WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

Pages:   || 2 |

«ХИМИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПИРОНОВ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ (ГЕТЕРО)АНАЛОГОВ ...»

-- [ Страница 1 ] --

На правах рукописи

УСАЧЁВ Борис Иванович

ХИМИЯ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПИРОНОВ

И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ (ГЕТЕРО)АНАЛОГОВ

Специальность 02.00.03 – Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Екатеринбург 2010 2

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральский государственный университет им. А. М. Горького»

Научный консультант - доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор Филякова Вера Ивановна (Институт органического синтеза им. И.Я.

Постовского УрО РАН) доктор химических наук, профессор Масливец Андрей Николаевич (Пермский государственный университет) доктор химических наук, профессор Уломский Евгений Нарциссович (Уральский федеральный университет им.

первого Президента России Б.Н. Ельцина)

Ведущая организация - Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, г. Москва

Защита состоится «1» ноября 2010 года в 15 : 00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском федеральном университете имени первого Президента России Б.Н. Ельцина по адресу:

Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФУ, аудитория Х-420.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург К-2, Уральский федеральный университет, учёному секретарю совета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 375

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского федерального университета.

Автореферат разослан «» сентября 2010 года.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, с.н.с.

Поспелова Татьяна Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Синтезу и свойствам трифторметилированных органических соединений уделяется особое внимание: разрабатываются специальные методы трифторметилирования, создаются новые подходы к построению гетероциклических систем, содержащих в определенном положении группу CF3, синтезируются новые трифторметилированные лекарственные средства.

Интенсивное развитие химии трифторметилированных соединений обязано целому ряду уникальных свойств, которыми обладает трифторметильная группа. Кроме различных фармакофорных свойств, широко используемых в синтезе современных лекарственных препаратов, группа CF3 обладает свойством необычно сильно увеличивать реакционную способность электрофильных субстратов и влиять на регионаправленность реакций с участием нуклеофилов. Введение трифторметильной группы в молекулу часто позволяет легко протекать реакциям, которые не идут даже в самых жестких условиях в случае отсутствия этого заместителя.

В настоящей диссертационной работе представлены результаты исследований по синтезу и химическим свойствам трифторметилированных пиронов, их конденсированных аналогов и гетероаналогов. Пирановое кольцо широко представлено в различных живых объектах, входя в состав молекул метаболитов и, тем самым, играя важную роль в процессах обмена веществ в растениях, животных, бактериях и других организмах. В литературе представлено достаточно много сведений о методах синтеза и химических свойствах различных производных пирана, таких как 2-пироны (-пироны, 2Нпиран-2-оны), 4-пироны (-пироны, 4Н-пиран-4-оны), их бензоконденсированные производные, кумарины и хромоны. Среди прочих представителей этой группы веществ, трифторметилированные производные пирана выделяются как одни из наименее изученных, но наиболее реакционноспособных субстратов. Именно этот факт способствовал развитию наших интересов в области химии трифторметилированных 2-пиронов, 4пиронов, их аналогов и синтетических эквивалентов.

Наименее изученными среди реакционных производных 2трифторметил)пирана являются неаннелированные CF3-содержащие - и пироны. Эти два класса соединений существенно отличаются друг от друга как методами синтеза, так и химическими свойствами. Трифторметилированные пироны являются циклическими акцепторными диенами, поэтому почти все имеющиеся в литеретуре сведения о свойствах CF3--пиронов касаются их участия в реациях Дильса–Альдера с обращенными электронными требованиями. Что же касается электрофильных свойств CF3--пиронов, то известные данные ограничиваются реакциями с аммиаком, гидроксид-ионом и первичными аминами. В отличие от трифторметилированных -пиронов, CF3-пироны являются реакционными енонами и могут успешно использоваться в реакциях с нуклеофилами, однако, ограниченность методов синтеза этих соединений привело к тому, что до сих пор были известны лишь превращения с использованием самых простых нуклеофилов, таких как аммиак и метиламин.

Несколько больше известно (в основном благодаря нашим, более ранним работам) о химических свойствах бензоконденсированных CF3--пиронов (хромонов), которые способны вступать в разнообразные превращения с моно-, ди- и полинуклеофилами, приводя к новым гетероциклическим структурам.

В настоящей работе представлены новые методы синтеза и ранее неизвестные химические свойства реакционных производных 2трифторметилпирана и их конденсированных (гетеро)аналогов.

Полиэлектрофильным трифторметилированным субстратам, способным давать в реакциях с нуклеофилами, диенами и диенофилами новые CF3содержащие гетроциклы, уделяется большое внимание, что объясняется той огромной ролью, которую играют фторсодержащие соединения в химии лекарственных препаратов и при создании новых материалов. Среди различных трифторметилированных субстратов, в одну группу можно выделить производные, в которых заместитель CF3 находится при двойной С=С связи.

Такие соединения, как правило, способны легко взаимодействовать с различными нуклеофилами по пути реакций нуклеофильного присоединения и присоединения–отщепления, сопровождающихся дальнейшей циклизацией в гетероциклические структуры. Однако, не все подобного рода трифторметилированные соединения одинаково полезны для использования в синтезе. Многие среди них вступают в реакции с нуклеофилами, давая устойчивые аддукты, не способные к дальнейшей рециклизации; низкая доступность, сложные методики синтеза и выделения, низкие выходы и другие факторы, также исключают целый ряд трифторметилированных субстратов из списка наиболее ценных синтонов. Поэтому, синтез и исследование химических свойств новых, доступных и реакционных соединений с активированной CF группой двойной С=С связью, является актуальной задачей. К таким субстратам трифторметилированные пироны и их (гетеро)аналоги. Литературные сведения свидетельствуют о том, что химия неаннелированных трифторметилированных производных пирана практически не изучена, и ограничивается буквально несколькими известными реакциями. Это связано, в первую очередь, с крайней ограниченностью методов синтеза этих соединений.

Проведенные исследования поддержаны грантами РФФИ (проекты 06-03а, 03-03-06300-мас, 06-03-04004-ННИО_а), Федеральным агентством по образованию (Государственный контракт № П1370), CRDF и Минобрнауки (проект Y1-005-04), DFG (проект 436 RUS 17/105/00).

Работа выполнена на кафедре органической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральский государственный университет им. А. М. Горького».

Цель работы. Разработка методов синтеза и исследование химических свойств трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов. Создание на основе трифторметилированных пиронов и их производных новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений.

Задачи исследования:

-разработка новых доступных методов синтеза трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов;

-исследование химических свойств трифторметилированных пиронов и их (гетеро)аналогов;

-изучение влияния трифторметильной группы на регионаправленность превращений;

-изучение влияния природы гетероатома, вводимого в пирановое кольцо или в аннелирующий цикл, на реакционную способность и на направление реакции;

-создание обобщенных представлений о методах синтеза, химических свойствах и синтетических возможностях трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов.

Объекты исследования. Объектами исследования диссертации являются трифторметилированные и другие полифторалкилированные пироны и их (гетеро)аналоги: трифторметилированные 2Н-пиран-2-оны, 4Н-пиран-4-оны, их синтетические эквиваленты и конденсированные производные. Исследования направлены на разработку новых методов синтеза перечисленных выше объектов, изучение их химических свойств и возможности использования в регионаправленных синтезах гетероциклических соединений.

Методы исследования включают теоретичекие и экспериментальные изыскания, основанные на литературных данных и собственном опыте, полученном при выполнении исследований в данной области, в т.ч.

представления о реакционной спососбности различных атомов и структурных фрагментов в производных пирана, подбор условий для протекания реакций с наивысшей региоселективностью. Исследование строения полученных соединений выполнено с использованием современных методов анализа и приборов. Выполнен сравнительный анализ химических свойств трифторметилированных производных пирана с нефторированными производными этой группы соединений и производными, содержащими другие RF-группы, отличные от CF3.

Научная новизна.

1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов на основе CF3--дикетонов, PCl5 и малонового эфира. С помощью найденного метода можно получать как 3–незамещенные 4-арил-6трифторметил)-2Н-пиран-2-оны, так и их 3-карбэтоксилированные производные.

2. Найдено, что этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3карбоксилаты могут принимать участие в реакциях Дильса–Альдера как в качестве диенов, так и в качестве диенофилов. Обнаружена необычная реакция Дильса–Альдера синтезированных 6-CF3-2-пиронов с таким диенофилом, как норборнадиен, результатом которой явилось образование циклоаддуктов, которые также можно получить при взаимодействии 6-CF3-2-пиронов с циклопентадиеном.

3. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с этилтрифтормацетатом. Данный метод позволил впервые получить 6трифторметил)комановую кислоту, 6-(дифторметил)комановую кислоту, их производные, 2-(трифторметил)-4Н-пиран-4-он, 2-(дифторметил)-4Нпиран-4-он а также ранее неизвестный 6-(трифторметил)-4Н-пиран-4-он.

4. Найдено, что 2-CF3-4Н-пиран-4-оны региоселективно реагируют с аминами, гидразинами, о-фенилендиамином, тиосемикарбазидом, трифторметилированных гетероциклов. Обнаружено, что реакция 2-CF3Н-пиран-4-онов с фенилгидразином настолько чувствительна к природе растворителя, что позволяет легко подбирать условия для синтеза только одного из возможных региоизомерных продуктов.

5. Впервые получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7дифтор-2,4,6-триоксогептаноат, являющиеся открытоцепными (фторметил)команоатов. Показано, что региоселективность взаимодействия синтезированных триоксоэфиров с некоторыми нуклеофилами отлична от таковой для производных 6трифторметил)комановой кислоты.

6. Впервые синтезированы 2-полифторалкилхромен-4-тионы и показано, что в отдичие от 2-полифторалкилхромонов, они взаимодействуют с нуклеофилами по атому С–4 пиранового кольца.

7. Разработан новый метод синтеза азотистых аналогов 2-RF-хромонов – 2RF-N-фенил-4-хинолонов и показано, что эти соединения региоселективно подвергаются трифторметилированию по пути сопряженного присоединения трифторметильной группы.

8. Впервые получены N-фенил-2-полифторалкил-4(1Н)-хинолинтионы и их метиодиды. Показано, что метиодид N-фенил-2-трифторметил-4(1Н)хинолинтиона является высокореакционным соединением, позволяющим, в зависимости от природы нуклеофила получать продукты 1,2- или 1,4нуклеофильного присоединения. Этот факт позволяет рассматривать Nфенил-2-полифторалкил-4(1Н)-хинолинтионы и их метиодиды в качестве новых реакционных синтонов, позволяющих получать различные фторсодержащие производные хинолина, представляющие большой интерес в медицинской химии.

9. Получены метилиденовые производные 2-полифторалкилхромонов и на их примере впервые обнаружено региоселективное 1,6трифторметилирование под действием реагента Рупперта.

10. Исследованы реакции 2-полифторалкилхромонов с метилкетиминами и амидинами, в результате чего синтезированы ранее неизвестные 2,6дизамещенные 4-полифторалкилпиридины и пиримидины. Показано, что реакция 2-полифторалкилхромонов (изопропилиден)изопропиламином дает производные бифенила.

11. Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом случае реакция протекает по атому С–2 хромоновой системы, а во вторм – по атому С–4.

Практическая ценность работы.

В связи с тем, что химия трифторметилированных пиронов является одним из наименее изученных направлений в области синтетической органической химии, основной практической ценностью работы является создание новых методов синтеза и обобщенных представлений о химических свойствах этих соединений. В результате использования комплексного подхода, функционализированных трифторметилированных производных пирана с их аннелированными производными, нефторированными аналогами, гетероаналогами, а также производными, содержащими другие полифторалкильные группы, удалось разработать новые подходы к синтезу ранее недоступных гетероциклических систем, выявить новые синтетические возможности CF3-пиронов и их (гетеро)аналогов. Отдельно стоить отметить, что благодаря выполненным исследованиям, стали доступны многие новые трифторметилированные пироны и их производные.

Основные положения, выносимые на защиту:

-методы синтеза трифторметилированных пиронов и их (гетеро)аналогов;

-исследование химических свойств этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Нпиран-3-карбоксилатов и 4-арил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-онов (использование в качестве акцепторных диенов, диенофилов и электрофилов);

-исследование химических свойств неаннелированных производных 2трифторметил)-4Н-пиран-4-она;

-сравнение химических свойств неаннелированных производных 2трифторметил)-4Н-пиран-4-она c их нефторированными аналогами;

-химические свойства синтетических эквивалентов этил 6фторметилкоманоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7дифтор-2,4,6-триоксогептаноата -методы синтеза конденсированных 4-пиронов и их (гетеро)аналогов: 2полифторалкилхромен-4(4Н)-тионов, 2-(трифторметил)-4Н-тиохромен-4-онов, N-фенил-2-полифторалкил-4(1Н)-хинолонов, N-фенил-2-(три(ди)фторметил)Н)-хинолинтионов, метилиденовых производных 2-трифторметилхромона.

-химические свойства конденсированных 4-пиронов и их (гетеро)аналогов.

-влияние трифторметильной группы на реакционную способность пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов.

Личный вклад автора.

Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором и под его руководством, при его непосредственном участии. Автору принадлежит постановка темы и задач работы.

Апробация работы.

Основные результаты были представлены на 21-м Международном симпозиуме по органической химии серы (Мадрид, 2004 г.), 17-м Международном симпозиуме по химии фтора (Шанхай, 2005 г.), 18-м Международном симпозиуме по химии фтора (Бремен, 2006), Всероссийской конференции "Химия фтора" – к 100-летию академика И.Л.Кнунянца (Москва, 2006 г.), 15-м Европейском симпозиуме по химии фтора (Прага, 2007 г.), Международном симпозиуме по элементоорганической химии (Москва, г.), Конференции «Органометаллическая химия» (Антигуа и Барбуда, 2009 г.), 21-м Международном симпозиуме: Синтез в органической химии (Оксфорд, 2009 г.) и других российских и международных конференциях.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 54 работы, из которых статей в рецензируемых журналах и 19 публикаций в сборниках тезисов.

Объем и структура диссертации.

Диссертация выполнена на 344 страницах, состоит из введения, трех глав:

Литературный обзор (Глава 1), Обсуждение результатов (Глава 2), Эксприментальная часть (Глава 3), выводов, заключения. Диссертация содержит 144 схемы, 9 таблиц, 8 рисунков. Библиографический список цитируемой литературы содержит 264 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Во Введении представлено обоснование актуальности выбранной темы исследования, сформулирована цель работы, приводятся основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1 (литературный обзор) содержит разделы по методам синтеза и химическим свойствам трифторметилированных пиронов и их производнных.

Описанные в литературе методы синтеза трифторметилированных 2-пиронов, как правило, не препаративны и в большинстве случаев позволяют получать узкий круг этих реакционных соединений, в то время как синтез трифторметилированных 4-пиронов сопровождается хорошими выходами, но сами методы их синтеза крайне ограничены. Химические свойства CF3-пиронов практически не изучены. Литературный обзор структурирован таким образом, что каждый раздел, посвященный какой-либо группе производных трифторметилпирана, содержит подраздел(ы), посвященный синтезу этих производных, за которым идет подраздел(ы), описывающий их свойства. Такая структура позволяет получить более ясные и целостные представления о химии трифторметилированных производных пирана в зависимости от структурных особенностей (наличие заместителей определенной природы или аннелирующего кольца, замена пиранового или карбонильного атома кислорода пиронового кольца на гетероатом и т.п.) и правильно оценить значение и роль этих производных в органическом синтезе.

Обоснованы цель и задачи исследования.

Глава 2 (обсуждение результатов) содержит результаты собственных исследований по методам синтеза трифторметилированных пиронов, их конденсированных производных и гетероаналогов, и результаты собственных исследований химических свойств синтезированных соединений. Эта глава также включает оценку и сопоставление полученных результатов с литературными данными. Глава 2 позволяет объединить разрозненные литературные сведения о химии трифторметилированных пиронов и их производных с результатами собственных исследований по широкому спектру этих соединений, что создает общее представление о возможностях получения и использования в синтезе исследуемых трифторметилированных субстратов, позволяет оценить влияние трифторметильной группы на реакционную способность пиранового кольца. Для достижения полученных результатов был проведен ряд экспериментов с использованием нефторированных производных пирана, а также производных, содержащих другие RF-группы. Основным результатом диссертационной работы, является создание обобщенного представления о методах синтеза, химических свойствах и реакционной способности трифторметилированных пиронов и их (гетеро)аналогов. В настоящей работе исследован целый ряд региоселективных превращений, подобраны условия синтеза региоизомерных продуктов, изучено влияние природы растворителя на направление реакций.

2.1. Новые подходы к синтезу трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов 2.1.1. Синтез этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3карбоксилатов и 4-арил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-онов пиран-3-карбоксилатов 2 из легкодоступных CF3-дикетонов 1 (схема 1). O O дионов 1 PCl5 и диэтилмалонатом (взаимодействие с PCl5) – медленный Схема 1.

процесс, для завершения которого необходимо 0.5 – 48 ч, тогда как вторая реакция протекает быстро и требует охлаждения реакционной массы. Нами было выполнено детальное исследование условий, необходимых для образования 2 с максимальными выходами. В таблице 1 приведены данные по синтезу этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилатов.

Обнаружено, что время реакции дикетонов с PCl5 сильно зависит от природы ароматического заместителя в 1. В табл. 1 легко обнаруживается закономерность, указывающая на то, что электроноакцепторные заместители (F, Cl, NO2) в пара-положении бензольного кольца замедляют реакцию, тогда как электронодонорные ароматические группы (п-толил, 2-нафтил, 2-тиенил) сильно ускоряют ее (b–d по сравнению e–g).

Таблица 1. Результаты синтеза пиронов 2.

Температура реакционной массы должна быть как можно ниже (25– C), т.к. продолжительное нагревание при более высоких температурах приводит к образованию более сложной смеси интермедиатов и, тем самым, уменьшению выходов 2. Тем не менее, для того, чтобы сократить время взаимодействия насколько это возможно, в случае наименее реакционного дикетона 1d реакцию проводили при 45–50 оС, в результате чего удалось выделить пирон 2d с выходом 18%. Вторая стадия синтеза включает обработку реакционной массы натрмалоновым эфиром при –50 – 0 оС в течение 1 ч. После ряда проведенных экспериментов мы обнаружили, что оптимальным является использование 4.5 экв натрмалонового эфира по отношению к исходному дикетону 1. Уменьшение или увеличение количества используемого в реакции натрмалонового эфира приводит к снижению выходов 2. Структура синтезированных 6-CF3-2Н-пиран-2-онов 2a–g строго доказана методами элементного анализа, ЯМР, ЭУ-МС, МСВР, ИК-спектроскопии.

Разработанный нами метод позволяет получать не только CF3-2-пироны, но и 2-пироны, содержащие другие RF-заместители, что было показано на примере синтеза пирона 2h, который был выделен с выходом 64%. Показано, что этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилаты 2a–g легко претерпевают декарбэтоксилирование при кипячении в смеси H2O– AcOH–H2SO4 в течение 4 ч, давая 4-арил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-оны 3a–g с выходами 64–90%.

2.1.2. Синтез 4-оксо-6-(трифторметил)-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты и ее производных поэтому разработка новых методов

F R O CO H

этил 2,4-диоксопентаноата 4, полученного из ацетона и диэтил- 1) NaHS (HCF2CO2Et) в присутствии NaOEt

FC S CO H R X

после кислотного гидролиза с выхоF дами 47–52% приводит к этиловым метил-4H-пиран-2-карбоновых кис- Схема 2.

лот 7a,b. Взаимодействие с аммиаком в мягких условиях происходит только по сложноэфирной группе, без затрагивания пиронового кольца. Так, обработка эфиров 6a,b 30%-м водным NH3 при 0 оС позволила получить амиды 8a,b. Характерной особенностью спектров ЯМР 1Н соединений 6а–8а являются два дублета протонов Н–3 и Н–5 с 4J = 2.2–2.3 Гц.

Синтезированные 4-пироны 6–8 представляют большой интерес, т.к., с одной стороны, они являются первыми трифторметилированными (дифторметилированными) производными 4-оксо-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты (комановой кислоты), фрагмент которой входит в состав молекул многих биологически активных соединений, таких как хелидоновая, меконовая, коменовая кислоты и др., а, с другой стороны, они представляют собой новые высокоэлектрофильные производные 2-три(ди)фторметилпирана, активированные электроноакцепторными три(ди)фторметильной и карбэтокси группами (схема 2). При использовании в конденсации C2F5CO2Et и C3F7CO2Et выделить этиловые эфиры соответствующих RF-комановых кислот не удалось, что связано, по-видимому, с пространственными затруднениями, возникающими при замене CF3-группы на RF-группу с более длинной цепью.

При взаимодействии 6-(трифторметил)комановой кислоты 7а с водным раствором NaHS при 50 оС в течение 20 мин нами впервые синтезирована 6трифторметил)тиокомановая (4-оксо-6-трифторметил-4Н-тиопиран-2-карбоновая) кислота 9 с выходом 42%. Эта реакция является первым, но пока единственным примером прямой трансформации -пиронового кольца в тиопироновое, т.к. расширить ее на ближайший аналог кислоты 7a – 6дифторметил)комановую кислоту 7b – не удалось.

Кислота 7b, при реакции с NaHS в аналогичных условиях не дает 6дифторметил)тиокомановую кислоту. В этом случае из реакционной массы удалось выделить лишь незначительное количество исходной кислоты 7b.

При перегонке кислоты 9 или при нагревании ее в 70%-ной H2SO4 с высоким выходом образуется ранее неописанный 2-(трифторметил)-4Н-тиопиран-4-он 10c (выходы 82% и 71% соответственно). Склонность кислоты 9 к декарбоксилированию создает определенные трудности в синтезе ее некоторых производных. Так, при попытке получить этиловый эфир 6трифторметил)тиокомановой кислоты 11a этерификацией 9 при нагревании в этаноле в присутствии H2SO4, ожидаемый сложный эфир 11a был выделен с примесью тиопирона 10c (около 25%). В чистом виде этот эфир удалось получить с выходом 15% при выдерживании кислоты 9 в абсолютном этаноле, насыщенном HCl, при комнатной температуре в течение 2 дней.

Метиловый эфир 6-(трифторметил)тиокомановой кислоты 11b был синтезирован с выходом 23% метилированием калиевой соли кислоты 12 MeI в водном ацетоне. Мы также нашли, что 6-RF-комановые кислоты 2a,b гладко декарбоксилируются при нагревании до 250–260 оС, давая соответствующие 4Н-пиран-4-оны 10a,b с выходами 80% и 77% соответственно.

Образующиеся пироны легко отгоняются из реакционной массы и не требуют дополнительной очистки.

Таким образом, на основе фторметилированных комановых кислот впервые синтезирована 6-(трифторметил)тиокомановая кислота и ее эфиры, а также разработан новый метод получения (три(ди)фторметил)-4Н-пиран-4онов 10a,b и 2-(трифторметил)-4Н-тиопиран-4-она 10с.

2.1.3. Синтез синтетических эквивалентов этил 6фторметил)команоатов: этил 2,6-дихлор-6-(трифторметил)-6Н-пиран-2карбоксилата, этил 6-гидрокси-6-(трифторметил)-4-хлор-6Н-пиран-2карбоксилата, этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтортриоксогептаноата Два новых высокореакционных производных 2-(трифторметил)пирана и 14 были получены нами из этилового эфира 6-(трифторметил)комановой кислоты 6а и PCl5. Найдено, что этил 6-(трифторметил)команоат 6a при нагревании с эквимолярным количеством PCl5 дает этил 2,6-дихлор-6трифтор метил)-6Н-пиран-2-карбоксилат 13 (выход 90%).

карбоксилат 14 с выходом 88% (схема 3). HO интерес по нескольким причинам.

Исходное соединение 6a представляет того, 13 и 14 можно отнести к новым трифторметилированным циклическим структура соединения 14 (данные РСА). HO 15a,b с выходами 25% и 47% соответствен- Схема 3.

соединения 15 находятся в кольчатоцепном таутомерном равновесии с их циклическими формами 16. Соединения являются синтетическими эквивалентами команоатов 6, т.к. содержат то же число электрофильных центров и, по сути, являются их гидратированными представляют собой ценные высокореакци- Рис. 1. Молекулярная онные субстраты, способные давать в реак- структура циях с нуклеофилами различные гетероциклические системы, чем дегидратированных произ-водных 6. Природа растворителя сильно влияет на соотношение таутомерных форм 15 и 16 в кольчато-цепной таутомерии.

2.1.4. Синтез бензоконденсированных производных 2полифторалкилпирана и их (гетеро)аналогов 2.1.4.1. Синтез 2-полифторалкилхромен-4(4Н)-тионов, 2трифторметил)-4Н-тиохромен-4-онов, N-фенил-2-полифторалкил-4(1Н)хинолонов и N-фенил-2-полифторалкилхинолин-4(1Н)-тионов

SH SH S CF

93% образуются 2-R -тионF хромоны 18a–g, которые свойствах тионхромонов, фторметильную группу, в литературе отсутствуют. Мы разработали простой и удобный метод синтеза 2-CF3-тиохромона 21a и 3-пропил-2-CF3тиохромона 21b, который заключается в обработке 2-меркаптоацетофенона и 1-(2-меркаптофенил)пентан-1-она, синтезированных из тиосалициловой кислоты 19 и метиллития (бутиллития), трифторуксусным ангидридом в присутствии триэтиламина в растворе в ТГФ (схема 4). Полученный таким образом тиохромон 21a при кипячении с P2S5 в толуоле в течение 1 ч с выходом 66% дает неописанный ранее 2-CF3-дитиохромон 22.

повышенный интерес к синтезу 2-полифторалкил-4-хинолонов. 2-Полифторалкил-4-хинолоны, являясь ближайшими аналогами 2-полифторалкилхромонов, тем не менее, существенно отличаются от последних по реакционной способности. Нами найдено, что N-фенил-2-полифторалкил-4хинолоны могут быть легко и с высокими выходами получены из 2-анилиноацетофенона 23 и RFCO2Et. Синтез основан на конденсации 23 с этил полифторалканоатами в кипящем ТГФ в присутствии в качестве основания LiH, при мольном соотношении 23 – RFCO2Et (1 : 1.2). Реакция гладко протекает за 1 ч, давая ранее неописанные N-фенил-2-RF-4-хинолоны 24a-c с выходами 90–93% (схема 4). Молекулы 4-хинолонов обычно не обладают сколько-нибудь существенной электрофильностью. Значительно более ценными реагентами являются хинолин-4(1Н)-тионы, которые благодаря наличию тионного атома серы, способного к легкому замещению, легко вступают в реакции с различными нуклеофилами. По этой причине нами был разработан удобный метод синтеза N-фенил-2-полифторалкилкилхинолинН)-тионов 25, основанный на обработке хинолонов 24 P2S5. При кипячении хинолонов 24a,b в толуоле с избытком P2S5 в течение 3 ч, образуются N-фенил-2-(три(ди)фторметил)хинолин-4(1Н)-тионы 25a,b с выходами 80% и 83% соответственно.

2.1.4.2. Синтез 6-(три(ди)фторметил)- и 5-три(ди)фторацетил-3метил-1-фенилпирано[2,3-c]пиразол-4(1H)-онов в литературе отсутствуют. В то же время N 1-фенилпиразола с этиловыми эфирами диF и трифторуксусных кислот в присутствии LiH в ТГФ приводит к получению соответственно, которые в растворе в CDCl существуют почти исключительно в При обработке соединений 27a,b конц.

H2SO4 при ~20 оС происходит замыкание пиронового цикла и с выходами 67–74% образуются 6-(три(ди)фторметил)-3-метилAcOCH(OEt) фенилпирано[2,3-c]пиразол-4(1H)-онов (29a, Схема 5.

b), из которых трифторметилированный пиранопиразол 29а образуется исключительно в виде ковалентного гидрата, что характерно для 3трифторацетилхромонов, в то время как пиранопиразол 29b, судя по данным спектров ЯМР 1H и 19F, содержит только 7–9% гидратной формы (схема 5).

Мы нашли, что 2-трифторметилхромон 17a взаимодействует с диэтилмалонатом, этилцианоацетатом и кислотой Мельдрума в присутствии деновых производных 4Н-хромена 30a–с сопряженными представителями реакционных производных 2-(трифторметил)пирана, CF3 Me Me ний.

2.2. Химические свойства трифторметилированных пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов 2.2.1. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-оны в реакциях Дильса– Альдера.

Нами найдено, что этил 4-фенил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3карбоксилат 2a легко вступает в реакцию Дильса–Альдера с 2,3дигидрофураном при нагревании реакционной массы при 60 оС в течение 3 ч, давая бициклический лактон 31 с выходом 61% (схема 7). В отличие от нефторированных аналогов, пирон 2a не требует активации с помощью каких-либо катализаторов или высокополярных растворителей, что подчеркивает влияние CF3 группы, находящейся в 6-м положении пиронового кольца на увеличение его реакционной способности по отношению к донорным диенофилам.

Реакция протекает высоко регио- и стереоселективно. Образование именно эндо-изомера было доказано нами с помощью данных ЯМР 1Н спектров, в которых для сигналов вицинальных протонов На–Нb наблюдалась КССВ, равная ~7.8 Гц, что соответствует эндо-конфигурации. Эндоконфигурация также была однозначно подтверждена методом РСА (рис. 2).

Нами впервые было исследовано взаимодействие трифторметилированных 2пиронов с такими диенофилами, как норборнадиен и 2,3-диметилбутадиен.

При изучении реакции пиронов 2 и 3 с 2,5-норборнадиеном нами были получены соответствующие продукты взаимодействия, для которых мы изначально предполагали структуру 32. Однако, изучение спектров ЯМР 1Н, показало отсутствие сигналов двух протонов метиленовой группы и двух метиновых протонов норборненового фрагмента, которые присутствуют в структуре 32. Строение продуктов 33 удалось установить после того, как была проведена реакция Дильса–Альдера 2a с циклопентадиеном, которая легко протекала в запаянной ампуле при 40–50 оС, в результате чего был также выделен продукт 33a (схема 7).

Рис. 2. Молекулярные структуры 31 (слева) и 33а (справа).

Окончательно структура 33 была подтверждена на основании РСА монокристалла 33a (рис. 2). Мы считаем, что реакция 2 и 3 с норборнадиеном протекает через стадию образования эндо-аддуктов 32, которые затем, вследствие пространственных затруднений, возникающих между С–атомом при двойной связи норборненового фрагмента и CF3-группой, претерпевают реакцию экструзии ацетилена, что приводит к выделению в качестве конечных продуктов соединений 33. Можно было бы предположить, что в условиях реакции (90 оС) молекула 2,5-норборнадиена претерпевает обратимую диссоциацию, находясь в равновесии с молекулами ацетилена и циклопентадиена, который и взаимодействует в качестве циклического диенофила с циклическими диенами 2 и 3.

Рис. 3. Спектр ЯМР 1Н соединения 33а в индивидуальном состоянии (слева) и в смеси с интермедиатом 32а (справа).

Тем не менее, такое предположение можно отвергнуть на основании литературных данных, которые свидетельствуют о том, что норборнадиен способен распадаться с образованием смеси циклопентадиена, ацетилена, циклогептатриена и толуола лишь при температурах выше 500 оС.

Предположение о том, что 33 являются продуктами превращения интермедиатов 32 было подтверждено при проведении реакции 2а в более мягких условиях. Так, при нагревании смеси реагентов без растворителя при 75 оС в течение 12 ч была выделена смесь 33а, с другим продуктом, которому на основании данных спектра ЯМР 1Н была приписана структура 32а (соотношение 32а : 33а ~ 3 : 1). На рис. 3 приведены спектры ЯМР 1Н продуктов взаимодействия 2а с норборнадиеном, полученных при нагревании реагентов при 90 оС в течение 24 ч (слева) и при 75 оС в течение 12 ч (справа). На спектре справа помимо сигналов протонов циклоаддукта 33а, наблюдаются сигналы протонов интермедиата 32а. Циклоаддукт 32а представлен набором характерных сигналов: двумя дублетами метиленовых протонов при 1.22 и 2.00 м.д. с характеристической КССВ, равной 10.1 Гц, синглетами метиновых протонов при 2.97 и 3.31 м.д. (эти сигналы можно рассматривать как неразрешенные мультиплеты, которые выглядят как синглеты из-за нескольких расщеплений с малыми КССВ), а также двумя мультиплетами винильных протонов при 6.34 и 6.47 м.д. ХС квартетов метиленовых протонов этильных групп 32а и 33а полностью совпали ( 2. м.д.), а ХС триплетов метильных протонов отличаются лишь на 0.01 м.д. ( 0.80 м.д.).

Как оказалось, пироны 2 могут проявлять свойства не только акцепторных диенов, но и диенофилов, что было обнаружено на примере взаимодействия 2с с 2,3-диметилбутадиеном. Реакция протекает за 2 ч при 180 оС, давая производное тетрагидрокумарина 34 с выходом 79% (схема 7).

При использовании в этой реакции других сопряженных диенов, таких как 1,3-петадиен, изопрен, 1,3-циклогексадиен был получен лишь исходный пирон 2с с примесью продуктов осмоления. Вероятно, для успешного протекания данной реакции, наиболее подходят 2,3-дизамещенные 1,3бутадиены, для которых минимальны пространственные затруднения при реагирующих атомах углерода. Циклоаддукт 34, как и пироны 2 при нагревании в водной AcOH в присутствии H2SO4 претерпевает реакцию декарбэтоксилирования, в результате чего был выделен тетрагидрокумарин 35 с выходом 24%.

2.2.2. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилаты и 4-арил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-оны в реакциях с нуклеофилами нового атома кислорода на атом азота, в результате чего с выходом

NH X XHN

гидроксиламином. Учитывая тот факт, что слабый нуклеофил NH4OAc легко взаимодействует с 2a и 3a при нагревании, можно реагировать с 2 уже при 0 оС.

пирон 3a легко взаимодействуют с N2H4 и NH2OH при 0 оС давая продукты присоединения 37 и 38 (схема 8).

Строение полученных продуктов присоединения подтверждено методами ЯМР, ИК спектроскопии и элементного анализа. В спектре ЯМР 1Н соединения 38с наблюдаются сигналы открытоцепного таутомера 38с.

Результаты синтеза 37 и 38 приведены в таблице 2. При попытке получить из 37 и 38 пиридоны 39, 40 при нагревании в AcOH были выделены лишь исходные соединения, что подчеркивает существенные отличия в химических свойствах между пиронами 3 и их 3-ароиламинированными аналогами, описанными ранее.

Таблица 2. Результаты синтеза соединений 37 и 38.

результате нуклеофильной атаки 42 с выходом 40% (схема 9). Таким гидразином и гидроксиламином, 3-карбоксилат 2с, так и 6-(трифторметил)-4-(4-хлорфенил)-2Н-пиран-2-он 3с вступают во взаимодействие с гидроксид–ионом в водном КОН, давая после обработки реакционной массы AcOH один и тот же продукт, 6-гидрокси-6трифторметил)-4-(4-хлорфенил)-5,6-дигидропиран-2-он 44 с выходами 24% и 56% соответственно (схема 9). Механизм реакции, вероятно, включает образование солей 43, которые после обработки AcOH претерпевают циклизацию в 44 (при этом циклизация 43a сопровождается декарбоксилированием). При обработке 2a спиртовым раствором NaHS удалось выделить карботионовую кислоту 45. Синтез соединений, подобных 45 ранее не был описан.

Сведения о взаимодействии 2Н-пиран-2-онов с -литиокетонами отсутствуют, поэтому реакции синтезированных нами 6-CF3-2-пиронов с этими сильными С–нуклеофилами могли бы расширить значение трифторметилированных 2-пиронов в органическом синтезе.

Нами обнаружено, что 4-фенил-6-(трифторметил)-2Н-пиран-2-он 3a легко взаимодействуют с литиоацетофеноном в абс. ТГФ при –30 оС. После обработки реакционной массы HCl, был выделен пиранол 46 с выходом 33%.

Особенностями данной реакции является то, что, во-первых, данное превращение представляет собой первый пример, когда первоначальная нуклеофильная атака в 6-CF3-2-пиронах протекает по карбонильной группе, а не по атому С–6, а во-вторых, для достижения максимального выхода, литиоацетофенон должен быть взят не менее чем в двукратном избытке.

Необходимость использования двукратного избытка нуклеофила дает возможность сделать предположение, что данная реакция протекает через стадию образования промежуточного продукта раскрытия пиронового кольца – дианиона 2А с развитой сопряженной системой. О возможном существовании таких дианионов свидетельствует тот факт, что при добавлении к охлажденному раствору 3a в ТГФ раствора литиоацетофенона, происходит окрашивание реакционной массы в глубокий вишнево-коричневый цвет, что характерно для растворов, содержащих высокосопряженные системы. При нагревании соединения 46 в AcOH с добавлением H2SO4, оно гладко переходило в производное 2-гидроксибензофенона 47.

2.2.3. Этил 4-арил-6-(трифторметил)-2-оксо-2Н-пиран-3карбоксилаты во внутримолекулярной реакции Фриделя–Крафтса Особенностью синтезированных нами этил 4-арил-6-(трифторметил)-2оксо-2Н-пиран-3-карбоксилатов 2 является наличие в 4-м положении пиранового цикла ароматического заместителя, а в третьем положении – карбэтокси-группы. Такого рода трифторметилированные -пироны были получены впервые, в связи с чем мы решили использовать данные структурные особенности при исследовании внутримолекулярной реакции Фриделя–Крафтса с участием пиронов 2, молекулы которых содержат пространственно сближенные арильный заместитель и группу CO2Et. Нами найдено, что при нагревании этил 2a,e в конц. H2SO4 в течение 10 мин, протекает внутримолекулярная реакция Фриделя–Крафтса с (трифторметил)индено-[2,1-c]пиран- H2SO 10).

Особенностью строения соединений 48a,b является наличие в их реакционную способность. Действитель- Схема 10.

но, обычная перекристаллизация 48a из водного EtOH приводит к образованию (Е)-3-(3,3,3-трифтор-2-оксопропилиден)индан-1-она 50 (33%).

2.3. Химические свойства производных 2-(трифтормтил)-4Н-пиранона 2.3.1 Взаимодействие 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с аммиаком и первичными алифатическими аминами 6-(Трифторметил)комановая кислота – высокореакционный -пирон – представляет большой интерес в органическом синтезе, т.к. молекула этого гетероцикла представлена несколькими различными по реакционной способности электрофильными центрами.

Тщательный подбор условий позволяет использовать различие в реакционной способности этих центров для выполнения регионаправленных синтезов различных гетероциклических соединений. Нами найдено, что в зависимости от условий проведения реакции между этил 6-(трифторметил)команоатом 6a и аммиаком можно получать различные продукты взаимодействия. Выше упоминалось, что 6a взаимодействует с аммиаком, давая новое производное 2-CF3-4-пирона, карбоксамид 8a. Такой результат можно получить, если проводить реакцию в водном NH3 при 0 оС. При обработке сложного эфира 6а или амида 8а водным раствором аммиака при кратковременном нагревании, реакция протекает с затрагиванием пиронового кольца и образованием пиридинолкарбоксамида 51. Последовательной обработкой 51 КОН и HCl, была получена соответствующая пиридинолкарбоновая кислота 52 с выходом 59%. При нагревании 6а с NH4OAc в ДМФ–Н2О, реакция протекает только по пироновому кольцу, без затрагивания группы CO2Et, что позволило выделить этиловый эфир пиридинолкарбоновой кислоты 53 с выходом 55% (схема 11).

Реакция этилового эфира 6-(трифторметил)комановой кислоты 6а с алифатическими аминами протекает неодназначно и препаративно выделить какие-либо продукты затруднительно. Однако, натриевая соль 6трифторметил)комановой кислоты 54, полученная из 7а и NaHCO3 дает положительные результаты при взаимодействии с первичными алифатическими аминами.

O O N OH O CONH2 H

Так, при взаимодействии 54 с избытком бензиламина в воде в течение ч, был выделен продукт нуклеофильной атаки двух молекул бензиламина по атомам С–2 и С–6, натриевая соль диаминодиенонкарбоновой кислоты 55, с выходом 25%. При обработке водного фильтрата HCl впервые была получена CF3-содержащая пиридонкарбоновая кислота 57 с выходом 47%. При обработке 55 20%-ной HCl, была выделена (2Z,5Z)-2,6-бис(бензиламино)-7,7,7-трифтор-4оксогепта-2,5-диеноновая кислота 58, а не продукт циклизации 57 (схема 11).

подтверждено методами элементного анализа, ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии. Соль находится, по-видимому, в форме Z,Z-изомера (наличие в спектре ЯМР 1Н сигналов двух протонов, связанных ВМВС), тогда как кислота Рис. 4. Молекулярная 58 представлена E,Z-изомером, что подтвержде- структура 58.

но методом РСА (Рис. 4). Соль 54 не взаимодействует с глицином, однако реакция 54 с глицинатом натрия легко протекает при комнатной температуре, в результате чего, после обработки реакционной массы 20%-ной HCl была выделена дикарбоновая кислота 59 с выходом 59%. В отличие от соли амид 6-(трифторметил)комановой кислоты 8а взаимодействует с первичными алифатическими аминами в соотношении 1:1. Так, реакция 8а с бензиламином в этаноле приводила к образованию енаминодикетона 60, который по данным ЯМР 1Н спектроскопии в растворе в ДМСО-d претерпевает таутомерные превращения кето-енольного типа, в результате чего в спектре кроме сигналов протонов формы 66 (80%), наблюдались сигналы протонов форм 66(8%) и 66 (12%) (схема 11).

Таким образом, пирон 8а легко раскрывается под действием первичного амина бензиламина, причем положением преимущественной нуклеофильной атаки является атом С–2, т.е. атом, связанный с карбамоильной группой, а не с группой CF3.

2.3.2. Взаимодействие этил 6-(трифторметил)команоата с анилином и офенилендиамином При исследовании взаимодействия 6а с ароматическими аминами нами были изучены реакции с анилином и о-фенилендиамином (о-ФДА). Как оказалось, при нагревании в этаноле соединения 6а с указанными аминами без внесения каких-либо катализаторов реакция не идет, однако, при добавлении в реакционную массу конц. HCl, ароматические амины легко вступают во взаимодействие с 6а, приводя к образованию, соответственно, этил 4-оксо-N-фенил-6-(трифторметил)-1,4-дигидропиридин-2-карбоксилата 61 и производного бензодиазепинкарбоновой кислоты 62а (схема 12). При нагревании 62а в кипящем этаноле в присутствии HCl в течение 4 ч он полностью переходит в продукт термодинамического контроля 63а.

Хиноксалинон 63а можно получить в один прием, без выделения 62а, из 6а и о-ФДА. Таким образом, реакция 6а с о-ФДА подтверждает ранее обнаруженный факт, что трифторметильная группа в производных 6трифторметил)комановой кислоты увеличиает реакционную способность пиронового кольца в целом, однако, преимущественным положением нуклеофильной атаки является атом С–2, а не С–6. По данным спектра ЯМР Н HCF2-содержащего диазепина 62b, снятого в растворе в CDCl3, это соединение претерпевает имино-енаминную таутомерию с образованием 6Ндиазепинового таутомера 62'b, причем таутомеры находятся в почти эквивалентном соотношении.

Схема 12.

2.3.3. Взаимодействие 6-(трифторметил)комановой кислоты и ее производных с гидразинами О взаимодействии неаннелированных производных 2-(трифторметил)Н-пиран-4-она с гидразинами сведений в литературе нет.

Нами найдено, что при нагревании 6-(трифторметил)комановой кислоты 7а с 2.2 экв N2H42HCl в воде образуется смесь региоизомерных пиразолов и 65. При этом малорастворимый в воде изомер 64 был отделен из реакционной смеси фильтрованием, а изомер 65 не был выделен в индивидуальном состоянии, а сразу переведен в фенилгидразон 65 (который по данным ЯМР 1Н спектроскопии представлен Е-изомером (Е)-65), обработкой фильтрата PhNHNH2HCl (схема 13).

В то же время, обработка соединения 64 PhNHNH2HCl привела к смеси Z,E-изомерных фенилгидразонов (Е)-64 и (Z)-64 в соотношении (5 : 2), которые региоизомерны (Е)-65. При нагревании смеси геометрических изомеров 64 в EtOH в присутствии HCl, они претерпевали реакцию Фишера с образованием фторсодержащего 3-(пиразолил)индола 66, который был выделен с выходом 58% в расчете на исходный енол 64 (схема 13).

несимметричный динуклеофил и оптимизации условий были выполнены детальные что региоселективность взаимодействия 6-(трифторметил)- Схема 13.

комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином исключительно сильно зависит от природы растворителя, в котором проводится реакция.

Так, при нагревании 7а с 2.2 экв PhNHNH2HCl в воде была получена 5трифтор-2-(фенилгидразоно)пропил]-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота 67 с выходом 64%. При проведении реакции в полярном апротонном растворителе диоксане была выделена изомерная структура, 3трифтор-2-(фенилгидразоно)пропил]-1-фенил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота 68 с выходом 30% (схема 14). Нагревание 7а с фенилгидразином в неполярном толуоле дало смесь изомерных пиразолов 67 и 68 в соотношении 1 : 2 соответственно, которые были выделены и охарактеризованы с использованием ЯМР 1Н спектроскопии и элементного анализа.

Обнаруженная реакция, чувствительная к природе растворителя, имеет большое значение для химии -пиронов, т.к. позволяет проводить региоселективные синтезы изомерных пиразолов. Структура полученных пиразолов 67 и 68 была подтверждена методами 1Н, 13С и 19F ЯМР спетроскопии с использованием 2D 1H–13C HQSC и HMBC экспериментов, ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Теоретически реакция 7а с фенилгидразином могла бы привести к четырем изомерным пиразолам: 67, 68, 67 и 68 (схема 14). Однако, в спектрах 13С ЯМР продуктов, синтезированных в воде и диоксане наблюдались характеристичес-кие квартеты гидразонных атомов углерода (2JC,F ~ 33 Гц), что полностью гидразина в протонном полярX было получено в форме несольватированный пиразол луоле в течение 2 ч, приводила к образованию пиразола 71 с выходом 34% в качестве единственного изомера.

По сравнению с пиронами 7а и 6а, менее реакционный пиронкарбоксамид 8а реагировал с фенилгидразином в EtOH с образованием 3трифтор-2-(фенилгидразоно)пропил]-1-фенил-1Н-пира-зол-5-карбоксамида 72, который был выделен с выходом 15%. Строение соединения также подтверждено данными РСА. Структура 71 представлена на рис. 5.

Сильное влияние растворителя на направление реакции может быть объяснено следующим образом: в протонной среде фенилгидразин атакует главным образом карбонильный атом углерода, а не атом С–2 пиронового кольца (схема 15). В этом случае образование интермедиата А облегчается протонированием карбонильного атома кислорода молекулой протонного растворителя. Трифторметильная группа также может существенно влиять на стабильность интермедиата А за счет гиперконъюгации между связями С–F и диеновым фрагментом. В апротонном же растворителе вероятный механизм реакции включает атаку фенилгидразином по карбонильному атому углерода. Эта атака облегчается за счет возможного внутримолекулярного переноса протона через переходное состояние B без участия растворителя.

Мы также обнаружили, что трифторметильная группа в пиразоле 69 и его сольвате 70 может быть легко гидролизована до карбоксильной группы обработкой KOH в EtOH, с образованием соответствующей дикалиевой соли 74. Возможный механизм столь легкого замещения атомов фтора в этих соединениях включает отщепление HF посредством депротонирования NH группы гидроксид- (этилат-)анионом (схема 16). Обработка 74 HCl приводила к образованию соответствующей дикарбоновой кислоты 75, карбоксиль-ными группами, с что сольват 70 более подвержен реакции гидролиза, нежели чем Таким образом, мы обнаружили новые региоселективные реакции 6трифторметил)комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином, чувствительные к природе растворителя, которые позволили получить ряд высоко функционализированных производных 1-фенил-1Н-пиразол-5карбоновой и 1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты. Полученные результаты позволили сформировать новые представления в области химии трифторметилированных -пиронов как ценных субстратов в регионаправленном синтезе.

Таблица 3. Синтез производных пиразола Реагент: PhNHNH2·HCl.

Получен из 69.

Получен из 70.

Аналогичные закономерности в регионаправленности взаимодействия были обнаружены при изучении взаимодействия 6-(дифторметил)комановой кислоты 7b и этил 6-(дифторметил)команоата 6b с фенилгидразином. Однако реакция с дифторметильными производными протекает менее гладко и сопровождается образованием существенных количеств продуктов осмоления. Тем не менее, при взаимодействии 6b с PhNHNH2 в EtOH в качестве продукта было выделено производное пиразол-3-карбоновой кислоты 77 с выходом 22%, тогда как при нагревании смеси реагентов в толуоле при 60 оС (более высокие температуры приводят к осмолению реакционной массы) был выделен изомер 78 с выходом 12%. 6Дифторметил)комановая кислота 7b, при нагревании с фенилгидразином в диоксане при 40 оС, как и следовало ожидать, дает производное пиразол-5карбоновой кислоты 79 (31%) (схема 17). При проведении реакции в воде, выделить какой-либо индивидуальный продукт не удалось вследствие полного осмоления реакционной массы.

дифторметилированных производных комановой кислоты свидетельствует о том, что найденная зависимость регионаправленности взаимодействия от природы растворителя применима не только к трифторметилированным, но и к дифторметилированным производным -пирона.

Схема 17.

Незамещенные 2-(трифторметил)пирон 10a, 2-(дифторметил)пирон 10b и 2-(трифторметил)тиопирон 10c также были использованы в реакции с фенилгидразином для получения пиразолов 80 и 81. Реакция протекает региоселективно, с образованием 5-замещенных N-фенилпиразолов нзависимо от природы растворителя. Соединения 80, 81 могут быть получены при нагревании пиронов с PhNHNH2 без растворителя. При нагревании пиранола 14 с PhNHNH2 в EtOH был получен пиразол 69 с выходом 58% (схема 17), который в этом же растворителе был синтезирован из 6а (схема 14).

аминогуанидином и тиосемикарбазидом Реакция аминогуанидином и тиосемикарбазидом протекает с участием всех трех электрофильных центров пиронового кольца и образованием пироазолопиримидинов, этил 7-амино-5-(трифторметил)пиразоло[1,5f]пиримидин-2-карбоксилата 82 с выходом 50% и этил 7-меркапто-5трифторметил)пиразоло[1,5-f]пиримидин-2-карбоксилата 83 с выходом 13% (схема 19). Как и в предыдущих примерах, реакция впечатляет своей региоселективностью: несмотря на то, что и в молекуле 6а, и в молекулах полинуклеофилов наличествует несколько реакционных центров, выделенные продукты 82 и 83 не содержали примесей региоизомерных пиразолопиримидинов или других гетероциклических соединений.

пиразолопиримидинов из -пиронов и аминогуанидина (тиосемикарбазида).

Синтез пиразолопиримидинов имеет большое значение, т.к. многие представители этого класса соединений обладают интересными видами биологической активности, например, являются ингибиторами GSK-3 и обладают седативно-гипнотическими свойствами.

Молекулярная структура соединения представлена на рис. 6.

N N N N N N

2.4. Химические свойства 2-(полифторалкил)-7-метилпирано[4,3b]пиран-4,5-дионов и 7,7-диметил-2-(полифторалкил)-7,8-дигидро-6Нхромен-4,5-дионов.

соединение 85, вследствие

O O OH NOH NHOH

претерпевает циклизацию в обнаружено, что использование в Схема 19.

этой реакции N2H42HCl вместо гидразингидрата приводит к увеличению выхода 88а более, чем в два раза (85%). По этой же методике с использованием N2H42HCl, были получены пиразолы 88b,c с выходами 53% и 63% соответственно. При взаимодействии 89а с N2H42HCl, с хорошим выходом удалось выделить пиразолы 90а-с (схема 19). Таким образом, снижение нуклеофильности гидразина в кислой среде благоприятно сказывается на взаимодействии с пиранопиронами 89а–с. Реакция 89а с NH2OHHCl в EtOH–H2O с добавкой HCl приводит к образованию изоксазолина 94a. Вероятно, что и в случае реакции с гидроксиламином применим механизм, предложенный нами выше для реакции 84а с гиразином. Изоксазолин 94а устойчив в условиях реакции и не претерпевает дегидратации до соответствующего изоксазола.

При обработке соединений 84а-с водным аммиаком были выделены продукты замещения пиранового и карбонильного атомов кислорода на атомы азота, которые в растворе в ДМСО-d6 представлены парами таутомеров 95 и 96 (схема 20).

Схема 20.

Реакция пирона 84а с этилмеркаптоацетатом в присутствии Et3N, при нагревании реакционной массы без растворителя, приводит к образованию тиенотетрагидрокумарина 100 с выходом 36%. Вероятный механизм образования 100, включает нуклеофильную атаку молекулой реагента по атому С–2 пиронового кольца соединения 84а, в результате чего образуется интермедиат 97. Циклизация 97 за счет активной метиленовой группы в бицикл 98 и последующая рециклизация через интермедиат 99 приводит к образованию конечного продукта 100 (схема 21). Реакция 89а с этилмеркаптоацетатом в присутствии Et3N при ~20 оС приводила к образованию продукта нуклеофильного присоединения 101.

Схема 21.

2.5. Химические свойства синтетических эквивалентов этил 6фторметил)команоатов: этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноата и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноата Как и производные комановой кислоты этил 7,7,7-трифтор-2,4,6триоксогептаноат 15а и 7,7-дифтор-2,4,6-триоксогептаноат 15b являются несимметричными полиэлектрофилами, чем представляют особый интерес в качестве стартовых субстратов в регионаправленных синтезах. Являясь предшественниками команоатов 6a,b, соединения 15a,b представляют интерес в плане исследования их химических свойств в сравнении с 6a,b. В триоксоэфирах 15 присутствует тот же набор электрофильных центров, что и в соединениях 6, т.е. по формальным признакам соединения 15 являются синтетическими эквивалентами 6. Однако, будучи открыто-цепными поликарбонильными соединениями, соединения 15 могут отличаться по ряду свойств от пиронов 6.

При взаимодействии CF3-содержащего триоксоэфира 15а с о-ФДА в качестве продуктов реакции были выделены бензодиазепин 62а (22%) и бензодиазинон 63а (6%), которые были также получены из пирона 6а.

Отличительным признаком данной реакции является тот факт, что взаимодействие 15а с о-ФДА легко протекает при простом смешении реагентов в EtOH, тогда как для протекания аналогичной реакции с участием 6а требуется наличие сильной кислоты (HCl). При взаимодействии 15а с гидразином в EtOH в присутствии AcOH в качестве продукта был выделен пиразол 102а, который является результатом атаки молекулы гидразина по атомам С–4 и С–6 (схема 22).

N N O N N N

Схема 22.

Интересно, что 15а взаимодействует с карбонатом аминогуанидиния с образованием пиразолопиримидина 103а, который региоизомерен продукту 82, полученному из 6а. Реакция 15а с тиосемикарбазидом протекает, как и в случае с гидразином, по атомам С–4 и С–6, с образованием гидроксипиразолина 129а, который был выделен с выходом 30%. Эта реакция хорошо описывает различия в химических свойствах между 15а и его синтетическим эквивалентом 6а, который взаимодействовл с тиосемикарбазидом в присутствии HCl c образованием пиразолопиримидина 83. С точки зрения регионаправленности реакция 15а с бензамидином протекает аналогично реакции с о-ФДА, т.е. по атомам С–2 и С–4, в результате чего был выделен пиримидин 105а с выходом 20% (схема 22).

Дифторметилированный триоксоэфир 15b, по сравнению с 15а проявляет некоторые особенности взаимодействия с нуклеофилами. Так, если взаимодействие 15b с гидразином и бензамидином протекает аналогично реакции с участием 15а, давая пиразол 102b и пиримидин 105b соответственно, то реакция с аминогуанидином показала меньшую избирательность, в результате чего в качестве продуктов были выделены региоизомерные пиразолопиримидины 103b и 106 в соотношении 3 : 2.

Схема 23.

Реакции 15b с тиосемикарбазидом и о-ФДА протекали аналогично реакциям с участием 15а, в результате чего были получены HCF2содержащие пиразолин 104b и бензодиазепин 105b соответственно, однако, в продукте взаимодействия с о-ФДА примеси соответствующего бензодиазинона обнаружено не было; более того, как указывалось ранее, диазепин 62b в растворе в CDCl3 претерпевает таутомерное превращение имино-енаминного типа, находясь в равновесии с CH2-формой 62'b в почти эквивалентном соотношении (схема 23).

Таким образом триоксоэфиры 15 являются ценными соединениями, которые могут использоваться в реакциях с нуклеофилами для получения различных RF-содержащих гетероциклов, однако, выходы продуктов взаимодействия заметно ниже, чем при использовании в аналогичных превращениях пиронов 6.

нефторированными аналогами Нами обнаружено, что реакция комановой кислоты 106 с гидрохлоридом фенилгидразина в кипящем диоксане, сразу ведет к получению индола (выход 35%), и выделить промежуточный фенилгидразон 3-(1-фенилпиразолил)пировиноградной кислоты 107 не удается. Интересно, что при нагревании кислоты 106 с гидрохлоридом фенилгидразина в смеси AcOH– H2O (2 : 1) образуется изомерный индол 109, который был выделен с выходом 50%. В этом случае промежуточный пиразол 110 удалось выделить с выходом 18% при проведении реакции в воде при ~20 оС. Кипячение 110 в смеси AcOH–H2O (2 : 1) с добавкой HCl в течение 1 ч дает индол 109 с выходом 67% (схема 24).

Схема 24.

Таким образом, нами обнаружено, что комановая кислота 106 как и ее трифторметилированные производные, в зависимости от природы используемого растворителя региоселективно взаимодействует с фенилгидразином, давая региоизомерные производные N-фенилпиразола. В отличие от производных 6-(трифторметил)комановой кислоты, кислота образует менее устойчивые промежуточные фенилгидразоны 107 и 110, которые в условиях реакции претерпевают реакцию Фишера с образованием производных 3-(пиразолил)индола.

Ранее отмечалось, что этил 6-(трифторметил)команоат 6а уже при 0 оС легко реагирует с водным аммиаком по сложноэфирной группе, давая соответствующий амид 8а, а при кратковременном нагревании с тем же реагентом реакция протекает дальше и приводит к 4-гидрокси-6трифторметил)пиридин-2-карбоксамиду 51 с почти количественным выходом. Мы нашли, что реакция этил 6-фенилкоманоата 112 с аммиаком даже в достаточно жестких условиях (в запаянной ампуле в этаноле при 60 оС в течение 24 ч) не затрагивает пироновое кольцо и останавливается на стадии образования 4-оксо-6-фенил-4Н-пиран-2-карбоксамида 114 (79%), а рециклизацию в 4-гидрокси-6-фенилпиридин-2-карбоксамид 115 (83%) удалось осуществить только при нагревании эфира 112 или амида 114 с аммиаком в запаянной ампуле в ДМСО при 110 оС в течение 12 ч (схема 25).

O N N N O N N N O

NH NH NH NH NH NH

NH NH NH NH

Схема 25.

Сильные нуклеофилы гидразингидрат и гидроксиламин, взаимодействуют с соединением 112 при ~20 C в течение 0.5–1 ч только по сложноэфирной группе, давая ранее неописанные гидразид 116 (90%) и гидроксамовую кислоту 117 (48%). Таким образом, как и следовало ожидать, реакции с N-нуклеофилами (схема 25) свидетельствуют о большей стабильности сопряженного с фенильным заместителем пиронового кольца этил 6-фенилкоманоата 112 по сравнению с активированным пироновым кольцом этил 6-(трифторметил)команоата 6а. Обработкой кислоты избытком водного аммиака в ДМСО в течение 24 ч при 130 оС в запаянной ампуле была получена 4-гидрокси-6-фенилпиколиновая кислота 118 (90%), этерификация которой в абс. EtOH в присутствии HCl (16 ч, 110 оС, запаянная ампула) дает неописанный ранее этиловый эфир 119 (76%).

Карбэтокси группа в эфире 119 оказалась менее электрофильной, чем в этил 6-фенилкоманоате 112, о чем свидетельствует тот факт, что реакция его с таким сильным нуклеофилом, как гидразингидрат, при кипячении в этаноле не идет. Получить 4-гидрокси-6-фенилпиридин-2-карбогидразид 120 удалось лишь при кипячении эфира 112 в избытке 65%-ного гидразингидрата в течение 1 ч без добавления растворителя. В отличие от реакции 112 с гидразингидратом, которая идет по сложноэфирной группе и дает гидразид 116, взаимодействие 6-фенилкомановой кислоты 113 с избытком фенилгидразина (2.2 экв.) в кипящем диоксане протекает с участием двух молекул фенилгидразина и раскрытием пиронового кольца, в результате чего с выходом 20% был выделен гидразонопиразол 121. При этом изомерные пиразолы 122-124 обнаружить не удалось. Следует отметить, что в реакции 113 с фенилгидразином, независимо от соотношения реагентов, образуется только гидразонопиразол 121, а использование меньших количеств фенилгидразина приводило лишь к снижению выхода 121 и загрязнению его непрореагировавшей кислотой 113. При кипячении в AcOH, содержащей несколько капель концентрированной HCl, фенилгидразон 121 превращается по реакции Фишера в индол 125 (схема 25), строение которого следует из структуры 121 и подтверждено данными ЯМР 13С спектра без развязки от протонов и 2D HSQC, HMBC экспериментами.

Обнаруженные реакции и условия их протекания показывают, что замена фенильной группы на CF3-группу сильно увеличивает реакционную способность -пиронового кольца по отношению к нуклеофилам. Реакция 6трифторметил)комановой кислоты и ее производных с фенилгидразином позволяет получать, в зависимости от условий (природы растворителя), пары региоизомерных пиразолов, тогда как 6-фенилкомановая кислота приводит к образованию только региоизомерного пиразола 121. Стоит отметить, что 2фенил-4Н-пиран-4-он реагирует с фенилгидразином с трудом, давая лишь продукты осмоления.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что 1) как трифторметилированные -пироны, так и их нефторированные аналоги взаимодействуют с фенилгидразином в соотношении 1 : 2; 2) взаимодействие 2-CF3-4-пиронов приводит к таким пиразолсодержащим фенилгидразонам, в которых CF3-группа находится при фенилгидразонном, а карбоксильная (сложноэфирная, амидная) группа или водород (в случае 10а-с) – при пиразольном кольце, тогда как взаимодействие нефторированных пиронов – комановой и 6-фенилкомановой кислот дает пиразолсодержащие гидразононы, в которых карбоксильная группа находится при фенилгидразонном фрагменте.

2.7. Химические свойства бензоконденсированных производных 2полифторалкил-4-пиронов и их (гетеро)аналогов 2.7.1. Химические свойства 2-полифторалкилхромен-4(4Н)-тионов В связи с тем, что сведения о химических свойствах 2-CF3-тионхромонов 18 в литературе отсутствуют, представляло большой интерес изучить ряд превращений этих соединений с участием ключевых нуклеофилов. Мы нашли, что при кипячении в бутаноле в течение 4 ч тионхромоны 18a,b,f взаимодействуют с анилином по атому С–4 и с выходами 55–79% дают анилы 126a,b,f (схема 26). При кипячении в этаноле в присутствии HCl соединения 126 гидролизуются до хромонов 17, а в среде водной AcOH реакция останавливается на стадии промежуточных 2-гидрокси-2трифторметилхроман-4-онов 127. Соединения 126 являются слабыми основаниями и образуют с CF3CO2H анилиевые катионы 126-126.

Алифатические первичные амины реагируют с тионхромонами 18 неоднозначно и приводят к образованию сложной смеси веществ.

O R O R O R OH NN

Схема 26.

Данный факт резко контрастирует с хромонами, для которых реакция с первичными аминами, протекающая по атому С–2 с образованием 3-амино-1гидроксиарил)проп-2-ен-1-онов, является одной из наиболее характерных.

С замещенными анилинами, такими как о-ФДА и о-меркаптоанилин, выделить индивидуальные продукты также не удалась. С фенилгидразином соединения 18a,b,g реагируют уже при ~20 оС. При этом реакция сопровождается интенсивным выделением H2S и в течение нескольких минут приводит к получению фенилгидразонов 128a,b,g (выходы 37–78%). При кипячении в этаноле в присутствии HCl фенилгидразоны 128b,g почти количественно рециклизуются в 1-Ar-5-RF-пиразолы 130b,g (схема 26).

Пиразолы могут быть получены и напрямую из тионхромонов 18, (пиразол 132). N-Бензил-2-трифторметил-4Н-хромен-4-имин 133 реагирует с PhNHNH2 в растворе AcOH и EtOH (~20 оС, 10 мин) и с выходом 50% дает 1Ph-3-CF3-пиразол 134. Таким образом, замена иминной группы на тионную позволяет осуществить синтез региоизомерных N-замещенных пиразолов, однако анилы 126 из-за меньшей основности в данных условиях с фенилгидразином не реагируют. С гидразингидратом тионхромон 18b взаимодействует, давая с выходом 65% пиразол 135 (схема 26). В этом случае, в отличие от реакции с фенилгидразином, образование в качестве промежуточного продукта гидразона хромона зафиксировать не удалось.

Нами установлено, что 2-RF-тионхромоны 18 гладко и селективно взаимодействуют с NH2OH по тионной группе, в результате чего с выходами 72–83% образуются оксимы хромонов 136a,b,f (этанол, ~20 оС, 5 мин).

Простой и эффективный синтез оксимов хромонов 136 представляет несомненный интерес, так как до последнего времени этот класс оксим 136а превращается в изоксазолин 137а, который также может быть получен из 127а. (схема 27). С-нуклеофилы также могут O взаимодействия 18а с малоновым эфиром.

метилиденовое производное 30а, которое было выделено с выходом 28% (схема 27). Схема 27.

2.7.2. Химические свойства 2-(трифторметил)-4Н-тиохромен-4-онов и 2-трифторметил-4Н-тиохромен-4-тиона, N-метил-2-(трифторметил)Н)-хинолона и N-фенил-2-(три(ди)фторметил)-4(1Н)-хинолонов и метилиденовых производных 2-трифторметилхромона Сведения о свойствах 2-CF3-тиохромонов 21 как и тионхромонов 18 в литературе отсутствуют. Мы нашли, что тиохромон 21а окисляется при нагревании с H2O2 в AcOH с образованием сульфона 138 (выход 42%), а при кипячении с избытком NaBH4 в изопропаноле с выходом 53% восстанавливается до цис-2-(трифторметил)тиохроман-4-ола 139. При проведении восстановления тиохромона 21а в более мягких условиях (~0 оС) и с меньшим избытком NaBH4 реакцию удается остановить на стадии 2трифторметил-4H-тиохромен-4-ола 140, получение которого указывает на бльшую реакционную способность атома С–4 в соединении 21а (схема 28).

Обработка тиохромона 21а гидразингидратом при ~20 oC в течение 20 мин с выходом 62% дает пиразол 141.

Схема 28.

Дитиохромон 22 взаимодействует с ароматическими аминами по тионной группе и с выходами 43–79% дает анилы 142a–c. Обработка 22 гидразинами приводит гидразонам 143, при этом 143а в присутствии избытка 22 давал азин 144 (60%). Попытки осуществить рециклизацию гидразонов 143a,b в соответствующие пиразолы приводили к осмолению реакционной смеси. С гидроксиламином дитиохромон 22 взаимодействует также легко, как и хроментион 18а, давая с выходом 85% оксим 145а, который при обработке Ac2O ацетилируется в соединение 145b. Соединения 21a,b взаимодействовали с CF3SiMe3, давая в качестве единственного продукта силиловый эфир 146а с выходом 88%. Подобное превращение с тиохромоном 21b сопровождалось частичным гидролизом и образованием смеси силилового эфира 146b и спирта 147b в соотношении 70 : 30 (схема 28). Полученные результаты показывают на существенные отличия CF3тиохромонов 21 от CF3-хромонов 17, которые трифторметилитуются преимущественно по атому С–2. При обработке растворов соединений 30a,b в ТГФ CF3SiMe3 (2 экв.) в присутствии безводного фторида тетраметиламмония (1.5 экв.) в атмосфере азота при –30 оС в течение 24 ч происходит нуклеофильное 1,6-присоединение CF3-группы по сопряженной системе 4Hхроменов 30a,b, ведущее после кислотного гидролиза к образованию 2,2бис(трифторметил)-2Н-хроменов 157a,b с выходами 80% и 71% соответственно (схема 28). Соединение 1с не реагирует с СF3SiMe3 в аналогичных условиях.

2.7.3. Новые реакции 2-полифторалкилхромонов Мы обнаружили, что 2-RF-хромоны 17a,h-k реагируют с 1.5 экв N-(1арилэтилиден)изопропиламинов 159a,b, с образованием пиридинов 160a–j (23–67%) (схема 29). Незамещенный хромон не реагирует в описанных условиях, а 6-нитрохромон 158 с N-(1-фенилэтилиден)изопропиламином 159а дает соответствующий пиридин 2j с выходом 11%. Обработкой 17а имином 159с были получены пиридины 160k,l, которые представляют интерес для исследования их хелатирующих свойств. Показано, что 2-RF-хромоны взаимодействуют с амидинами, что явилось эффективным методом получения новых производных пиримидина 162 (схема 29). Реакция 17 с (изопропилиден)изопропиламином оказалась удобным препаративным методом синтеза RF-содержащих анилинов из легко доступных исходных соединений (схема 29). При взаимодействии 2-RF-хромонов 17 с ацетофенонами в присутствии диизопропиламида лития (ЛДА) при –30 оС с выходами 21–71% образуются 2-ароилметил-2-полифторалкилхроман-4-оны 166a–d, представляющие собой продукты присоединения по Михаэлю литиевых енолятов ацетофенонов по активированной двойной связи пиронового кольца. Взаимодействие 2-трифторметилхромонов с дилитиооксимами протекает как 1,2-нуклеофильное присоединение и может использоваться при получении производных 4Н-хромен-4-спиро-5изоксазолина 168а-d. Эти производные представляют новые спироаннелированные гетероциклические системы с рядом необычных химических свойств. Отметим, что промежуточные продукты 267 легко циклизуются в спироизоксазолины 268 в присутствии следов кислоты.

Циклизация может быть проведена полностью при простом добавлении разб.

HCl к сильноосновной реакционной массе. Обработка соединений 167 и конц. H2SO4 приводила к раскрытию изоксазолинового кольца, в результате чего были получены еноксимы 169a–c с выходами 45–85%. Под действием PCl5 соединения 167–169 претерпевали перегруппировку Бекмана до амидов 170, которые были выделены с высокими выходами, что подтверждает анти расположение групы R2 относительно связи N–O.

OH O OH HO

Схема 29.

Основные результаты и выводы 1. Разработан новый метод синтеза трифторметилированных 2-пиронов, основанный на использовании легко доступных CF3-дикетонов.

2. Исследованы химические своества трифторметилированных 2-пиронов, в результате чего было показано, что они являются реакционными акцепторными диенами, способными вступать в реакции Дильса–Альдера с обращенными электронными требованиями.

3. Создан новый подход к синтезу фторсодержащих 4-пиронов, основанный на конденсации этил 2,4-диоксопентаноата с CF3CO2Et, и показано, что эти соединения могут использоваться в регионаправленном синтезе трифторметилированных гетероциклов.

4. Получены этил 7,7,7-трифтор-2,4,6-триоксогептаноат и этил 7,7-дифтортриоксогептаноат, которые, как было показано, могут использоваться в качестве синтетических эквивалентов 2-CF3-4-пиронов в регионаправленных синтезах гетероциклов.

5. Исследованы химические свойства таких бензаннелированных (гетеро)аналогов трифторметилированных пиронов, как 2трифторметилхромоны и их метилиденовые производные, 2трифторметил)-4H-хромен-4-тионы, 2-(трифторметил)тиохромон, 2трифторметил)дитиохромон, N-фенил-2-(трифторметил)-4(1Н)-хинолон, N-фенил-2-(трифторметил)-4(1Н)-хинолинтион и его метиодид.

Определены синтетические возможности этих соединений.

6. Исследован ряд превращений с участием нефторированных аналогов 2CF3-4-пиронов, а также их аналогов, содержащих другие RF-заместители, что позволило всесторонне показать влияние трифторметильной группы на реакционную способность 2- и 4-пиронов.

7. Обнаружены новые реакции 2-полифторалкилхромонов с иминами и амидинами, в результате чего синтезированы ранее неизвестные 2,6дизамещенные RF-пиридины, пиримидины и анилины.

8. Изучены реакции 2-(трифторметил)хромонов с литиоацетофенонами и дилитиооксимами и показано, что в первом случае реакция протекает по атому С–2 хромоновой системы, а во втором – по атому С–4.

Обобщающий вывод Разработаны методы синтеза новых фторсодержащих пиронов и их конденсированных (гетеро)аналогов, выполнено всестороннее исследование их химических свойств, обнаружен целый ряд новых превращений с участием исследуемых соединений, позволяющий планировать и осуществлять регионаправленные синтезы широкого круга фторсодержащих гетероциклических соединений, которые ранее не были доступны. Показано, насколько существенно влияет введение трифторметильной группы в пирановое кольцо, а также замена пиранового и карбонильного атомов кислорода на атомы N и S на реакционную способность молекул и регионаправленность протекающих с их участием реакций.

Список основных публикаций по теме диссертации 1. Б. И. Усачёв, С. А. Усачёв, Г.-В. Рошенталер, В. Я. Сосновских. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4Н-тиопиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН. Сер. хим. 2010, N 4, С. 827–829.

2. Б. И. Усачёв, Д. Л. Обыденнов, В. Я. Сосновских. Синтез региоизомерных 3-(N-фенилпиразолил)индолов из комановой кислоты и фенилгидразина // Изв. АН. Сер. хим. 2010, N 1, С. 291–292.

3. B. I. Usachev, D. L. Obydennov, M. I. Kodess, V. Ya. Sosnovskikh.

Regioselective solvent-sensitive reactions of 6-(trifluoromethyl)comanic acid and its derivatives with phenylhydrazine // Tetrahedron Lett. 2009, Vol. 50, P.

4446–4448.

4. Б. И. Усачёв, Д. Л. Обыденнов, М. И. Кодесс, Г.-В. Рошенталер, В. Я.

Сосновских. Новые производные 6-фенилкомановой кислоты // Изв. АН.

Сер. хим. 2009, N 6, С. 1213–1217.

5. В. Я. Сосновских, Р. А. Иргашев, Б. И. Усачев. Синтез и некоторые свойства 2-полифторалкилхроман-4-олов и 2-полифторалкилхроман-4онов // Изв. АН, Сер. хим., 2009, N 12, С. 2386–2394.

6. B. I. Usachev, D. L. Obydennov, G.-V. Rschenthaler, V. Ya. Sosnovskikh.

Convenient synthesis of ethyl 4-aryl-6-(trifluoromethyl)-2-oxo-2H-pyran-3carboxylates and 4-aryl-6-(trifluoromethyl)-2H-pyran-2-ones: novel highly reactive CF3-containing building blocks // Org. Lett. 2008, Vol. 10, N 13, P.

2857–2859.

7. Б. И. Усачев, И. А. Бизенков, В. Я. Сосновских. Трифторацетилирование этил 2,4-диоксопентаноата. Первый синтез 4-оксо-6-трифторметил-4Нпиран-2-карбоновой кислоты и ее производных // Изв. АН, Сер. хим. 2007, N 3, С. 537–538.

8. M. H. Sadr, B. I. Usachev, G. Shan, S. W. Ng. 1-Phenyl-2trifluoromethyl)quinolone // Acta Cryst. 2007, Vol. E64, P. o180.

9. Б. И. Усачев, М. А. Шафеев, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность 2-трифторметил-4Н-тиохромен-4-она и 2-трифторметил-4Нтиохромен-4-тиона // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 3, С. 504–509.

10. В. Я. Сосновских, А. Ю. Сизов, Б. И. Усачев, М. И. Кодесс, В. А.

Ануфриев. Синтез и реакционная способность спиро[4H-хромен-4,5изоксазолинов] и родственных соединений // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 3, С. 516–522.

11. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, М. Н. Пермяков, Д. В. Севенард, Г.-В.

Рошенталер. Первый пример региоселективного нуклеофильного 1,6присоединения триметил(трифторметил)силана к производным 4Нхромена // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 9, С. 1628–1630.

12. В. Я. Сосновских, М. А. Барабанов, Б. И. Усачев, Р. А. Иргашев, В. С.

Мошкин. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5ди(три)фторацетил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-c]пиразол-4(1H)-онов // Изв. АН. Сер. хим. 2006, N 12, С. 2750–2754.

13. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, D. V. Sevenard and G.-V. Rschenthaler.

Nucleophilic trifluoromethylation of RF-containing 4-quinolones, 8-aza- and 1thiochromones with (trifluoromethyl)trimethylsilane // J. Fluor. Chem. 2005, Vol. 126, P. 779–784.

14. B. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh, M. A. Shafeev, G.-V. Rschenthaler. A novel and simple synthesis of 2-(trifluoromethyl)-4H-thiochromen-4-ones // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. El. 2005, Vol. 180, N 5–6, P. 1315–1319.

15. В. Я. Сосновских, М. А. Барабанов, Б. И. Усачев, Р. А. Иргашев, В. С.

Мошкин. Синтез и некоторые свойства 6-ди(три)фторметил- и 5ди(три)фторметил-3-метил-1-фенилпирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-онов // Изв. АН. Сер. хим., 2005, N 12, C. 2750–2754.

16. B. I. Usachev, V. Ya. Sosnovskikh. A simple and highly efficient synthesis of N-phenyl-2-polyfluoroalkyl-4-quinolones from 2-anilinoacetophenone and RFCO 2Et // J. Fluor. Chem., 2004, Vol. 125, N 9, P. 1393–1395.

17. В. Я. Сосновских, Б. И. Усачев, А. Ю. Сизов. Синтез 2-ароилметил-2полифторалкилхроман-4-онов // Изв. АН. Сер. хим., 2004, N 8, C. 1705– 1706.

18. V. Ya. Sosnovskikh, B. I. Usachev, A. Yu. Sizov, M. A. Barabanov. A simple one-pot synthesis of 2,6-disubstituted 4-(polyfluoroalkyl)pyridines and pyrimidines by reactions of 2-polyfluoroalkylchromones with aromatic methyl ketimines and amidines // Synthesis, 2004, N 6, P. 942–948.

19. Б. И. Усачев, М. А. Шафеев, В. Я. Сосновских. Синтез и реакционная способность 2-полифторалкилхромен-4(4Н)-тионов // Изв. АН, Сер. хим., 2004, N 10, C. 2188–2195.



Pages:   || 2 |
 


Похожие работы:

«Парфенова Людмила Вячеславовна МЕХАНИЗМЫ РЕАКЦИЙ ГИДРО-, КАРБО- И ЦИКЛОМЕТАЛЛИРОВАНИЯ АЛКЕНОВ С ПОМОЩЬЮ АЛЮМИНИЙОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, КАТАЛИЗИРУЕМЫХ 5-КОМПЛЕКСАМИ Zr 02.00.15- Кинетика и катализ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Уфа-2012 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН член-корреспондент РАН, Научный консультант : доктор химических наук, профессор Джемилев Усеин...»

«Парфенова Людмила Вячеславовна МЕХАНИЗМЫ РЕАКЦИЙ ГИДРО-, КАРБО- И ЦИКЛОМЕТАЛЛИРОВАНИЯ АЛКЕНОВ С ПОМОЩЬЮ АЛЮМИНИЙОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, КАТАЛИЗИРУЕМЫХ 5-КОМПЛЕКСАМИ Zr 02.00.15- Кинетика и катализ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Уфа-2012 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН член-корреспондент РАН, Научный консультант : доктор химических наук, профессор Джемилев Усеин...»

«Карачевцев Фёдор Николаевич СИНТЕЗ МНОГОКОМПОНЕНТНЫХ СТЕКОЛ И ГЕТЕРОСТРУКТУР НА ОСНОВЕ СИСТЕМЫ Bi2O3 - B2O3 - MoO3 И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ ДЛЯ АНАЛИТИЧЕСКОГО КОНТРОЛЯ Специальность: 02.00.01 - Неорганическая химия 02.00.02 - Аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2008 г. Работа выполнена на кафедре Неорганической химии и кафедре Стандартизации и сертификации Московской государственной академии тонкой химической...»

«БУРУХИНА ОКСАНА ВЛАДИСЛАВОВНА СИНТЕЗ ПОЛИ(СПИРО)ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3Н-ФУРАН(ПИРРОЛ)ОНОВ С N,S- И N,N-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ, ДИАЗОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ 02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов - 2013 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный университет...»

«Дьяконов Владимир Анатольевич НОВЫЕ РЕАКЦИИ Al- И Mg-ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ОЛЕФИНАМИ, АЛЛЕНАМИ И АЦЕТИЛЕНАМИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КОМПЛЕКСАМИ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ 02.00.03 – органическая химия 02.00.15 – кинетика и катализ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук УФА – 2012 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН Научный консультант : доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН...»

«НУРИЕВ ИЛЬДАР МУХАМАТНУРОВИЧ функциональнозамещенные триаммониевые соединения - эмульгаторы и деэмульгаторы для нефтяной промышленности 02.00.13 – Нефтехимия АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань - 2007 Работа выполнена в Институте органической и физической химии им. А.Е.Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Научный руководитель : кандидат химических наук, старший научный сотрудник Фахретдинов Павел...»

«МАРТЬЯНОВ Евгений Михайлович ДИТИОФОСФОРИЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЭНАНТИОЧИСТЫХ И РАЦЕМИЧЕСКИХ ОДНО- И МНОГОАТОМНЫХ СПИРТОВ, ФЕНОЛОВ И АМИНОВ 02.00.08 - химия элементоорганических соединений Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Казань - 2013 Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений и в лаборатории фосфорорганических соединений отдела химии элементоорганических соединений Химического института им....»

«ТУМАНОВ ВАСИЛИЙ ВИКТОРОВИЧ НОВЫЕ ПОДХОДЫ К СИНТЕЗУ 1,6- И 1,7-ЕНИНОВ – СУБСТРАТОВ ДЛЯ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫХ ЦИКЛИЗАЦИЙ 02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЁНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК МОСКВА 2010 РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ЛАБОРАТОРИИ ТОНКОГО ОРГАНИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ИНСТИТУТА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН...»

«Песенцева Мария Сергеевна ФЕРМЕНТЫ МОРСКОГО МОЛЛЮСКА Littorina sitkana: 13D-ГЛЮКАНАЗА, -D-ГЛЮКОЗИДАЗА, СУЛЬФАТАЗА И ТИРОЗИЛПРОТЕИН СУЛЬФОТРАНСФЕРАЗА 02.00.10 – Биоорганическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Владивосток – 2013   Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Тихоокеанском институте биоорганической химии им. Г.Б. Елякова ДВО РАН и Национальном институте агрономических исследований...»

«Писарева Анна Владимировна Синтез и исследование физико-химических свойств кристаллических и полимерных протонных электролитов на основе бензолполикарбоновых и бензолполисульфоновых кислот 02.00.04 - физическая химия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Черноголовка - 2004 Работа выполнена в Институте проблем химической физики Российской Академии Наук. Научный руководитель : кандидат химических наук Добровольский Юрий Анатольевич...»

«ГРИШИН ИВАН ДМИТРИЕВИЧ КАРБОРАНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ РУТЕНИЯ В КОНТРОЛИРУЕМОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ МЕТИЛМЕТАКРИЛАТА И СТИРОЛА 02.00.06 – высокомолекулярные соединения 02.00.08 – химия элементоорганических соединений Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Нижний Новгород – 2010 www.sp-department.ru Работа выполнена в Научно-исследовательском институте химии Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского Научные...»

«ЗВЕРЕВ ДЕНИС МИХАЙЛОВИЧ СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЕТЕРААЛИФАТИЧЕСКИХ АМИНОСПИРТОВ И ИХ АЦИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 02.00.03. Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва 201 г. Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Борисова Елена Яковлевна Официальные...»

«Болгов Алексей Александрович ПОЛУЧЕНИЕ ГОМОЛОГОВ ХИТОЗАНА И ЕГО ПОЛИМЕРАНАЛОГИЧНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 02.00.06 – высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2009 www.sp-department.ru Работа выполнена в Воронежском государственном университете На кафедре высокомолекулярных соединений и коллоидов Научный руководитель : доктор химических наук, доцент Кузнецов Вячеслав Алексеевич Официальные оппоненты : доктор...»

«Дегтярев Александр Васильевич Стабилизация нестандартных конформеров протонной губки с помощью внутримолекулярной водородной связи 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ростов-на-Дону 2007 2 Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Южного федерального университета доктор химических наук, профессор Научный руководитель : Пожарский А.Ф. доктор химических наук, профессор...»

«КАРТАВЦЕВА МАРИЯ СЕРГЕЕВНА СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ТОНКИХ ЭПИТАКСИАЛЬНЫХ ПЛЕНОК BiFeO3 И ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ НА ЕГО ОСНОВЕ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Специальность 02.00.21 – химия твердого тела Москва – 2008 Работа выполнена на Факультете наук о материалах и кафедре неорганической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова. Научный руководитель : доктор химических наук Горбенко Олег...»

«КОПЧУК Дмитрий Сергеевич ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ 5-АРИЛ-2,2’-БИПИРИДИНЫ И ИХ ЛЮМИНЕСЦЕНТНЫЕ КОМПЛЕКСЫ С ЛАНТАНИДАМИ(III) 02.00.03. – Органическая химия автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Екатеринбург 2010 Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО УГТУ-УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук Кожевников Дмитрий Николаевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук...»

«Чеснокова Александра Николаевна ФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ХМЕЛЯ ОБЫКНОВЕННОГО (HUMULUS LUPULUS L.) И ХМЕЛЕПРОДУКТОВ 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Иркутск – 2011 Работа выполнена в Национальном исследовательском университете ФГБОУ ВПО Иркутский государственный технический университет к.х.н., с.н.с. Научный руководитель : Луцкий Владислав Илларионович д.х.н., с.н.с. Официальные оппоненты : Семенов Аркадий...»

«Охлупин Юрий Сергеевич ИССЛЕДОВАНИЕ ОБМЕНА И ДИФФУЗИИ КИСЛОРОДА В КОМПОЗИЦИОННЫХ МАТЕРИАЛАХ La0.8Sr0.2Fe0.7Ni0.3O3– – Ce0.9Gd0.1O1.95 МЕТОДОМ РЕЛАКСАЦИИ ЭЛЕКТРОПРОВОДНОСТИ 02.00.21 – химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск — 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук Научный...»

«КОСОЛАПОВА ЛИЛИЯ СЕРГЕЕВНА СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НОВЫХ ТИОПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА БАЗЕ 3-ПИРРОЛИН-2-ОНА 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань – 2013 2 Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М. Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования Казанский (Приволжский)...»

«Жукова Наталия Сергеевна Уреидоалкилирование С-нуклеофилов N-тозилметил- и N,N'-бис(тозилметил)(тио)мочевинами. Синтез полифункционализированных (тио)мочевин. 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва 2010 Работа выполнена на кафедре органической химии имени И.Н.Назарова Московской государственной академии тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова Научный руководитель : Доктор химических наук,...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.