЫХ СПЛАВОВ В МАЛОКОНЦЕНТРИРОВАННОМ СИЛИКАТНО-ЩЕЛОЧНОМ ЭЛЕКТРОЛИТЕ Специальность 02.00.05 – Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Саратов 2014 2 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А. Научный руководитель : доктор технических наук, профессор Соловьева Нина Дмитриевна Официальные оппоненты : Ракоч Александр...»

«ВАСИЛЬЧЕНКО Данила Борисович СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ РОДИЯ(III) С ЛИГАНДАМИ ПИРИДИНОВОГО РЯДА 02.00.01 – неорганическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор химических наук, профессор Венедиктов Анатолий Борисович Официальные оппоненты :...»

«ЛИС Алексей Валерьевич НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ СИНТЕТИЧЕСКОГО И ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ СО СВЯЗЬЮ КРЕМНИЙ-АЗОТ Специальность 02.00.08 – химия элементоорганических соединений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иркутск - 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН Научный руководитель доктор химических наук, профессор Рахлин...»

«КОЗЛОВСКИЙ Анатолий Анатольевич СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ И ПОЛИМЕРИЗАЦИИ МОНОМЕРОВ. ОСОБЕННОСТИ КИНЕТИКИ ТВЕРДОФАЗНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте проблем химической физики РАН доктор химических наук, профессор Научный руководитель : Михайлов Альфа Иванович доктор...»

«СОКОЛОВА ВИКТОРИЯ ИВАНОВНА СИНТЕЗ НОВЫХ ФОСФОРСОДЕРЖАЩИХ КАЛИКСАРЕНОВ НА ОСНОВЕ -ФОСФОНИЙЗАМЕЩЕННЫХ АЦЕТАЛЕЙ И ТИОФОСФОРИЛИРОВАННЫХ БЕНЗАЛЬДЕГИДОВ 02.00.08 – Химия элементоорганических соединений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук КАЗАНЬ – 2013 Работа выполнена в лаборатории Элементоорганического синтеза Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского...»

«РУБИН МИХАИЛ АЛЕКСАНДРОВИЧ КАТАЛИТИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ЦИКЛОПРОПЕНОВ 02.00.03 - органическая химия Автореферат Диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Астрахань 2014 1 Работа выполнена в ФГАОУ ВПО Северо-Кавказский федеральный университет на кафедре химии доктор химических наук, Научный профессор консультант: Аксенов Александр Викторович доктор химических наук, Официальные профессор оппоненты: Ненайденко Валентин Георгиевич (ФГБОУ ВПО...»

«НАПОЛЬСКИЙ КИРИЛЛ СЕРГЕЕВИЧ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЕ ФОРМИРОВАНИЕ ПРОСТРАНСТВЕННО-УПОРЯДОЧЕННЫХ МЕТАЛЛИЧЕСКИХ НАНОСТРУКТУР В ПОРИСТЫХ МАТРИЦАХ Специальность 02.00.21 – химия твердого тела 02.00.05 – электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва - 2009 1 Работа выполнена на Факультете наук о материалах и на кафедрах неорганической химии и электрохимии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В....»

«РУДЕНКО АНДРЕЙ ОЛЕГОВИЧ Лигандообменное сорбционное концентрирование на сверхсшитых полистиролах при ВЭЖХ определении антибиотиков, аминокислот и витаминов Специальность 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Санкт-Петербург 2011 Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета СанктПетербургского государственного университета. Научный руководитель : Доктор химических наук, профессор...»

«ВОРОНИН Олег Геннадьевич ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫЙ ЭЛЕКТРОКАТАЛИЗ ГИДРОГЕНАЗАМИ ДЛЯ КОНВЕРСИИ ОРГАНИЧЕСКИХ ОТХОДОВ В ЭЛЕКТРИЧЕСТВО Специальности: 02.00.15 – кинетика и катализ 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва, 2010 Работа выполнена на кафедре химической энзимологии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Научный руководитель :...»

«Дрожжин Олег Андреевич Новые сложные перовскитоподобные оксиды кобальта Специальность 02.00.04 - физическая химия 02.00.01 - неорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка - 2009 Работа выполнена в Институте Проблем Химической Физики РАН, на химическом факультете Московского Государственного Университета им. М.В. Ломоносова. Научные руководители: доктор химических наук Добровольский Юрий Анатольевич, доктор...»

«ПОНОМАРЕВА Мария Александровна ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СОРБЦИИ АНИОННЫХ КОМПЛЕКСОВ РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ Специальность 02.00.04 – Физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Санкт-Петербург - 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Национальный минерально-сырьевой университет Горный Научный руководитель : доктор технических...»

«ПОТАПОВ АНДРЕЙ ЮРЬЕВИЧ АМИДИНЫ И ИХ СТРУКТУРНЫЕ АНАЛОГИ В НОВЫХ КАСКАДНЫХ РЕАКЦИЯХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ Специальность 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Воронеж - 2014 2 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Воронежский государственный университет (ФГБОУ ВПО ВГУ) Научный консультант : доктор химических наук, профессор Шихалиев...»

«Давуди Миандех Муса Синтез спироциклических гексагидропиримидин-2-онов/тионов 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2009 Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова Научный руководитель : Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич Официальные оппоненты : Доктор химических наук, ведущий научный...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.