WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Трафимова Людмила Александровна

СИНТЕЗ МОНОЦИКЛИЧЕСКИХ ГИДРИРОВАННЫХ 1,3-ДИАЗЕПИН-2-ОНОВ

И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Москва, 2013

Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н. Назарова Московского государственного университета тонких химических технологий им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич

Официальные оппоненты: Профессор, доктор химических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории азотсодержащих соединений Кравченко Ангелина Николаевна (Институт органической химии РАН им. Н.Д.Зелинского) Профессор, доктор химических наук, профессор кафедры органической химии Белоглазкина Елена Кимовна (Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «9» декабря 2013 г. в 16.30 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московском государственном университете тонких химических технологий им. М.В.

Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им.

Ломоносова.

Автореферат разослан «01» ноября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, Лютик А.И.

старший научный сотрудник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Разработка общих методов синтеза редких гетероциклических систем, изучение их строения и реакционной способности является важнейшей задачей синтетической, теоретической и медицинской химии. Моноциклические 1,3-диазепины и их частично гидрированные производные, в частности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-оны могут служить типичным примером таких гетероциклов.




В настоящее время общие стратегии их синтеза включают различные реакции расширения циклов. Так, фотолиз 2-азидопиридинов или их бициклических изомеров, тетразоло[1,5a]пиридинов, в присутствии воды является единственным методом получения 2,3-дигидро-1H-1,3-диазепин-2-онов. Некоторые 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,3диазепин-2-оны были синтезированы реакцией 4-хлорметил-1,2,3,4тетрагидропиримидин-2-онов с нуклеофильными реагентами. Недостатками указанных синтезов являются труднодоступность исходных соединений, ограниченные возможности диверсификации, многостадийность, жесткие условия реакций, часто низкие выходы и т.д. Вследствие вышесказанного химия этих соединений до настоящего времени остается практически неизученной. Также весьма скудные данные имеются в литературе о биологической активности тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов.

Известно, что некоторые представители этих соединений проявляют антигипертензивную и спазмолитическую активность, оказывают профилактическое действие на ишемическую болезнь сердца, являются ингибиторами ВИЧ-протеазы и цитидиндезаминазы. Таким образом, создание новых универсальных способов синтеза гидрированных диазепин-2-онов представляет собой актуальную задачу.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова был разработан общий подход к синтезу разнообразных азотсодержащих гетероциклических соединений, основанный на использовании на ключевой стадии реакции амидоалкилирования енолятов карбонильных соединений -тозилзамещенными легкодоступными N-алкил(тио)мочевинами. Мы предположили, что данный подход может быть использован в синтезе 4мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, которые под действием нуклеофильных реагентов в результате расширения пиримидинового цикла могут быть превращены в функционально замещенные тетрагидро-1,3-диазепин-2-оны. Последние могут служить исходными соединениями для получения дигидро-1,3-диазепин-2-онов и других азотсодержащих гетероциклических систем.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках гранта Президента № MK-2956.2013.3 “Новые стратегические методы синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений, основанные на реакциях расширения и сужения циклов”.

Цель работы. Разработка общего метода синтеза моноциклических функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро- и 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2онов, основанного на получении 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметилтетрагидропиримидин-2-онов с последующие реакцией расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являются:

1. Синтез N-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин и изучение их реакций с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикетонов.

2. Превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в соответствующие 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2оны с последующей двухстадийной трансформацией последних в 4мезилоксиметильные и 4-тозилоксиметильные производные.

3. Синтез разнообразных тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов реакцией расширения пиримидинового цикла 4-мезилокси(тозилокси)метилтетрагидропиримидин-2-онов, промотируемой нуклеофилами.





4. Разработка метода получения 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов на основе синтезированных тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов.

5. Изучение реакционной способности полученных тетрагидро- и дигидроН-1,3-диазепин-2-онов.

6. Изучение механизмов протекающих реакций расширения и сужения циклов, а также строение синтезированных соединений.

Научная новизна. Впервые разработан общий пятистадийный метод синтеза 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, являющихся ключевыми исходными соединениями для получения разнообразных моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов и их производных. Метод заключается в реакции N-(2-бензоилокси-1-тозилэтил)мочевин с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильной группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.

В результате систематического изучения реакции полученных 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов с различными C-, O-, N-, и S-нуклеофилами показано, что в общем случае наблюдается расширение пиримидинового цикла и образуются 4,6-дифункционально замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны. Обнаружено, что основность реакционной среды оказывает существенное влияние на протекание реакции расширения цикла. На примере реакции с тиофенолом установлено, что понижение основности среды приводит к замедлению реакции и образованию продукта прямого нуклеофильного замещения уходящей группы. Предложен механизм реакции расширения цикла, подтвержденный квантово-химическими расчетами, а также фактом ингибирования реакции расширения цикла в случае использования N(1)метилзамещенных субстратов.

Разработан новый общий метод получения 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2онов, основанный на реакции термического элиминирования метанола от 4метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов. С использованием 1Н ЯМР спектроскопии проведена оптимизация условий этого синтеза.

Показано, что 4-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны в присутствии кислотного катализатора в результате сужения цикла превращаются в практически неизвестные N-карбамоил-1Н-пирролы.

Обнаружена ранее неизвестная перегруппировка 2,3-дигидро-1Н-1,3диазепин-2-онов под действием оснований, приводящая к сужению цикла и образованию 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1H-пиррол-2-онов. На основании квантово-химических расчетов предложен синхронный механизм протекания этой перегруппировки.

Практическая значимость. Разработана новая общая стратегия синтеза моноциклических гидрированных 1,3-диазепин-2-онов, основанная на реакции расширения цикла 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов под действием нуклеофильных реагентов. Показано, что полученные 1,3-диазепин-2-оны легко подвергаются реакциям сужения цикла, что открывает большие возможности для синтеза ранее малоизвестных функционально замещенных производных пиррола.

Разработанные методы имеют общий характер и могут быть широко использованы в синтетической органической химии. Найденные закономерности реакций расширения и сужения циклов представляют интерес для теоретической органической химии. На основе разработанных методов осуществлен синтез 57 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность проявления ими разнообразных видов биологической активности.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы статьи в международных журналах, рекомендованных ВАК, 11 тезисов докладов (из них 6 на международных конференциях).

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 3-ей Международной конференции "Химия гетероциклических соединений" (Москва, 2010), 14-ой Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2011), Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и комплексообразования" (Москва, 2011), 23-м Международном конгрессе по химии гетероциклических соединений (Шотландия, Глазго, 2011 г.), Международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию теории Бутлерова (Казань, 2011), 5-ой молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г.), 6-ой Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Украина, Харьков, 2012 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 200 страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу моноциклических 1,3-диазепинов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, список литературы и выводы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Согласно нашему ретросинтетическому плану моноциклические 2,3,4,5тетрагидро- (А) и 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-оны (Б) могут быть получены на основе реакции расширения цикла тетрагидропиримидинов В, имеющих легко уходящую группу (LG = OMs, OTs, Cl и т.д.).

FG – функциональная группа, LG – легко уходящая группа, PG – защитная группа В свою очередь соединения В могут быть синтезированы из гидроксиметилпиримидинов (Г), которые получаются с использованием на ключевой стадии реакции амидоалкилирования енолятов кетонов подходящими тозилзамещенными N-алкилмочевинами (Д). Синтез последних основан на трехкомпонентной конденсации мочевин, п-толуолсульфиновой кислоты и защищенного 2-гидроксиэтаналя или его синтетических аналогов.

1. Синтез амидоалкилирующих реагентов N-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевин В качестве защитной группы для исходного альдегида, 2-гидроксиэтаналя, была выбрана бензоильная группа. Бензоилоксиэтаналь (1) был получен гидролизом его диметилацеталя (5) в водной муравьиной кислоте. Ацеталь синтезирован реакцией диметилацеталя 2-бромэтаналя с бензоатом натрия в кипящем ДМФА. На основе соединений 1 и 5 нами был осуществлен синтез исходных амидоалкилирующих реагентов – N-(1-тозилэтил)замещенных мочевин 4а,б. Сульфон 4а был получен с выходом 97% конденсацией альдегида 1, п-толуолсульфиновой кислоты (2) и мочевины (3а) в воде при комнатной температуре в течение 20 часов.

Нами был также разработан удобный альтернативный метод получения сульфона 4а с общим выходом 79%, основанный на гидролизе ацеталя 5 в 80% муравьиной кислоте с последующим проведением реакции образовавшегося альдегида 1 (без его выделения) с сульфиновой кислотой 2 и мочевиной 3а. Аналогичным образом из ацеталя 5, метилмочевины (3б) и кислоты 2 был получен N-метилзамещенный сульфон 4б с общим выходом 85%. Согласно данным 1Н ЯМР спектроскопии соединения 4а,б имели высокую степень чистоты (97%), что позволило использовать их на следующей стадии без дополнительной очистки.

2. Синтез 4-(мезилоксиметил)- и 4-(тозилоксиметил)тетрагидропиримидин-2-онов Следующим этапом работы явился синтез пиримидинов В, содержащих легкоуходящую мезилокси- или тозилоксигруппу, на основе сульфонов 4а,б и -оксоэфиров или 1,3-дикетонов. Согласно ретросинтетическому плану пиримидины В являются ключевыми исходными соединениями для синтеза тетрагидродиазепинов А и дигидродиазепинов Б.

2.1. Амидоалкилирование енолятов -оксоэфиров или 1,3-дикетонов N-[(2-бензоилокси-1-тозил)этил]мочевинами Функционализированные 3-оксоалкилмочевины 7а-е были получены реакцией амидоалкилирования енолятов -оксоэфиров и 1,3-дикетонов тозилмочевинами 4а,б. В качестве CH-кислот использовались ацетоуксусный и бензоилуксусный эфиры, бензоилацетон и дибензоилметан. Еноляты генерировали in situ обработкой соответствующих CH-кислот гидридом натрия в сухом растворителе. Реакции легко протекали при комнатной температуре в течение 7-8 часов и давали продукты замещения тозильной группы, соединения 7а-е, с высокими выходами (76-96%). Следует отметить, что соединения 7а-в,д,е, имеющие два хиральных центра, получались в виде смесей двух диастереомеров (Таблица 1).

Таблица 1. Реакция мочевин 4а,б с енолятами 6а-га (20 оС, 7-8 ч) Реакцию 4а с 6г проводили в ТГФ, в остальных случаях использовали MeCN. бДля выделенных продуктов. вСогласно данным 1Н ЯМР-спектроскопии для выделенных продуктов.

Ациклическая структура 7а-е подтверждена наличием в 1Н ЯМР спектрах дублета протона группы NH в интервале 6.20-7.35 м.д. и мультиплета протона СН-N интервале 4.60-5.10 м.д., а также (в случае 7а-г) присутствием уширенного синглета протонов группы NH2 в интервале 5.68-5.76 м.д. В 13С ЯМР спектрах соединений 7а-е наблюдаются характерные сигналы атомов углерода карбонильных групп ацильных фрагментов (202.0-204.0 м.д. для Ac и 193.6-195.7 м.д. для Bz). Спектральных признаков циклических форм 8а-е обнаружено не было.

2.2. Синтез 4-(бензоилоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов Тетрагидропиримидины 9а-ж были получены с использованием двух альтернативных подходов. Один из них основан на кислотно-катализируемой циклизации-дегидратации 3-оксоалкилмочевин 7а-е в присутствии TsOH (0.3эквив.) в кипящем MeCN (Метод А). При этом были получены соединения 9а,б,г-ж с выходами 48-91% (Таблица 2). Согласно второму подходу оксоалкилмочевины 7а,в, образовавшиеся в результате реакции сульфона 4а с енолятами 6а,в в MeCN, далее без их выделения были превращены в пиримидины 9а,г в присутствии 1.3 эквив. TsOH (кипячение, 1.5-2 ч) с выходами 89-91% (Метод Б). Аналогичным образом на основе сульфона 4а и енолята ацетилацетона 6д с выходом 86% был получен пиримидин 9в.

Таблица 2. Синтез 4-бензоилоксиметилзамещенных тетрагидропиримидинов 9а-ж.

Метод А: MeCN, 82oC, 1-5.5 ч; Метод Б: 1. MeCN, 20oC, 6-8 ч; 2. MeCN, 82oC, 1.5-2 ч Для выделенного продукта.

Показано, что N-Me замещенные мочевины 7д,е трансформируются в соответствующие пиримидины в более мягких условиях, чем их NH аналоги 7б,в. Так, например, превращение 7д в 9е завершается в кипящем MeCN в течение 1.5 ч в присутствии 0.5 эквив. TsOH, в то время как для превращения 7б в 9б (кипячение, MeCN) требуется 5.5 ч и 1.0 эквив. TsOH.

Следует отметить, что кислотно-катализируемая трансформация дибензоилметанового производного 7г в пиримидин 9д сопровождалась протеканием побочных реакций, что приводило в снижению выхода целевого продукта. Использование различных растворителей (MeCN, EtOH, толуол), времени реакции и количества катализатора (0.5-1.0 эквив.) не привело к увеличению выхода 9д. Мы предполагаем, что протекание побочных реакций в значительной степени связано с низкой скоростью циклизации 7г в 8г из-за влияния пространственных факторов и снижения электрофильности карбонильного атома углерода из-за сопряжения с фенильным кольцом.

2.3. Синтез 4-(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов Для снятия бензоильной защиты в соединениях 9а-ж с целью синтеза пиримидинов 10а-и мы опробовали различные условия, в результате чего в каждом конкретном случае нами были выбраны оптимальные условия. В значительной степени они зависели от структуры исходного соединения и целевого продукта (Таблица 3).

Таблица 3. Синтез 4-(гидроксиметил)замещенных тетрагидропиримидинов 10а-и.

Метод А: KOH, H2O, EtOH, 20 oC; Метод Б: EtONa, EtOH, 20 оС, 6 ч;

Метод В: MeONa, MeOH; Метод Г: K2CO3, EtOH, 20 оС, 8 дней Продукт содержит 5% лактона 11а. Продукт содержит менее 5% лактона 11б.

Водно-спиртовой раствор KOH (Метод А) был успешно использован для получения малорастворимых в воде 4-(гидроксиметил)пиримидинов 10е,ж,и.

Гидролиз исходных бензоатов 9г,д,ж завершался в течение 0.8-2 ч при комнатной температуре. Другие пиримидины 10 из-за высокой растворимости в воде не могли быть выделены с приемлемыми выходами из реакционных масс, образовавшихся в условиях метода А.

Синтез этилкарбоксилатов 10а,з в оптимальных условиях включал обработку пиримидинов 9а,е раствором этилата натрия в этаноле (Метод Б) при комнатной температуре. Следует отметить, что в качестве побочного продукта в случае соединения 9е получался также лактон 11б, однако его содержание в условиях Метода Б не превышало 5%.

На примере соединений 9а,б показано, что при использовании раствора MeONa в MeOH (Метод В) наряду со снятием бензоильной защиты протекает переэтерификация по пятому положению с образованием соответствующих метиловых эфиров 10б,г. При этом в оптимальных условиях для ускорения переэтерификации в случае 9а было использовано кипячение реакционной массы в течение 1.5 ч, а для 9б – увеличение концентрации метилата натрия (20оС, 27 ч).

При использовании методов А или Б для получения этилкарбоксилата 10в в заметной степени протекала побочная реакция, приводящая к образованию бициклического лактона 11а (до 30%). Поэтому снятие бензоильной защиты в 9б с сохранением группы COOEt мы осуществляли действием K2CO3 в EtOH при комнатной температуре в течение 8 дней. В этих условиях (Метод Г) соединение 10в было получено с выходом 84% и незначительным (5 %) содержанием лактона 11а.

2.4. Синтез 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметилтетрагидропиримидин-2-онов Заключительной стадией синтеза предшественников дигидродиазепинов и тетрагидродиазепинов стало превращение гидроксильной группы в соединениях 10а-и в легко уходящие группы. В качестве последних нами были выбраны мезилокси- и тозилоксигруппы. Синтезы проводили в сухом CH2Cl2, используя MsCl и TsCl как реагенты в присутствии п-диметиламинопиридина (DMAP). Таким образом, в оптимальных условиях при реакции 10а-и с MsCl (DMAP, CH2Cl2, 40-85 мин, 20 оС) с выходами 52-98% были получены 4-(мезилоксиметил)пиримидины 12а-и. При этом для 10а-г,з-и соотношение 10:MsCl:DMAP составило 1.0:1.2:1.4, а для 10д-ж это соотношение было увеличено до 1.0:1.5:2 с целью уменьшения времени реакции.

12 X = OMs а R = Н, R1 = Me, R3 = OEt; б R = Н, R1 = Me, R3 = OMe; в R = Н, R1 = Ph, R3 = OEt;г R = Н, R1 = Ph, R3 = OMe; д R = Н, R1 = R3 = Me; е R = Н, R1 = Me, R3 = Ph;

ж R = Н, R1 = Ph, R3 = Ph; з R = Me, R1 = Ph, R3 = OEt; и R = Me, R1 = Me, R3 = Ph.

4-(Тозилоксиметил)пиримидин 12к был получен с выходом 89% реакцией соединения 10е с TsCl (1.5 эквив.) в присутствии DMAP (2 эквив.) в CH2Cl (5 ч, 20 оС).

Строение всех соединений, полученных в ходе выполнения этой части работы, было установлено методами ИК-, 1H- и 13C-ЯМР спектроскопии, а их чистота подтверждена элементными анализами.

2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов 4-(Мезилоксиметил)- и 4-(тозилоксиметил)пиримидины 12 являются ключевыми предшественниками 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, которые образуются в результате расширения пиримидинового цикла под действием нуклеофильных реагентов. В качестве последних в настоящей работе нами были использованы следующие типичные представители C-, O-, N- и S-нуклеофилов: натриймалоновый эфир, метилат натрия, фталимид калия и тиофенолят натрия.

Показано, что соединения 12д,е гладко реагируют с натриймалоновым эфиром в ацетонитриле при комнатной температуре в течение 1.5-2 ч, в результате чего образуются диазепиноны 13а,б с выходами 74 и 83% соответственно.

Характерной особенностью 1Н-ЯМР спектров соединений 13а и 13б, свидетельствующей об их диазепиновой структуре, является наличие дублетного сигнала при 3.45 и 3.62 м.д. соответственно, принадлежащего протону СН малонового фрагмента. В случае сохранения пиримидинового цикла этот протон проявлялся бы в виде дублета дублетов за счет взаимодействия с соседней группой СН2. Диазепиновую структуру подтверждает также большое значение геминальной КССВ в группе СН2 (15.2-15.4 Гц), что возможно, если протоны этой группы находятся в -положении к связи С=С.

4-Метоксизамещенные диазепины 14а-г были синтезированы при действии MeONa (2.50 эквив.) на пиримидины 12г-ж,к в MeOH. Реакция легко протекает при комнатной температуре в течение 1-2 ч и с выходами 79-96% приводит к целевым продуктам.

В 1Н-ЯМР спектрах диазепинов 14а-г в ДМСО-D6 наблюдается синглетный сигнал протонов метоксигруппы в интервале 3.17-3.20 м.д., а также сигнал протона 4-Н в виде дублета дублета дублетов при 4.45-4.64 м.д. Химический сдвиг протона 4-Н однозначно свидетельствует о полуаминальной природе этого протона и доказывает диазепиновую структуру соединений 14а-г. Эта структура также подтверждается высокой геминальной константой протонов группы СН2 (13.7-14.5 Гц), наличием дальней КССВ между протоном группы N(1)H и псевдоэкваториальным протоном 5-Н (0.7-0.9 Гц), а также дальней константой между протонами группы 7-СН3 (в случае соединения 14б,г) и псевдоаксиальным протоном 5-Н (1.2-1.3 Гц). Следует отметить, что метоксигруппа в соединениях 14а-г Реакцию соединения 12к с фталимидом калия, приводящей к образованию диазепина 15, мы проводили в различных условиях. Оптимальными условиями являлись использование небольшого избытка фталимида калия (1. эквив.) в ДМСО при комнатной температуре в течение 4.5 ч. При этом диазепин 15 был получен с выходом 87%.

Присутствие фталимидного фрагмента подтверждается наличием в спектре 1Н ЯМР мультиплета с интегральной интенсивностью равной четырем в интервале 7.80-7.90 м.д., а также наличием в спектре 13С-ЯМР сигнала при 167.0 м.д., принадлежащего двум карбонильным атомам углерода. Химический сдвиг протона 4-Н (5.41 м.д.) доказывает диазепиновую структуру соединения 15. Эта структура также подтверждается высокой геминальной КССВ протонов группы СН2 (13.9 Гц). В отличие от соединений 14а-г заместитель при атоме углерода С(4) в соединении 15 имеет псевдоэкваториальную ориентацию, о чем свидетельствует большое значение одной из КССВ протона 4-Н с протонами 5-Н (10.2.Гц).

Нами систематически изучена реакция пиримидинов 12а,б,д,к, а также известного 4-хлорметильного пиримидина 12л с тиофенолятом натрия и показано, что в оптимальных условиях (1.05-1.13 эквив. PhSNa, MeCN, 20 оС, 1-4.6 ч) выход соответствующих диазепинонов 15а-г составляет 66-95%.

12 а R1 = Me, R3 = OEt, X = OMs; б R1 = Me, R3 = OMe, X = OMs; д R1 = R3 = Me, 16 а R1 = Me, R3 = OEt; б R1 = Me, R3 = OMe; в R1 = R3 = Me; г R1 = Me, R3 = Ph.

Следует отметить, что в описанных выше условиях при реакции 12д,к,л с PhSNa, наряду с образованием продуктов расширения пиримидиновых циклов, наблюдалось образование небольших количеств (3-6%) продуктов прямого нуклеофильного замещения уходящих групп – соединений 17а-в.

Диазепиновая структура соединений 16а-г и пиримидиновая 17а-в однозначно следуют из анализа их 1Н- и 13С-ЯМР спектров. Так, в 1Н-ЯМР спектре 7-фенилтиодиазепина 16а в ДМСО-D6 наблюдаются дальние КССВ протона N(1)H с одним из протонов 6-Н (0.9 Гц) и протонов метильной группы с другим протоном 6-Н (1.3 Гц). Спектр диазепина 16а характеризуется также бльшими значениями вицинальной константы 3JN(1)H,7-H и геминальной константы 2J6-Н(А),6-H(B), равными 6.1 и 15.1 Гц соответственно, по сравнению с аналогичными константами для изомерного ему пиримидина 17в (3JN(1)H,4-H = 3.4, 2JСH(А),СH(B) = 13.7 Гц). Кроме этого химический сдвиг атома углерода С(7) в С-ЯМР спектре соединения 16а значительно больше, чем сдвиг атома углерода С(4) в спектре соединения 17в (61.3 и 49.7 м.д. соответственно).

Основываясь на экспериментальных данных и проведенных квантово-химических расчетах (B3LYP/6-31+G(d,p)), мы предложили вероятный механизм образования тетрагидродиазепинов 13-16. На первой стадии под действием нуклеофила происходит отрыв протона от атома азота N(1) с образованием аниона А, который в результате внутримолекулярного нуклеофильного замещения уходящей группы превращается в бициклический циклопропановый интермедиат Б. Дальнейшее депротонирование Б в основно-нуклеофильной среде приводит к образованию аниона В, который в результате расщепления нулевого мостика превращается в анион Г. Дальнейшее протонирование Г и присоединение нуклеофила к образующемуся ацилимину Д приводит к образованию диазепинонов 13-16.

FG – функциональная группа, LG – легко уходящая группа, Nuc- - нуклеофил.

Одним из подтверждений предложенного механизма расширения цикла, который начинается с депротонирования группы N(1)H, является обнаруженный нами факт инертности N(1)-метилзамещенных пиримидинов 12з,и в реакциях с натриймалоновым эфиром и метилатом натрия.

Согласно описанному выше механизму решающее значение для протекания реакции расширения пиримидинового цикла имеет основность используемого нуклеофила. В случае нуклеофилов с низкой основностью первая стадия реакции (образование аниона А) не будет проходить в заметной степени и расширение не будет протекать. В этом случае при достаточной силе нуклеофила можно ожидать образование продуктов прямого нуклеофильного замещения – пиримидинов 17. Типичным примером нуклеофила с низкой основностью, но высокой нуклеофильностью является тиофенолят натрия. Ранее отмечалось образование небольших количеств (3пиримидинов 17а-в в реакции соединений 12д,к,л с PhSNa в MeCN. На примере взаимодействия соединения 12л с PhSNa нами систематически изучено влияние на результат реакции таких факторов, как соотношение реагентов, природы растворителя, времени и температуры реакции.

Показано, что направление реакции в значительной степени определяется основностью-нуклеофильностью среды. Так, при взаимодействии соединения 12л с 1.10 эквив. PhSNa образуется только диазепинон 15а. Однако при проведении реакции в присутствии сопряженной кислоты PhSH помимо диазепинона 15а образуется пиримидин 17в, доля которого растет с увеличением количества PhSH, причем скорость конверсии исходного соединения в продукты реакции значительно уменьшается. В ацетонитриле при использовании более чем 2 эквив. PhSH образование диазепинона 15а практически полностью ингибируется и в качестве продукта реакции с выходом 91% получается пиримидин 17в. Полученные данные подтверждают предложенный механизм реакции. Действительно, добавление PhSH подавляет образование аниона А и, таким образом, уменьшает долю реакции расширения цикла. В этом случае соединение 12л реагирует с PhSNa по механизму SN2 с образованием пиримидина 17в. Так как хлор является достаточно плохой уходящей группой, скорость реакции будет маленькой, что и наблюдается в эксперименте.

4. Синтез 2,3-дигидро-1H-1,3-диазепин-2-онов Синтезированные нами диазепины 13-16 могут служить исходными веществами в синтезе других соединений диазепинового ряда, в частности, труднодоступных 2,3-дигидро-1H-1,3-диазепин-2-онов. С целью разработки нового общего способа получения последних нами было изучено термическое элиминирование метанола из метоксидиазепинов 14. Показано, что такое элиминирование протекает при нагревании соединений 14а,в-д в ДМСО при температурах 115-130 оС, в результате чего образуются соответствующие 5-функционально замещенные дигидродиазепины 18а-г.

18-21 а R1 = Ph, R3 = OMe; б R1 = Me, R3 = Ph; в R1 = R3 = Ph; г R1 = Me, R3 = OMe.

Следует отметить, что в качестве побочных продуктов элиминирования методом 1Н-ЯМР спектроскопии нами зафиксировано образование соответствующих 1Н-пирролов 19-20а-г, 3-(аминометилен)пирролин-2-онов 21а-г, а также бис-диазепинона 22 (в случае термолиза соединения 14д).

С целью создания препаративной методики получения дигидродиазепинов 18а-г была проведена оптимизация условий термического элиминирования метанола из диазепинов 14 в ДМСО и изучено влияние на данную реакцию таких факторов, как время и температура реакции, концентрация исходных соединений. Было показано, что увеличение температуры реакции приводит к увеличению количества побочных продуктов. Установлено, что на селективность реакции большое влияние оказывает концентрация исходных диазепинов 14. Наилучшие выходы целевых продуктов 18 достигаются при концентрации исходных соединений 14а,в-д равной 0.11-0.12 моль/л, тогда как ее увеличение приводит к значительному увеличению количества пирролов в смеси продуктов.

В оптимальных условиях дигидродиазепины 18а,в,г были синтезированы при нагревании растворов метоксидиазепинов 14а,г,д в ДМСО при 130 оС в течение 30-60 минут и выделены с выходами 59-65% методом колоночной хроматографии. Дигидродиазепин 18б был получен с выходом 47% после хроматографической очистки при нагревании соединения 14в в ДМСО при 115 оС в течение 4 ч.

Строение дигидродиазепинов 18а-г установлено методами ИК-, 1H- и 13CЯМР спектроскопии, а их чистота подтверждена элементными анализами.

Так, в 1Н-ЯМР спектрах этих соединений в ДМСО-D6 в интервале 5.60-5. м.д. наблюдается характерный дублет дублетный сигнал протона 7-Н (3J6-H,7-H = 8.4-8.7, 3JN(1)H,7-Н = 5.4-5.7 Гц). В спектрах диазепинов 18а,в протон 6-Н проявляется также в виде дублета дублетов в области 5.49-5.52 м.д., благодаря наличию дальней КССВ с протоном группы N(1)H (1.2 Гц), а в спектрах диазепинов 18б,г протон 6-Н наблюдается в интервале 5.11-5.40 м.д. и представляет собой дублет дублетов квартетов за счет дальних КССВ с протоном группы N(1)H и протонами группы 4-СН3.

Полученные нами диазепины 13-16 могут служить исходными веществами не только в синтезе других соединений диазепинового ряда, но и в синтезе других гетероциклических систем, в частности, функционально замещенных пирролов. Так, нами обнаружена кислотно-катализируемая реакция сужения цикла метоксидиазепинов 14б,в, приводящая к образованию ранее труднодоступных N-карбамоил-1Н-пирролов 19б,д.

Превращение диазепинов 14б,в в соответствующие пирролы 19б,д мы проводили при кипячении исходных соединений в MeCN в присутствии 0. эквив.TsOH в течение 25-30 мин. При этом целевые пирролы были получены с выходами 80-96%.

На примере соединения 14в было изучено влияние растворителя на протекание реакции сужения цикла и показано, что использование EtOH вместо MeCN приводит к незначительному снижению выхода пиррола 19б (с 96 до 87%).

Предполагаемый механизм образования пирролов 19б,д из диазепинов 14б,в включает кислотно-катализируемый гидролиз с образованием диазепинов А, которые через их изомерные ациклические формы Б превращаются в конечные продукты.

В 1Н-ЯМР спектрах карбамоилпирролов 19б,д наблюдаются характерные дублетные (3J = 3.5 Гц) сигналы протонов 4-Н и 5-Н в интервалах 6.30-6.59 и 7.12-7.20 м.д. соответственно, а также уширенный синглетный сигнал протонов группы NH2 при 7.75-7.81 м.д.

6. Катализируемая основаниями перегруппировка 2,3-дигидро-1H-1,3диазепин-2-онов в 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-оны Особенности строения полученных нами 2,3-дигидро-1H-1,3-диазепин-2онов 18а-г предполагают разностороннюю реакционную способность этих соединений. Действительно, они являются полностью сопряженными и в плоских конформациях они представляли бы собой малоустойчивые антиароматичные 8-электронные системы. Особенно это было бы характерно для депротонированных форм соединений 18а-г. Таким образом, можно было предположить, что в присутствии оснований дигидродиазепиноны будут подвергаться неизвестным ранее превращениям.

Действительно, нами обнаружена новая катализируемая основаниями перегруппировка дигидродиазепин-2-онов 18а-г в 2,3-дигидро-1Н-пиррол-2оны 21а-г.

18, 21 а R1 = Ph, R3 = OMe; б R1 = Me, R3 = Ph; в R1 = R3 = Ph; г R1 = Me, R3 = OMe.

Это превращение гладко протекало при кипячении исходных соединений в толуоле в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) в течение 5-20 мин. При этом выходы продуктов перегруппировки 21а-г составили 76Было обнаружено, что для синтеза метилкарбоксилатов 21а,г достаточно каталитического количества DBU (0.10 эквив.), а для получения 4-ацилзамещенных пирролинонов 21б,в требуется использование эквимолярного количества DBU.

По данным 1Н-ЯМР спектроскопии соединения 21а-г образуются в виде двух стереоизомеров относительно экзоциклической двойной связи с преобладанием (Z)-изомера, который, по-видимому, дополнительно стабилизируется за счет образования водородной связи между амино- и карбонильной группами амидного фрагмента.

Обнаруженная нами перегруппировка не имеет литературных аналогов.

Вследствие этого значительный интерес представляло изучение ее механизма. С этой целью нами проведены квантово-химические расчеты (B3LYP/6-31+G(d,p)) для простейшей модельной реакции, а именно перегруппировки незамещенного 2,3-дигидро-1H-1,3-диазепин-2-она в незамещенный 3-(аминометилен)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-он. В результате расчетов выявлен наиболее благоприятный маршрут реакции, подтвержденный IRC анализом (intrinsic reaction coordinate analysis). Ниже представлено краткое описание механизма перегруппировки соединений 18а-г.

На первой стадии реакции происходит отщепление протона под действием основания от более кислой группы N(3)H с образованием аниона А. Последний в результате одностадийной синхронной реакции, включающей разрыв связи С-NH и одновременное вращение вокруг простой связи С-С, через переходное состояние TS# превращается в анион Б. Дальнейший иминенаминный таутомерный сдвиг и протонирование получившегося аниона В приводит к образованию конечных продуктов.

ВЫВОДЫ

1. Разработан общий метод получения ранее неизвестных функционально замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,3-диазепин-2-онов, основанный на реакции расширения пиримидинового цикла в 4-мезилокси(тозилокси)метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онах под действием C-, O-, N- и Sнуклеофилов. Предложен и экспериментально обоснован механизм этой реакции, включающий образование бициклических циклопропановых интермедиатов. Показано, что при определенном сочетании основности и нуклеофильности среды могут образовываться как продукты расширения пиримидинового цикла, так и продукты прямого нуклеофильного замещения уходящей группы.

2. Разработан общий пятистадийный метод получения ранее недоступных функционально замещенных 4-мезилоксиметил- и 4-тозилоксиметилтетрагидропиримидин-2-онов – ключевых предшественников в синтезе тетрагидродиазепинонов. Метод заключается в реакции N-(2бензоилокси-1-тозилэтил)мочевин с енолятами -оксоэфиров и 1,3дикетонов с последующим превращением продуктов амидоалкилирования в 4-бензоилоксиметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны, далее снятием бензоильной защиты и трансформацией полученной гидроксильной группы в мезилокси- или тозилоксигруппу.

3. Разработан новый препаративный метод получения 5-функционально замещенных 2,3-дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов, основанный на термическом элиминированием метанола из метоксизамещенных тетрагидродиазепинов.

4. Обнаружена кислотно-катализируемая реакция сужения цикла метоксизамещенных тетрагидро-1H-1,3-диазепин-2-онов, приводящая к образованию ранее неизвестных 4-ацилзамещенных N-карбамоил-1Н-пирролов.

5. Впервые обнаружена катализируемая основаниями перегруппировка 2,3дигидро-1Н-1,3-диазепин-2-онов в ранее неизвестные 3-(аминометилен)дигидро-1Н-пиррол-2-оны. На основании квантово-химических расчетов предложен одностадийный синхронный механизм этой не имеющей литературных аналогов перегруппировки.

6. В результате проделанной работы синтезировано 57 новых соединений, структура которых была установлена методами ИК-, 1H- и 13C-ЯМРспектроскопии, РСтА, а их чистота подтверждена элементными анализами.

1. Fesenko A.A., Trafimova A. A., Shutalev A. D. Synthesis of functionalized tetrahydro-1,3-diazepin-2-ones and 1-carbamoyl-1H-pyrroles via ring expansion and ring expansion/ring contraction of tetrahydropyrimidines // Organic & Biomolecular Chemistry. – 2012. - Vol. 10. - No 2. – P. 447-462.

2. Fesenko A.A., Trafimova L.A., Cheshkov D.A., Shutalev A.D. The dramatic effect of thiophenol on pathway of reaction of ethyl 4-chloromethyl-6-methyl-2oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate with thiophenolates: ring expansion versus nucleophilic substitution // Tetrahedron Letters. – 2010. - Vol.

51. - No 38. - P. 5056-5059.

3. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Trafimova L.A. Ring Expansion and Ring Contraction Reactions in the Synthesis of Functionalized 1,3-Diazepine and Pyrrole Derivatives // Book of Abstracts of the 6th International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, L-14 (Ukraine, Kharkiv, 12- November, 2012).

4. Fesenko A.A., Trafimova L.A., Shutalev A.D. Synthesis of 1-carbamoylpyrroles via ring contraction of tetrahydro-1,3-1H-diazepin-2-ones // Тезисы докладов второй всероссийской научной конференции (с международным участием):

"Успехи синтеза и комплексообразования" Часть 1, C. 301, (Москва, 23- апреля, 2012 г.).

5. Трафимова Л.А., Фесенко А.А., Шуталев А.Д. Реакция расширения цикла 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов в синтезе семичленных аналогов соединений Биджинелли // Сборник тезисов докладов V молодежной конференция ИОХ РАН, C. 185-186 (Москва, 28-29 марта, 2012 г.).

6. Трафимова Л.А., Фесенко А.А., Шуталев А.Д. Универсальный подход к синтезу антигипертензивных препаратов ряда тетрагидро-1H-1,3-диазепинонов // Тезисы докладов IV Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии", С. 70 (Москва, 9-10 ноября, 2011).

7. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Trafimova L.A. Recent advances in the synthesis of tetrahydro- and dihydro-1H-1,3-diazepin-2-ones // Books of Abstracts of International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov’s Theory of Chemical Structure of Organic Compounds, P. 119 (Russia, Kazan, September 18-23, 2011).

8. Trafimova L.A., Fesenko A.A., Shutalev A.D. Ring Expansion in the Synthesis of Seven-Membered Analogs of Biginelli Compounds // The 23rd International Congress on Heterocyclic Chemistry, P. 332 (Scotland, Glasgow, 31 July - August, 2011).

9. Трафимова Л.А., Фесенко А.А., Шуталев А.Д. Два различных направления реакции этилового эфира 6-метил-2-оксо-4-хлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты с тиофенолятами // Материалы ХIV Молодежной конференции по органической химии, С. 234- (Екатеринбург, 10-14 мая, 2011).

10. Фесенко А.А., Трафимова Л.А., Соловьев П.А., Шуталев А.Д. "Последние достижения в синтезе тетрагидро- и дигидро-1,3-диазепин-2-онов" // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции "Успехи синтеза и комплексообразования", С. 50 (Москва, 18-22 апреля, 2011).

11. Fesenko A. A., Trafimova L. A., Shutalev A. D. "Two Pathways for the Reaction of Ethyl 4-Chloromethyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5carboxylate with Thiophenolates: Ring Expansion versus Nucleophilic Substitution" // Proceedings of ECSOC-14, The 14th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry, http://www.sciforum.net/conf/ ecsoc-14/, November 1-30, 2010.

12. Фесенко А.А., Трафимова Л.А., Шуталев А.Д. "Реакции расширения цикла в синтезе 6-функционально замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,3диазепин-2-онов" // Cборник тезисов докладов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений", С-200 (Москва, 18октября, 2010).

13. Трафимова Л.А., Фесенко А.А., Шуталев А.Д. "Общий метод синтеза функционализированных 2,3,4,5-тетрагидро-1H-1,3-диазепин-2-онов" // Материалы Всероссийской молодежной конференции-школы "Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века", посвященной 150-летию со дня рождения А.Е.Фаворского, С.

162 (Санкт-Петербург, 23–26 марта 2010 г.).



 
Похожие работы:

«Цветков Дмитрий Сергеевич Термодинамика разупорядочения, электро- и массоперенос в перовскитоподобных оксидах GdBaCo2-xFexO6- (x=0, 0.2) 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Екатеринбург – 2010 1 Работа выполнена на кафедре физической химии ГОУ ВПО “Уральский государственный университет им. А.М. Горького” Научный руководитель : кандидат химических наук, доцент Зуев А.Ю. Официальные оппоненты : доктор...»

«Левит Галина Львовна АМИНОКИСЛОТЫ В РЕГИО- И СТЕРЕОНАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 02.00.03 - Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Екатеринбург – 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органического синтеза Уральского отделения РАН им. И.Я. Постовского (г. Екатеринбург). Научный консультант доктор химических наук, профессор Краснов Виктор Павлович Официальные...»

«БУРУХИНА ОКСАНА ВЛАДИСЛАВОВНА СИНТЕЗ ПОЛИ(СПИРО)ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 3-АРИЛМЕТИЛИДЕН-3Н-ФУРАН(ПИРРОЛ)ОНОВ С N,S- И N,N-БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ, ДИАЗОУКСУСНЫМ ЭФИРОМ 02.00.03 – ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов - 2013 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Саратовский государственный университет...»

«Дьяконов Владимир Анатольевич НОВЫЕ РЕАКЦИИ Al- И Mg-ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ОЛЕФИНАМИ, АЛЛЕНАМИ И АЦЕТИЛЕНАМИ, КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ КОМПЛЕКСАМИ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ 02.00.03 – органическая химия 02.00.15 – кинетика и катализ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук УФА – 2012 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН Научный консультант : доктор химических наук, профессор, член-корреспондент РАН...»

«Дмитриев Максим Эдуардович АМИНО- И АМИДОАЛКИЛИРОВАНИЕ ГИДРОФОСФОРИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2014 Работа выполнена в Лаборатории элементоорганических биоизостеров Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН) Научный руководитель : Рагулин Валерий Владимирович кандидат...»

«Кондратенко Михаил Сергеевич Влияние полибензимидазолов на структуру трехфазной границы, протонную проводимость и механизмы деградации поверхности платины в активных слоях электродов фосфорнокислотных топливных элементов Специальности: 02.00.06 – высокомолекулярные соединения 02.00.05 – электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов физического...»

«Галяутдинова Алсу Фердинандовна ПОЛИМЕРЫ НА ОСНОВЕ ПРОСТОГО ПОЛИЭФИРА, АРОМАТИЧЕСКИХ ИЗОЦИАНАТОВ И ОКТАМЕТИЛЦИКЛОТЕТРАСИЛОКСАНА Специальность 02.00.06 –Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук МОСКВА-2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Казанский государственный технологический университет (ГОУ ВПО КГТУ) Научный руководитель : кандидат...»

«КОШЕЛЕВА Екатерина Валентиновна ТВЕРДЫЕ ЭЛЕКТРОЛИТЫ В СИСТЕМАХ CaY2S4-Yb2S3 и CaYb2S4-Y2S3 Специальность: 02.00.05 – Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Екатеринбург - 2014 2 Работа выполнена на кафедре неорганической и физической химии ФГБОУ ВПО Вятский государственный университет, г. Киров Калинина Людмила Алексеевна, Научный руководитель : кандидат химических наук, доцент ФГБОУ ВПО Вятский государственный университет,...»

«Бредихин Роман Андреевич РЕАКЦИИ ПОЛИФТОРАРЕНТИОЛОВ С БРОМОМ И ГАЛОИДАЛКАНАМИ. ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИФТОРАРЕНСУЛЬФОНИЛБРОМИДОВ И ИЗУЧЕНИЕ ИХ НЕКОТОРЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ (02.00.03 – Органическая химия) Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Новосибирск – 2013 1 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Полифторароматические серосодержащие соединения находят применение в оптике, электронике, технике, биохимии, медицине и сельском хозяйстве. Одним из...»

«Астахов Александр Владимирович СИНТЕЗ 1,2,4-ТРИАЗОЛОПИРИМИДИНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ 1-ЗАМЕЩЕННЫХ 3,5-ДИАМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛОВ С 1,3-БИЭЛЕКТРОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ Специальность 02.00.03 – “Органическая химия” АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ростов-на-Дону - 2011 2 Работа выполнена в Южно-Российском государственном техническом университете (Новочеркасском политехническом институте) на кафедре Технология неорганических и органических...»

«Саяпин Юрий Анатольевич СИНТЕЗ 2-(ХИНОЛИН-2-ИЛ)ТРОПОЛОНОВ И НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИЙ О-ХИНОНОВ С МЕТИЛЕНАКТИВНЫМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ 02.00.03 – органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Ростов-на-Дону – 2006 2 Работа выполнена в НИИ физической и органической химии Ростовского государственного университета Научный руководитель : доктор химических наук, старший научный сотрудник, Комиссаров Виталий...»

«Козерожец Ирина Владимировна РАЗРАБОТКА МЕТОДА ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ СУБМИКРОННЫХ И НАНОРАЗМЕРНЫХ ЧАСТИЦ ОКСИДОВ АЛЮМИНИЯ С НИЗКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ПРИМЕСЕЙ 02.00.04 - физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2011 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Панасюк Георгий Павлович...»

«Солодова Светлана Леонидовна РАДИКАЛЬНАЯ ХИМИЯ АРТЕМИЗИНИНА: ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка-2009 Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Денисов Евгений Тимофеевич Официальные оппоненты : доктор химических наук, профессор Раевский Олег Алексеевич Институт физиологически активных веществ РАН,...»

«Парфенова Людмила Вячеславовна МЕХАНИЗМЫ РЕАКЦИЙ ГИДРО-, КАРБО- И ЦИКЛОМЕТАЛЛИРОВАНИЯ АЛКЕНОВ С ПОМОЩЬЮ АЛЮМИНИЙОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, КАТАЛИЗИРУЕМЫХ 5-КОМПЛЕКСАМИ Zr 02.00.15- Кинетика и катализ Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Уфа-2012 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте нефтехимии и катализа РАН член-корреспондент РАН, Научный консультант : доктор химических наук, профессор Джемилев Усеин...»

«Масленникова Вера Ивановна ХИМИЯ ФОСФОКАВИТАНДОВ И РОДСТВЕННЫХ ИМ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ Специальность 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Москва – 2008 Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Московского педагогического государственного университета. Научный консультант : Член-корреспондент РАН, доктор химических наук, профессор Нифантьев Эдуард Евгеньевич Официальные...»

«БЫЧКОВ Алексей Леонидович Механическая активация ферментативного гидролиза полимеров биомассы дрожжей 02.00.21 – химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН доктор химических наук, профессор Научный руководитель Ломовский Олег Иванович доктор химических наук, профессор Официальные...»

«ИОЩЕНКО ЮЛИЯ ПАВЛОВНА ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОЛЕКУЛЯРНЫХ КОМПЛЕКСОВ ХИТОЗАНА С БЕЛКАМИ И ГИДРОКСИЛСОДЕРЖАЩИМИ ПОЛИМЕРАМИ Специальность 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Волгоград – 2006 2 Работа выполнена на кафедре Химическая технология полимеров и промышленная экология Волжского политехнического института (филиал) Волгоградского государственного технического университета. Научный...»

«СУПРУН ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА ПЕРОКСИДАЗНЫЕ И ХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СЕНСОРЫ НА ОСНОВЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ГРАФИТОВЫХ ЭЛЕКТРОДОВ 02.00.02 – Аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань - 2004 Работа выполнена на кафедре аналитической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Казанский государственный университет им.В.И.Ульянова-Ленина Министерства образования и науки Российской...»

«КУРОЧКИН СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ КИНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА СВЕРХРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ МЕТОДОМ ТРЕХМЕРНОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2008 Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН Научный руководитель : кандидат химических наук Грачев Вячеслав Петрович Официальные оппоненты : доктор химических наук, доцент Лачинов Михаил...»

«Подколзин Иван Владимирович МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ С ИНДУКТИВНО СВЯЗАННОЙ ПЛАЗМОЙ И ДИСПЕРСИОННАЯ ЖИДКОСТНО-ЖИДКОСТНАЯ МИКРОЭКСТРАКЦИЯ НЕКОТОРЫХ РЕДКИХ ЭЛЕМЕНТОВ ПРИ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов 2013 2 Работа выполнена на кафедре химии Владимирского государственного университета имени Александра Григорьевича и Николая Григорьевича Столетовых Научный руководитель...»






 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.