На правах рукописи
Соловьев Павел Андреевич
Синтез 5-ацилзамещенных
пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов
02.00.03 – органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Москва, 2009
Работа выполнена на кафедре органической химии им. И.Н.Назарова Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова
Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич
Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (Институт органической химии РАН) Доктор химических наук, доцент Белоглазкина Елена Кимовна (Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)
Ведущая организация: Российский государственный университет нефти и газа им. И.М.Губкина
Защита диссертации состоится «21» декабря 2009 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова.
С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www.mitht.ru.
Автореферат разослан «20» ноября 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный сотрудник Лютик А.И.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. В последние годы 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины и пиримидин-2-оны, как гидрированные, так и ароматические, привлекают значительное внимание. Прежде всего это связано с их высокой и разнообразной биологической активностью. Так, среди эфиров и амидов 2-оксо- и 2-имино-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот обнаружены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия. Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов, селективными антагонистами 1а адреноцепторов, проявляют противовирусную и противобактериальную активности.
Ароматические и гидрированные 5-ацилзамещенные пиримидин-2-имины являются структурными субъединицами некоторых гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбесцин A, крамбесцин B, бацелладины и т.д.), выделенных из морских организмов и проявляющих разнообразную биологическую активность, в том числе по отношению к вирусу иммунодефицита человека. Таким образом, синтез ранее неизвестных представителей 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, в том числе содержащих дополнительные фармакофорные группы (например, ди- и тригалогенметильные), с целью поиска среди них биологически активных препаратов весьма перспективен. Следует также отметить, что указанные соединения, вследствие наличия в их молекулах ряда активных функциональных групп, представляют также существенный интерес как полупродукты для получения других гетероциклических соединений.
Несмотря на высокую практическую значимость 5-ацилзамещенных пиримидин-2иминов и пиримидин-2-онов способов их получения известно не так много. Наиболее общими среди них являются трехкомпонентная конденсация Биджинелли и процедура Этвала, позволяющие получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины).
Недостатками этих способов являются принципиальная невозможность или сложность синтеза некоторые типов пиримидинов, например, пиримидинов, содержащих в четвертом положении галогенметильные заместители, гексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) и т.д.
Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны новые общие методы синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2онов(тионов), основанные на реакции амидоалкилирования енолятов -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений -тозилзамещенными мочевинами, тиомочевинами и карбаматами. В развитие этих исследований нами предположено, что использование в этих синтезах новых типов амидоалкилирующих реагентов, в частности, -тозил(ацетокси)замещенных гуанидинов или -тозил(-ацетокси)замещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные заместители, может привести к получению ранее неизвестных 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2-иминов(онов).
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9- “Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники”.
Цели работы. Разработка общих методов синтеза 5-ацилзамещенных пиримидин-2иминов и пиримидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогенметильные заместители), с использованием реакции гуанидиноалкилирования или уреидоалкилирования енолятов -оксоэфиров и 1,3дикарбонильных соединений на ключевой стадии синтеза. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:
1. Синтез гуанидиноалкилирующих электрофильных реагентов - -тозил- и -ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Синтез уреидоалкилирующих электрофильных реагентов - -тозил- и -ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.
2. Изучение реакции полученных электрофильных реагентов с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений. Синтез гексагидропиримидин-2-иминов (онов) или их ациклических изомеров.
3. Изучение путей синтетических трансформаций полученных гексагидропиримидиниминов(онов) или их ациклических изомеров, приводящих к производным функционализированных гексагидро-, 1,2,3,4-тетрагидро- и 1,2-дигидропиримидин-2иминов(онов).
4. Исследование регио- и стереохимических аспектов проведенных реакций.
Научная новизна. Осуществлен синтез ранее неизвестных гуанидиноалкилирующих реагентов - -тозил- и -ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Впервые получен ряд новых уреидоалкилирующих реагентов - -тозил- и -ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.
В результате изучения реакции -тозил- и -ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.
Взаимодействием -тозил- и -ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы, с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин - ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.
Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования.
Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов, основанный на окислительной ароматизации 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов под действием диоксида марганца.
Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных дигидропиримидин-2онов, основанный на элиминировании элементов хлороформа из соответствующих 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов под действием гидрида натрия.
Разработан метод получения ранее неизвестных 5-незамещенных гексагидропиримидин-2-иминов(онов) с использованием ретроконденсации Кляйзена 5-ацетилгексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников.
Систематически изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений.
Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных 5-ацилзамещенных пиримидин-2-иминов и пиримидин-2-онов, как гидрированных, так и ароматических (в том числе содержащих ди- и тригалогенметильные заместители). На основе разработанных методов осуществлен синтез более 50 новых соединений, виртуальный скрининг которых программой PASS показал высокую вероятность (50%) проявления ими разнообразных видов биологической активности. Полученные соединения могут быть также широко использованы как исходные вещества в органическом синтезе.
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 8 тезисов докладов (из них 5 - на международных конференциях), 1 статья принята к публикации журналом, рекомендованном ВАК.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 11-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов “Голубой Дунай” (Чехия, Брно, 2005 г.), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г.), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Греция, Салоники, 2006 г.), 12-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов “Голубой Дунай” (Венгрия, Тихань, 2007 г.), 23-м Европейском коллоквиуме по химии гетероциклических соединений (Бельгия, Антверпен, 2008 г.), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского (Москва, 2009 г.).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-ацилзамещенных пиримидинонов(тионов, иминов), обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы - библиографических ссылок. Диссертационная работа содержит таблиц, рисунков, схем.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ
Согласно нашему ретросинтетическому плану ключевыми соединениями для синтеза разнообразных пиримидин-2-иминов(онов) (В, С, D), служат соответствующие 5-ацилзамещенные 4 гидроксигексагидропиримидин-2-имины(оны) (А).В свою очередь, гидроксипиримидины (А) могут быть получены по реакции гуанидино- и уреидоалкилирования енолятов -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений гуанидинами или мочевинами, содержащих легко уходящую группу Z в -положении к атому азота (E). Последние могут быть получены двумя способами:
а) трехкомпонентной конденсацией гуанидина или мочевины, альдегидов и п-толуолсульфиновой кислоты; б) реакцией соответствующих метилольных производных гуанидина или мочевины (F) с подходящими реагентами.
1. Синтез электрофильных гуанидино- и уреидоалкилирующих реагентов В качестве исходных амидных компонентов для синтеза иминопиримидинов нами был выбраны N-циано- и N-тозилгуанидины, так как циано- и тозильная группа могут быть при необходимости удалены из целевых продуктов. Кроме этого в литературе имеются данные о биологической активности некоторых N-цианиминопиримидинов.
Для получения -тозилзамещенных циангуанидинов 4a-d мы разработали два альтернативных метода. Первый способ заключался в трехкомпонентной конденсации циангуанидина 1, альдегидов (формальдегида, гептаналя, бензальдегида и фурфурола) и п-толуолсульфиновой кислоты 3 (полученной, в свою очередь, восстановлением птолуолсульфохлорида сульфитом натрия в щелочной среде) в воде при комнатной температуре в течение 6-10 сут, в результате чего с хорошими выходами были получены сульфоны 4a-d.
Для синтеза соединения 4а нами был разработан также второй метод, основанный на реакции легко доступного метилольного производного циангуанидина 2 с п-толуолсульфиновой кислотой в воде при комнатной температуре в течение 6-7 сут. Этот метод оказался эффективнее, так как суммарный выход 4а был выше (66 % в расчете на 1), чем в трехкомпонентной конденсации (55 %).
Исходным соединением для синтеза пиримидинонов с галогенсодержащими заместителями служила мочевина. Трехкомпонентная конденсация мочевины, п-толуолсульфиновой кислоты 3 и дигалогенацетальдегидов (дихлоруксусного, полученного гидролизом винилфосфата, синтезированного по реакции Перкова из хлораля и триметилфосфита, и дибромуксусного, полученного бромированием паральдегида) в воде при комнатной температуре в течение 7-10 сут с выходами 65-73 % приводила к образованию соответствующих сульфонов 6a,b.
Нами показано, что аналогичная трехкомпонентная конденсация мочевины, птолуолсульфиновой кислоты и хлоральгидрата или бромальгидрата в воде не протекает ни при комнатной температуре, ни при нагревании. Поэтому мы решили создать необходимые уреидоалкилирующие реагенты с другой уходящей группой, а именно ацетоксигруппой. Для этого были синтезированы трихлорметил-, трибромметил- и трифторметилзамещенные производные метилолмочевины 7а-с. Ацилированием последних уксусным ангидридом в пиридине при комнатной температуре с выходами 69-76 % были получены -ацетоксизамещенные мочевины 9а-с. При проведении ацилирования мочевин 7а,b избытком уксусного ангидрида при кислотном катализе образуются соответствующие O,N-диацетилзамещенные мочевины 8a,b.
Для получения пиримидин-2-иминов, содержащих трихлорметильную группу, нами предприняты многочисленные попытки синтеза соответствующих -тозил- и ацетоксизамещенных циангуанидинов на основе N-циангуанидина 1 и хлораля или хлоральгидрата с использованием описанных выше методов. Однако эти попытки не привели к успеху. Напротив, использование в качестве исходного соединения N-тозилгуанидина 10 позволило создать необходимый тип гуанидиноалкилирующих реагентов. N-Тозилгуанидин 10 был получен нами взаимодействием гуанидина с п-толуолсульфохлоридом в водном ацетоне. N-Тозилгуанидин легко вступает в реакцию с двумя эквивалентами хлораля, полученного дегидратацией хлоральгидрата, с образованием соответствующего метильного производного 11, которое при ацилировании уксусным ангидридом в пиридине дает ацетат 12 с выходом 90 %.
Интересно отметить, что ацилирование соединения 11 уксусным агидридом при кислотном катализе, в отличие от 7a,b, также приводит к продукту моноацилирования 12 с примесью незначительного количества O,N-диацетилпроизводного.
2. Реакция гуанидиноалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений.
Синтез 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов.
Следующим этапом работы явился синтез 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов 15a-h. С этой целью нами была систематически изучена реакция -тозилзамещенных N-циангуанидинов 4a-d с енолятами 1,3-дикарбонильных соединений, в качестве которых мы использовали ацетилацетон 13a (типичный представитель класса 1,3-дикетонов) и ацетоуксусный эфир 13b (типичный представитель класса -оксоэфиров).
4а R = H, b R = n-C6H13, с R = Ph, d R = фур-2-ил; 13 R1 = Me, b R1 = Oet; 14, 15 R = H, R1 = Me; b R = H, R1 = Oet; c R = n-C6H13, R1 = Me; d R = n-C6H13, R1 = Oet; e R = Ph, R = Me; f R = Ph, R1 = Oet; g R = фур-2-ил, R1 = Me; h R = фур-2-ил, R1 = Oet.
Таким образом, при взаимодействии сульфонов 4a-d с калиевыми енолятами 1,3дикарбонильных соединений, полученными обработкой соответствующих СН-кислот 13a,b гидроксидом калия в этаноле, в результате нуклеофильного замещения тозильной группы в 4a-d образуются оксоалкилгуанидины 14a-h, которые претерпевают самопроизвольную циклизацию в гидроксипиримидин-2-имины 15a-h. Соединения 15b,e были также синтезированы с бльшими выходами реакцией сульфонов 4a,c c соответствующими натриевыми енолятами соединений 13a,b, полученными обработкой 13a,b гидридом натрия в безводном ацетонитриле.
Характерной особенностью строения 5-ацилзамещенных 4-гидрокси-2-цианиминогексагидропиримидинов 15a-h является возможность их существования в ациклической изомерной форме 14a-h (кольчато-цепная изомерия). На основании данных ИК-спектроскопии, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии нами установлено, что полученные соединения в кристаллическом состоянии и в растворах существуют исключительно в циклической форме. Так, например, в спектрах 1Н-ЯМР растворов соединений 15а,c,e,g в ДМСО-D6 в области 6.01-6.33 м.д. присутствует синглетный сигнал протона гидроксильной группы, а в интервалах 8.04-8.34 и 7.45-8.12 м.д. имеются два сигнала протонов N-H групп. В 13С-ЯМР спектрах этих же соединений наблюдается сигнал атома углерода лишь одной карбонильной группы при 205.02-206.54 м.д. и характеристический сигнал атома углерода С(4) при 77.51-77.84 м.д.
Следует отметить, что соединения 15а,b, имеющие два хиральных атома углерода, образуются диастереоселективно со значительным преобладанием одного из диастереомеров (84:16 и 67:33 для соединений 15а,b соответственно). Такой вывод был сделан нами на основании анализа 1Н-ЯМР спектров этих соединений, в которых наблюдаются два набора сигналов соответствующих протонов. На основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н, 6-Не, и 6-На главного диастереомера пиримидинов 15а,b (J5,6a = 12.6-12.7, J5,6e = 4.7-5.0 Гц) нами сделан вывод об аксиальном положении протона при атоме углерода С(5) и, следовательно, об экваториальной ориентации заместителя при этом атоме в главных изомерах. В то же время для минорных изомеров соединений 15а,b указанные константы равны соответственно J5,6а = J5,6e = 5.2 Гц и J5,6a = J5,6e = 2.3 Гц, что свидетельствует об аксиальной ориентации ацильных заместителей в этих изомерах.
Соединения 15с,d,g,h, имеющие три хиральных атомов углерода, образуются исключительно в виде одного диастереомера. На основании анализа констант спинспинового взаимодействия протонов 5-Н, 6-Н и N(1)-H в 1Н-ЯМР спектрах этих пиримидинов (J5,6 = 11.6-12.0, J6,N(1)Н 0 Гц) нами сделан вывод о транс-диаксиальном расположении протонов 5-Н и 6-Н и, следовательно, о транс-диэкваториальной ориентации заместителей при атомах С(5) и С(6).
В случае соединений 15e,f, также имеющих три хиральных центра, нами отмечено образование трех диастереомеров со значительным преобладанием одного из них (78:14:9 для соединения 15e и 81:5:14 для соединения 15f). На основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н, 6-Н и N(1)-H в 1Н-ЯМР спектрах пиримидинов 15e,f (для пиримидина 15е - также на основании данных 1Н-1Н NOESY) нами установлены относительные конфигурации и предпочтительные конформации всех диастереомеров этих соединений.
Нами показано, что -ацетоксизамещенный N-тозилгуанидин 12 также весьма эффективен в реакции гуанидиноалкилирования. Действительно, при реакции соединения 12 с натриевым енолятом ацетоуксусного эфира 13b (1.5 эквив.) в ацетонитриле при комнатной температуре с выходом 84 % был получен пиримидин 16.
Согласно данным ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии соединение 16, как и пиримидины 15a-h, существует исключительно в циклической форме. Нами установлено, что соединение 16 образуется в виде двух диастереомеров со значительным преобладанием одного из них (86:14 по данным 1Н-ЯМР спектра неочищенного продукта). На основании большого значения константы спин-спинового взаимодействия протонов 5-Н и 6-Н в 1Н-ЯМР спектрах обоих диастереомеров этого соединения (J5,6 = 8.7-9.3 Гц) нами сделан вывод о диэкваториальной ориентации заместителей при атомах С(5) и С(6). Очевидно, что оба стереоизомера отличаются лишь конфигурацией при атоме С(4).
3. Реакция уреидоалкилирования енолятов 1,3-дикарбонильных соединений.
Синтез функционализированных оксоалкилмочевин.
Следующей частью работы явился синтез ранее недоступных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов, содержащих в четвертом положении ди- и тригалогенметильные заместители, с использованием реакции уреидоалкилирования енолятов ацетилацетона и ацетоуксусного эфира -тозил- и -ацетоксизамещенными мочевинами.
Нами показано, что взаимодействие мочевин 6a, 9a,c и 8a с енолятами соединений 13a,b протекает при комнатной температуре в течение 7-9 ч и с выходами более 70 % приводит к образованию оксоалкилмочевин 17a-g. Следует отметить, что в отличие от соединения 6a, реакция его бромзамещенного аналога 6b с енолятами 13a,b протекала не так однозначно и давала сложные смеси соединений, что обусловлено, по-видимому, бльшей реакционной способностью 6b по сравнению c 6a.
6a R1 = H, R2 = CHCl2, Z = Ts; 9a R1 = H, R2 = CCl3, Z = OAc; c R1 = H, R2 = CF3, Z = OAc; 8a R1 = Ac, R2 = CCl3, Z = OAc; 17,18a R = OEt, R1 = H, R2 = CHCl2; b R = Me, R1 = H, R2 = CCl3; c R = OEt, R1 = H, R2 = CCl3; d R = Me, R1 = Ac, R2 = CCl3; e R = OEt, R1 = Ac, R2 = CCl3; f R = Me, R1 = H, R2 = CF3; g R = OEt, R1 = H, R2 = CF3.
Методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии установлено, что все полученные продукты уреидоалкилирования существуют исключительно в виде ациклических форм 17a-g. Так, в их 1Н-ЯМР спектрах имеются сигналы протонов NH- и NH2-групп и отсутствует характерный для циклических форм сигнал протона гидроксильной группы. В 13С-ЯМР спектрах соединений 17a-g присутствуют сигналы обеих карбонильных групп. Следует отметить, что спектральных признаков циклических форм 18a-g нами обнаружено не было. По-видимому, большая устойчивость ациклической формы по сравнению с циклической, связана с наличием в молекулах галогенметилзамещенных оксоалкилмочевин 17a-g неблагоприятных пространственных и, возможно, электронных факторов, препятствующих их циклизации в 18a-g.
Соединения 17a,c,e,g, несущие два хиральных центра, образуются в виде смесей двух диастереомеров с преобладанием одного из них. На основании значений констант спин-спинового взаимодействия протонов фрагмента NH-CH-CH в 1Н-ЯМР спектрах главных изомеров соединений 17c,e,g в DMСO-D6 (JNH,CH = 10.2-10.5, JCH,CH = 4.5-5. Гц) нами сделан вывод о предпочтительном анти-расположении протонов NH-CH фрагмента и о гош-расположении протонов СН-СН фрагмента; тогда как для минорных изомеров предпочтительным оказывается анти-анти-расположение протонов фрагмента NH-CH-СН (JNH,CH = 9.8-10.6, JCH,CH = 6.1-8.5 Гц).
Неожиданным образом протекает реакция трибромметилзамещенных мочевин 9b и 8b с енолятами ацетилацетона и ацетоуксусного эфира. При этом в различных условиях вместо ожидаемых продуктов замещения ацетоксигруппы образуются ранее неизвестные мочевины 19a,b. Последние являются первыми представителями нового класса енуреидов и представляют самостоятельный интерес для органического синтеза.
Стоит отметить, что соединение 19а образуется также при обработке соединения 20, полученного при реакции дибромуксусного альдегида с мочевиной, с уксусным ангидридом в пиридине.
4. Синтез 5-незамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов(онов) С целью синтеза 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов(онов), не содержащих в пятом положении ацильного заместителя, мы использовали разработанную нами методику, заключающуюся в обработке их 5-ацетилзамещенных аналогов или их ациклических изомерных форм водными растворами щелочей.
OH H KOH
HN NH HN NH
Так, при выдерживании 5-ацетил-4-гидроксипиримидин-2-имина 15c в водном растворе KOH (3 эквив.) при комнатной температуре образуется пиримидин 22а.По-видимому, отщепление ацетильной группы в пиримидине 15c происходит через промежуточное образование его ациклической формы 14c, которая далее подвергается ретроконденсации Кляйзена с последующей рециклизацией.
Аналогичным образом, с образованием соединения 22b, протекает реакция пиримидинимина 15e с водным раствором KOH. Однако, в этом случае помимо соединения 22b в качестве побочного продукта получается также продукт его дегидратации тетрагидропиримидин 23, количество которого возрастает с увеличением времени реакции. Так, при проведении реакции при комнатной температуре в течение 6 ч соотношение 22b:23 составляет 28:72, в то время как через 2-3 сут образуется практически чистый 23.
Согласно данным 1Н-ЯМР спектроскопии оба соединения 22a,b образуются в виде единственного диастереомера с экваториальной ориентацией заместителя при атоме углерода С(4).
Нами также обнаружено, что при обработке соединений 15c,e гидридом натрия (1.5 эквив.) в среде безводного ацетонитрила происходит расщепление связи С(5)-С(4) этих соединений и образование с выходами 35-78 % N-ацетилзамещенных гуанидинов 24a,b. Эта реакция протекает, по-видимому, по механизму, близкому к ретроконденсации Кляйзена с первоначальным депротонированием гидроксильной группы.
Обработка оксоалкилмочевин 17b,d водным раствором КОН (3 эквив.) при комнатной температуре в течение 3-4 ч приводит с выходом 76 % к образованию 5-незамещенного гидроксипиримидин-2-она 26. Следует отметить, что в случае 17d наряду с отщеплением ацетильной группы происходит также гидролиз амидной группы.
Методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии показано, что соединение 26, в отличие от его предшественников 17b,d, существует исключительно в циклической форме. Кроме этого, единственный образующийся диастереомер этого соединения имеет экваториальную ориентацию трихлорметильного заместителя и аксиальное положение гидроксильной группы.
5. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов) Полученные нами 5-ацилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины (оны) и их ациклические предшественники могут являться исходными соединениями для получения самых разнообразных функционализированных соединений пиримидинового ряда, в частности 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов).
5.1. Синтез 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов Для получения 5-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов 27a-h нами была использована дегидратация соответствующих гидроксигексагидропиримидин-2-иминов 15a-h.
4a R = H, b R = n-C6H13, c R = Ph, d R = фур-2-ил; 13a R1 = Me, b R1 = OEt.
15, 27a R = H, R1 = Me; b R = H, R1 = OEt; c R = n-C6H13, R1 = Me; d R = n-C6H13, R1 = OEt; e R = Ph, R1 = Me; f R = Ph, R1 = OEt; g R = фур-2-ил, R1 = Me; h R = фур-2-ил, R1 = OEt.
Мы использовали два альтернативных метода синтеза соединений 27a-h. Первый заключался в дегидратации гидроксипиримидинов 15e,f с образованием 27e,f при кипячении 15e,f в этаноле или ацетонитриле в присутствии 30-50 мол% п-толуолсульфокислоты. Аналогичным образом гидроксипиримидин 16 был превращен в этиловый эфир 6-метил-2-тозилимино-4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты. Второй подход представлял собой одностадийный процесс и был основан на реакции -тозилзамещенных циангуанидинов 4a-d с енолятами соединений 13a,b с последующей дегидратацией продуктов гуанидиноалкилирования 15a-h без их выделения путем добавления в реакционную массу п-толуолсульфокислоты и кипячением полученных смесей. Оба метода позволили получить соответствующие 5-ацилзамещенные 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины 27a-h с высокими выходами.
Структура всех полученных соединений 27a-h подтверждена методами ИК-, 1Н- и С-ЯМР спектроскопии.
С целью изучения возможности последующих трансформаций цианогруппы в молекулах синтезированных пиримидиниминов мы изучили их кислотный гидролиз на примере соединений 27a,b.
Нами показано, что при кипячении соединений 27a,b в воде в присутствии HCl в течение 2-3 ч протекает гидратация цианогруппы с образованием солей 28a,b, которые после выделения и обработки их водных растворов гидроксидом натрия превращаются в гетероциклические гуанидиномочевины 29a,b c общими выходами 23-49 %. Синтез 29a,b может быть проделан в одну стадию, без выделения солей 28a,b, когда реакционную массу, полученную при нагревании 27a,b в водном HCl, нейтрализуют гидроксидом натрия до рН~7-8.
Строение соединений 28a,b и 29a,b подтверждено данными ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии. Так, в ИК спектрах этих соединений отсутствует сильная характеристическая полоса поглощения цианогруппы циангуанидинового фрагмента. В 13С-ЯМР спектрах также отсутствует сигнал атома углерода цианогруппы.
6-тригалогенметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов С целью синтеза 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов, содержащих тригалогенметильный заместитель в четвертом положении, нами была изучена кислотно катализируемая гетероциклизация-дегидратация оксоалкилмочевин 17a-g.
Нами показано, что при кипячении соединений 17а,с,f,g в этаноле или в ацетонитриле в течение 1.5-2 ч в присутствии 1.2 эквивалентов п-толуолсульфокислоты происходит превращение этих соединений в соответствующие тетрагидропиримидин-2-оны 30а,с-e. Очевидно, что образование последних происходит путем дегидратации их соответствующих циклических изомерных форм 18.
HN NH HN NH
17,18a R = OEt, R1 = H, R2 = CHCl2; b R = Me, R1 = H, R2 = CCl3; c R = OEt, R1 = H, R2 = CCl3; d R = Me, R1 = Ac, R2 = CCl3; e R = OEt, R1 = Ac, R2 = CCl3; f R = Me, R1 = H, R2 = CF3; g R = OEt, R1 = H, R2 = CF3.30a R = OEt, R2 = CHCl2; b R = Me, R2 = CCl3; c R = OEt, R2 = CCl3; d R = Me, R2 = CF3;
e R = OEt, R2 = CF3.
Превращение соединения 17b в тетрагидропиримидин 30b также гладко протекает при кипячении 17b в ацетонитриле в присутствии п-толуолсульфокислоты (30 мол%).
Однако при использовании других растворителей помимо соединения 30b образуется также продукт его дезацетилирования - пиримидин 31. Образование пиримидина объясняется, по-видимому, отщеплением одной ацетильной группы от 17b в результате кислотно-катализируемой ретрореакции Кляйзена с последующей циклизацией и дегидратацией полученного продукта. Нами показано, что количество 31 в смеси с 30b уменьшается с уменьшением полярности растворителя, с уменьшением температуры реакции, а также при переходе от протонного к апротонному растворителю. В то же время на соотношение 30b и 31 практически не оказывает влияние количество катализатора. Пиримидин 31 был получен также независимым методом с выходом 76 % при кипячении 26 с TsOH в этаноле или толуоле.
Пиримидины 30b,c были синтезированы не только из мочевин 17b,c, но и из Nацетилированных производных 17d,e. Так, при кипячении 17e в этаноле в присутствии 2 эквивалентов TsOH в течение 3 ч с выходом 77 % был получен 30c. Очевидно, что под действием EtOH в кислой среде первоначально протекает N-дезацетилирование 17e в 17с, который далее превращается в 30c. Аналогичным образом из 17d получается 30b. Однако в этом случая в качестве побочного продукта образуется пиримидин 31.
Строение полученных тетрагидропиримидинов 30а-е доказано методами ИК-, 1Ни 13С-ЯМР спектроскопии, а их чистота - данными элементных анализов. Так, в 13СЯМР спектрах соединений 30b,c в области 105.7-106.0 м.д. наблюдается сигнал четвертичного атома углерода трихлорметильной группы, а в 13С-ЯМР спектрах пиримидинов 30d,e в интервале 125.2-125.4 м.д. присутствуют сигналы атома углерода трифторметильного заместителя в виде квартета (1JC-F ~ 286 Гц).
1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов) Заключительным этапом синтетической работы явилась создание методов превращения полученных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов(онов) в 5-ацилзамещенные 1,2-дигидропиримидин-2-имины(оны), являющиеся до настоящего времени труднодоступными соединениями.
6.1. Синтез 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов На примере соединения 27е мы изучили возможность его окислительной ароматизации. В качестве окислителя мы выбрали диоксид марганца, который сочетает в себе достаточную активность с высокой селективностью.
Ароматизацию пиримидина 27е мы проводили под действием десятикратного мольного избытка MnO2 при кипячении в различных растворителях.
Нами показано, что результат реакции зависит от температуры кипения и типа использованного растворителя. Так, при кипячении смеси пиримидина 27е и MnO2 в ацетоне в течение 20 ч или в ацетонитриле в течение 26 ч образуется N-карбамоилзамещенный пиримидин-2-амин 33 с выходами 73 и 56 % соответственно. При использовании в качестве растворителя п-ксилола (кипячение, 26 ч) единственным продуктом реакции является пиримидин-2-амин 34 (выход 46 %). Наконец, кипячение смеси пиримидина 27е и MnO2 в толуоле приводит к образованию смеси пиримидинов 33 и 34, соотношение между которыми зависит от времени реакции. Следует отметить, что во всех случаях среди выделенных продуктов реакции отсутствовал ожидаемый Nцианозамещенный 1,2-дигидропиримидин-2-имин 32. Полученные результаты можно объяснить, по-видимому, гидратацией цианогруппы в первоначально образующемся при ароматизации пиримидине 32 в присутствии MnO2 под действием воды, выделяющейся в ходе окисления, и воды, присутствующей в MnO2. Гидролиз уреидного фрагмента в получающемся при этом соединении 33 с последующим декарбоксилированием приводит к пиримидину 34. Не исключена, однако, возможность образования соединения 34 в результате первоначальной гидратации цианогруппы тетрагидропиримидина 27е с последующим окислением полученного N-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имина.
6-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов Известно, что превращение -трихлорметилзамещенных вторичных аминов и амидов в соответствующие имины может происходить под действием оснований. Мы предположили, что реакцией элиминирования элементов хлороформа из 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов 30b,c под действием оснований могут быть получены соответствующие 1,2-дигидропиримидин-2-оны.
Действительно, ароматизация тетрагидропиримидинов 30b,c легко протекала под действием NaH (1.2-1.25 эквив.) в апротонных растворителях при комнатной температуре и приводила к образованию 1,2-дигидропиримидин-2-онов 36a,b с высокими выходами. В качестве растворителей мы использовали ацетонитрил и ТГФ. Наилучшим растворителем при получении пиримидинов 36a,b, обеспечивающим полную конверсию исходных соединений, оказался ТГФ. При использовании более полярного растворителя, ацетонитрила, реакции проходили не до конца даже при использовании большего времени реакции и большего количества NaH (до 2 эквив.).
По-видимому, на первой стадии реакции в результате депротонирования N(3)-H групп соединений 30b,c образуются анионы 35a,b, которые “выбрасывают” трихлорметильный карбанион с образованием солей 37a,b. Последние после кислотной обработки реакционных смесей превращаются в пиримидины 36a,b.
Строение соединений 36a,b было подтверждено методами 1Н- и 13C-ЯМР спектроскопии. Интересно отметить, что в их спектрах ЯМР 13C в ДМСО-D6 атомы углерода С(4) и С(6), а также атом углерода метильной группы при С(6) проявляются в виде чрезвычайно уширенных сигналов. Это свидетельствует о наличии в этих соединениях обменных процессов. По-видимому, в ДМСО-D6 имеет место равновесие двух таутомерных форм 38a,b и 39a,b.
7. Потенциальная биологическая активность синтезированных соединений С целью поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений нами был осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS (ИБМХ РАН, г. Москва, http://www.ibmc.msk.ru/PASS). Прогнозирование было осуществлено более чем для 40 полученных нами соединений. При этом для всех из них было предсказано проявление того или иного вида биологической активностью с вероятностью более 50 %. Так, от соединений 15a-h и 26 можно ожидать проявления противораковой активности (с вероятностью 60-74 %), от соединений 15a,b - радиопротекторной (с вероятностью 66-68 %), от соединений 27a-f, 17a-d и 19a,b - ингибирования различных ферментов (с вероятностью 70-89 %), от соединений 14f,g - нейротоксической, от соединений 27g,h и 30b-e - противовирусной активности (трахома, ВИЧ, грипп; с вероятностью 87-88 %). Таким образом, биологическое тестирование всех синтезированных нами соединений (включая исходные электрофильные реагенты) представляется весьма перспективным.
ВЫВОДЫ
1. Осуществлен синтез ранее неизвестных гуанидиноалкилирующих реагентов - тозил- и -ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов. Впервые получен ряд новых уреидоалкилирующих реагентов - -тозил- и -ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы.2. В результате изучения реакции -тозил- и -ацетоксизамещенных циан- или тозилгуанидинов с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений разработан общий метод синтеза ранее неизвестных 5-ацилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов или их ациклических предшественников.
3. Взаимодействием -тозил- и -ацетоксизамещенных мочевин, содержащих ди- и тригалогенметильные группы, с енолятами -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений осуществлен синтез новых галогенсодержащих оксоалкилмочевин ациклических предшественников 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов.
4. Кислотно катализируемой дегидратацией гексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников осуществлен синтез новых 5-ацилзамещенных тетрагидропиримидин-2-иминов(онов). Предложен удобный одностадийный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования.
5. Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных пиримидин-2-аминов, основанный на окислительной ароматизации 2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидинов под действием диоксида марганца.
6. Разработан новый метод получения 5-ацилзамещенных дигидропиримидин-2-онов, основанный на элиминировании элементов хлороформа из соответствующих 4-трихлорметил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов под действием гидрида натрия.
7. Разработан метод получения ранее неизвестных 5-незамещенных гексагидропиримидин-2-иминов(онов) с использованием ретроконденсации Кляйзена 5-ацетилгексагидропиримидин-2-иминов(онов) или их ациклических предшественников.
8. Систематически изучены регио- и стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано около новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и 1Н- и С-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.
1. Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Синтез и окислительная ароматизация 5-ацетил-6-метил-4-фенил-2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидина под действием диоксида марганца // ХГС. – 2009. – № 7. – С. 1023-1030.
2. Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Синтез и окислительная ароматизация 5-ацетил-6-метил-4-фенил-2-цианимино-1,2,3,4-тетрагидропиримидина под действием диоксида марганца // Тезисы докладов Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН, С. (Москва, 25-30 октября 2009).
3. Фесенко А.А., Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Новый подход к синтезу 5-ацил и 5арилсульфонилзамещенных 1,2-дигидропиримидин-2-онов // Тезисы докладов XIХ Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", С. 280-283 (Саратов, 22-26 сентября 2008).
4. Solovyev P.A., Fesenko A.A., Shutalev A.D. Synthesis of 5-functionalised 4-trichloromethyl- and 4-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones // Book of Abstracts of 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, P. 193 (Antwerp, Belgium, September 9-13, 2008).
5. Соловьев П.А., Шуталев А.Д. Синтез трихлорметилзамещенных гидрированных пиримидин-2-онов // Тезисы докладов II Молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии", С. 57 (МИТХТ, 16-18 октября 2007).
6. Solovyev P.A., Shutalev A.D. Synthesis of 5-acyl-4-hydroxyhexahydro- and 5-acyltetrahydropyrimidin-2-imines // Book of Abstracts of 12th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, P. 125 (Tihany, Hungary, June 10-13, 2007).
7. Шуталев А.Д., Фесенко А.А., Соловьев П.А., Курочкин Н.Н. Полифункционализированные циклические мочевины, тиомочевины и гуанидины: синтез и реакционная способность // Тезисы докладов Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", С. 81 (Санкт-Петербург, 26июня 2006).
8. Soloviev P.A., Fesenko A.A., Shutalev A.D. Synthesis of functionalized hydrogenated pyrimidin-2-imines // Book of Abstracts of 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, C. 197-198 (Thessaloniki, Greece, August 27-31, 2006).
9. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Soloviev P.A. Synthesis of 5-arylsulfonyl substituted pyrimidine-2-thiones(ones, imines) // Book of Abstracts of 11th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, PO-23 (Brno, Czech Republic, August 28 - September 1, 2005).
10. Fesenko A. A., Solovyev P. A., Shutalev A.D. A novel convenient synthesis of 5-acyl-1,2dihydropyrimidin-2-ones via 4-trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron. – 2009. – В печати.
«