WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

Фесенко Анастасия Андреевна

СИНТЕЗ 2,5-ДИФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРИРОВАННЫХ

ПИРИМИДИНОВ И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 – органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва, 2007

Работа выполнена на кафедре органической химии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель: Доктор химических наук, профессор Шуталев Анатолий Дмитриевич

Официальные оппоненты: Доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (Институт органической химии РАН) Доктор химических наук, доцент Белоглазкина Елена Кимовна (Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова)

Ведущая организация: Российский государственный университет нефти и газа им. И.М.Губкина

Защита диссертации состоится «10» декабря 2007 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, г. Москва, проспект Вернадского, д.86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. Ломоносова.

С авторефератом диссертации можно ознакомится на сайте www.mitht.ru.

Автореферат разослан «9» ноября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук, старший научный Лютик А.И.

сотрудник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. 5-Функционально замещенные гидрированные пиримидин-2оны, а также их 2-тиоксо- и 2-иминоаналоги представляют значительный интерес в связи с широким спектром биологической активности, проявляемой некоторыми представителями этого класса соединений. Так в ряду эфиров и амидов 2-оксо(2-тиоксо)тетрагидропиримидин-5-карбоновых кислот найдены эффективные модуляторы кальциевых каналов, что позволяет использовать их для лечения сердечно сосудистых заболеваний, таких как гипертония, сердечная аритмия и стенокардия.
Кроме этого указанные соединения являются ингибиторами митотических ферментов, селективными антагонистами 1а адреноцепторов, проявляют противовирусную и противобактериальную активности и т.д. 5-Функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-имины являются субъединицей ряда гуанидиновых алкалоидов (сакситоксин, крамбесцин A, крамбесцин B, батзелладин B и т.д.), выделенных из морских организмов и проявляющих разнообразную биологическую активность. В частности, некоторые из них активны по отношению к вирусу иммунодефицита человека. Известно также, что некоторые 4-гидрокси- и 4-R-оксигексагидропиримидин-2-оны являются активными ингибиторами ферментов (протеаза ВИЧ, глюко- и галактозидаза и т.д.). Все вышесказанное делает изыскание новых биологически активных препаратов среди 5функционально замещенных гидрированных пиримидин-2-онов(тионов, иминов) весьма перспективным. Данные соединения представляют также существенный интерес как полупродукты при получении других классов гетероциклических соединений. Это связано с наличием ряда активных функциональных групп в их молекулах, что и определяет их богатый синтетический потенциал.

Однако, несмотря на высокую практическую значимость указанных соединений, в настоящее время существует лишь ограниченное число общих способов их получения.

Наиболее важными из них является конденсация Биджинелли и процедура Этвала, которые дают возможность получать 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), содержащие при атоме С(5) лишь сложноэфирную, карбоксамидную, ацильную и нитрогруппы. Следует отметить, что к началу данного исследования отсутствовали общие подходы к синтезу гидрированных пиримидинов, имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители.

Ранее на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова были разработаны два общих метода синтеза 5-ацилзамещенных гидрированных пиримидин-2онов(тионов, иминов), основанных на реакции амидоалкилирования енолятов -оксоэфиров и 1,3-дикарбонильных соединений -тозилзамещенными мочевинами (тиомочевинами, гуанидинами, карбаматами). Мы предположили, что использование в качестве нуклеофильных реагентов енолятов карбонильных соединений, имеющих в положении фосфор- или серосодержащий заместитель, может привести к получению соответствующих 5-функционально замещенных гидрированных пиримидинов.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической химии МИТХТ им. М.В.Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1-Б-9- “Создание нового поколения полифункциональных азотсодержащих ациклических и гетероциклических соединений для решения проблем экологии, медицины и техники”.

Цель работы. Разработка общих методов синтеза гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители. Согласно этому конкретными целями настоящей работы являлись:

а) синтез -тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарбаматов; б) изучение реакций амидоалкилирования енолятов алкилтио-, арилтио-, арилсульфонили диэтоксифосфорилзамещенных кетонов полученными тозилзамещенными амидами;

в) превращение синтезированных продуктов амидоалкилирования в разнообразные 5функционально замещенные гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-оны(тионы, имины), а также тетрагидро-1,3-оксазин-2-оны.

Научная новизна. Предложен и экспериментально реализован новый общий подход к синтезу функционально замещенных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2онов(тионов, иминов), содержащих атом серы или фосфора при атоме С(5).

Впервые систематически изучена реакция -тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами -функционализированных кетонов и показано, что эта реакция протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию 5-функционально замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов), их ациклических предшественников, или их смесей.

Разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу.

Кислотно-катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-тио)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)тетрагидропиримидин-2-тионов(онов).

Впервые показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2имины, в отличие от их оксо- и тиоксо-аналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов.

Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. Предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки.

Впервые разработан стереоселективный метод получения 5-(R-тио)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой NaBH4 – CF3COOH.

Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифосфорил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.

Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение синтезированных соединений.

Практическая значимость. Разработаны общие препаративные методы синтеза ранее труднодоступных или недоступных гексагидро- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов (тионов, иминов), тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, содержащих в пятом положении серуи фосфорсодержащие заместители. На основе разработанных методов осуществлен синтез более 100 новых гетероциклических соединений с потенциальной биологической активностью. Они могут быть также использованы как исходные вещества в органическом синтезе.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликована 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 6 тезисов докладов (из них 5 на международных конференциях), 3 полных доклада на международных конференциях, 1 статья принята в печать.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 8-й, 9-й и 11-й Международных электронных конференциях по органическй химии (2004 г, 2005 г. и 2007 г.), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005 г.), 11-м Международном симпозиуме по химии гетероциклов “Голубой Дунай” (Брно, 2005 г.), Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006 г.), 4-й Международной Евразийской конференции по химии гетероциклов (Салоники, 2006 г.), XI-й Международной научно-технической конференции “Наукоемкие химические технологии-2006” (Самара, 2006 г.), Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф.

Н.А.Преображенского (Москва, МИТХТ, 2006 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах и включает введение, литературный обзор, посвященный синтезу 5-функционально замещенных 1,2,3,4-тетрагидро- и гексагидропиримидин-2-тионов/онов, содержащих гетероатом при атоме углерода С(5), обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Согласно нашему представленному ниже ретросинтетическому плану ключевыми соединениями для получения разнообразных гексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) (В) и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) (С), имеющих в пятом положении серу- и фосфорсодержащие заместители, служат соответствующие 5функционально замещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-оны(тионы, имины) (А).

В свою очередь, гидроксипиримидины (А) могут быть получены по двум альтернативным схемам. Первая схема основана на реакции амидоалкилирования енолятов замещенных кетонов -тозилзамещенными мочевинами (тиомочевинами, гуанидинами) (D). Вторая схема включает реакцию аммиака с оксоалкилзамещенными фенилкарбаматами (E), которые могут быть синтезированы амидоалкилированием енолятов -замещенных кетонов -тозилзамещенными фенилкарбаматами (F). Исходные электрофильные амидоалкилирующие реагенты (D, F) конструируются из соответствующих амидов, альдегидов и п-толуолсульфиновой кислоты.

1. Синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов Первым этапом работы служил синтез электрофильных амидоалкилирующих реагентов, а именно -тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарбаматов. В качестве основного метода их синтеза нами была выбрана трехкомпонентная конденсация алифатических или ароматических альдегидов 1а-е с п-толуолсульфиновой кислотой 2 и соответствующими амидными компонентами 3а,б, 4, 5 в воде.

1а R = Me, б R = Et, в R = Pr, г R = Ph, д R = 4-MeC6H4, е R = 4-MeOC6H R = 4-MeOC6H 7а R = Et, б R = Pr 8а R = Et, б R = Ph, в R = 4-МеC6H4, г R = 4-МеOC6H Синтез -тозилзамещенных тиомочевин 6а-д мы проводили при комнатной температуре в течение 24 ч с использованием эквимолярных количеств реагентов. Аналогичная реакция мочевины (3б), альдегидов 1а-е и сульфиновой кислоты (2) протекает значительно быстрее и завершается за 2 часа при комнатной температуре. Однако для подавления образования продуктов конденсации по обоим атомам азота мочевины мы использовали трехкратный мольный избыток мочевины. Взаимодействием эквимолярных количеств цианогуанидина (4), альдегидов 1б,в и сульфиновой кислоты (2) в воде при комнатной температуре в течение 4 суток получены -тозилзамещенные цианогуанидины 7а,б. Синтез -тозилзамещенных фенилкарбаматов 8а-г мы проводили в воде при 70 oС в течение 8 ч также с использованием эквимолярных количеств реагентов.

Тозилметилтиомочевина 6е была получена реакцией N-(гидроксиметил)тиомочевины с сульфиновой кислотой 2 в воде при комнатной температуре в течение 24 ч. Соединения 6а-м, 7а,б, 8а-г представляют собой нерастворимые в воде твердые вещества, вследствие чего они были выделены из реакционных смесей простой операцией фильтрации в практически чистом виде с выходами 85-95 % и использовались в дальнейших реакциях без дополнительной очистки.

4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану на следующем этапе было необходимо разработать общие методы синтеза 4-гидроксигексагидропиримидинонов(тионов, иминов), содержащих в пятом положении связи С-S и C-P. С целью получения указанных соединений следовало систематически изучить реакцию -тозилзамещенных мочевин, тиомочевин, гуанидинов и фенилкарбаматов с соответствующими -замещенными кетонами в присутствии оснований. В качестве нуклеофильных реагентов в настоящей работе мы использовали кетоны, содержащие в -положении фенилтио- и бензилтиогруппы, арилсульфонильные и диэтоксифосфорильную группы.

2.1. Синтез 5-(R-тио)замещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов) Нами изучена реакция -тозилзамещенных (тио)мочевин 6б,г,д,к-м с натриевыми енолятами -(R-тио)замещенных кетонов, которые были генерированы обработкой соответствующих СН-кислот 9а-д гидридом натрия. В свою очередь, сульфиды 9а-д получены взаимодействием хлорацетона, бромацетона или бромацетофенона с соответствующими меркаптанами в спирте с использованием КОН в качестве основания.

Показано, что тиомочевины 6б,г,д реагируют с натриевыми енолятами 9а-д в ацетонитриле или в ТГФ при комнатной температуре в течение 8-10 ч, в результате чего получаются соответствующие 5-(R-тио)замещенные 4-гидроксигексагидропиримидинтионы 11а-г,и-м. Очевидно, что на первом стадии реакции происходит нуклеофильное замещение тозильной группы в 6б,г,д с образованием оксоалкилзамещенных тиомочевин 10а-г,и-м, которые далее подвергаются самопроизвольной гетероциклизации.

Аналогичным образом протекает взаимодействие мочевин 6з,к с натриевыми енолятами метилкетонов 9а,в,г. Продуктами реакции в этом случае являются гидроксипиримидиноны 11д-з. В то же время образующиеся в реакции тозилмочевин 6к-м с натриевыми енолятами фенилкетонов 9б,д оксоалкилмочевины 10н-р циклизуются лишь частично, в результате чего образуются смеси мочевин 10н-р и их циклических изомеров - гидроксипиримидинонов 11н-р. Следует отметить, что выходы продуктов в описанных выше реакциях составляют 60-90 %.

9а R1 = Me, R2 = PhCH2; б R1 = Ph, R2 = PhCH2; в R1 = Me, R2 = 4-MeОC6H4СН2; г R1 = Me, R2 = Ph; д R = R2 = Ph 10,11а X = S, R = Ph, R1 = Me, R2 = Bn; б X = S, R = Ph, R1 = Me, R2 = 4-MeОC6H4CH2; в X = S, R = R2 = Me, R2 = 4-MeОC6H4СН2; ж X = O, R = R2 = Ph, R1 = Me; з Х = О, R = Et, R1 = Me, R2 = Ph; и X = S, R = R1 = Ph, R2 = Bn; к X = S, R = 4-MeC6H4, R1 = R2 = Ph; л X = S, R = R1 = R2 = Ph; м X = S, R = Et, R1 = R = O, R = 4-MeOC6H4, R1 = R2 = Ph Строение всех полученных соединений установлено методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМРспектроскопии. Так, например, в 1Н-ЯМР спектрах растворов пиримидинов 11а-м в ДМСО-D6 присутствует сигнал протона гидроксильной группы в области 5.5-6.0 м.д, а в С-ЯМР спектрах - сигнал в области 80 м.д, принадлежащий атому углерода, связанному с гидроксильной группой. В ЯМР спектрах смесей 10н-р и 11н-р наблюдаются спектральные признаки обеих изомерных форм. Так, ациклические формы 10н-р в 1НЯМР спектрах дают уширенный синглет протонов группы NH2 в интервале 5.6-5.8 м.д, дублет протона в -положении к карбонильной группе при 5.3-5.4 м.д, мультиплет протона в -положении к группе NH при 5.1-5.2 м.д, а в 13С-ЯМР спектрах - сигнал в области 200 м.д, принадлежащий атому углерода карбонильной группы.

Установлено, что нуклеофильное замещение тозильной группы в сульфонах 6 и последующая гетероциклизация образовавшихся оксоалкилмочевин 10а-р протекают с высокой диастереоселективностью. Гидроксипиримидины 11а-р образуются в виде одного диастереоизомера или в виде смеси двух диастрероизомеров с существенным преобладанием одного из них. Главный диастереомер всегда имеет транс-расположение заместителей при атомах С(5) и С(6), что подтверждается большой величиной КССВ J5-Н,6-Н. Минорный изомер имеет аксиальную ориентацию заместителя при атоме С(5).

Ориентация заместителей при четвертичном атоме углерода С(4) определена на примере соединения 11з с использованием 1Н NOESY. Наличие кросс-пика протонов гидроксильной группы и аксиального атома водорода при С(6) свидетельствует об аксиальной ориентации гидроксильной группы. Этот факт также подтверждается наличием в 1НЯМР спектре основного изомера соединения 11з дальней константы спин-спинового взаимодействия 4J5-Н,ОН. Следует отметить, что в спектре минорного изомера эта константа отсутствует. Таким образом, главный изомер имеет (4R*,5R*,6R*)-конфигурацию, а минорный (4R*,5S*,6R*)-конфигурацию.

Нами изучено влияние времени реакции, природы растворителя и соотношения реагентов на выход и стереоселективность образования гидроксипиримидинов 11. Так, например, в случае образования пиримидинтионов переход от МеCN к ТГФ как растворителю приводит к увеличению выхода и снижению стереоселективности процесса. Во всех случаях при 10% избытке нуклеофильного реагента выход в реакции существенно увеличивается, а в случае 11в также улучшается стереоселективность при проведении реакции в сухом MeCN.

4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) Для получения 5-сульфонилзамещенных 4-гидроксипиримидин-2-онов(тионов, иминов) мы использовали два альтернативных подхода. Первый подход основан на реакции -тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами -сульфонилзамещенных кетонов. В качестве нуклеофильных реагентов нами выбраны тозилацетон (12а), тозилацетофенон (12б) и фенилсульфонилацетофенон (12в). Сульфоны 12а,б были синтезированы взаимодействием -галогензамещенных кетонов с п-толуолсульфинатом натрия.

Показано, что реакция тозилтиомочевин 6а-в с натриевым енолятом тозилацетона 12а в сухом МеCN приводит к полностью диастереоселективному образованию 5-тозилзамещенных гидроксипиримидинтионов 13а-в. В то же время, реакция тиомочевин 6а-в с енолятом фенилсульфонилацетофенона 12б дает только продукты замещения тозильной группы. Образующиеся оксоалкилтиомочевины 14к-м не циклизуются в соответствующие гидроксипиримидины, что, по-видимому, связано с действием стереоэлектронных и пространственных факторов. В случае реакции тозилзамещенных мочевин 6з-м с енолятами кетонов 12а,б преимущественно образуются ациклические формы 14а-м. Выходы соединений 13а-в, 14а-м составляют 80-90 %.

На примере синтеза соединения 14в мы изучили влияние природы растворителя и соотношения реагентов на выход продукта и стереоселективность процесса. Показано, что оба параметра реакции не зависят существенно от растворителя. Действительно, при проведении реакции 6к с натриевым енолятом 12а и в сухом ТГФ и в сухом МеCN соотношение диастереомеров 14в составило около 60:40. Использование 10% избытка нуклеофила также не повлияло на выход и стереоселективность, соотношение диастереомеров 14в осталось прежним, а выход составил 85 %.

12а R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; б R1 = Ph, Ar = 4-MeC6H4; в R1 = Ar = Ph 13а R = Me, б R = Et, в R = Pr 14а X = O, R = Et, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; б X = O, R = Pr, R1 = Ме, Ar = 4-MeC6H4; в X = O, R = Ph, R1 =Me, Ar = 4-MeC6H4; г X = O, R = Ar = 4-МеС6Н4, R1 = Me; д X = O, R = 4-МеОС6Н4, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; е X = O, R = Et, R1 = Ph, Ar = 4-MeC6H4; ж X = O, R = R1 = Ph, Ar = 4-MeC6H4; з X = O, R = Ar = 4-МеС6Н4, R1 = Ph; и X = O, R = 4-МеОС6Н4, R1 = Ph, Ar = 4-MeC6H4; к X = S, R = Me, R1 = Ar = 15а R = Et, б R = Pr Структура полученных соединений 13а-в, 14а-м установлена методами ИК-, 1Н- и С-ЯМР-спектроскопии. Так, например, в 13С-ЯМР спектрах соединений 14а-в,е-м наблюдается сигнал карбонильного атома углерода в области 200 м.д. В 1Н-ЯМР спектрах этих соединений отсутствует сигнал протона гидроксильной группы, а имеется набор сигналов, аналогичный ранее описанному для соединений 10н-р. Наличие сульфонильного заместителя во всех полученных соединениях подтверждается их ИКспектрами, в которых присутствуют две сильные полосы поглощения валентных колебаний группы SO2 в интервалах 1300-1310 и 1140-1150 см-1. Следует также отметить, что гидроксипиримидины 13а-в в растворах в ДМСО-D6 находятся в конформации с диэкваториальной ориентацией заместителей при С(5) и С(6) и аксиальным положением гидроксильной группы.

Нами также изучена реакция -тозилзамещенных цианогуанидинов 7а,б с натриевым енолятом тозилацетона 12а в ТГФ и показано, что ее результатом является полностью стереоселективное образование 5-тозилзамещенных гидроксипиримидин-2иминов 15а,б с выходом 67-78 %.

Согласно изложенному выше ретросинтетическому плану нами разработан альтернативный способ получения тозилзамещенных оксоалкилмочевин. Метод основан на реакции -тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами тозилзамещенных кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу под действием аммиака.

Показано, что фенилкарбаматы 8а-г легко реагируют с тозилкетонами 12а,б в присутствии NaH, в результате чего с выходами 85-90 % получаются оксоалкилзамещенные фенилкарбаматы 16а-з. Согласно данным 1Н-ЯМР спектроскопии последние образуются в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 60:40 (для 16а-д) и 70:30 (для 16е-з).

На примере соединения 16г показано, что его выход и стереоселективность образования не меняются при переходе от МеCN к ТГФ. Структура полученных соединений 16а-з подтверждена спектральными данными.

12а R1 = Me, б R1 = Ph 14в R = Ph, R1 =Me; г R = 4-МеС6Н4, R1 = Me; д R = 4-МеОС6Н4, R1 = Me; е R = Et, R1 = Ph; ж R = R1 = Ph; з R = 4-МеС6Н4, R1 = Ph; и R = 4-МеОС6Н4, R1 = Ph 16а R = Et, R1 = Me; б R = Ph, R1 = Me; в R = 4-MeC6H4, R1 = Me; г R = 4-MeOC6H4, R1 = Me; д R = Et, R1 = Ph; е R = R1 = Ph; ж R = 4-MeC6H4, R1 = Ph; з R = 4-MeOC6H4, R1 =Ph 17в R = Ph, R1 =Me; г R = 4-МеС6Н4, R1 = Me; д R = 4-МеОС6Н4, R1 = Me Для получения тозилзамещенных гидроксипиримидинонов или их ациклических форм нами изучено замещение феноксигруппы в 16а-з на аминогруппу. Установлено, что обработка 16д-з раствором аммиака приводит к образованию с высокими выходами соответствующих тозилмочевин 14е-и. Следует отметить, что соотношение диастереомеров соединений 14е-и, полученных по двум альтернативным способам, различно, а именно при получении этих соединений из оксоалкилкарбаматов 16а-з количество главного диастереомера больше. Мы показали также, что фенилкарбаматы 16в,г при взаимодействии с аммиаком дают только гидроксипиримидины 17г,д в виде единственного диастереомера, а карбамат 16б в тех же условиях превращается в смесь двух диастереомеров соединения 14в и гидроксипиримидина 17в в соотношении 86:14.

4-гидроксигексагидропиримидин-2-онов(тионов) Для получения 5-диэтоксифосфорилзамещенных гидроксипиримидинов мы изучили реакцию -фосфорсодержащих кетонов 19а,б с тозилзамещенными (тио)мочевинами 6. Синтез исходных нуклеофильных реагентов 19а,б мы осуществляли реакцией Арбузова соответствующих галогензамещенных кетонов 18а-в с триэтилфосфитом. В качестве побочных продуктов этой реакции получались фосфаты 20а,б. Нами предложен удобный способ выделения фосфоната 19а из его смеси с фосфатом 20а, основанный на превращении фосфоната в натриевую соль под действием NaH, которая легко очищается от непрореагировавшего фосфата.

18а R1 = Me, Hal = Cl; б R1 = Me, Hal = Br; в R1 = Ph, Hal = Br 19,20а R1 = Me, б R1 = Ph 21а R = Et, б R = Ph Показано, что натриевый енолят фосфоната 19а легко реагирует с -тозилзамещенными тиомочевинами 6б,г в ТГФ, в результате чего с выходами 75-80 % стереоселективно образуются этиловые эфиры 4-гидрокси-2-тиоксогексагидропиримидин-5-фосфоновых кислот 21а,б. Фосфонат 19б также легко взаимодействует с тиомочевинами 6б,г (в ТГФ) и мочевинами 6з,л (в МеCN) в присутствии NaH со стереоселективным образованием фосфорзамещенных оксоалкилтиомочевин 22а,б (65-70 %) и оксоалкилмочевин 22в,г (55-65 %) Циклизация соединений 22а-г в соответствующие гидроксипиримидины не происходит, что, по-видимому, обусловлено влиянием стереоэлектронных и пространственных факторов.

Структура полученных соединений подтверждена методами ИК-, 1Н-, 13С- и 31РЯМР спектроскопии. На основании большой величины КССВ 3J5-H,6-H и наличия дальней константы 4J5-Н,ОН в 1Н-ЯМР спектрах растворов гидроксипиримидинов 21а,б в ДМСОD6 сделан вывод о диэкваториальной ориентации заместителей при С(5) и С(6), а также об аксиальном положении гидроксильной группы в молекулах этих соединений. Это подтверждается также методом 1Н NOESY по присутствию кросс-пиков протона группы OH с аксиальным атомом водорода 6-Н и протонов 4-СН3 группы с аксиальным атомом водорода 5-Н.

1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) Синтезированные 5-функционально замещенные 4-гидроксигексагидропиримидиноны(тионы, имины) и/или их ациклические предшественники могут являться исходными соединениями для получения разнообразных функционализированных соединений пиримидинового ряда. Одной из таких синтетических трансформаций является их реакция дегидратации.

3.1. Синтез 5-(R-тио)замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) Для получения 5-(R-тио)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) 23 нами изучена дегидратация соответствующих гидроксипиримидинов 11а-м или смесей гидроксипиримидинов 11о-р с их ациклическими формами 10о-р.

HN NH HN NH

HN NH HN NH

23а X = S, R = Ph, R1 = Me, R2 = Bn; б X = O, R = Ph, R1 = Me, R2 = Bn; в X = S, R = Ph, R1 = Me, R2 = 4MeOC6H4CH2; г X = O, R = Ph, R1 = Me, R2 = 4-MeOC6H4CH2; д X = S, R = R1 = Ph, R2 = Bn; е X = S, R = R2 = Ph, R1 = Me; ж X = O, R = R2 = Ph, R1 = Me; з X = O, R = R1 = R2 = Ph; и X = O, R = 4-MeC6H4, R1 = R2 =Ph; к X = O, R = 4-MeОC6H4, R1 = R2 =Ph 23л, 24а R = Ph, 23м, 24б R = 4-MeC6H4, 23н, 24в R = Et Мы использовали два альтернативных метода синтеза. Первый метод (А) заключался в дегидратации выделенных гидроксипиримидинов (или их смесей с ациклическими формами) в присутствии TsOH. Второй метод (В) представлял собой однореакторный процесс и был основан на реакции тозилзамещенных (тио)мочевин 6г,к с енолятами сульфидов 9а,в с последующей дегидратацией полученных продуктов без их выделения путем подкисления реакционной массы п-толуолсульфокислотой. Оба метода позволяют получать соответствующие тетрагидропиримидины с высокими выходами, однако общие выходы при использование метода В яаляются более высокими.

Мы показали, что дегидратация гидроксипиримидинов 11а-м протекает за 1.5-2 ч при кипячении в EtOH в присутствии 30 мол.% TsOH. В то же время для проведения дегидратации смесей 10о-р+11о-р требуется использование 100 мол.% TsOH в кипящем ацетонитриле. Было найдено, что при дегидратации смесей 10о-р+11о-р в кипящем EtОН в тех же условиях проходит дегидратация только гидроксипиримидинов 11о-р, в то время как их ациклические формы 10о-р полностью сохраняются (согласно данным Н-ЯМР спектров выделенных продуктов). Таким образом нами получены тетрагидропиримидины 23 с выходами 75-90 % (по методу А) или 60-75 % (по методу В, в расчете на сульфон 6).

Следует отметить, что при дегидратации соединений 10к-м в качестве побочных продуктов получаются дигидротиофеновые производные 24а-в. Образование этих соединений можно объяснить в рамках протекания процесса стабилизации промежуточно образующихся ацилиминиевых катионов (К) по внутримолекулярному механизму электрофильного замещения. Структура всех полученных соединений подтверждена методами ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектроскопии.

1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) С целью синтеза 5-сульфонилзамещенных тетрагидропиримидин-2-онов(тионов, иминов) 25, 26 нами изучена дегидратация соответствующих гидроксипиримидин-2тионов(иминов) 13а-в, 15а,б или оксоалкил(тио)мочевин 14а-в,л.

HN NH HN NH

25а X = S, R = R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; б X = S, R = Et, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; в X = S, R = Pr, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; г X = O, R = Et, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4; д X = O, R = Pr, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H4;

е X = S, R = Et, R1 = Ph, Ar = Ph; ж X = O, R = Ph, R1 = Me, Ar = 4-MeC6H Показано, что дегидратация 13а-в и 14а-в,л проходит при кипячении этих соединений в спирте в течение 2 ч с использованием п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора. При этом для проведения дегидратации соединений 13а-в и 14а-в необходимо использовать 30 мол.% TsOH, а для дегидратации 14л – 100 мол.% TsOH. Следует отметить, что дегидратация ациклических соединений 14а-в,л протекает, очевидно, через промежуточное образование их циклических изомеров. Тетрагидропиримидины 25а-ж получены с высокими выходами и полностью охарактеризованы их ИК-, 1Н- и 13С-ЯМР спектрами, данными элементного анализа.

Интересные результаты получены нами при изучении дегидратации тозилзамещенных гидроксипиримидин-2-иминов 15а,б.

HN NH HN NH

NCN NCN

NCN NCN

15а, 26а, 27а R = Et, 15б, 26б, 27б R = Pr Показано, что если синтез пиримидинов 15а,б реакцией гуанидинов 7а,б с тозилацетоном (12а) проводить, используя в качестве основания не NaH в MeCN, а КОН в спирте, то в значительных количествах наряду с гидроксипиримидинами образуются 5тозилзамещенные тетрагидропиримидин-2-имины 26а,б. Последние становятся единственными продуктами при увеличении времени реакции или повышении температуры.

Таким образом, нами установлена высокая склонность гидроксипиримидиниминов к дегидратации в присутствии оснований в отличие от их 2-оксо- и тиоксоаналогов.

При изучении кислотно-катализируемой дегидратации тозилзамещенных гидроксипиримидиниминов 15а,б (25 мол.% TsOH) мы нашли, что помимо ожидаемых 5-тозилтетрагидропиримидинов 26а,б неожиданно в значительных количествах получались также продукты миграции тозильной группы, а именно 4-тозилметилтетрагидропиримидины 27а,б.

Мы изучили влияние природы растворителя и катализатора на соотношение образующихся продуктов дегидратации. Установлено, что при проведении реакции в кипящем этаноле в присутствии TsOH образуются исключительно продукты перегруппировки 27а,б с выходами до 90 %.

HN NH HN NH

NCN NCN

HN NH HN NH HN NH

NCN NCN NCN

Закономерности, найденные при изучении кислотно-катализируемой дегидратации гидроксипиримидинов 15а,б, хорошо объясняются в рамках предложенной нами схемы процесса, которая включает промежуточное образование карбокатионов А. Последние выбрасывают протон с образованием либо 5-тозилзамещенных тетрагидропиримидинов 26а,б, либо термодинамически более стабильных аллилсульфонов В. В результате аллильной перегруппировки аллилсульфоны В превращаются в изомерные им 4-тозилметилтетрагидропиримидины 27а,б.

2-оксо-(или 2-тиоксо)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-фосфоновых кислот При получении 5-диэтоксифосфорилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2онов(тионов) 28а-д мы использовали две альтернативные методики.

HN NH HN NH

Согласно первому (однореакторному) процессу мы проводили реакцию тозилзамещенных (тио)мочевин 6а,б,г,з,к с натриевым енолятом фосфоната 19а с последующей дегидратацией полученных гидроксипиримидинов без их выделения путем подкисления реакционной массы п-толуолсульфокислотой. В случае пиримидинонов этот способ является единственным, так как выделение соответствующих гидроксипиримидинов оказалось невозможным. Изучено влияние природы растворителя на выход тетрагидропиримидинов 28 и показано, что лучшим растворителем для получения пиримидинтионов 28а-в является ТГФ, а пиримидинонов 28г,д - МеCN. Вторым методом синтеза тетрагидропиримидинов служила дегидратация гидроксипиримидинов или их ациклических изомеров. Таким образом дегидратацией гидроксипиримидина 21а в кипящем ЕtОН в присутствии 30 мол.% TsOH нами получен фосфонат 28б, а дегидратацией оксоалкилтиомочевин 22а,б в присутствии 100 мол.% TsOH (ЕtОН, кипячение) синтезированы фосфонаты 28е,ж.

Диэтоксифосфорилзамещенные пиримидины 28а-ж получены с высокими выходами. Их структура подтверждена методами ИК-, 1Н-, 13С- и 31Р-ЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

4. Синтез 5-функционально замещенных гексагидропиримидин-2-онов(тионов) Полученные гидрокси- и тетрагидропиримидины могут также являться исходными веществами в синтезах разнообразных функционализированных соединений пиримидинового ряда. Одной из таких реакций, изученных нами, является восстановление указанных соединений системой NaBH4-CF3COOH. Данная система ранее была успешно использована на кафедре органической химии МИТХТ в синтезах циклических мочевин и тиомочевин.

ТГФ ТГФ HN NH

29а X = S, R = Ph, R1 = Bn; б X = O, R = Ph, R1 = Bn; в X = S, R = Ph, R1 = 4-MeOC6H4CH2; г X = O, R = Ph, R1 = 4-MeOC6H4CH2; д X = S, R = R1 = Ph; е X = O, R = R1 = Ph; ж X = S, R = Et, R1 = Ph; з X = О, R = Et, R1 = Ph Показано, что при обработке 5-(R-тио)замещенных 4-гидроксипиримидин-2-онов (тионов) 11а-з или тетрагидропиримидин-2-онов(тионов) 23а,б,г,ж этой восстанавливающей системой образуются соответствующие 5-(R-тио)замещенные гексагидропиримидин-2-оны(тионы) 29а-з. Установлено, что оптимальными условиями для получения 5-(R-тио)замещенных гексагидропиримиди-2-онов(тионов) является использование соответствующих гидроксипиримидинов при соотношении пиримидин:NaBH4:CF3COOH 1:6:60 в безводном ТГФ при комнатной температуре в течение 4-8 ч. При этом выходы продуктов в описанных условиях составляют 69-95 %.

Следует отметить, что восстановление проходит с высокой степенью диастереоселективности. Полученные данные по стереоселективности процесса восстановления были объяснены в рамках протекания реакции по механизму SN1 через промежуточное образование соответствующих практически плоских ацилиминиевых катионов с последующим переносом гидрид-иона от объемного три(трифторацетокси)борогидрида натрия со стерически наименее затрудненной стороны.

Соединение 29г, содержащее п-метоксибензилтиогруппу, путем кипячения в трифторуксусной кислоте было превращено с выходом 63 % в 5-меркаптозамещенный гексагидропиримидинон 30. Последнее соединение является первым примером тиоаналога известных ингибиторов протеазы ВИЧ.

Восстановительная система NaBH4-CF3COOH была также успешно использована нами для получения 5-тозилзамещенного гексагидропиримидинтиона 31 из гидроксипиримидина 13а.

HN NH HN NH HN NH

ТГФ ТГФ

Необходимо отметить, что восстановление гидроксипиримидина 13а протекает с полной диастереоселективностью; соединение 31 образуется с выходом 78 % в виде единственного диастереомера. Нами показано, что в отличие от 5-(R-тио)-аналогов восстановление тозилзамещенных тетрагидропиримидинов 25а,г системой NaBH4CF3COOH не происходит, что, по-видимому, связано с пониженной электронной плотностью на двойной связи. Нам также не удалось осуществить синтез пиримидинов типа 31 восстановлением оксоалкилмочевин 14а,б в предположении их предварительной циклизации в соответствующие гидроксипиримидины.

Нами показано, что при восстановлении 5-диэтоксифосфорилзамещенного пиримидинтиона 21а системой NaBH4-CF3COOH в ТГФ с выходом 63 % полностью стереоселективно образуется фосфонат 32. В то же время, при действии этого же восстановителя на соединение 22а (предполагалась его предварительная циклизации в соответствующий гидроксипиримидин) происходит лишь восстановление карбонильной группы в 22а с образованием фосфорилсодержащего спирта 33. Последнее соединение было получено с выходом 55 % также восстановлением оксоалкилтиомочевины 22а натрийборгидридом в EtOH.

HN NH HN NH

H 2N NH O HN NH HN NH

Нами установлено, что диэтоксифосфорилзамещенный тетрагидропиримидин 28е не восстанавливается системой NaBH4-CF3COOH, что также, как в случае сульфонов 25а,г, связано, по-видимому, с пониженной электронной плотностью на двойной связи.

Структура полученных соединений подтверждена методами ИК-, 1Н-, 13С- и 31РЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

5. Синтез 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов Разработанные нами методы были использованы также в синтезе 5-функционально замещенных тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов.

34а R = Ph, R1 = Me; б R = 4-MeC6H4, R1 = Me; в R = Et, R1 = Me; г R = Et, R1 = Ph Мы показали, что оксоалкилфенилкарбаматы 16а-в,д при восстановлении натрийборгидридом в этаноле превращаются в соответствующие 5-тозилтетрагидро-1,3-оксазин-2-оны 34а-г. Очевидно, эта реакция протекает через стадию промежуточного образования гидроксиалкилфенилкарбаматов с последующим внутримолекулярным замещением феноксигруппы.

Аналогичный прием использован нами для получения диэтилового эфира 2-оксотетрагидро-1,3-оксазин-5-фосфоновой кислоты 36.

На первой стадии нами синтезированы диэтоксифосфорилзамещенные фенилкарбаматы 35а,б при взаимодействии тозилфенилкарбамата 8б с натриевыми енолятами фосфонатов 19а,б. Дальнейшее восстановление оксоалкилфенилкарбамата 35б натрийборгидридом в этаноле привело к образованию целевого оксазина 36. Следует отметить, что щелочная обработка реакционной массы, образовавшейся при восстановлении 35б, приводила к получению фосфорилзамещенного аллиламина 37.

Структура полученных соединений подтверждена методами ИК-, 1Н-, 13С- и 31РЯМР спектроскопии, данными элементных анализов.

ВЫВОДЫ

1. Разработана новая общая стратегия синтеза функционально замещенных гекса- и 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тионов, их 2-оксо- и 2-иминоаналогов, содержащих атом серы или фосфора при атоме углерода С(5). Синтез основан на получении в качестве ключевых соединений соответствующих 4-гидроксигексагидропиримидинов, используя реакцию амидоалкилирования, с их последующими трансформациями. В рамках реализации этой стратегии:

а) показано, что реакция -тозилзамещенных мочевин, тиомочевин и гуанидинов с енолятами -функционализированных кетонов протекает стереоселективно и приводит, в зависимости от структуры исходных соединений, к образованию гидроксипиримидинов, их ациклических предшественников, или их смесей;

б) разработан новый альтернативный метод синтеза гидроксипиримидинов или их ациклических предшественников, основанный на реакции тозилзамещенных фенилкарбаматов с енолятами кетонов с последующим замещением феноксигруппы на аминогруппу;

в) кислотно катализируемой дегидратацией полученных соединений осуществлен синтез ранее неизвестных 5-(R-тио)-, 5-(арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)тетрагидропиримидин-2-тионов(онов). Предложен удобный однореакторный путь синтеза последних без выделения промежуточных продуктов амидоалкилирования;

г) показано, что 5-тозилзамещенные 4-гидроксигексагидропиримидин-2-имины, в отличие от их оксо- и тиоксо-аналогов, легко подвергаются дегидратации в присутствии оснований с образованием 5-тозил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-иминов. Найдено, что при кислотно-катализируемой дегидратации 5-тозилзамещенных 4-гидроксигексагидропиримидин-2-иминов протекает миграция тозильной группы. В результате изучения влияния различных факторов предложена схема протекания этой неожиданной перегруппировки;

д) разработан стереоселективный метод получения ранее неизвестных 5-(R-тио)-, 5арилсульфонил)- и 5-(диэтоксифосфорил)гексагидропиримидин-2-тионов(онов) восстановлением соответствующих гидроксипиримидинов и, в некоторых случаях, тетрагидропиримидинов системой натрийборгидрид – трифторуксусная кислота.

2. Разработан общий метод получения ранее неизвестных 5-тозил- и 5-(диэтоксифосфорил)тетрагидро-1,3-оксазин-2-онов, основанный на восстановлении продуктов нуклеофильного замещения тозилфенилкарбаматов под действием тозилкетонов или фосфонкетонов.

3. Систематически изучены стереохимические аспекты проведенных реакций и пространственное строение полученных соединений. Синтезировано более 100 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и ЯМР-спектроскопии, данными элементных анализов.

1. Fesenko A.A., Shutalev A.D. Diastereoselective synthesis of 5-benzylthio- and 5-mercaptohexahydropyrimidin-2-ones // Tetrahedron Letters. - 2007. - Vol. 48. - No 48. - P. 8420Fesenko A.A., Shutalev A.D. Synthesis of 5-(diethoxyphosphoryl)-substituted hydrogenated pyrimidine-2-thiones // Proceedings of ECSOC-11, Paper A031, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-19-7, Editors: Julio A. Seijas & M. Pilar Vzquez Tato, Published in by MDPI, Basel, Switzerland.

3. Шуталев А.Д., Фесенко А.А., Соловьев П.А., Курочкин Н.Н. Полифункционализированные циклические мочевины, тиомочевины и гуанидины: синтез и реакционная способность // Тезисы докладов Международной конференции "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности", (Санкт-Петербург, 26-29 июня 4. Soloviev P.A., Fesenko A.A., Shutalev A.D. Synthesis of functionalized hydrogenated pyrimidin-2-imines // Book of Abstracts of 4th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, 1-PO35, C. 197-198 (Thessaloniki, Greece, August 27-31, 2006).

5. Шуталев А.Д., Фесенко А.А., Степанова И.В., Жукова Н.С. Новые технологические методы синтеза радиозащитных препаратов ряда 4-гидроксигексагидропиримидин-2тионов // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции “Наукоемкие химические технологии - 2006”, Т. 1, С. 125-126 (Самара, 16-20 октября 2006 г.).

6. Шуталев А.Д., Фесенко А.А., Степанова И.В., Жукова Н.С. Синтез радиозащитных препаратов ряда 4-гидроксигексагидропиримидин-2-тионов // Тезисы докладов Юбилейных научных чтений, посвященных 110-летию со дня рождения проф. Н.А.Преображенского, С. 56 (Москва, 26-27 октября 2006 г.).

7. Shutalev A.D., Fesenko A.A. Unexpected tosyl migration in acid catalyzed dehydration of 4-hydroxy-4-methyl-5-tosyl- 2-cyaniminohexahydropyrimidines // Proceedings of ECSOCPaper A040, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-16-2, Editors: Julio A. Seijas & M. Pilar Vzquez Tato, Published in 2005 by MDPI, Basel, Switzerland.

8. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Soloviev P.A. Synthesis of 5-arylsulfonyl substituted pyrimidine-2-thiones(ones, imines) // Book of Abstracts of 11th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, PO-23 (Brno, Czech Republic, August 28 - September 1, 2005).

9. Шуталев А.Д., Фесенко А.А. Неожиданная миграция тозильной группы при дегидратации 4-гидрокси-4-метил-5-тозилгексагидропиримидин-2-иминов // Тезисы докладов Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 17-22 октября 2005 г.).

10. Shutalev A.D., Fesenko A.A., Lonina N.N. Synthesis of 5-R-thio, 5-R-sulfinyl, 5-R-sulfonyl and 5-di(R-oxy)phosphoryl substituted hydrogenated pyrimidine-2-thiones/ones // Proceedings of ECSOC-8, Paper A009, CD-ROM edition, ISBN 3-906980-15-4, Editors:

Julio A. Seijas & M. Pilar Vzquez Tato, Published in 2004 by MDPI, Basel, Switzerland.

11.Fesenko A.A., Cheshkov D.A., Shutalev A.D. Synthesis of diethyl 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro- and hexahydropyrimidine-5-phosphonates // Mendeleev Communications. - В печати (рег. номер 07/2953).



 


Похожие работы:

«ВАСИЛЬЕВА Марина Юрьевна ОСОБЕННОСТИ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ ЭТИЛЕНА НА БИС(ФЕНОКСИИМИННЫХ) КОМПЛЕКСАХ ТИТАНА РАЗЛИЧНОГО СТРОЕНИЯ Специальность 02.00.06 - высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Санкт-Петербург 2009 www.sp-department.ru 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Санкт-Петербургском филиале Института катализа им. Г.К. Борескова Сибирского отделения РАН Научный руководитель :...»

«КОЗЛОВСКИЙ Анатолий Анатольевич СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ НИЗКОТЕМПЕРАТУРНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ И ПОЛИМЕРИЗАЦИИ МОНОМЕРОВ. ОСОБЕННОСТИ КИНЕТИКИ ТВЕРДОФАЗНОГО ХЛОРИРОВАНИЯ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте проблем химической физики РАН доктор химических наук, профессор Научный руководитель : Михайлов Альфа Иванович доктор...»

«Солодова Светлана Леонидовна РАДИКАЛЬНАЯ ХИМИЯ АРТЕМИЗИНИНА: ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка-2009 Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Денисов Евгений Тимофеевич Официальные оппоненты : доктор химических наук, профессор Раевский Олег Алексеевич Институт физиологически активных веществ РАН,...»

«ПИСАРЕВ Ростислав Владимирович Строение и физико-химические свойства протонпроводящих твердых электролитов на основе ароматических сульфокислот 02.00.04 – физическая химия Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Черноголовка – 2009 Работа выполнена в Институте проблем химической физики Российской Академии Наук. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор Добровольский Юрий Анатольевич Институт проблем химической физики РАН...»

«Кондратенко Михаил Сергеевич Влияние полибензимидазолов на структуру трехфазной границы, протонную проводимость и механизмы деградации поверхности платины в активных слоях электродов фосфорнокислотных топливных элементов Специальности: 02.00.06 – высокомолекулярные соединения 02.00.05 – электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре физики полимеров и кристаллов физического...»

«Новикова Светлана Александровна СИНТЕЗ И ТРАНСПОРТНЫЕ СВОЙСТВА МЕМБРАННЫХ МАТЕРИАЛОВ С МЕТАЛЛСОДЕРЖАЩИМИ ЧАСТИЦАМИ (Co, Ni, Cu, Ag) 02.00.04-физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН Научный руководитель : член -корреспондент РАН, профессор Ярославцев Андрей Борисович Официальные оппоненты :...»

«КОСОЛАПОВА ЛИЛИЯ СЕРГЕЕВНА СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА НОВЫХ ТИОПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА БАЗЕ 3-ПИРРОЛИН-2-ОНА 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Казань – 2013 2 Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М. Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования Казанский (Приволжский)...»

«Краснова Татьяна Александровна Масс-спектрометрия с матрично(поверхностью)активированной лазерной десорбцией/ионизацией при идентификации и определении олигомеров полисульфоновых, поликарбоновых кислот и антибиотиков 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов – 2013 Работа выполнена на кафедре химии Владимирского государственного университета имени Александра Григорьевича и Николая Григорьевича...»

«КУРОЧКИН СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ КИНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИНТЕЗА СВЕРХРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ МЕТОДОМ ТРЕХМЕРНОЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ 02.00.06 – Высокомолекулярные соединения АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2008 www.sp-department.ru Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН Научный руководитель : кандидат химических наук Грачев Вячеслав Петрович Официальные оппоненты : доктор химических наук,...»

«Подколзин Иван Владимирович МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ С ИНДУКТИВНО СВЯЗАННОЙ ПЛАЗМОЙ И ДИСПЕРСИОННАЯ ЖИДКОСТНО-ЖИДКОСТНАЯ МИКРОЭКСТРАКЦИЯ НЕКОТОРЫХ РЕДКИХ ЭЛЕМЕНТОВ ПРИ ИДЕНТИФИКАЦИИ ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТОВ 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов 2013 2 Работа выполнена на кафедре химии Владимирского государственного университета имени Александра Григорьевича и Николая Григорьевича Столетовых Научный руководитель...»

«ПАХОМОВА Виктория Александровна РАДИАЦИОННО-ХИМИЧЕСКОЕ МОДИФИЦИРОВАНИЕ УГЛЕРОДНЫХ НАНОМАТЕРИАЛОВ ПРИ НИЗКИХ ТЕМПЕРАТУРАХ 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2006 Работа выполнена в Институте проблем химической физики РАН. доктор химических наук Научный руководитель : профессор Михайлов Альфа Иванович доктор физико-математических наук Официальные оппоненты : Харитонов Александр Павлович доктор...»

«Савчук Сергей Александрович Новые методические подходы к контролю качества алкогольной продукции и к выявлению наркотических веществ в биологических средах хроматографическими и хромато-масс-спектрометрическими методами Специальность 02.00.02 – Аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Санкт-Петербург 2012 г. Работа выполнена в лаборатории токсикологии Национального научного...»

«ШАПОВАЛОВА Оксана Вячеславовна Окислительная конверсия природного газа и биогаза в синтез-газ в объемных проницаемых матрицах 02.00.04 – физическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Москва - 2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химической физики им. Н.Н. Семенова Российской академии наук Научный руководитель : Арутюнов Владимир Сергеевич доктор химических наук, профессор ИХФ...»

«БЫЧКОВ Алексей Леонидович Механическая активация ферментативного гидролиза полимеров биомассы дрожжей 02.00.21 – химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск – 2010 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения РАН доктор химических наук, профессор Научный руководитель Ломовский Олег Иванович доктор химических наук, профессор Официальные...»

«Старков Илья Андреевич КИСЛОРОДНАЯ НЕСТЕХИОМЕТРИЯ И ТРАНСПОРТНЫЕ СВОЙСТВА ПЕРОВСКИТОПОДОБНОГО ОКСИДА SrCo0,8Fe0,2O3химия твердого тела АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Новосибирск – 2013 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук, г. Новосибирск. Научный руководитель : доктор химических наук старший научный...»

«РУДЕНКО АНДРЕЙ ОЛЕГОВИЧ Лигандообменное сорбционное концентрирование на сверхсшитых полистиролах при ВЭЖХ определении антибиотиков, аминокислот и витаминов Специальность 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Санкт-Петербург 2011 Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета СанктПетербургского государственного университета. Научный руководитель : Доктор химических наук, профессор...»

«Левит Галина Львовна АМИНОКИСЛОТЫ В РЕГИО- И СТЕРЕОНАПРАВЛЕННОМ СИНТЕЗЕ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 02.00.03 - Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук Екатеринбург – 2009 2 Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органического синтеза Уральского отделения РАН им. И.Я. Постовского (г. Екатеринбург). Научный консультант доктор химических наук, профессор Краснов Виктор Павлович Официальные...»

«Сорокина Ольга Николаевна ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ, ФЛАВОНОИДОВ, САПОНИНОВ И АМИНОКИСЛОТ В МИЦЕЛЛЯРНЫХ И ЦИКЛОДЕКСТРИНОВЫХ ПОДВИЖНЫХ ФАЗАХ 02.00.02 – аналитическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Саратов – 2013 2 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского. Научный руководитель Сумина Елена Германовна доктор химических наук, профессор...»

«ЛИ ВИТАЛИЙ МОЕСЕЕВИЧ СИНТЕЗ АЗА-ДИАРИЛЭТИЛЕНОВ ДЛЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ФОТОПЕРЕКЛЮЧАТЕЛЕЙ И ЛОГИЧЕСКИХ УСТРОЙСТВ 02.00.03 – органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Черноголовка – 2011 Работа выполнена в лаборатории органической и супрамолекулярной фотохимии отдела нанофотоники Института проблем химической физики РАН Научный руководитель : доктор химических наук Будыка Михаил Федорович Официальные оппоненты : доктор химических...»

«КОШЕЛЕВА Екатерина Валентиновна ТВЕРДЫЕ ЭЛЕКТРОЛИТЫ В СИСТЕМАХ CaY2S4-Yb2S3 и CaYb2S4-Y2S3 Специальность: 02.00.05 – Электрохимия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Екатеринбург - 2014 2 Работа выполнена на кафедре неорганической и физической химии ФГБОУ ВПО Вятский государственный университет, г. Киров Калинина Людмила Алексеевна, Научный руководитель : кандидат химических наук, доцент ФГБОУ ВПО Вятский государственный университет,...»








 
© 2013 www.diss.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Методички, учебные программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.